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21.06.2021 | Schwerpunkt: Prädiktive molekulare Pathologie für die gezielte Tumortherapie | Ausgabe 4/2021

Der Pathologe 4/2021

Defizienz der homologen Rekombinationsreparatur als prädiktiver Marker

Grundlagen und Nachweis

Zeitschrift:
Der Pathologe > Ausgabe 4/2021
Autoren:
N. Pfarr, S. Merkelbach-Bruse
Wichtige Hinweise

Schwerpunktherausgeber

H. H. Kreipe, Hannover
W. Weichert, München

Zusammenfassung

Hintergrund

DNA-Doppelstrangbrüche können Zelltod und Tumorentstehung verursachen. Die beiden unterschiedlichen Mechanismen der DNA-Doppelstrangreparatur sind die fehlerfreie homologe Rekombinationsreparatur und die fehleranfällige nichthomologe Endverknüpfung. Die Defizienz der homologen Rekombinationsreparatur (HRD) ist ein häufiges Merkmal in soliden Tumoren und ist assoziiert mit einer Sensitivität gegenüber einer Therapie mit Poly(ADP-Ribose)-Polymerasen(PARP)-Inhibitoren.

Fragestellung

Die Entscheidung für eine Therapie mit PARP-Inhibitoren kann durch die Bestimmung eines HRD-Scores gelenkt werden. Die Biologie der HRD ist komplex und Einsatz und Nutzen der verschiedenen Methoden werden kontrovers diskutiert. Die Kenntnis der zugrunde liegenden Mechanismen auf molekularer Ebene ist Voraussetzung für die Entwicklung und Integration neuer Biomarkertests.

Material und Methode

Der Artikel gibt einen Überblick über die wesentlichen Mechanismen der DNA-Reparatur. Begriffe wie HRR, HRD und BRCAness werden definiert und die zugehörigen Analysemethoden beschrieben, insbesondere in Hinblick auf ihren Einsatz in der molekularpathologischen Routinediagnostik.

Ergebnisse

Um Patienten zu identifizieren, die von einer Therapie mit PARP-Inhibitoren profitieren, sollte die Bestimmung des BRCA-Mutationsstatus und der genomischen Instabilität flächendeckend etabliert werden. Ein breites Spektrum von Testverfahren zur Bestimmung eines zusammengesetzten HRD-Scores ist verfügbar. Bei einer Etablierung für die klinische Testung müssen diese Verfahren sorgfältig validiert werden.

Schlussfolgerung

Biomarker zur Bestimmung des HRD-Status sind für die Vorhersage eines Therapieansprechens auf PARP-Inhibition unerlässlich. Neben kommerziellen Assays können im Labor verschiedene Verfahren genutzt werden. Ihr Einsatz ist unter anderem abhängig von lokalen Gegebenheiten und muss unter geeigneten Bedingungen validiert werden.

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