Resistenzen beim Nierenzellkarzinom verhindern

Bei der Behandlung von fortgeschrittenen Nierenzellkarzinomen treten oft Resistenzen gegenüber Therapeutika auf. Mehr vom Kongress Weitere Beiträge schon vorab zum Kongress finden Sie im Dossier DGU-Kongress 2012 Die Entwicklung neuer Therapiekonzepte zur Umgehung unerwünschter Resistenzen stellt daher eine Herausforderung sowohl für Kliniker als auch Naturwissenschaftler dar. War das metastasierte Nierenzellkarzinom (NZK) bis vor wenigen Jahren eine Erkrankung mit fataler Prognose und medianen Überlebenszeiten von nur acht bis zehn Monaten, so liegen nun die mittleren Überlebenszeiten dank zielgerichteter Therapien bei 30 Monaten und mehr. Allerdings ist auch mit diesem Konzept nur eine zeitlich begrenzte Wirkung möglich. Inwieweit hier Resistenzen gegenüber den derzeitig zugelassenen Therapeutika ausgebildet werden, ist nicht vollständig geklärt. In einer aktuellen Studie haben wir das Ansprechen von NZK-Zellen auf den Mammalian Target of Rapamycin (mTOR)-Inhibitor RAD001 (Everolimus (Afinitor®)) und den Histondeacetylase (HDAC)-Inhibitor Valproat (VPA) eruiert. Dabei wurde die therapeutische Relevanz einer Mono- gegenüber einer Kombinationstherapie sowie einer kurzzeitigen versus einer chronischen Behandlung untersucht. Kombinierte Gabe zweier Wirkstoffe inhibiert Tumorwachstum Die kurzzeitige Applikation mit RAD001 oder VPA resultierte in einer signifikanten Inhibition des Tumorwachstums, begleitet von distinkten Modulationen Zellzyklus-regulierender Proteine. Weiterhin wurde durch RAD001 die Aktivität der Zielproteine Akt und p70S6K reduziert, während VPA die Acetylierung der Histone H3 und H4 im Vergleich zu den unbehandelten Tumorzellen erhöhte. Unter chronischer Behandlung (>12 Wochen) mit RAD001 oder VPA unterblieben die positiven Effekte im Sinne einer Wachstumshemmung. Aus unseren Daten haben wir abgeleitet, dass sich unter Langzeitanwendung mit RAD001 oder VPA Rückkoppelungsschleifen im Signalsystem der NZK-Zellen bilden, die den anti-tumoralen Eigenschaften dieser Substanz entgegenstehen. Resistenzeffekte unter chronischer Gabe beider Medikamente zusammen waren nicht zu beobachten. Vielmehr resultierte die RAD001-VPA-Kombination in einer anhaltenden signifikanten Inhibition des Tumorwachstums. Die Hintergründe sind dabei im Einzelnen noch nicht verstanden. Offensichtlich verhindert der gekoppelte Angriff auf die Tumorzelle eine Reaktivierung wachstumsfördernder Signalproteine. Wir konnten nachweisen, dass die Acetylierung des Histons H3 durch die Substanzkombination konstant auf einem hohen Niveau aufrecht erhalten wird. Der hohe Acetylierungsgrad korrelierte dabei mit einem verringerten Wachstum der NZK-Zellen. Wir vermuten daher, dass die kombinierte Gabe eines mTOR- und eines HDAC-Inhibitors die Entstehung von Resistenzen zumindest hinauszögert. Ob der Acetylierungsgrad des Histons H3 tatsächlich entscheidend die therapeutische Sensitivität des Tumors festlegt, gilt es in weiteren Studien herauszuarbeiten. Inhibition von mTOR und HDAC als neue Therapieoption? Grundsätzlich könnte jedoch die simultane Hemmung von mTOR und HDAC eine neue vielversprechende Therapieoption für Patienten mit fortgeschrittenem NZK darstellen. Zur Verifizierung dieser Aussage erscheint ein Transfer des in vitro Modells auf das in vivo Modell sinnvoll.

Springer Medizin

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