Kardiovaskuläre Erkrankungen bei Diabetes

Die von Stern et al. postulierte „common soil hypothesis“ besagt, dass Diabetes und kardiovaskuläre Erkrankungen Endzustände mit gleichen Vorläufern sind [24]. Größen wie Hyperglykämie, Insulinresistenz, oxidativer Stress und Dyslipidämie tragen zur Entwicklung beider Krankheitszustände wesentlich bei. All diese Faktoren lösen eine niedrigschwellige Entzündung (Inflammation) aus, die als gemeinsame Endstrecke von Insulinresistenz, Diabetes mellitus und kardiovaskulärer Erkrankung akzeptiert ist [12, 15]. Charakteristisch für die Inflammation sind erhöhte Plasmaspiegel an Zytokinen, Chemokinen und Akute-Phase-Proteinen, wie z. B. des CRP (C-reaktives Protein); all diese Faktoren sind bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 ebenfalls erhöht [5].

Es liegt nahe, durch therapeutische Eingriffe in inflammatorische Signalwege sowohl Atherosklerosefolgeerkrankungen als auch den Diabetes mellitus zu bekämpfen. Hierfür ist ein genaueres Verständnis der Pathophysiologie der diabetesassoziierten Inflammationskaskaden notwendig, an deren Ausgang die die beiden wichtigsten Faktoren in der Pathophysiologie des Diabetes mellitus, Hyperglykämie und Insulinresistenz, stehen, die multiple proinflammatorische Vorgänge in Gang setzen (Abb. 1).

Wie oben aufgeführt, legen zahlreiche Arbeiten eine entscheidende Rolle der Inflammation in der Entwicklung sowohl des Diabetes mellitus als auch der Atherosklerose nahen. Ein Beweis, dass eine antiinflammatorische Therapie die Atherosklerose und deren Folgekomplikationen eindämmt, lag bis vergangenes Jahr nicht vor. Die im Sommer 2017 veröffentliche CANTOS-Studie (Phase 3) beantwortete diese wichtige Frage positiv [19]: In ihr wurden 10.061 Patienten mit stattgehabtem Myokardinfarkt und hsCRP („high sensitive C‑reactive protein“) über 2 mg/l eingeschlossen und mit dem monoklonalen IL-1β-Antikörper Canakinumab zusätzlich zur etablierten Standardtherapie behandelt. Canakinumab inhibiert das Interleukin-1β, ein Schüsselzytokin in Inflammationssignalwegen der Atherosklerose und des Diabetes (Tab. 1). Der Kompositionsendpunkt MACE („major adverse cardiac event“: Myokardinfarkt, Apoplex und kardiovaskulärer Tod) war um 15 % im Vergleich zur mit Plazebo behandelten Gruppe reduziert. Ein Unterschied in der Gesamtmortalität bestand jedoch nicht. Dies ist vermutlich Folge der leicht erhöhten tödlichen Infektionsrate in der mit Canakinumab behandelten Gruppe.

In Anbetracht dieser vielversprechenden Studie mit neuartigem Therapieansatz stellte sich die Frage, ob durch die Inhibition der Inflammation mittels IL-1β-Antikörpern

Die kürzlich auf dem Kongress des ACC („American College of Cardiology“) in Orlando veröffentlichte Subgruppenanalyse bestätigte diese Hoffnungen jedoch nicht [8]. Obwohl es unter Canakinumab zur einer Reduktion von hsCRP und IL-6 in Diabetespatienten kam, zeigte sich im Vergleich zu den nicht an dieser Stoffwechselerkrankung leidenden Patienten ein ähnliches Ausmaß der Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse (HR [„harzard ratio“] 0,85, 95 %-KI [95 %-Konfidenzintervall] 0,70–1,03 vs. HR: 0,81 95 %-KI: 0,49–1,35). Zwar war initial eine Senkung des HbA_1c-Spiegels festzustellen, im weiteren Studienverlauf war die Inzidenz an neu diagnostiziertem Diabetes mellitus im Vergleich zur mit Plazebo behandelten Gruppe jedoch gleich.

Über die Schlussfolgerung dieser Analyse wird kontrovers diskutiert. Eine mögliche Erklärung ist, dass weitere/andere Inflammationssignalwege zur Entwicklung des Diabetes beitragen.

In den Leitlinien wird eine strenge Kontrolle des LDL-Cholesterin-Spiegels mit Zielwerten <100 mg/dl für die meisten Diabetespatienten bzw. <70 mg/dl für Hochrisikopatienten gefordert. Statine sind Medikamente der ersten Wahl, um diese Zielwerte zu erreichen. Darüber hinaus besitzen sie pleiotrope Effekte, über die z. B. antiinflammatorische Reaktionen vermittelt werden (Tab. 1).

In der „Jackson heart study“ mit 3340 Afroamerikanern wurde eine Korrelation zwischen einer hohen hsCRP-Konzentration und der Entwicklung eines Diabetes mellitus Typ 2 festgestellt [7]. Gleichzeitig ergab eine Subanalyse der LookAHEAD-Studie, dass die CRP-Konzentration bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Übergewicht durch eine zusätzlich zur Lebensstilmodifikation verabreichte Statintherapie effizient gesenkt wurde [2]. Diese Daten verdeutlichen die Bedeutung von Inflammation bei Diabetespatienten.

Die umfangreichste Untersuchung zu Statinen und Inflammation findet sich in der JUPITER-Studie, in welcher Rosuvastatin in der Primärprävention vaskulärer Ereignisse bei Menschen mit erhöhtem hsCRP untersucht wurde [17]. In dieser randomisierten, plazebokontrollierten Arbeit wurden 17.802 gesunde Probanden über 50 (Männer) bzw. 60 Jahre (Frauen) mit einem LDL-Cholesterin-Spiegel <130 mg/dl und hsCRP >2 mg/dl mit 20 mg Rosuvastatin oder mit Plazebo behandelt. Nach einer mittleren Beobachtungszeit von 1,9 Jahren wurde die Studie abgebrochen, da sich für den primären Endpunkt Herzinfarkt, Schlaganfall, Revaskularisierung, Krankenhausaufenthalt wegen instabiler Angina pectoris oder Tod durch kardiovaskuläre Ursache eine 44 %ige relative Risikoreduktion ergab. Zusätzlich zur Senkung des LDL-Cholesterin-Spiegels um etwa 50 % nahm unter Rosuvastatin auch der hsCRP-Wert um 37 % ab. Diese Ergebnisse unterstreichen die pleiotropen Effekte der Statine und verdeutlichen nochmals den Zusammenhang von Inflammation und kardiovaskulären Komplikationen. Zu erwähnen ist allerdings die höhere Inzidenz von De-novo-Diabetes-Fällen unter Rosuvastatin.

Zur weiteren Evaluation wurde 2012 eine Subanalyse durchgeführt. Die Studienpopulation aus der JUPITER-Studie war zu diesem Zeitpunkt bereits über 5 Jahre beobachtet worden. Die Auswertung ergab, dass das Diabetesrisiko nur für Probanden mit weiteren Risikofaktoren für die Manifestation dieser Erkrankung (z. B. BMI [Body-Mass-Index] >30 kg/m², erhöhter Nüchternblutzuckerspiegel, HbA_1c >6 %) erhöht war [18].

Interessanterweise scheint der antiinflammatorische Effekt unter den einzelnen Statinen unterschiedlich zu sein. So weisen 10 mg Atorvastatin eine stabilere und effizientere Senkung des hsCRP auf als 40 mg Simvastatin [20].

Die SGLT-2-Inhibitoren (SGLT-2: „sodium dependent glucose transporter 2“) hemmen die Resorption von Glukose im proximalen Tubulus der Niere, wodurch es zu einer Reduktion der Plasmaglukosekonzentration kommt (Tab. 1). Präklinische Studien ergaben, dass SGLT-2-Inhibitoren die Spiegel inflammatorischer Marker, wie z. B. IL-6, TNF-α, MCP-1 und CRP, reduzieren.

Es gibt bisher keine klinischen Studien, in denen der Effekt der SGLT-2-Inhibition allein auf Inflammationsmarker untersucht wurde. In der viel diskutierten EMPA-REG OUTCOME-Studie wurde eine 38 %ige Reduktion kardiovaskulärer Todesfälle bei Diabetespatienten mit kardiovaskulärer Erkrankung unter der Behandlung mit Empagliflozin beschrieben [29]. Die Ursache dieser beeindruckenden Reduktion der Mortalität ist nicht eindeutig verstanden. So ist es denkbar, dass es glukoseabhängig zur einer verminderten Inflammation kommt. Obwohl es sich bei der kardioprotektiven Wirkung um einen Klasseneffekt zu handeln scheint [13], ist der zugrunde liegende Mechanismus noch weitgehend ungeklärt.

GLP-1 („glucagon-like peptide 1“) sind Inkretine, die abhängig von der Nahrungsaufnahme die Insulinfreisetzung stimulieren und gleichzeitig die Glukagonsekretion und damit die hepatische Glukoneogenese inhibieren. Das endogene GLP-1 wird durch die Dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) abgebaut. Letztere wird durch DDP-4-Inhibitoren gehemmt, wodurch sich die Halbwertszeit der körpereigenen Inkretine verlängert (Tab. 1).

Ein anderer Ansatz ist die subkutane Injektion von GLP-1-Analoga, die DPP-4-resistent sind (Tab. 1). Hier existieren inzwischen Präparate mit langer Halbwertszeit (z. B. Liraglutid zur 1‑maligen Gabe am Tag) bzw. Depotpräparate, die 1‑mal pro Woche appliziert werden (z. B. Dulaglutid).

Für DPP-4-Inhibitoren wurde sowohl in präklinischen als auch in mehreren kleinen Studien gezeigt, dass sie neben einer effizienten Senkung des Blutzuckerspiegels auch inflammatorische Parameter (z. B. hsCRP), das Lipidprofil (LDL-Cholesterin) und die arterielle Steifigkeit verbessern [4, 6]. Überraschenderweise wurde bislang in den großen randomisierten kontrollierten kardiovaskulären Studien kein Vorteil für die DPP-4-Inhibitoren Sitagliptin, Saxagliptin oder Alogliptin bezüglich kardiovaskulärer Endpunkte gefunden [11, 23, 28]. Diesbezüglich muss allerdings kritisch erwähnt werden, dass die Beobachtungsdauer in diesen Studien relativ kurz war und dass sie v. a. als Nichtunterlegenheitsstudien hinsichtlich kardiovaskulärer Erkrankungen konzipiert waren, um die kardiovaskuläre Sicherheit der Medikamente nachzuweisen.

Auch für GLP-1-Analoga liegen Untersuchungen vor, in denen gezeigt wurde, dass sie inflammatorische Biomarker positiv beeinflussen. So wurde nach einer 14-wöchigen Applikation von Liraglutid eine signifikante Senkung von hsCRP, IL-6, TNF-α und PAI-1 demonstriert [3].

Der positive Effekt wurde auch in der LEADER-Studie bestätigt. Hierbei wurden 9340 Erwachsene mit Typ-2-Diabetes und erhöhtem Risiko für eine Herzerkrankung mit Liraglutid bzw. Plazebo behandelt. Patienten mit Liraglutidbehandlung wiesen u. a. ein um 13 % geringeres Risiko hinsichtlich des primären kombinierten Endpunktes aus kardiovaskulärem Tod, nichttödlichem Myokardinfarkt oder nichttödlichem Schlaganfall auf [14]. Ob es sich hierbei um einen Klasseneffekt handelt oder ob die Wirkung substanzspezifisch ist, wird sich in den Studien zu Dulaglutid und Semaglutid zeigen.

In einer Reihe von Veröffentlichungen wurden auch für Insulin antiinflammatorische Eigenschaften nahegelegt. So ist kommt es unter Insulinbehandlung zu einer Erhöhung der endothelialen NO-Konzentration und einer Abnahme proinflammatorischer Zytokine [26]. Zu berücksichtigen ist jedoch, dass die glukoseunabhängige Wirkung von Insulin schwer zu differenzieren ist.

In einer klinischen Studie mit Typ-2-Diabetes-Patienten waren die IL-6- und hsCRP-Plasmaspiegel unter Insulintherapie bei gleich ausgeprägter Kontrolle der Glukosespiegel reduziert. Trotz verbesserter Glukosekonzentrationen zeigte sich hingegen in der LANCET-Studie keine Verbesserung inflammatorischer Biomarker bei mit Insulin behandelten Patienten [16]. Obwohl unter Insulin die Häufigkeit mikrovaskulärer Komplikationen vermindert ist, nimmt die kardiovaskuläre Mortalität nicht ab, wie in der ORIGIN-Studie gezeigt wurde [10].

Zusammenfassend ist die Datenlage bezüglich antiinflammatorischer Eigenschaften von Insulin kontrovers zu diskutieren.