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Erschienen in: Der Internist 2/2022

Open Access 26.10.2021 | Diagnostik in der Diabetologie | Kasuistiken

Insulinautoimmunsyndrom

Eine seltene, aber wichtige Differentialdiagnose der Hypoglykämie

verfasst von: Tiago de Castro, Christoph Beier, Christoph Terkamp, Lucia Oehler, Bernhard M. W. Schmidt, Johannes Heck, Dirk Stichtenoth, Heiner Wedemeyer, Dr. Holger Leitolf

Erschienen in: Der Internist | Ausgabe 2/2022

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Zusammenfassung

Eine 69-jährige Patientin mit rezidivierenden schweren Hypoglykämien wurde zur weiteren Diagnostik der Medizinischen Hochschule Hannover zugewiesen. Zuvor hatte die Patientin nach einem Stenting, das aufgrund einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK) erforderlich war, mit einer Clopidogreleinnahme begonnen. Das Vorliegen eines Insulinoms und eines paraneoplastischen Syndroms wurde ausgeschlossen. Trotz niedrig normaler Blutzuckerkonzentrationen fanden sich erhöhte Insulin- und Insulinautoantikörperkonzentrationen. Diagnostiziert wurde ein Insulinautoimmunsyndrom, a.e. (am ehesten) ausgelöst durch vorausgegangene Clopidogreleinnahme. Eine Behandlung mithilfe der Immunadsorption wurde initiiert; diese erzielte eine signifikante Reduktion der hypoglykämischen Ereignisse und ein anhaltendes Therapieansprechen über 3 Monate.
Hinweise

Redaktion

H. Haller, Hannover (Schriftleitung)
B. Salzberger, Regensburg
C.C. Sieber, Nürnberg
Tiago de Castro und Christoph Beier teilen sich die Erstautorenschaft.
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Anamnese

Eine 69-jährige Patientin wurde als Notfall zur Abklärung rezidivierender symptomatischer Hypoglykämien in der Klinik aufgenommen. Seit 6 Wochen bestünden autonome und auch neuroglykopene Symptome einer Hypoglykämie wie Zittern, Kaltschweißigkeit, Präsynkopen und Desorientiertheit. In der Häuslichkeit wurde ein fremd beobachteter Krampfanfall dokumentiert, die daraufhin gemessene Blutzuckerkonzentration betrug 2,28 mmol/l. Ein Diabetes mellitus war nicht bekannt, und eine exogene Insulinapplikation wurde ausgeschlossen. Die Patientin erhielt im Verlauf ein Messsystem zu kontinuierlicher Glucosemessung, eigenständiger Detektion drohender Hypoglykämien und Erhebung eines glykämischen Tagesprofils. Als Vorerkrankungen waren eine essenzielle Hypertonie, eine mittelschwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) mit Emphysem und fortgesetztem Nikotinabusus sowie eine periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK) mit Zustand nach Stent-Implantation bekannt. Aufgrund der erst kürzlich erfolgten Stent-Implantation zur Behandlung der pAVK nahm die Patientin seit 10 Wochen eine duale Thrombozytenaggregationshemmung mit Acetylsalicylsäure 100 mg/Tag und Clopidogrel 75 mg/Tag ein. Darüber hinaus lag eine Adipositas Grad I (Body-Mass-Index [BMI] 32,5 kg/m2) vor.

Untersuchungsbefunde

Aufgrund der präsynkopalen Zustände und eines Krampfanfalls waren bereits zweimalige notfallmäßige Einweisungen in externe Krankenhäuser erfolgt, in denen eine kardiologische und neurologische Ursache der oben genannten Symptomatik ausgeschlossen werden konnte. Das Vorliegen einer Whipple-Trias konnte klinisch wiederholt bestätigt werden. Simultan zum klinischen und zum laborchemischen Nachweis von Hypoglykämien (Blutglucosekonzentration 3,33 mmol/l ± 1,41 mmol/l) konnten wiederholt sowohl deutlich erhöhte Insulinspiegel (> 1000 mU/l, Normbereich 2,6–24,9 mU/l) sowie Insulinautoantikörper (> 100 IU/ml, Normbereich bis 10 IU/ml) bei inadäquat niedriger C‑Peptid-Konzentration (2,27 nmol/l ± 0,63 nmol/l, Normbereich 1,1–4,4 ng/ml) nachgewiesen werden. Der HbA1c-Wert betrug 5,7 % (Normbereich 4,8–5,6 %) und lag somit formal im prädiabetischem Bereich. Biochemisch ergaben sich keine wegweisenden Hinweise auf klassische endokrinologische Ursachen der Hypoglykämien. Während eines Fastentests kam es erst nach 72 h zu einer Hypoglykämie. Eine tumorsuspekte Raumforderung ließ sich weder in der konventionellen Schnittbildgebung noch in einer funktionellen Bildgebung mittels Gallium 68-DOTA-TATE Positronenemissionstomographie mit CT-Koregistrierung (Ga68-DOTA-TATE PET/CT) nachweisen.

Diagnose

  • Aufgrund des klinischen und laborchemischen Verdachts auf ein a.e. medikamentös induziertes Insulinautoimmunsyndrom (IAS) wurde die Medikationsliste der Patientin an das Institut für Klinische Pharmakologie übersendet; dort konnte Clopidogrel als mögliche auslösende Substanz benannt werden. Besonders hinweisend war der zeitliche Verlauf mit Beginn der hypoglykämischen Symptomatik ca. 4 Wochen nach der Therapieeinleitung von Clopidogrel. Clopidogrel ist ein Pro-Drug, das nach enzymatischer Aktivierung eine Sulfhydrylgruppe als aktiven Metaboliten enthält. Sulfhydrylgruppen stehen im Verdacht, mit der Disulfidbindung des Insulins zu interagieren, wodurch Insulin immunogener wird und folglich vermehrt Insulinantikörper produziert werden [1].

Therapie und Verlauf

Trotz Beendigung der Therapie mit Clopidogrel und Einleitung unterstützender diätetischer Maßnahmen sistierten die Hypoglykämien nicht (Abb. 1), sodass eine Behandlung mithilfe der Immunadsorption eingeleitet wurde. Eingesetzt wurde bei der Patientin ein regenerierbarer GLOBAFFIN®-Filter mit Peptid-GAM®-Liganden (Fresenius Medical Care, Bad Homburg). Nach 6‑maliger Immunadsorption konnte eine deutliche Reduktion der Hypoglykämien erreicht werden (Abb. 1). Zeitgleich normalisierten sich sowohl der Insulin- als auch der Insulinautoantikörperspiegel (Abb. 2). Somit war eine Entlassung mit fortlaufender eigenständiger Glucosesensormessung möglich. Anschließende ambulante Verlaufskontrollen über einen Zeitraum von 3 Monaten ergaben keinen erneuten Hinweis auf symptomatische Hypoglykämien (Abb. 1).

Diskussion

Das IAS ist eine seltene Erkrankung, charakterisiert durch hyperinsulinämische Hypoglykämie und erhöhte Insulinautoantikörper(IAA)-Titer bei Ausschluss einer exogenen Insulinapplikation, eines Insulinoms oder extrapankreatischer Neoplasien [2]. Erstmals beschrieben wurde die Erkrankung 1970 durch Hirata et al. [3]. Internationale epidemiologische Kennzahlen sind aufgrund der geringen Inzidenz unklar; über 90 % der Fälle wurden in Japan beschrieben. Die Erkrankung trifft beide Geschlechter mit etwa gleicher Häufigkeit und betrifft v. a. Patienten über dem 40. Lebensjahr [4]. Eine ungleiche geografische Inzidenz des IAS wird u. a. auf eine „Human-leukocyte-antigen“(HLA)-DR4-Assoziation zurückgeführt [5].
Häufig wird eine Assoziation mit Medikamenten oder Nahrungsergänzungsmitteln mit Sulfhydrylgruppen (Tab. 1), viralen Infektionen und Autoimmunerkrankungen berichtet [6, 7]. Pathophysiologisch wird ein Zwei-Phasen-Mechanismus diskutiert, in dem Insulin mit Insulinautoantikörpern eine Immunkomplexbindung eingeht und somit eine Bindung von Insulin an den Insulinrezeptor verhindert wird [2]. Initial kommt es hierdurch zu milden Hyperglykämien, gefolgt von kompensatorischer Insulinfreisetzung aus den β‑Zellen mit zeitgleicher Insulinfreisetzung aus den gebildeten Immunkomplexen und resultierenden Hypoglykämien.
Tab. 1
Wirkstoffe, die ein Insulinautoimmunsyndrom auslösen können. (Nach Cappellani et al. [6])
Wirkstoffklasse
Wirkstoff
Stärke der Evidenz
Thyreostatika
Thiamazol
Hoch
Carbimazol
Mittel
Nahrungsergänzungsmittel
α‑Liponsäure
Hoch
Pyritinol
Niedrig
Glutathion
Niedrig
Methionin
Niedrig
Antihypertensiva und Antiarrhythmika
Captopril
Niedrig
Hydralazin
Niedrig
Procainamid
Niedrig
Diltiazem
Niedrig
Thrombozytenaggregationshemmer
Clopidogrel
Niedrig
Orale Antidiabetika
Tolbutamid
Niedrig
Gliclazid
Niedrig
Antiphlogistika
Steroide
Niedrig
Loxoprofen
Niedrig
Diclofenac
Niedrig
Muskelrelaxanzien
Tolperison
Niedrig
Antibiotika
Imipenem
Niedrig
Penicillin G
Niedrig
Isoniazid
Niedrig
Protonenpumpenhemmer
Pantoprazol
Niedrig
Omeprazol
Niedrig
Plasmaproteine
Albumin
Niedrig
Chelatbildner
Tiopronin
Niedrig
Penicillamin
Niedrig
Aufgrund der gestörten Insulinrezeptoraktivierung kommt es zur kompensatorischen Insulinfreisetzung
Diätetische Maßnahmen mit häufigen kleinen, kohlenhydratarmen Mahlzeiten können therapeutisch bei oft selbstlimitierendem Verlauf nach Expositionsbeendigung der auslösenden Noxe ausreichen. In Fallberichten wurden pharmakologische (Acarbose, Somatostatinanaloga, Diazoxid) und immunsuppressive Therapieansätze, vorwiegend Glukokortikoide und Azathioprin [4], dargestellt. Ebenfalls ist der erfolgreiche Einsatz von Rituximab zur selektiven Depletion CD20-positiver B‑Zellen bei IAS in der Literatur beschrieben [8, 9]. Bei schwersten Verläufen wurden auch plasmapheretische Verfahren eingesetzt [10]. In einem Fallbericht wurden bei glukokortikoid- und azathioprinrefraktärem IAS 10 Immunadsorptionen, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Rituximab, erfolgreich angewendet [9].
Bei der vorgestellten Patientin konnte die auslösende Medikation umgehend abgesetzt und dadurch eine prolongierte Exposition verhindert werden. Aufgrund des ausbleibenden Erfolgs diätetischer Maßnahmen und des erwartbar ungünstigen Nutzen-Risiko-Profils einer immunsupprimierenden bzw. immunmodulierenden Therapie, wurde die Durchführung einer Immunadsorption bevorzugt, wodurch eine rasche Reduktion symptomatischer Hypoglykämien erreicht werden konnte. In weiteren ambulanten Verlaufskontrollen war das Therapieansprechen über 3 Monate anhaltend.

Fazit für die Praxis

  • Das Insulinautoimmunsyndrom (IAS) stellt eine seltene, vermutlich unterdiagnostizierte, aber dennoch klinisch relevante Differenzialdiagnose der Hypoglykämie dar. Differenzialdiagnostisch wegweisend ist die Konstellation aus Hypoglykämie und Hyperinsulinämie sowie dem Nachweis niedrig-normaler C-Peptid-Spiegel sowie erhöhter Insulin-Autoantikörper.
  • Eine rechtzeitige Diagnosestellung kann unnötige und kostspielige Diagnostik sowie nichtindizierte Therapien bis hin zu einer Pankreasresektion verhindern.
  • Nach bestätigter Diagnose eines IAS ist in Ermangelung einer etablierten Standardtherapie die Indikationsstellung für eine bestimmte Therapieform anhand einer strengen Nutzen-Risiko-Bewertung patientenindividuell zu treffen. Trotz zunehmender wissenschaftlicher Erkenntnisse über das IAS fehlen aktuell noch weitestgehend Informationen zu den verschiedenen Behandlungsansätzen. Weiterführende kontrollierte klinische Studien sind dringend erforderlich, wobei die geringe Inzidenz des IAS eine Rekrutierung von Studienteilnehmern erheblich erschweren dürfte.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

T. de Castro, C. Beier, C. Terkamp, L. Oehler, B.M.W. Schmidt, J. Heck, D. Stichtenoth, H. Wedemeyer und H. Leitolf geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien. Für Bildmaterial oder anderweitige Angaben innerhalb des Manuskripts, über die Patienten zu identifizieren sind, liegt von ihnen und/oder ihren gesetzlichen Vertretern eine schriftliche Einwilligung vor.
Open Access Dieser Artikel wird unter der Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung, Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsgemäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenommen wurden.
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1.
Zurück zum Zitat Taylor SI, Barbetti F, Accili D, Roth J, Gorden P (1989) Syndromes of autoimmunity and hypoglycemia. Autoantibodies directed against insulin and its receptor. Endocrinol Metab Clin North Am 18(1):123–143 CrossRef Taylor SI, Barbetti F, Accili D, Roth J, Gorden P (1989) Syndromes of autoimmunity and hypoglycemia. Autoantibodies directed against insulin and its receptor. Endocrinol Metab Clin North Am 18(1):123–143 CrossRef
2.
Zurück zum Zitat Ismail AAA (2016) The insulin autoimmune syndrome (IAS) as a cause of hypoglycaemia: an update on the pathophysiology, biochemical investigations and diagnosis. Clin Chem Lab Med 54:1715–1724 CrossRef Ismail AAA (2016) The insulin autoimmune syndrome (IAS) as a cause of hypoglycaemia: an update on the pathophysiology, biochemical investigations and diagnosis. Clin Chem Lab Med 54:1715–1724 CrossRef
3.
Zurück zum Zitat Hirata Y, Ishizu H, Ouchi N et al (1970) Insulin autoimmunity in a case of spontaneous hypoglycemia. J Jpn Diabet Soc 13:312–320 Hirata Y, Ishizu H, Ouchi N et al (1970) Insulin autoimmunity in a case of spontaneous hypoglycemia. J Jpn Diabet Soc 13:312–320
4.
Zurück zum Zitat Censi S, Mian C, Betterle C (2018) Insulin autoimmune syndrome: from diagnosis to clinical management. Ann Transl Med 6(17):335 CrossRef Censi S, Mian C, Betterle C (2018) Insulin autoimmune syndrome: from diagnosis to clinical management. Ann Transl Med 6(17):335 CrossRef
5.
Zurück zum Zitat Uchigata Y, Hirata Y, Tokunaga K et al (2000) Worldwide differences in the incidence of insulin autoimmune syndrome (Hirata disease) with respect to the evolution of HLA-DR4 alleles. Hum Immunol 61(2):154–157 CrossRef Uchigata Y, Hirata Y, Tokunaga K et al (2000) Worldwide differences in the incidence of insulin autoimmune syndrome (Hirata disease) with respect to the evolution of HLA-DR4 alleles. Hum Immunol 61(2):154–157 CrossRef
6.
Zurück zum Zitat Cappellani D, Macchia E, Falorni A, Marchetti P (2020) Insulin autoimmune syndrome (Hirata disease): a comprehensive review fifty years after its first description. Diabetes Metab Syndr Obes 13:963–978 CrossRef Cappellani D, Macchia E, Falorni A, Marchetti P (2020) Insulin autoimmune syndrome (Hirata disease): a comprehensive review fifty years after its first description. Diabetes Metab Syndr Obes 13:963–978 CrossRef
7.
Zurück zum Zitat Lupsa BC, Chong AY, Cochran EK et al (2009) Autoimmune forms of hypoglycemia. Medicine 88:141–153 CrossRef Lupsa BC, Chong AY, Cochran EK et al (2009) Autoimmune forms of hypoglycemia. Medicine 88:141–153 CrossRef
8.
Zurück zum Zitat Saxon DR, McDermott MT, Michels AW (2016) Novel management of insulin autoimmune syndrome with Rituximab and continuous glucose monitoring. J Clin Endocrinol Metab 101(5):1931–1934 CrossRef Saxon DR, McDermott MT, Michels AW (2016) Novel management of insulin autoimmune syndrome with Rituximab and continuous glucose monitoring. J Clin Endocrinol Metab 101(5):1931–1934 CrossRef
9.
Zurück zum Zitat Kroemer TM, Erler A, Tsourdi E et al (2018) Immunoadsorption followed by Rituximab as a definitive treatment for insulin autoimmune syndrome (Hirata syndrome): a case report. Diabetes 41:e23–e24 Kroemer TM, Erler A, Tsourdi E et al (2018) Immunoadsorption followed by Rituximab as a definitive treatment for insulin autoimmune syndrome (Hirata syndrome): a case report. Diabetes 41:e23–e24
10.
Zurück zum Zitat Dozio N, Scavini M, Pozza G et al (1998) Imaging of the buffering effect of insulin antibodies in the Autoimmune hypoglycemic syndrome. J Clin Endocrinol Metab 83(2):643–648 PubMed Dozio N, Scavini M, Pozza G et al (1998) Imaging of the buffering effect of insulin antibodies in the Autoimmune hypoglycemic syndrome. J Clin Endocrinol Metab 83(2):643–648 PubMed
Metadaten
Titel
Insulinautoimmunsyndrom
Eine seltene, aber wichtige Differentialdiagnose der Hypoglykämie
verfasst von
Tiago de Castro
Christoph Beier
Christoph Terkamp
Lucia Oehler
Bernhard M. W. Schmidt
Johannes Heck
Dirk Stichtenoth
Heiner Wedemeyer
Dr. Holger Leitolf
Publikationsdatum
26.10.2021
Verlag
Springer Medizin
Erschienen in
Der Internist / Ausgabe 2/2022
Print ISSN: 2731-7080
Elektronische ISSN: 2731-7099
DOI
https://doi.org/10.1007/s00108-021-01180-0

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