Porphyrien

Akuten hepatischen Porphyrien liegen – genetisch bedingt – defekte Enzyme der Hämsynthese zugrunde (Tab. 1). Erst die Induktion der hepatischen Hämsynthese durchbricht die Latenz und löst klinische Symptome aus. Porphyrinogene Arzneistoffe (www.​drugs-porphyria.​org), Xenobiotika, Sexualhormone, Alkohol, Nikotin, Nahrungskarenz oder erhöhter Energieverbrauch, z. B. durch Ausdauersport o. Ä., erzeugen einen erhöhten Hämbedarf und stimulieren die hepatische Hämsynthese. Die unmittelbare Interaktion mit definierten Sequenzen des ALAS1-Gens („drug-responsive elements“) und nukleären Rezeptoren (z. B. CAR, PXR) vermitteln die hierfür erforderliche Induktion der hepatischen 5‑Aminolävulinsäure-Synthase 1 (ALAS1) auf molekularer Ebene. Darüber hinaus führen Stress, Entzündung und Infektionen zur Induktion der Hämoxygenase‑1, einem Akute-Phase-Reaktanden [3]. Über dieses Enzym wird Häm abgebaut. Kompensatorisch kommt es zu erhöhter Synthese von Porphyrinvorläufern (ALA und PBG) sowie Porphyrinen [4].

Durch den Konzentrationsanstieg des Porphobilinogens und damit ein erhöhtes Substratangebot zur Bildung von Uroporphyrin wird der partielle Enzymmangel bei der AIP größtenteils kompensiert. Trotz genetisch verminderter Enzymaktivität kommt es zu hinreichender Porphyrinogensynthese, um den hepatischen Hämbedarf zu sichern. Dieses wichtige Phänomen erklärt dynamisch nicht nur erhöhte Konzentrationen von ALA und PBG im Urin, sondern auch von Porphyrinen. Die zunächst paradox erscheinende Erhöhung von Metaboliten „stromabwärts“ des Enzymdefekts veranschaulicht das „Durchbrechen“ des pathophysiologischen Engpasses im Zuge der Hochregulation der Porphyrinvorläufer und illustriert, warum die akuten Porphyrien als Dysregulationskrankheiten zu verstehen sind. Die erhöhten Konzentrationen der Porphyrine bedingen die Urinrotfärbung. Der exkretorische Anstieg von ALA und PBG bei HCP und VP resultiert, neben den genannten regulatorischen Gründen, u. a. aus der Hemmung der hepatischen Porphobilinogendesaminase durch akkumulierende Metabolite.

Es gibt eine erworbene (Typ 1) und eine familiäre Form (Typ 2)[5]. Bei der familiären Form bewirken heterozygote Mutationen im UROD-Gen eine Aktivitätsminderung um etwa 50 %. Meist führen zusätzliche Trigger zum Ausbruch der Erkrankung (Tab. 3). Ein wichtiger Prädispositionsfaktor ist Eisen, das Uroporphyrinogen zu Uroporphomethen, einem kompetitiven Inhibitor der UROD, oxidiert [6]. Bei etwa zwei Dritteln der Patienten werden HFE(Hereditary Fe Gen)-Gen-Mutationen gefunden [7]. Die PCT kann ferner durch Hexachlorbenzol, Dioxin, Alkohol und hormonale Kontrazeptiva/postmenopausale Hormonersatztherapie ausgelöst werden [8]. Bei chronischer Niereninsuffizienz mit Hämodialyse werden gelegentlich ähnliche Hautveränderungen gefunden, die als Pseudoporphyrie bezeichnet werden. Die Differenzialdiagnose Pseudoporphyrie vs. echte PCT ist eine der seltenen Indikationen für eine Porphyrinbestimmung im Serum bzw. im Plasma. Mit der PCT sind gehäuft Hepatitis-C- und auch HIV-Infektionen assoziiert [9].

Die hepatoerythropoetische Porphyrie (HEP) ist eine seltene homozygote oder compound-heterozygote Form, mit ausgeprägt erniedrigter UROD-Aktivität (< 20 %). Die Manifestation der Fotodermatose und einer milden hämolytischen Anämie erfolgt bereits in der Kindheit.

Aufgrund eines Defekts der Ferrochelatase steigt die Protoporphyrinkonzentration in den Erythrozyten (> 4500 nmol/l, normal < 89 nmol/l). Es handelt sich überwiegend um freies Protoporphyrin im Gegensatz zum zinkgebundenen Protoporphyrin bei sekundären Protoporphyrinämien (z. B. bei Eisenmangel und Bleiintoxikation). Das lipophile Protoporphyrin wird biliär eliminiert und ist in höheren Konzentrationen toxisch. Histologisch können protoporphyrinhaltige Strukturen als „Malteserkreuze“ im Lebergewebe nachgewiesen werden (Abb. 3). Diese sind für die EPP und XLP pathognomonisch. Protoporphyrinhaltige Gallensteine, die unter langwelligem UV-Licht rot fluoreszieren, kommen bei etwa 10 % der Patienten vor. Im Jahr 2008 wurde eine neu gefundene X‑chromosomal vererbte Deletion im ALAS2-Gen publiziert (betrifft den ersten Schritt der erythropoetischen Hämbiosynthese, [10]). Diese hypermorphen Mutationen führen zu einer neuen Protoporphyrie (XLP) mit erhöhter ALAS2-Enzym-Konzentration („gain-of-function mutation“) und sich daraus ergebender Akkumulation von freiem, aber auch zinkgebundenem Protoporphyrin.

Bei dieser sehr seltenen Erkrankung stagniert die durch die Koproporphyrinogenoxidase katalysierte Umwandlung von Koproporphyrin in Protoporphyrin nach einem Decarboxylierungssschritt. Folglich akkumuliert tricarboxyliertes Porphyrin (Harder-Porphyrin) in Erythrozyten und wird vermehrt im Stuhl ausgeschieden. Ursache ist eine spezifische homozygote Mutation oder ein Nullallel im Exon 6 der Koproporphyrinogenoxidase.

Die kongenitale erythropoetische Porphyrie (CEP) oder M. Günther wurde nach dem Leipziger Arzt Hans Günther benannt, der diese seltene angeborene Erkrankung 1911 beschrieben hat. Die verfügbare Aktivität bzw. Restmenge des Enzyms „Uroporphyrinogen-III-Kosynthase“ (UROS) ist aufgrund von compound-heterozygoten oder homozygoten Genmutation, die die Stabilität des Enzymproteins vermindern und zu dessen rascher Degradation führen, sehr gering. Dies führt infolge spontaner (nichtenzymatischer) Zyklisierung von Hydroxymethylbilan zu Uroporphyrinogen I und damit zu einer Anflutung von Porphyrinogenen der Isomerenreihe I, deren weitere Metabolisierung beim Koproporphyrinogen I in einer Sackgasse endet, da die weitere Umsetzung zu Häm nicht möglich ist. Die Porphyrinogene oxidieren anteilig spontan zu Porphyrinen und akkumulieren ubiquitär (z. B. fluoreszierende Zähne).

Akute hepatische Porphyrien manifestieren sich meist nicht vor der Pubertät. Frauen sind häufiger betroffen als Männer (3–4:1).

Abdominalschmerzen, intermittierend und kolikartig, sind ein initiales und häufiges Symptom, gleichzeitig oder später evtl. Rücken‑, Extremitätenschmerzen und Parästhesien. Den Schmerzen im mittleren und im unteren Abdomen folgen evtl. Obstipation, Übelkeit, Erbrechen und eine Ileussymptomatik. Tachykardie, Hypertonie und ein rot nachdunkelnder Urin (Abb. 2) sind wichtige diagnostische Hinweise. Bei Nichterkennen, Fortschreiten oder Verstärkung des Porphyrieprozesses durch inadäquate Maßnahmen (Medikamente, Fehlernährung etc.) und Fehldiagnosen kommt es zur peripheren motorischen Neuropathie, die zuerst die Streckmuskulatur an Händen (Abb. 4) und Armen befällt. Die Lähmungen können aufsteigen und eine Tetraparese mit Atemlähmung auslösen. Bei einigen Patienten kommt es zu Vigilanzstörungen, Krampfanfällen, Verstimmungs- und/oder Erregungszuständen bis hin zu Halluzinationen. Es gibt Hinweise, dass die Prävalenz akuter Porphyrien bei psychiatrisch Kranken deutlich höher ist. Eine inadäquat hohe ADH-Sekretion (Schwartz-Bartter-Syndrom) geht mit einer Hyponatriämie einher, die bei abdomineller Symptomatik für die Diagnose eines akuten hepatischen Porphyriesyndroms wegweisend sein kann. Das Risiko für hepatozelluläre Karzinome sowie hypertensive Nierenschäden ist erhöht.

Bei hereditärer Koproporphyrie und Porphyria variegata können zudem lichtabhängige Hautsymptome auftreten. Bei Frauen kommt es nicht selten zu prämenstruellen Manifestationen. Darüber hinaus gibt es inter- und individuell eine erhebliche Variabilität der Polysymptomatik klinischer Manifestationen. Etwa 8 % aller Patienten mit akuten Porphyrien entwickeln rekurrierend klinische Manifestationen und auch chronische Symptome. In der EXPLORE-Studie wurde dies prospektiv und multizentrisch erfasst [11]. Nicht selten haben die Patienten täglich Beschwerden und eine geminderte Lebensqualität.

Bei der Porphyria cutanea tarda entstehen Blasen (Abb.5) und Narben an sonnenlichtexponierten Hautpartien, leichte Verletzbarkeit an den Händen und Hypertrichose im Schläfen- und im Jochbeinbereich sowie periorbital. Bereits ab einer Urinausscheidung von 2 mmol/Tag ist die Leber voll beladen mit Porphyrinen, sodass der Biopsiezylinder unter langwelligem UV-Licht (366 nm) eine leuchtende intensive Rotfluoreszenz zeigt (Abb. 6). Gelegentlich werden bei Porphyria cutanea tarda fokale echoreiche bzw. echoreich ringförmige Leberveränderungen im Ultraschall gefunden, die sich in der Kontrastmittelsonographie nicht vom umgebenden Lebergewebe demarkieren (Abb. 7).

Im Rahmen der Abklärung erhöhter Konzentrationen der Serumaminotransferasen (ALT, AST) können latente PCT-Phasen ohne Hautsymptome erkannt werden.

Die Lichtdermatose bei Protoporphyrie tritt meist schon in der Kindheit auf und geht an den exponierten Hautarealen mit Brennen, Jucken, Schmerzen, Erythemen und Ödemen („Sonnenurtikaria“) einher. Dieser erythropoetischen, kutanen Phase folgt bei 25 % der Betroffenen eine erythrohepatobiliäre Phase, die bei ca. 10 % der Protoporphyriepatienten zu Leberzirrhose mit Hepatomegalie, Cholestase, Ikterus und abdominalen Schmerzen führt. Aus klinischer Sicht sollte an die Protoporphyrie bei ungeklärter Cholestase, bei Hepatomegalie und/oder abdominalen Schmerzen gedacht werden.

Dominierend ist eine schwere Fotodermatose mit Mutilationen bereits im Säuglings- und Kindesalter. Eine Anämie und Splenomegalie entwickeln sich erst später. Porphyrinakkumulation in den Zähnen, die rötlichbraun verfärbt sein können, resultiert in einer „Erythrodontie“; die Zähne fluoreszieren im langwelligen UV-Licht leuchtend rot. Es gibt Hinweise, dass die Patienten mit CEP von einer Eisendepletion profitieren [12]. Im Hinblick auf Diagnostik und Therapie dieser seltenen Erkrankung wird auf weiterführende Literatur verwiesen.

Die klinischen Zeichen akuter hepatischer Porphyrien gehen immer mit erheblich erhöhter Ausscheidung beider Porphyrinvorläufer ALA und PBG sowie der Porphyrine im Urin einher, die in der Remissionsphase abfällt und in den Latenzphasen meist noch signifikant über dem jeweiligen Cut-off-Wert liegt. Die hohe ALA- und PBG-Ausscheidung beruht neben der metabolischen Dysregulation infolge des Hämmangels bei AIP auf dem PBGD-Defekt. Diese Enzymreaktion ist physiologisch der sekundär limitierende Schritt („Flaschenhals“) der Porphyrinbiosynthese und führt somit bei HCP und VP zu einer AIP-analogen Exkretionskonstellation. Hohe Metabolitenspiegel ohne klinische Symptome reflektieren eine dekompensierte Latenzphase. Die Betroffenen werden als symptomfreie Hochausscheider bezeichnet.

Metabolitenuntersuchungen des Porphyrinstoffwechsels in Urin und Stuhl sind obligat (Tab. 3). Anhand der Metabolitenausscheidung können die metabolische und klinische Aktivität sowie die Wirksamkeit der Therapie überprüft werden. Möglicherweise korreliert die zeitliche Dynamik/Steilheit der Exkretionsanstiege (Δc_Vorläufer/Δt) besser mit der klinischen Situation und der Symptomausprägung als die absolute Wertelage. Auch in beschwerdefreien Phasen wird eine jährliche Urinuntersuchung empfohlen. Der Urin sollte lichtgeschützt (dunkles Röhrchen oder Umwicklung mit Alufolie) transportiert werden. Eine Kreatininkonzentrationsmessung im Spontanurin (20 ml) ist ausreichend. Liegt eine mithilfe der Urinanalyse gesicherte akute Porphyrie vor, sollte eine Stuhluntersuchung auf Porphyrine zur differenzialdiagnostischen Abgrenzung der VP bzw. der HCP erfolgen. Die Diagnose einer AIP kann durch eine Aktivitätsbestimmung der PBGD und evtl. eine molekulargenetische Analyse bestätigt werden. Da bei biochemisch gesicherter HCP und VP routinetaugliche Enzymtests nicht zur Verfügung stehen, ist ggf. eine molekulargenetische Analyse empfehlenswert. Bei Kenntnis der Mutation des Indexpatienten kann erstgradig Verwandten eine gezielte Genanalyse angeboten werden, um symptomfreie Mutationsträger zu identifizieren und über porphyrieauslösende Situationen zu informieren (Medikamente, Alkohol, Fasten, Rauchen). Bis > 90 % der Genträger (in betroffenen Familien bis 77 %) bleiben lebenslang symptomfrei.

Bei der Porphyria cutanea tarda und der sehr seltenen HEP sind die Konzentrationen der Porphyrine in Urin und Plasma extrem erhöht. Es dominieren die höhercarboxylierten Fraktionen Uro- und Heptacarboxyporphyrin. Der Nachweis von Isokoproporphyrin im Stuhl ist ein pathognomonischer Befund. Bei der HEP zeigen auch die Konzentrationen der Erythrozytenporphyrine signifikante Anstiege.

Die Protoporphyrie wird durch erhöhte Konzentrationen von freiem Protoporphyrin (> 4500 nmol/l, Referenzbereich < 89 nmol/l) im antikoagulierten Vollblut (Erythrozyten und Plasma) diagnostiziert. Bei XLP ist zusätzlich der Anteil des zinkgebundene Protoporphyrins (> 25 %) erhöht. Im Verlauf ansteigende erythrozytäre Protoporphyrinkonzentrationen (Gesamtprotoporphyrin > 25.000 nmol/l; Referenzbereich < 500 nmol/l) und eine Dominanz von Koproporphyrinisomer I gegenüber Koproporphyrinisomer III im Urin können prognostisch die Gefahr einer Leberbeteiligung anzeigen.

Erhöhte Porphyrinausscheidungen in Urin und Stuhl sowie Protoporphyrinämie gelten als Kennzeichen der Porphyrien, kommen aber häufiger im Kontext anderer Krankheiten vor, die die Hämbiosynthese nur sekundär betreffen. Bei diesen, klinisch symptomfreien, sekundären Koproporphyrinurien und Protoporphyrinämien handelt es sich entweder um metabolische Mitreaktionen des Porphyrinstoffwechsels bei einer heterogenen Gruppe von Krankheiten und Syndromen oder (insbesondere bei Protoporphyrinämien) um kompensatorische Reaktionen der Erythropoese bei erhöhtem Hämbedarf.

Dazu gehören toxische Leberschäden, Fettleber, Hepatitis, intra- und extrahepatische Cholestasen, Pankreatitis, Eisen- und Bilirubinstoffwechselstörungen (Dubin-Johnson‑, Rotor‑, Gilbert-Meulengracht- und Crigler-Najjar-Syndrom), HIV-Infektion, Hämolyse, neoplastische bzw. hämatologische Grunderkrankungen sowie Medikamentennebenwirkungen.

Durch Analysen von Porphyrinvorläufern, Porphyrinen und Enzymen in Urin, Stuhl, Plasma und Heparinblut können im Kontext klinischer Informationen und fachgerechter Interpretation sekundäre Porphyrinurien und Porphyrinämien von Porphyrien differenziert werden [13].

Bei der Bleivergiftung, Tyrosinämie Typ 1 und der ALADP sind die ALA- und weniger die PBG-Spiegel im Urin erhöht (Tab. 1; [14]).

Die Therapiemöglichkeiten bei akuten hepatischen Porphyrien sind in Tab. 4 zusammengefasst. Die regulatorische Therapie mit Glucose und Häm ist pathophysiologisch begründet. Die supprimierende Wirkung von Glucose auf die hepatische ALAS1 und damit auf die Hämsynthese wird über einen hepatischen Rezeptorkoaktivator vermittelt („peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1‑alpha“, PGC-1α, [15]). Zeigen AHP-Patienten neurologische Ausfallerscheinungen, ist eine Hämtherapie indiziert. Bei frühzeitiger Gabe von Hämarginat kommt es meist innerhalb von 72 h zu einer Besserung [16]. Hämarginat kann allerdings zu venösen Obliterationen führen. Alternativ werden deshalb Ports und Shunts angelegt. Die Gefahr, absehbar jeglichen venösen Zugang zu verlieren, und progrediente neurologische Symptome trotz adäquater Therapie sollten die Überprüfung und Verlaufsbeobachtung in einem Porphyriezentrum nach sich ziehen. Die Lebertransplantation als Ultima Ratio führt zu einer vollständigen sowie dauerhaften biochemischen und klinischen Remission [17]. Damit wird einerseits die Lokalisation dieser Stoffwechselstörungen in der Leber offenbar und andererseits die Indolenz der medullären Hämsynthese gegenüber diesen Enzymdefekten transparent. Durch die prophylaktische Gabe (sog. Intervalltherapie) von Hämarginat kann eine Verringerung klinischer Manifestationen erreicht werden. Die konsekutive Gabe in kurzen Zeitintervallen (< 3 Wochen) wird jedoch zunehmend kritisch bewertet. Im Hämarginat enthaltenes Eisen und toxisch-inflammatorische Nebenwirkungen können zum Wirkverlust führen.

Zur Behandlung der ovulozyklischen Form der akuten intermittierenden Porphyrie mit rekurrierenden prämenstruellen Manifestationen werden agonistische LHRH-Analoga (LHRH: luteinisierendes Hormon-Releasing-Hormon) mit Erfolg angewandt. Im Tiermodell und in einer Klinische-Phase-1-Studie konnte gezeigt werden, dass die Inhibition der hepatischen ALAS1-m-RNA durch monatlich s.c. applizierte Doppelstrang-RNA-Fragmente (Givosiran) therapeutisch effektiv ist. Die an Galaktose gekoppelten Doppelstrang-RNA-Fragmente werden über den Asialoglykoproteinrezeptor in Hepatozyten aufgenommen und intrazellulär zu Einzelstrang-RNA gespalten (20 Basenpaare Länge), die selektiv an die komplementäre ALAS1-m-RNA binden. Es folgen eine Verminderung der Translation des ALAS1-Proteins und somit Reduzierung der ALAS1-Aktivitätskonzentration. In der ENVISION-Studie wurden 94 symptomatische Patienten mit akuter hepatischer Porphyrie aus 18 Ländern, prospektiv randomisiert, entweder mit Givosiran, 2,5 mg/kgKG, oder Placebo behandelt [18]. Bei Patienten mit AIP konnte unter Givosirananwendung (n = 46) gegenüber Placebo (n = 43) die auf 12 Monate hochgerechnete Häufigkeit von Attacken im Mittel um 74 % reduziert werden (primärer Endpunkt). In der Givosirangruppe konnten ein signifikanter Konzentrationsabfall von ALA, PBG, des täglichen Schmerz-Scores und ein verringerter Bedarf an Hämtherapie gezeigt werden (sekundäre Endpunkte). Im Vergleich zu Placebo wurden vermehrt Hautreaktion am Injektionsort, Exanthem, Übelkeit, Fatigue, renale Nebenwirkungen (7 vs. 15 %) und erhöhte Konzentrationen der Serumaminotransferasen (2 vs. 15 %) beobachtet. Die Behandlung wird insbesondere den Patienten mit AIP mit wiederkehrenden klinischen Manifestationen und chronischen Symptomen gerecht [19].

Die Patienten sollten über Faktoren, die die Erkrankung auslösen, informiert werden (Medikamente, Fasten, Stress, Alkohol, Rauchen). Internationale Porphyrieausweise werden über den Hersteller von Hämarginat, Recordati Rare Diseases Orphan Europe, kostenlos zur Verfügung gestellt [18], sollten jedoch nur von einem die Diagnose sichernden, erfahrenen Porphyriezentrum ausgestellt werden, um die Zementierung von Fehldiagnosen zu vermeiden. Prophylaktische Maßnahmen zur Lebensführung sind für den weiteren Verlauf einer AHP entscheidend. Mithilfe einer kalorienreichen Ernährung wird die Latenzphase stabilisiert. Die Patienten sollten ggf. Traubenzuckerstücke oder Dextro-Sirup mit sich führen, deren/dessen Einnahme bei beginnenden abdominellen Schmerzen eine kritische Symptomentwicklung verhindern kann.

Hydroxychloroquintherapie und Eisendepletion via Aderlass sind wirksame „First-line“-Maßnahmen bei Porphyria cutanea tarda [20, 21]. Hydroxychloroquin stimuliert die renale Exkretion von Porphyrinen, begleitet von einer Mobilisation aus den peripheren Geweben. Deshalb kommt es innerhalb der ersten 3 Monate zur weiteren Zunahme der Ausscheidung von Porphyrinen im Urin und möglicherweise auch der Lichtempfindlichkeit. Eine Behandlung mit Hydroxychloroquin in niedriger Dosierung gilt als Therapie der Wahl (2-mal/Woche 100 mg). Meist wird nach 3 Monaten eine klinische und nach 6 bis 12 Monaten auch eine biochemische Remission erreicht. Bei PCT und homozygoter Mutation C282Y muss mit Aderlässen wie bei Hämochromatose behandelt werden.

Bei PCT und ausschließlich heterozygoten Mutationen im HFE-Gen (keine Veränderungen in den TFR2, Hämojuvelin- sowie Ferroportingenen) ist die Behandlung mit Hydroxychloroquin ausreichend, da sich keine schwere Eisenüberladung entwickelt. Aderlass und Hydroxychloroquin können kombiniert werden. In einer prospektiven Studie zeigte die Therapie mit Chloroquin vs. Aderlass eine vergleichbare Effektivität. Im Vergleich zu Aderlass waren unter der pharmakologischen Therapie mit Chloroquin ein Jahr nach Therapie die Rezidive erhöht (20 % vs. 36 %). Alkoholkarenz bewirkt bereits eine klinische Besserung mit metabolischem Rückgang der Porphyrinakkumulation. Frauen müssen hormonale Kontrazeptiva bzw. eine evtl. Hormonersatztherapie absetzen. Die hoch effektive antivirale Therapie der Hepatitis C führte ebenso zur klinischen und zur biochemischen Remission der PCT.

Bei einer Protoporphyrie ist adäquater Lichtschutz unabdingbar. Da eine Empfindlichkeit v. a. auch gegenüber sichtbarem (blauem) Licht besteht, sind herkömmliche Sonnenschutzcremes, die gegen UV-Strahlung (besonders UV-B) schützen, für gewöhnlich unzureichend. Reflektierender Sonnenschutz auf der Basis von Titandioxid oder Zinkoxid schützt sowohl gegen UV‑A, UV‑B und sichtbares Licht und ist deshalb oft wirkungsvoller. Mitunter helfen diese Präparate nicht oder sie sind unverträglich. Die Lichtempfindlichkeit impliziert die strikte Notwendigkeit einer Vitamin-D-Überwachung und -Substitution. Das α‑MSH-Analogon Afamelanotid wird als kleiner Stift alle 3 Monate s.c. implantiert und ist zur Anwendung in Porphyriezentren zugelassen. Nicht wenige Betroffene können durch Afamelanotid erstmalig ein weitgehend unbeeinträchtigtes Leben mit Sonnenlichtexposition führen [22].

Bei ausgeprägter Cholestase und fibrotischem Umbau (Zirrhose) ist eine Lebertransplantation unausweichlich. Plasma- und Erythrozytapherese können toxisches PPIX effektiv entfernen und ggf. die Zeit bis zu einer Lebertransplantation überbrücken. Die erste erfolgreiche Stammzelltransplantation wurde in Schweden durchgeführt. Es gibt Hinweise, dass eine Eisensubstitution die Protoporphyrinkonzentrationen verringert und damit die klinischen Zeichen bei XLP dramatisch verbessert [23]. Dies ist pathophysiologisch erwartbar, da die Funktion der Ferrochelatase unbeeinträchtigt ist und das Enzym das kumulierte Protoporphyrin durch Chelatisierung von Eisen oder Zink verbraucht. Obwohl auch bei EPP ein „Eisenmangel“ beobachtet werden kann, kommt es bei einer Eisensubstitution zu einer direkten Induktion der Erythropoese über das geschwindigkeitsbestimmende Enzym (ALAS2) mit erhöhter Protoporphyrinbildung und korrespondierend zunehmender Lichtempfindlichkeit [24].