Die Misteltherapie in der Behandlung von Patienten mit einer Krebserkrankung

Patientinnen und Patienten mit einer Tumorerkrankung suchen zu einem sehr großen Teil neben ihrer konventionellen Behandlung nach zusätzlichen komplementärmedizinischen Therapieoptionen. Weltweit sind dies gemäß einer Metaanalyse der 152 Studien, die in den letzten nahezu 50 Jahren zu dieser Fragestellung durchgeführt worden sind, zwischen 40 % und 50 %. Dabei hat sich die Quote seit den 1970er-Jahren von 25 % auf heute über 50 % deutlich gesteigert. Die für Deutschland erhobenen Daten liegen dabei im Durchschnitt dieser Untersuchung [1].

Im Rahmen des von der Deutschen Krebshilfe geförderten Projektprogramms „Kompetenznetz Komplementärmedizin in der Onkologie (KOKON)“ [2] wurde in einem Schwerpunktprojekt die Evaluation einer therapeutischen Beratung an knapp 2000 Krebspatienten und ihren Angehörigen durchgeführt. Das Therapieverfahren, das am häufigsten nachgefragt worden war, stellte die Misteltherapie dar. Im gesamten deutschen Sprachraum – also neben Deutschland auch in der Schweiz und in Österreich – ist das Interesse an der Mistel, insbesondere auf Patientenseite, erheblich. In der Schweiz ist die Misteltherapie, durchgeführt von Ärzten, eine Leistung der obligatorischen Grundversicherung. Die gesetzlichen Krankenversicherungen in Deutschland tragen die Kosten für die ärztlich verordneten Mistelpräparate derzeit in der Palliativsituation. In der adjuvanten Situation kann auch hier bei schlechter Verträglichkeit der antitumoralen Therapie die Kostenerstattung einer begleitenden Misteltherapie beantragt werden.

Mistelzubereitungen werden mutmaßlich seit Jahrhunderten in verschiedenen Behandlungssituationen eingesetzt. Erstmalige Erwähnung fand im Jahr 1543 die Anwendung bei „Geschwülsten“ in Form eines äußerlich anzuwendenden Breies aus Blättern und Beeren im New Kreutterbuch von Leonhart Fuchs. Die heute gebräuchliche Anwendung als Injektionspräparat bei Patienten mit einer Tumorerkrankung geht auf erstmalige Anregungen von Rudolf Steiner, dem Begründer der Anthroposophie, vor über 100 Jahren zurück, die von der Ärztin Ita Wegmann gemeinsam mit einem Zürcher Apotheker 1917 aufgegriffen wurden und in die Herstellung des ersten Mistelpräparates Iscar mündeten, das 1926 in ein heute noch erhältliches Mistelpräparat der anthroposophischen Therapierichtung umbenannt worden war. Kurze Zeit darauf folgte der erste phytotherapeutische Mistelextrakt, mit dem bereits in den 1930er-Jahren erste präklinische Untersuchungen an Krebszelllinien im Labor durchgeführt worden waren.

Es stehen heute eine Reihe unterschiedlich hergestellter Präparate aus der weißbeerigen Mistel (Viscum album L.) zur therapeutischen Anwendung zur Verfügung, die mit unterschiedlichen Extraktionsmethoden hergestellt werden und die jeweils in unterschiedlichen Konzentrationsstufen vorliegen. Je nach Herstellungsweise werden dabei grundsätzlich Präparate der phytotherapeutischen und der anthroposophischen Therapierichtung (Schwerpunkte der derzeit verfügbaren Präparate) unterschieden. Auch die Präparate der anthroposophischen Hersteller unterscheiden sich z. T. erheblich in Inhaltsstoffmuster und Herstellungsprozess. Für eine klinisch-wissenschaftliche Beurteilung erscheint es aus pragmatischen Gesichtspunkten dennoch notwendig und sinnvoll, die verschiedenen Präparate und ihre medizinische Anwendung zusammenzufassen und nicht jedes Mistelpräparat und jede Mistelkonzentration gesondert zu beurteilen. Dementsprechend lässt sich unter dem Begriff „Misteltherapie“ die therapeutische Verwendung von parenteralen Fertigarzneimitteln aus der Mistel (Viscum album L.) definieren. So können Studienergebnisse zur Verträglichkeit und Wirksamkeit, die mit unterschiedlichen Präparaten und unterschiedlichen Vorgehensweisen erhoben wurden, zusammengefasst und gemeinsam analysiert werden, auch wenn die Aussagekraft von Zusammenfassungen vor diesem Hintergrund selbstverständlich eingeschränkt sein muss. Im Einzelfall kann auf einzelne Präparate Bezug genommen werden.

Die verschiedenen Mistelextrakte sind komplexe Vielstoffgemische (Vielstoffgemische als Wirkstoff). Die Inhaltsstoffe, die heute als im Vordergrund stehend angesehen werden, sind u. a. Mistellektine, Viscotoxine, Lipide, Aminosäuren, Oligo- und Polysaccharide. Eine große Anzahl präklinischer Untersuchungen zeigen teils für Stofffraktionen, teils für Gesamtextrakte u. a. zytotoxische, apoptoseinduzierende (Form des programmierten Zelltods) und immunmodulatorische Wirkungen [3‐5].

Die gemäß breit angelegten präklinischen Forschungsergebnissen essenziellen Inhaltsstoffe Lektine und Viscotoxine sind in den als zugelassene Arzneimittel vorliegenden Extrakten in sehr unterschiedlichen Konzentrationen enthalten. In erster Linie verantwortlich dafür sind der jeweils verwandte Wirtsbaum sowie der jeweilige Erntezeitpunkt der für die Extraktherstellung verwandten Pflanzen. So enthalten auf Laubbäumen wachsende Misteln einen höheren Anteil an Mistellektinen und Viscotoxinen mit einem Maximum bei der Eschenmistel, während der Gehalt in Kiefern- und Tannenmisteln erheblich niedriger liegt. Je nach Erntezeitpunkt enthalten Mistelextrakte mehr Viscotoxine (mit einem Peak im Sommer) bzw. mehr Mistellektine (mit einem Peak im Winter; [6, 7]). Um diese Schwankungen auszugleichen, werden bei anthroposophisch hergestellten Mistelpräparaten Extrakte aus Sommer- und Winterernten gemischt – teilweise erfolgt auch eine Mischung aus vier im Verlauf des Jahres erfolgenden Ernten. Dieses Vorgehen geht bereits auf die ursprünglichen Empfehlungen Rudolf Steiners zurück, die somit zu einer Zeit erfolgt sind, als dieses analytische Wissen noch gar nicht vorgelegen hat. In diesem Zusammenhang muss auch die in der anthroposophischen Medizin erfolgende unterschiedliche Verwendung von Zubereitungen aus den Misteln verschiedener Wirtsbäume angesehen werden.

In den ersten Fallberichten beschrieb Ita Wegmann bereits 1921 Effekte der ersten Behandlungen mit der Misteltherapie auf die Lebensqualität von Krebspatienten, auch wenn der Begriff in der Onkologie erst sehr viel später geprägt worden ist. Sie berichtete, „eine Besserung des subjektiven Befindens tritt immer ein“, der Schlaf werde positiv beeinflusst, die Müdigkeit gehe zurück und es könne eine Reduktion der Schmerzen erreicht werden. Auch berichtete sie über Patienten mit Gewichtsverlust bei fortgeschrittener Erkrankung, deren Appetit sich unter der Behandlung besserte und somit einem weiteren Fortschreiten des Gewichtsverlustes entgegengewirkt werden konnte [8]. Erste retrospektive Studien und sogenannte Kollektivberichte zur Misteltherapie bei unterschiedlichen Tumorerkrankungen stammen aus den 1940er-, 1950er- und 1960er-Jahren des letzten Jahrhunderts [4]. In den 1980er-Jahren erschienen Publikationen über erste randomisierte Therapiestudien und in den 1990er- und 2000er-Jahren wurden hierzu erste systematische Übersichtsarbeiten verfasst mit sehr heterogener Beurteilung [9, 10].

Ein Review für die Cochrane Collaboration fasste im Jahr 2008 die Ergebnisse der 21 dafür entsprechend der Regularien aufgenommenen prospektiv randomisierten Therapiestudien (n = 3484 Patienten) wie folgt zusammen [11]: Grundsätzlich wurde die methodische Qualität bei vielen Studien bemängelt. 12 Studien hatten die Arzneimittelsicherheit überprüft und kamen zu dem Ergebnis, dass die untersuchten Präparate eine gute Verträglichkeit aufweisen. 13 Studien hatten einen möglichen Effekt des jeweils verwandten Mistelpräparates auf die Überlebenszeit untersucht, 6 davon mit positivem Resultat. In 7 dieser 13 Studien wurde kein signifikanter Effekt auf die Überlebenszeit gefunden. Dabei zeigte die Studie von Kleeberg et al. mit höherer methodischer Qualität, dass eine adjuvante subkutan (s.c.) verabreichte Misteltherapie beim kurativ operierten malignen Melanom Stadium II (>3 mm Tumordicke nach Breslow, entsprechend Hochrisikoeinschätzung) und Stadium III keinen therapeutischen Effekt auf das krankheitsfreie Überleben hat [12]. Die Studie von Steuer-Vogt et al. ergab, dass die adjuvante s.c. verabreichte Misteltherapie mit einem mittlerweile vom Markt genommenen Mistelextrakt (normiert auf den Gehalt von 70 ng Mistellektin I) keinen therapeutischen Effekt auf das krankheitsfreie Überleben bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren hat [13].

In 16 der 21 eingeschlossenen Studien wurden mögliche Effekte der verabreichten Mistelextrakte auf die Lebensqualität der Patienten, auf psychologische Parameter, Symptomskalen, die körperliche Leistungsfähigkeit und/oder auf Nebenwirkungen der Chemo- oder Strahlentherapie untersucht. In insgesamt 14 dieser 16 Studien werden Ergebnisse beschrieben, die zumindest in einem der jeweils untersuchten Zielparameter einen besseren Verlauf in der Mistelextraktgruppe gegenüber der Kontrolle zeigen. 2 dieser Studien wiesen mit einem Jadad-Score mit jeweils 4 von 5 möglichen Punkten eine höhere methodische Qualität auf [14, 15]. Die Autoren dieser beiden Studien hatten in der ersten Studie die Wirksamkeit eines auf seinen Mistellektin-I-Gehalt normierten Mistelextraktes in drei unterschiedlichen Dosierungen auf Faktoren der Lebensqualität von Brustkrebspatientinnen während einer adjuvanten Chemotherapie untersucht [14]. Unter zweimal wöchentlicher s.c. Applikation der mittleren Dosierung mit einem auf 15 ng Mistellektin I normierten Mistelextrakt war die Lebensqualität unter der adjuvant verabreichten Chemotherapie (CMF-Schema) signifikant besser gegenüber Placebo. Das Ergebnis wurde in einer placebokontrollierten Folgestudie reproduziert und damit bestätigt [15].

In den Folgejahren wurden weitere randomisierte kontrollierte Studien mit Tumorpatienten sowie auch systematische Übersichtsarbeiten veröffentlicht. Die methodische Qualität hat sich bei den neueren Studien verbessert. Ein Teil der Studien ist jedoch häufig noch klein. Weiterhin ist eine – immer wieder, gerade in den Studien zur Lebensqualität geforderte – Placebokontrolle aufgrund der nahezu regelhaft bei höherer Dosierung auftretenden Lokalreaktion an der Injektionsstelle kaum möglich, was eine Verblindung nahezu unmöglich macht (Ausnahme: niedrigdosierte phytotherapeutische Mistelpräparate; [16]). Bei den systematischen Reviews bestanden z. T. sehr unterschiedliche Aufnahmekriterien; so klammert ein aktueller Review z. B. ältere Studiendaten, die vor 1994 erhoben worden waren, aus [17, 18]. Andere systematische Reviews der Zwischenzeit bezogen sich nur auf Teilaspekte [19, 20]. Lediglich Melzer et al. [21] und Kienle et al. [22] bemühten sich um eine Darstellung des Gesamtbildes und schlossen dabei u. a. auch sogenannte Retrolektivstudien mit ein, bei denen Daten von definierten Patientengruppen aus Karteien und Krankenblättern in standardisierte Erfassungsbögen übertragen und miteinander verglichen werden. Die Aussagekraft solcher Studien wird kontrovers diskutiert. Beide Arbeitsgruppen kamen zu dem Schluss, dass eine positive Beeinflussung der Lebensqualität durch die Misteltherapie nachvollziehbar sei.

Zu den neueren randomisierten Therapiestudien gehören u. a. zwei Studien mit Mistelextrakten der anthroposophischen Therapierichtung in der Begleitbehandlung der zeitgemäß adjuvant chemotherapeutisch behandelten Patientinnen mit einem Mammakarzinom, die zu vergleichbaren Ergebnissen bzgl. ihrer Wirksamkeit auf die Lebensqualität geführt haben wie die beiden im Cochrane-Review ausgewerteten und ob ihrer methodischen Qualität hervorgehobenen Doppelblindstudien von Semiglasov et al. [23‐25].

Zudem hatte eine randomisierte Therapiestudie aus Belgrad mit Pankreaskarzinompatienten in weit fortgeschrittener palliativer Therapiesituation unter subkutaner Misteltherapie bei Best Supportive Care (bestmöglicher Begleitbehandlung) gegenüber alleiniger Best Supportive Care einen signifikant positiven Effekt auf das mediane Überleben und auf die mittels Fragebogen EORTC-QLQ-C30 der European Organization for Research and Treatment of Cancer bestimmte Lebensqualität gezeigt [26, 27]. Aktuell wird am Karolinska-Institut in Stockholm mit einer großen randomisierten Phase-III-Studie beim fortgeschrittenen Pankreas-Ca ein Folgeprojekt mit einem Mistelpräparat versus Placebokontrolle durchgeführt.

Darüber hinaus gibt es eine Reihe kleinerer klinischer Studien mit Ergebnissen bei unterschiedlichen Krankheitsbildern u. a. zum Osteosarkom, zum Nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) und zum Magenkarzinom, die es wünschenswert erscheinen lassen, solchen Fragestellungen weiter nachzugehen [28‐30].

Interessant ist zudem der zytotoxische Effekt, der experimentell in der Präklinik bei direktem Kontakt zwischen Mistelextrakt und Tumorzelle gezeigt worden ist. In der Klinik entspräche dies am ehesten der intratumoralen, intrapleuralen und auch intravesikalen Applikation. Diese Applikationsformen liegen ebenso wie die Infusion außerhalb der arzneimittelrechtlichen Zulassung [31], es liegen aber wissenschaftliche Daten aus klinischen Studien vor [32‐35]. Die intravesikale Instillation von Mistelextrakt mit dem Ziel der Rezidivprophylaxe beim oberflächlichen Harnblasenkarzinom hatte in ersten Untersuchungen vergleichbare Effekte zur üblicherweise mit dem Immunmodulator BCG (Bacillus Calmette-Guérin) oder dem Zytostatikum Mitomycin erfolgenden Instillationstherapie gezeigt [34] und wird daher z. Zt. in einer multizentrischen deutschlandweiten Phase-III-Studie untersucht [36].

Nach der subkutanen Injektion von Mistelextrakten können in Abhängigkeit von der erfolgten Dosierung sowie der individuellen Reaktion des Patienten eine leichte Temperaturerhöhung sowie Gliederschmerzen und ein Abgeschlagenheitsgefühl, zumeist innerhalb von 24 h auftreten. Diese Effekte normalisieren sich in der Regel innerhalb von 24–48 h. Solche Reaktionen werden i. Allg. als unerwünschte Wirkungen registriert. Allerdings kann ein gewisses Ausmaß solcher Reaktionen auch als Hinweis auf mögliche immunmodulierende Wirkungen gedeutet werden. Insofern können diese Reaktionen auch als „erwünscht“ angesehen werden. In sehr seltenen Einzelfällen, insbesondere bei hohen Dosierungen nach rascher Dosissteigerung, können sowohl lokale als auch generalisierte allergische Reaktionen bis zur Anaphylaxie beobachtet werden.

Gelegentlich wird die Sorge angeführt, dass Mistelextrakte möglicherweise auch Tumorzellen in ihrem Wachstum anregen könnten. Dieser Gedanke geht primär zurück auf ältere experimentelle Forschungsergebnisse einer bestimmten Arbeitsgruppe, die mit isoliertem Mistellektin in der präklinischen Anwendung in Einzelfällen eine gewisse Wachstumsstimulation von einzelnen Tumorzelllinien beobachtet hatte [37]. Die daraufhin vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) initiierte weiterführende Erforschung dieser Fragestellung hatte aber für sämtliche untersuchten Gesamtextrakte der Mistel in keinem einzigen Fall wachstumsstimulierende Effekte auf Tumorzelllinien ergeben [38, 39].

Die Ergebnisse einiger weniger hierzu bisher durchgeführter Untersuchungen weisen darauf hin, dass Mistelextrakte kein oder nur ein geringes Risiko für klinische Interaktionen aufweisen. Es handelt sich dabei vorwiegend um präklinische Studien [40‐46]. Eine erste Phase-I-Studie zeigte für ein Mistelpräparat am Patienten, dass die Pharmakokinetik des Zytostatikums Gemcitabin bei paralleler Anwendung von hohen Dosierungen bis zu 250 mg Mistelextrakt nicht beeinflusst wurde [47].

Die kombinierte Anwendung von Mistelextrakten zusammen mit immunologisch aktiven Checkpoint-Inhibitoren ist bisher nur in einer sehr kleinen Untersuchung betrachtet worden, sodass eine Verträglichkeit der gemeinsamen Anwendung nicht abschließend bewertet werden kann [48, 49].

Die Kosten belaufen sich bei zweimal wöchentlicher s.c. Injektion – in Abhängigkeit davon, welches Mistelpräparat zur Anwendung kommt und je nachdem, ob das notwendige Injektionsmaterial dazu und etwaige Therapiepausen abgerechnet werden – auf ca. 100 € im Monat.

Wie oben beschrieben, werden die Kosten in der Schweiz grundsätzlich von der gesetzlichen Grundversicherung getragen. In Deutschland erfolgt die regelhafte Kostenerstattung durch die gesetzlichen Krankenversicherungen nur in der palliativen Erkrankungssituation. In der adjuvanten Therapiesituation ist eine Kostenübernahme durch die gesetzlichen Krankenversicherungen ebenfalls möglich, muss aber vom behandelnden Arzt beantragt und begründet werden (z. B. mit dem Ziel, Nebenwirkungen der antitumoralen Behandlung wie etwa Fatiguebeschwerden zu verbessern). Eine trotz Bedarfs auf Patientenseite dennoch häufig nicht erfolgende Kostenübernahme in der adjuvanten Therapiesituation berücksichtigt die vorliegende Evidenz nicht wissenschaftlich angemessen.

Es ist keine Frage, dass die Mistel auch heutzutage ihren außerordentlichen Stand in der komplementärmedizinischen Behandlung von Patienten mit einer malignen Tumorerkrankung zu einem Teil ihrem Mythos verdankt. In den mittlerweile hundert Jahren ihrer Anwendung als Injektionspräparat bei dieser Indikation und insbesondere in den letzten 30 Jahren haben Qualität und Aussagekraft der klinisch-wissenschaftlichen Studien zugenommen, sodass heute auch – trotz aller kontroversen Diskussion und berechtigten Kritik – vom Vorliegen einer zunehmenden wissenschaftlichen Evidenz gesprochen werden kann.

Vor diesem Hintergrund darf vom Patienten erwartet werden, dass seitens des Behandlers die Misteltherapie in einer auf den Patienten und seine Bedürfnisse ausgerichteten Beratung adäquat thematisiert wird. Dabei sollte ein den patienteneigenen Vorstellungen und Zielen angemessenes Vorgehen entwickelt werden, das die Misteltherapie in die gesamthafte Planung der patientenbezogenen therapeutischen Maßnahmen einbezieht.