Skip to main content
main-content

16.06.2017 | Original Article | Ausgabe 2/2017

Cancer Chemotherapy and Pharmacology 2/2017

Differential effects of thiopurine methyltransferase (TPMT) and multidrug resistance-associated protein gene 4 (MRP4) on mercaptopurine toxicity

Zeitschrift:
Cancer Chemotherapy and Pharmacology > Ausgabe 2/2017
Autoren:
Chengcheng Liu, Laura J. Janke, Jun J. Yang, William E. Evans, John D. Schuetz, Mary V. Relling
Wichtige Hinweise

Electronic supplementary material

The online version of this article (doi:10.​1007/​s00280-017-3361-2) contains supplementary material, which is available to authorized users.

Abstract

Purpose

Mercaptopurine plays a pivotal role in treatment of acute lymphoblastic leukemia (ALL) and autoimmune diseases, and inter-individual variability in mercaptopurine tolerance can influence treatment outcome. Thiopurine methyltransferase (TPMT) and multi-drug resistant Protein 4 (MRP4) have both been associated with mercaptopurine toxicity in clinical studies, but their relative contributions remain unclear.

Methods

We studied the metabolism of and tolerance to mercaptopurine in murine knockout models of Tpmt, Mrp4, and both genes simultaneously.

Results

Upon mercaptopurine treatment, Tpmt/Mrp4/ mice had the highest concentration of bone marrow thioguanine nucleotides (8.5 pmol/5 × 106 cells, P = 7.8 × 10−4 compared with 2.7 pmol/5 × 106 cells in wild-types), followed by those with Mrp4 or Tpmt deficiency alone (6.1 and 4.3 pmol/5 × 106 cells, respectively). Mrp4-deficient mice accumulated higher concentrations of methylmercaptopurine metabolites compared with wild-type (76.5 vs. 23.2 pmol/5 × 106 cells, P = 0.027). Mice exposed to a clinically relevant mercaptopurine dosing regimen displayed differences in toxicity and survival among the genotypes. The double knock-out of both genes experienced greater toxicity and shorter survival compared to the single knockout of either Tpmt (P = 1.7 × 10−6) or Mrp4 (P = 7.4 × 10−10).

Conclusions

We showed that both Tpmt and Mrp4 influence mercaptopurine disposition and toxicity.

Bitte loggen Sie sich ein, um Zugang zu diesem Inhalt zu erhalten

★ PREMIUM-INHALT
e.Med Interdisziplinär

Mit e.Med Interdisziplinär erhalten Sie Zugang zu allen CME-Fortbildungen und Fachzeitschriften auf SpringerMedizin.de. Zusätzlich können Sie eine Zeitschrift Ihrer Wahl in gedruckter Form beziehen – ohne Aufpreis.

Bis zum 22.10. bestellen und 100 € sparen!

Weitere Produktempfehlungen anzeigen
Zusatzmaterial
Supplementary material 1 (DOCX 4762 kb)
280_2017_3361_MOESM1_ESM.docx
Literatur
Über diesen Artikel

Weitere Artikel der Ausgabe 2/2017

Cancer Chemotherapy and Pharmacology 2/2017Zur Ausgabe
  1. Das kostenlose Testabonnement läuft nach 14 Tagen automatisch und formlos aus. Dieses Abonnement kann nur einmal getestet werden.

  2. Das kostenlose Testabonnement läuft nach 14 Tagen automatisch und formlos aus. Dieses Abonnement kann nur einmal getestet werden.

Neu im Fachgebiet Onkologie

 

 

 
 

Mail Icon II Newsletter

Bestellen Sie unseren kostenlosen Newsletter Update Onkologie und bleiben Sie gut informiert – ganz bequem per eMail.

Bildnachweise