Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom Patientenfälle aus der Versorgungsrealität: Tafasitamab plus Lenalidomid

LASZLO / stock.adobe.com Das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist das häufigste aggressive B-Zell-Lymphom und unbehandelt eine rasch fortschreitende Erkrankung [1]. Es gibt jedoch sehr wirksame Behandlungsverfahren, die das Lymphom vollständig zurückzudrängen vermögen und in den meisten Fällen heilen können [2]. In der Erstlinie stehen Rituximab(R)-basierte Regime zur Verfügung, wie R-CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Predniso[lo]n) oder R-CHP plus Polatuzumab Vedotin [3]. Aber auch wenn die Erkrankung auf die Erstbehandlung nicht anspricht oder rezidiviert, besteht weiterhin die Chance auf Kuration durch Verfahren wie die Hochdosischemotherapie (HDCT) mit autologer Stammzelltransplantation (ASZT) oder CAR(chimärer Antigen-Rezeptor)-T-Zelltherapien [1, 3]. Jüngere und fittere Patientinnen und Patienten sind bei den intensiven Therapien deutlich im Vorteil, weil sie diese besser vertragen. Herausfordernder hingegen ist die Situation für ältere Patientinnen und Patienten mit Komorbiditäten, die für diese Verfahren nicht geeignet sind oder sie ablehnen. Angesichts der demografischen Entwicklung und des medianen Erkrankungsalters von 65 Jahren beim DLBCL ist das eine große und wachsende Patientengruppe [1]. Tafasitamab plus Lenalidomid stellt in diesem Setting eine wirksame und verträgliche Behandlungsoption dar. Um die chemotherapiefreie Immunkombination über die publizierten Studiendaten hinaus besser kennenzulernen, werden im Folgenden drei Patientenfälle genauer erläutert. Außerdem berichtet die Onkologin und Hämatologin Dr. Maika Klaiber-Hakimi, Düsseldorf, von ihren Erfahrungen mit den beiden Substanzen in der klinischen Praxis und gibt Empfehlungen, wie die Medikation durchzuführen ist. Übersicht über die von Dr. Maika Klaiber-Hakimi, Düsseldorf, vorgestellten Patientenfälle: Patient mit HIV-Infektion nach zwei Spätrezidiven: Tafasitamab plus Lenalidomid in dritter Therapielinie nach ASZT Älterer, komorbider Patient mit Spätrezidiv: Tafasitamab plus Lenalidomid in zweiter Therapielinie nach R-mini-CHOP Komorbider Patient mit frühem Rezidiv: Tafasitamab plus Lenalidomid in zweiter Therapielinie nach Ablehnung der CAR-T-Zelltherapie r/r DLBCL: Tafasitamab plus Lenalidomid Stellenwert der wirksamen und verträglichen Immunkombination Dr. Maika Klaiber-Hakimi Oberärztin und Leitung der Hämatologischen Station und Stammzelltransplantation, Marien Hospital Düsseldorf Dr. Maika Klaiber-Hakimi Die Kombination aus dem gegen CD19 gerichteten Antikörper Tafasitamab und dem Immunmodulator Lenalidomid ist zugelassen für erwachsene Patientinnen und Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem (r/r) DLBCL, die für eine ASZT nicht infrage kommen. Nach der maximal zwölf Zyklen umfassenden Kombinationsphase wird die Gabe von Tafasitamab allein fortgesetzt bis zum Progress oder zu nicht akzeptabler Toxizität [4]. Die Applikation der Therapie ist vergleichsweise einfach [4]. Während die Infusionen von Tafasitamab (Minjuvi®) ambulant erfolgen können, wird Lenalidomid selbstständig als Tablette zu Hause eingenommen. Weitere Informationen zur Darreichung sind im Dosierschema gezeigt (Abb. 1). Abb. 1: Dosierschema von Tafasitamab und Lenalidomid (modifiziert nach [4]) Springer Medizin Verlag GmbH Langzeit-Outcomes der L-MIND-Studie Der Zulassung von Tafasitamab plus Lenalidomid liegen die Ergebnisse der offenen, einarmigen Phase-II-Studie L-MIND zugrunde [5]. 2023 wurde hierzu das 5-Jahres-Follow-up publiziert [6]. Das objektive Gesamtansprechen (ORR) lag in dieser finalen Auswertung bei 57,5% (95%-Konfidenzintervall [KI] 45,9; 68,5); 41,3% der eingeschlossenen Patientinnen und Patienten hatten eine Komplettremission (CR). Es bestätigte sich erneut, dass insbesondere Patientinnen und Patienten mit einer CR ein dauerhaftes Ansprechen erreichen konnten. In der Kaplan-Meier-Kurve zur Dauer des Ansprechens bei Komplettremission (DoCR) bildete sich ein Plateau bei etwa 80% (Abb. 2) [6]. Auch in den Analysen zum Gesamtüberleben (OS) und zum progressionsfreien Überleben (PFS) zeichneten sich Plateaus nach fünf Jahren Nachbeobachtungszeit ab, jeweils auf höherem Niveau für Patientinnen und Patienten in der zweiten Therapielinie (2L) versus spätere Therapielinien (3L+). Das mediane OS der Gesamtpopulation betrug 33,5 Monate (95%-KI 18,3; nicht erreicht [NR]), das PFS lag im Median bei 11,6 Monaten (95%-KI 5,7; 45,7). Abb. 2: Phase-II-Studie L-MIND: DoCR unter Tafasitamab plus Lenalidomid in der Gesamtpopulation und in den Subgruppen gemäß Anzahl der Therapielinien (modifiziert nach [6]) Springer Medizin Verlag GmbH Die beobachteten Ansprechraten und ersten Überlebensdaten einer kürzlich publizierten Real-World-Studie aus Spanien bestätigten die Ergebnisse der L-MIND-Studie [7]. In der retrospektiven, multizentrischen Beobachtungsstudie erreichten 59% der 83 Patientinnen und Patienten unter Tafasitamab plus Lenalidomid, deren Daten in die Wirksamkeitsanalyse einflossen, ein ORR, 42% hatten eine CR. Das mediane PFS betrug 10,9 Monate. Das OS war angesichts einer medianen Nachbeobachtungszeit von 9,4 Monaten noch nicht erreicht. In der L-MIND-Studie dominierten hämatologische unerwünschte Ereignisse (UE; Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie und Infektionen) das Sicherheitsprofil der Kombinationstherapie und waren auch die häufigsten Grad-3/4-UE [5, 6]. Nichthämatologische UE, wie Asthenie, Diarrhö oder Husten, waren hingegen meist von Grad 1 oder 2. Alle Toxizitäten reduzierten sich deutlich in der auf die Kombinationsphase nachfolgenden Tafasitamab-Monotherapiephase (Abb. 3) [6]. Abb. 3: Häufigkeit hämatologischer unerwünschter Ereignisse in der Kombinationsphase und in der Tafasitamab-Monotherapiephase im Zeitraum bis zu 2 Jahre und ab 2 Jahren. Die Häufigkeit ist als Inzidenz nach Personenjahr angegeben (modifiziert nach [6]) Springer Medizin Verlag GmbH Synergistisches Wirkprinzip Die in den Studien gezeigte Wirksamkeit weist auf das synergistische Wirkprinzip der beiden Kombinationspartner hin: Der gegen CD19 gerichtete Antikörper Tafasitamab enthält eine spezifisch modifizierte Fc(fragment crystallizable)-Region, die die Rekrutierung natürlicher Killerzellen (NK-Zellen) und Makrophagen verstärkt (Abb. 4) [8]. Durch sie wird die NK-vermittelte Antikörper-abhängige Zytotoxizität (ADCC) um das 100- bis 1.000-fache und die zellvermittelte Phagozytose (ADCP) um das 10-fache gesteigert [9]. Hinzu kommt die direkte Zytotoxizität von Tafasitamab. Abb. 4: Wirkmechanismus von Tafasitamab. Quelle: Incyte Incyte Der Immunmodulator Lenalidomid wiederum wirkt insbesondere durch seine Eigenschaft, funktionale NK-Zellen zu aktivieren [10], bei der ADCC mit Tafasitamab potenziell synergistisch [8]. Das ist von Bedeutung, da gerade beim DLBCL das therapeutische Ergebnis stark von der NK-Zellzahl abhängt [11–13]. Eine explorative Subgruppenanalyse von L-MIND, die hohe NK-Zellzahlen bei Studieneinschluss mit einem tieferen und dauerhafteren Ansprechen korrelierte, bestätigte das [14]. Therapielandschaft des r/r DLBCL Die Therapieoption Tafasitamab plus Lenalidomid fügt sich in ein insgesamt dynamisches Therapieumfeld ein [1, 3]. In der ersten Rezidivsituation werden fitte Patientinnen und Patienten vorrangig mit den potenziell kurativen Verfahren –CAR-T-Zelltherapien und ASZT – behandelt. Bei Spätrezidiven (>12 Monate vom Ende der Erstlinie bis Rezidiv) hat die ASZT befriedigende Ansprechraten gezeigt. Patientinnen und Patienten mit früheren Rezidiven – auch nicht hochdosisfähige – hatten hingegen bessere Ergebnisse unter einer CAR-T-Zelltherapie erzielt. Patientinnen und Patienten mit spätem Rezidiv, die aufgrund von Alter oder Komorbiditäten nicht für eine ASZT infrage kommen, stehen neben Tafasitamab plus Lenalidomid auch die Chemoimmunkombination Pola-BR (Polatuzumab Vedotin, Bendamustin, Rituximab) zur Verfügung, sowie Regime wie R-GemOx (Rituximab, Gemcitabin, Oxaliplatin) [1, 3]. Zur Behandlung des DLBCL in späteren Behandlungslinien, nach erneutem Progress, sind mittlerweile noch weitere Substanzen zugelassen, wie die bispezifischen Antikörper Epcoritamab und Glofitamab sowie das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Loncastuximab tesirin [3]. Fallbeispiel 1 Patient mit HIV-Infektion nach zwei Spätrezidiven Ein älterer Mann mit HIV(humanes Immundefizienzvirus)-Infektion erhält nach zwei Therapielinien mit jedes Mal vollständigem und langem Ansprechen Tafasitamab und Lenalidomid in der dritten Linie. Wie wirksam und verträglich ist die Therapie und was muss bei einer HIV-Infektion beachtet werden? Anfang des Jahres 2014 wurde der damals 68 Jahre alte Mann im Klinikum vorstellig. Er war in gutem Allgemeinzustand mit einem ECOG-PS (Eastern Cooperative Oncology Group-Performance Status) von 0 bis 1. Im Jahr 2006 war bei ihm eine HIV-Infektion nachgewiesen worden. Er stand unter antiretroviraler Kombinationsbehandlung und es waren zum Zeitpunkt seines Klinikbesuchs keine Viren in seinem Blut nachweisbar. Diagnose Mittels Bildgebung sowie histologischem Befund wurde ein DLBCL im Stadium II gemäß Lugano-Modifikation der Ann-Arbor-Klassifikation festgestellt. Es lag kein extranodaler Befall vor, jedoch eine deutliche B-Symptomatik mit ausgeprägtem Nachtschweiß und Gewichtsverlust. Die Konzentration der Laktatdehydrogenase (LDH) im Serum war mit 344 U/l erhöht. Das Risiko des Patienten lag mit einem IPI (Internationaler Prognostischer Index) von 2 im niedrig-intermediären Bereich. Erstlinientherapie Der Patient erhielt ab März 2014 den damaligen Erstlinienstandard, eine Chemoimmuntherapie nach dem R-CHOP-14-Schema (sechs Zyklen in 14-tägigen Intervallen, gefolgt von zwei zusätzlichen Gaben Rituximab; Abb. 5). Abb. 5: Fallbeispiel 1: Skizze des Therapieverlaufs Springer Medizin Verlag GmbH Er erreichte unter der Behandlung eine komplette Remission. Die Verträglichkeit der Therapie war ausreichend gut. Der Patient litt unter niedriggradiger Fatigue und zeitweiser Übelkeit. Eine Neutropenie von Grad 3–4 wurde mit der Gabe des Wachstumsfaktors G-CSF (Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor) behandelt. Wegen Auftretens einer Polyneuropathie von Grad 1–2 wurde die Dosis von Vincristin von 2 mg auf 1 mg reduziert. Nach Abschluss der Therapie blieb der Patient mehrere Jahre krankheitsfrei. Was gilt es bei Patientinnen und Patienten mit HIV-Infektion zu beachten? HIV-positive Patientinnen und Patienten können, sofern ihr Immunstatus es zulässt, gegen DLBCL nach Standard behandelt werden. Die kombinierte antiretrovirale Therapie kann währenddessen fortgeführt werden. Wichtig ist, bei diesen Patientinnen und Patienten den Immunstatus engmaschig zu kontrollieren. Sollte die Konzentration der CD4-T-Helferzellen absinken, empfehlen die Leitlinien eine individuelle Anpassung der Therapiezusammensetzung und -intensität [1]. Bei CD4-T-Helferzellzahlen <200/μl ist eine PCP(Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie)-Prophylaxe mit Cotrimoxazol angezeigt. Eine weiterführende Infektionsprophylaxe sollte individuell geprüft werden. Wichtig ist, dass bei abfallenden CD4-T-Helferzellzahlen auch das Virus gut kontrolliert wird. Spätrezidiv und zweite Linie Ende des Jahres 2018, mehr als vier Jahre nach der Primärdiagnose, erlitt der Patient ein Rezidiv. Die Diagnostik mit erneuter Biopsie ergab ein DLBCL in Stadium III nach Ann-Arbor, mit B-Symptomatik und extranodalem Befall des Darms. Auch der Darmbefall wurde mittels einer Koloskopie histologisch gesichert. Der Allgemeinzustand des Patienten war schlechter als zuvor (ECOG-PS 2) und sein Risiko wurde als hoch-intermediär eingeschätzt, mit einem IPI von 3. Aufgrund des späten Rezidivs mit ausgeprägtem abdominellem Befall und eines als ausreichend beurteilten Allgemeinzustands des Patienten wurde entschieden, eine Hochdosischemotherapie mit ASZT durchzuführen. Von November 2018 bis Juni 2019 erfolgte die Behandlung mit vier Zyklen R-DHAP (Rituximab, Dexamethason, hochdosiertes Cytarabin, Cisplatin) und einem Zyklus hochdosiertem BEAM (BCNU [Carmustin], Etoposid, Cytarabin, Melphalan) und nachfolgender Transplantation. Er erreichte darunter erneut eine komplette Remission. Die Verträglichkeit der Therapie, insbesondere der Transplantation, wurde als subjektiv schlecht empfunden. Neben Neutropenie und Thrombozytopenie von Grad 4, die mit G-CSF-Gaben und Transfusionen behandelt wurden, litt der Patient unter Diarrhöen von Grad 3 und Polyneuropathie (Grad 1–2). Aufgrund dessen wurde in Zyklus 4 das Cisplatin abgesetzt. Darüber hinaus fühlte der Patient sich schwach und die Durchfälle hielten über längere Zeit an. Erneutes Spätrezidiv Im Januar 2023 stellte sich der Patient mit einer neuen Lymphknotenschwellung am Hals vor. Das erneute Rezidiv wurde histologisch gesichert. In den Untersuchungen zum Staging fanden sich keine weiteren Manifestationen, es lag also Stadium IA vor (Abb. 6a). Der LDH-Wert lag mit 187 U/l im normalen Bereich und dem Patienten ging es generell gut (ECOG-PS 1). Der IPI betrug 2, zeigte also ein niedrig-intermediäres Risiko an. Abb. 6: (a) Computertomografie-Aufnahme vor (Januar 2023) und (b) sechs Wochen nach (April 2023) Start der dritten Therapielinie mit Tafasitamab und Lenalidomid. Quelle: Marien Hospital Düsseldorf Marien Hospital Düsseldorf Eine von den Leitlinien in dieser Situation empfohlene CAR-T-Zelltherapie [1, 3] wurde vom Kostenträger aufgrund der HIV-Erkrankung des Patienten abgelehnt. Daher fiel die Wahl der Therapie auf die Immunkombination Tafasitamab plus Lenalidomid. Tafasitamab in der dritten Linie Die Behandlung mit Tafasitamab plus Lenalidomid wurde nach Standarddosierung im März 2023 begonnen. Bereits sechs Wochen später erreichte der Patient eine komplette Remission (Abb. 6b). Er vertrug die Therapie generell sehr gut und hatte durch sie keinerlei Einschränkungen. Lediglich eine Neutropenie von Grad 2 trat auf, die aber nicht behandlungsbedürftig war. Im März 2024 schloss der Patient die Kombinationsphase nach zwölf Zyklen regulär ohne Dosisreduktion oder Therapieunterbrechung ab. Aktuell nimmt er Tafasitamab als Monotherapie ein und ist, Stand August 2024, weiterhin in Komplettremission. Einordnung Der Patient hatte sowohl nach der Standard-Primärtherapie mit R-CHOP wie auch nach der Stammzelltransplantation jeweils eine lange rezidivfreie Periode von mehreren Jahren. Die Spätrezidive waren unterschiedlich lokalisiert. Er qualifizierte sich in der dritten Therapielinie aufgrund dieser Voraussetzungen und seines guten Allgemeinzustands für eine weiterhin kurativ intendierte CAR-T-Zelltherapie. Dafür wurde jedoch die Kostenübernahme wegen seines HIV-Status abgelehnt, obwohl dieser keinerlei klinische Relevanz für die Art der Behandlung des DLBCL hat. Unter Tafasitamab und Lenalidomid erreichte der Patient schnell eine vollständige Remission und das bei sehr guter Verträglichkeit. Er erhält nun seit März 2024, nach Abschluss der Kombinationsphase mit Lenalidomid, weiterhin Tafasitamab alle zwei Wochen. Die Frage, die durch Studienergebnisse und klinische Erfahrung bislang nicht gut beantwortet werden kann, ist: Wann sollte die Tafasitamab-Erhaltung beendet werden – erst bei einem Krankheitsprogress, wie in der Zulassungsstudie vorgegeben und in der Fachinformation aufgeführt, oder gegebenenfalls bereits vorher im Verlauf? Speziell in diesem Patientenfall lassen die lange Rezidivfreiheit nach vorherigen Therapielinien und eine frühe komplette Remission unter Tafasitamab auf eine gute Stabilisierung der krankheitsfreien Situation hoffen. Fallbeispiel 2 Älterer, komorbider Patient mit Spätrezidiv Ein über 80 Jahre alter männlicher Patient mit multiplen Komorbiditäten erhält Tafasitamab und Lenalidomid in der zweiten Linie. Wie gut spricht er auf die Therapie an und wie lange sollte man auf ein Ansprechen unter Tafasitamab warten? Der Patient kam Ende des Jahres 2021 ins Klinikum. Er war zu diesem Zeitpunkt 82 Jahre alt und hatte eine Reihe von Begleiterkrankungen, wie eine arterielle Hypertonie, einen Diabetes mellitus Typ 2 und eine Niereninsuffizienz in Stadium III. Zu seiner ständigen Medikation gehörten Insulin und Antihypertensiva. Sein ECOG-PS betrug 2. Diagnose Bei dem Patienten wurde ein DLBCL im Stadium III nach Ann-Arbor-Klassifikation diagnostiziert, das auf die Lymphknoten beschränkt war, mit ausgeprägter B-Symptomatik (Nachtschweiß und Gewichtsverlust). Der LDH-Spiegel war mit 317 U/l erhöht. Sein prognostischer Risiko-Score IPI betrug 2, er hatte damit ein als niedrig-intermediär eingeschätztes Risiko. Erstlinientherapie Der Patient startete im Dezember 2021 eine Erstlinientherapie nach dem R-mini-CHOP-Schema, einem niedrig dosierten R-CHOP-Regime (Abb. 7). Grund dafür war, dass einerseits sein Allgemeinzustand durch das Lymphom stark beeinträchtigt war und die Stadium-III-Erkrankung ein schnelles und effektives Zurückdrängen des Lymphoms notwendig machte. Andererseits hätte er aufgrund seines hohen Alters und seiner Komorbiditäten die volle Dosis R-CHOP höchstwahrscheinlich nicht vertragen. Auch die S3-Leitlinien empfehlen in dieser Situation das R-mini-CHOP-Regime [1]. Abb. 7: Fallbeispiel 2: Skizze des Therapieverlaufs Springer Medizin Verlag GmbH Der Patient vollendete bis Mai 2022 sechs Zyklen der Chemoimmuntherapie und erreichte damit eine vollständige Remission der Erkrankung. Die Verträglichkeit war akzeptabel. Er hatte mit einer niedriggradigen Fatigue und Schwierigkeiten bei der Einstellung seines Blutzuckerspiegels zu kämpfen, da das Prednisolon zu Hyperglykämien führen kann. Als hämatologisches UE trat eine Neutropenie von Grad 3 und 4 auf, die mit dem Wachstumsfaktor G-CSF behandelt wurde. Außerdem hatte er eine Thrombozytopenie von Schweregrad 3. Die Dosis wurde während der Behandlung nicht reduziert oder unterbrochen, es war aber auch keine Steigerung der Dosierung möglich. Wann ist ein Ansprechen zu erwarten? Die mediane Dauer bis zum Ansprechen auf Tafasitamab plus Lenalidomid lag in der Zulassungsstudie L-MIND bei zwei Monaten (Spanne: 2–17 Monate) [6]. Gemäß der Langzeitbeobachtung in der L-MIND-Studie profitierten die meisten Patientinnen und Patienten, die auf Tafasitamab und Lenalidomid mit einer kompletten Remission ansprachen, nachhaltig von dem Therapieregime [6]. Die Dauer bis zum Eintritt einer kompletten Remission lag in der Zulassungsstudie bei acht Monaten (Spanne: 2–65 Monate). In der retrospektiven Real-World-Studie Early-MIND in Frankreich betrug die mediane Zeit bis zum besten objektiven Ansprechen (bOR) vier Zyklen [15]. Es ist zu empfehlen, diese Datenpunkte bei der Entscheidung über eine Weiterführung oder eine Umstellung der Therapie nach der ersten Staging-Untersuchung zu berücksichtigen, insbesondere bei Patientinnen und Patienten, die in den ersten Zyklen immerhin eine partielle Remission (PR) erreichen. Progression Im Juli 2023 wurde bei dem Patienten im Rahmen einer Nachsorgeuntersuchung ein Rezidiv in Ann-Arbor-Stadium II festgestellt (Abb. 8a). Es trat somit 14 Monate, also weniger als zwei Jahre, nach der Primärdiagnose auf. Es lag keine B-Symptomatik und kein extranodaler Befall vor. Der LDH-Spiegel war normal (174 U/l). Am allgemeinen, komorbiden Gesundheitszustand hatte sich nichts verändert. Der Patient hatte einen ECOG-PS von 2. Sein Risiko nach IPI betrug 2, war also geschätzt niedrig-intermediär. Abb. 8: (a) Computertomografie-Aufnahme vor (Juli 2023) und (b) zwei Monate nach (Oktober 2023) Start der zweiten Therapielinie mit Tafasitamab und Lenalidomid. Quelle: Marien Hospital Düsseldorf Marien Hospital Düsseldorf Wahl der Zweitlinientherapie Bei den Überlegungen zur Wahl der Therapie in der zweiten Linie spielte die Dauer bis zum Rezidiv und der gesundheitliche Zustand des Patienten eine Rolle. Da das Rezidiv erst relativ spät, nach mehr als zwölf Monaten eingetreten war, qualifizierte der Patient sich nicht für eine CAR-T-Zelltherapie, die in der zweiten Therapielinie DLBCL-Patientinnen und -Patienten mit frühem Rezidiv (≤12 Monate nach Ende der Primärbehandlung) oder primärer Refraktärität vorbehalten ist [1, 3]. Aufgrund seines hohen Alters und seiner Komorbiditäten war der Patient aber auch nicht hochdosisfähig, eine ASZT schied also ebenfalls aus. Eine in diesem Setting u. a. infrage kommende Chemoimmuntherapie mit dem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Polatuzumab Vedotin plus Bendamustin und Rituximab (Pola-BR) wurde aus Sorge vor chemotherapiebedingten Toxizitäten vom Patienten abgelehnt. Stattdessen fiel die Wahl auf Tafasitamab und Lenalidomid als eine chemotherapiefreie, rein immuntherapeutische Option. Auch die ambulant durchzuführende Art der Darreichung hatte einen Einfluss auf diese Entscheidung. Zweitlinie mit Tafasitamab Der Patient erhielt ab Juli 2023 Tafasitamab nach Standarddosierung und Lenalidomid aufgrund seiner Niereninsuffizienz (glomuläre Filtrationsrate [GFR] <50 ml/min) von Beginn an in reduzierter Dosis (10 mg täglich). Unter der Behandlung erreichte er nach zwei Monaten eine komplette Remission (Abb. 8b). Der Patient vertrug die Therapie gut und hatte eine gute Lebensqualität. Es trat eine Neutropenie und eine Thrombozytopenie jeweils von Schweregrad 2 auf und hinsichtlich nichthämatologischer Toxizitäten hatte er eine Fatigue von Grad 1–2 sowie, bedingt durch das Lenalidomid, für zwei Monate einen Hautjuckreiz. Diese UE machten keine Therapieintervention erforderlich. Der Patient beendete die Kombinationstherapie mit Lenalidomid im Juli 2024 wie geplant nach zwölf Zyklen. Die Weiterbehandlung mit Tafasitamab als Einzelsubstanz erfolgt seitdem alle zwei Wochen. Bis zum jetzigen Zeitpunkt im August 2024 berichtet der Patient über keine relevanten Toxizitäten unter Therapie und es waren keine Therapieunterbrechungen oder Dosisreduktionen notwendig. Er ist bei gutem Allgemeinzustand und weiterhin in vollständiger Remission. Einordnung Der multimorbide Patient, der zu Beginn der Zweitlinientherapie 84 Jahre alt war, zeigte unter Tafasitamab plus Lenalidomid ein komplettes Ansprechen bei guter Verträglichkeit. Mit dem Spätrezidiv 14 Monate nach Ende der Erstlinientherapie kam der Patient nicht für eine CAR-T-Zelltherapie infrage. Wegen seiner Begleiterkrankungen und seinem hohen Alter eignete er sich nicht für eine Hochdosischemotherapie mit anschließender ASZT. Nach Abwägung gegen Pola-BR als Chemoimmunoption in diesem Setting entschied sich der Patient aus Sorge vor chemotherapiebedingten Nebenwirkungen für die chemotherapiefreie Kombination aus Tafasitamab und Lenalidomid. Darüber hinaus spielte die vergleichsweise einfache Applikation eine Rolle, die nur kurze Aufenthaltszeiten in der Ambulanz erforderlich macht. Fallbeispiel 3 Komorbider Patient mit frühem Rezidiv Ein älterer männlicher Patient mit mehreren Grunderkrankungen wird nach R-CHOP bald wieder progredient und erhält Tafasitamab plus Lenalidomid in der zweiten Therapielinie. Wie gut verträgt er die Therapie und was ist beim Einsatz des Kombinationspartners Lenalidomid zu beachten? Der Patient war bereits vor Diagnose des DLBCL mit einer hämatologischen Neoplasie in Behandlung gewesen. Im Jahr 2019 war bei ihm ein follikuläres Lymphom diagnostiziert worden, das mit sechs Zyklen Rituximab plus Bendamustin behandelt worden war, worunter er eine vollständige Remission des Lymphoms erreichte. Im Oktober 2022, als er erneut vorstellig wurde, war er 69 Jahre alt und litt unter einer Reihe von chronischen Grunderkrankungen. So hatte er eine medikamentenpflichtige arterielle Hypertonie und eine Nierenfunktionsstörung in Stadium II–III. In seiner Vorgeschichte hatte er zusätzlich einen zentralnervösen Hirninfarkt mit residueller rechtsseitiger Hemiparese erlitten. Sein ECOG-PS betrug 2–3. Diagnose Es wurde bei dem Patienten eine Transformation des follikulären Lymphoms zu einem DLBCL in Stadium II diagnostiziert. Der Patient litt unter B-Symptomen, insbesondere Nachtschweiß und Gewichtsverlust. Ein extranodaler Befall war nicht feststellbar. Sein LDH-Wert lag im Normbereich. Sein prognostisches Risiko wurde als niedrig-intermediär eingeschätzt, mit einem IPI von 2. Erstlinientherapie Zur primären Behandlung des DLBCL erhielt der Patient ab Oktober 2022 sechs Zyklen R-CHOP (Abb. 9). Er erreichte darunter eine komplette Remission. Die Verträglichkeit war ausreichend gut und es mussten weder Dosisreduktionen noch Therapieunterbrechungen vorgenommen werden. Er hatte eine Neutropenie von Grad 3 und 4, die mit der Gabe von G-CSF behandelt wurde, sowie eine Thrombozytopenie von Grad 3. Auch berichtete er von einer Fatigue niedriger Schwere. Abb. 9: Fallbeispiel 3: Skizze des Therapieverlaufs Springer Medizin Verlag GmbH Früher Progress Im Februar 2024, zwölf Monate nach Abschluss der Erstlinienbehandlung, wurde ein Rezidiv festgestellt (Abb. 10a). Es wurde abdominell und inguinal eine Computertomografie (CT)-gesteuerte Punktion vorgenommen und das Rezidiv histologisch gesichert. Die Klassifizierung ergab ein DLBCL von Stadium II nach den Ann-Arbor-Kriterien. Der Allgemeinzustand des Patienten war weiterhin eingeschränkt mit einem ECOG-PS von 2. Der LDH-Wert war mit 267 U/ml leicht erhöht. Das Risiko wurde wiederum als niedrig-intermediär mit einem IPI von 2 eingeschätzt. Abb. 10: (a) Computertomografie-Aufnahme vor (Februar 2024) und (b) drei Zyklen nach (Mai 2024) Start der Therapie mit Tafasitamab und Lenalidomid. Quelle: Marien Hospital Düsseldorf Marien Hospital Düsseldorf Therapieentscheidung Aufgrund des frühen Rezidivs (≤12 Monate nach Therapieende) qualifizierte sich der Patient für eine CAR-T-Zelltherapie. Er wurde im CAR-T-Zentrum vorgestellt, entschied sich jedoch nach dem Aufklärungsgespräch gegen diese Therapieform, weil er neurologische Nebenwirkungen befürchtete. Für eine Hochdosischemotherapie war er aufgrund seiner Komorbiditäten nicht geeignet. Da er bereits im Rahmen der Therapie des follikulären Lymphoms eine Vortherapie mit Bendamustin und Rituximab erhalten hatte, war die Chemoimmunkombination Pola-BR nicht die erste Wahl. So fiel die Therapieentscheidung auf Tafasitamab plus Lenalidomid. Zweitlinie mit Tafasitamab Seit März 2024 erhält der Patient standarddosiertes Tafasitamab und Lenalidomid. Er erreichte nach sechs Wochen eine komplette Remission (Abb. 10b) bei einer sehr guten Verträglichkeit. Es traten nur geringe hämatologische Toxizitäten auf: eine Thrombopenie und eine Neutropenie, beide von Schweregrad 2. Es ereigneten sich darüber hinaus ein Hautausschlag und Diarrhö, jeweils von Grad 1. Dementsprechend mussten keine Dosisanpassungen vorgenommen werden. Zum aktuellen Stand im August 2024 ist der Patient weiterhin in der Kombinationsphase der Therapie, es geht ihm gut und er ist rezidivfrei. Einordnung Bei Start der Behandlung mit Tafasitamab plus Lenalidomid war der Patient 71 Jahre alt. Seine Komorbiditäten machten ihn für eine Hochdosischemotherapie mit nachfolgender ASZT ungeeignet. Er hätte jedoch eine CAR-T-Zelltherapie erhalten können, die er aber aus Sorge vor neurologischen Komplikationen, auch in Hinblick auf seinen vorangegangenen Hirninfarkt, ablehnte. Die Entscheidung für Tafasitamab und Lenalidomid wurde auch getroffen, da er bereits Rituximab und Bendamustin gegen das follikuläre Lymphom erhalten hatte und somit eine Behandlung mit Pola-BR ausgeschlossen wurde. Er erreichte unter Tafasitamab und Lenalidomid eine vollständige Remission und vertrug die Therapie hervorragend. Dr. Maika Klaiber-Hakimi zum Einsatz von Lenalidomid* Einige Kolleginnen und Kollegen haben Bedenken beim Einsatz von Lenalidomid in der 25-mg-Startdosis beim DLBCL aufgrund der Erfahrungen mit Lenalidomid-typischen Toxizitäten beim Multiplen Myelom [16]. Unserer Erfahrung nach ist die 25-mg-Startdosis bei Lymphom-Patientinnen und -Patienten generell gut durchführbar. In Anbetracht des für das Wirkprinzip wichtigen Zusammenspiels der beiden Kombinationspartner – Lenalidomid aktiviert und rekrutiert NK(natürliche Killer)-Zellen [17] und verstärkt somit die NK-zellvermittelte Antikörper-abhängige Zytotoxizität (ADCC) durch Tafasitamab [8, 10] – sollte eine Reduktion der Startdosis sorgfältig gegen eine mögliche Wirksamkeitsbeeinträchtigung abgewogen werden. Die neuere Real-World-Analyse aus Spanien, die die Ergebnisse der L-MIND-Studie reproduzieren konnte, unterstreicht das [7]. Sie zeigt einen Trend zu einer besseren Wirksamkeit von Tafasitamab und Lenalidomid bei Patientinnen und Patienten, die eine höhere relative Dosisintensität erhielten. Bei Patientinnen und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <50 ml/min wie im Fallbeispiel 2) allerdings sollte die Dosis entsprechend angepasst werden, da Lenalidomid fast ausschließlich über die Nieren abgebaut wird [16]. *Zum Umgang mit Nebenwirkungen oder Dosisanpassungen bitte die entsprechenden Fachinformationen berücksichtigen. Aus der Versorgungsroutine Empfehlungen zum Therapiemanagement Erfahrungen aus dem Praxisalltag von Dr. Maika Klaiber-Hakimi zeigen: Durch ein vorausschauendes Therapiemanagement lässt sich die Behandlung mit Tafasitamab plus Lenalidomid gut umsetzen. „Die Kombination Tafasitamab plus Lenalidomid ist nach unseren Erfahrungen eine einfache und wirksame Option für DLBCL-Patientinnen und -Patienten in der Rezidivsituation, die für eine Hochdosischemotherapie oder CAR-T-Zelltherapie aus unterschiedlichen Gründen nicht infrage kommen. Die Sicherheitsrisiken der beiden Wirkstoffe lassen sich mit einem vorausschauenden Therapiemanagement gut kontrollieren. Für die Vermeidung von Infektionen ist das Immunmonitoring zentral. In unserer Klinik bestimmen wir routinemäßig die Immunglobuline. Wenn sich ein sekundäres Antikörpermangelsyndrom zeigt und wiederholt Infekte auftreten, leiten wir eine IgG(Immunglobulin G)-Substitutionstherapie ein. Dadurch kann das Risiko für Infektionen gesenkt werden. Darüber hinaus bestimmen wir regelmäßig die Zahl der T-Helferzellen, da diese bei vielen DLBCL-Patientinnen und -Patienten, auch aufgrund von Vortherapien, reduziert ist. Wenn die Zahl der T-Helferzellen unter 200/μl fällt, wird eine Cotrimoxazol-Prophylaxe vorgenommen. Zudem wird der Impfstatus überprüft und Impflücken werden geschlossen. Eine Myelosuppression ist ein häufiges Ereignis unter dieser Therapie. Bei einer relevanten Neutropenie ist eine Supportivtherapie mit G-CSF, gegebenenfalls mit pegyliertem G-CSF, angezeigt. Sollten die G-CSF-Gaben nicht ausreichen, um die Neutrophilenzahlen zu stabilisieren, erfolgt eine Dosisreduktion des Lenalidomids anhand der Empfehlungen der Fachinformation. Auch bei Thrombozytopenien von Grad 3 und mehr wird die Dosis von Lenalidomid herabgesetzt. Eine Therapieunterbrechung von Tafasitamab hingegen muss selten vorgenommen werden, da meist der Kombinationspartner Lenalidomid für die handlungsbedürftigen hämatologischen Toxizitäten verantwortlich ist.“ Literatur S3-Leitlinie „Diagnostik, Therapie und Nachsorge für erwachsene Patient*innen mit einem diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom und verwandten Entitäten“, Version 1.0, Oktober 2022, AWMF-Registernr.: 018-038OL Horvat M et al., Oncol Lett 2018, 15:3602–3609 Onkopedia-Leitlinie „Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom“, Januar 2024, online unter www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/diffuses-grosszelliges-b-zell-lymphom (letzter Zugriff: 18.09.24) Fachinformation Minjuvi®, Stand: September 2024 Salles G et al., Lancet Oncol 2020, 21:978–988 Düll J et al., Haematologica 2024, 109:553–566 Gutiérrez A et al., HemaSphere 2024, 8 (S1):2208–2209, Abstract P1203 Horton HM et al., Cancer Res 2008, 68:8049–8057 Awan FT et al., Blood 2010, 115:1204–1213 Düll J et al., Ther Adv Hematol 2021, 12:20406207211027458 Plonquet A et al., Ann Oncol 2007, 18:1209–1215 Kim JK et al., Blood Res 2014, 49:162–169 Klanova M et al., Clin Cancer Res 2019, 25:4634–4643 Düll J et al., International Conference on Malignant Lymphoma (ICML) 2023, Lugano, Schweiz, Abstract 324 Herbeaux C et al., HemaSphere 2024, 8 (S1):2231–2232, Abstract P1214 Fachinformation Lenalidomid, Stand: März 2024 Gribben JG et al., J Clin Oncol 2015, 33:2803–2811 MINJUVI 200 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Wirkstoff: Tafasitamab ▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation. Bevor Sie MINJUVI verschreiben, lesen Sie bitte die vollständige Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels). Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Eine Durchstechflasche mit Pulver enthält 200 mg Tafasitamab. Nach Rekonstitution enthält jeder ml der Lösung 40 mg Tafasitamab. Tafasitamab ist ein humanisierter CD19-spezifischer monoklonaler Antikörper, der Immunglobulin-G (IgG)-Subklasse, hergestellt in Säugetierzellen (Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) mittels rekombinanter DNA-Technologie. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Durchstechflasche von MINJUVI enthält 7,4 mg Natrium. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile: Natriumcitrat (Ph.Eur.) (E331), Citronensäure-Monohydrat, Trehalose-Dihydrat (Ph.Eur.), Polysorbat 20 (E432). Anwendungsgebiete: MINJUVI wird angewendet in Kombination mit Lenalidomid gefolgt von einer MINJUVI-Monotherapie für die Behandlung bei erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL), für die eine autologe Stammzelltransplantation (ASZT) nicht infrage kommt. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Nebenwirkungen: Sehr häufige Nebenwirkungen (≥1/10): Bakterielle, Virus- und Pilzinfektionen, einschließlich opportunistische Infektionen mit tödlichem Ausgang (z.B. bronchopulmonale Aspergillose, Bronchitis, Pneumonie und Harnwegsinfektion), Febrile Neutropenie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Leukopenie, Hypokaliämie, Appetit vermindert, Dyspnoe, Husten, Diarrhoe, Obstipation, Erbrechen, Übelkeit, Abdominalschmerz, Ausschlag (beinhaltet verschiedene Arten von Ausschlag, z.B. Ausschlag, makulo--papulöser Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, erythematöser Hautausschlag), Rückenschmerzen, Muskelspasmen, Asthenie (einschließlich Asthenie, Ermüdung und Unwohlsein), Ödem peripher, Fieber. Häufige Nebenwirkungen (≥1/100, <1/10): Sepsis (einschließlich neutropenische Sepsis), Basalzellkarzinom, Lymphopenie, Hypogammaglobulinämie, Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, Kopfschmerzen, Parästhesie, Dysgeusie, Exazerbation einer chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung, Nasenverstopfung, Hyperbilirubinämie, Transaminasen erhöht (beinhaltet ALT und/oder AST erhöht), Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Pruritus, Alopezie, Erythem, Hyperhidrosis, Arthralgie, Schmerz in einer Extremität, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Kreatinin im Blut erhöht, Schleimhautentzündung, Gewicht erniedrigt, C-reaktives Protein erhöht, Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion. Verkaufsabgrenzung: Deutschland: Verschreibungspflichtig. Österreich: Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten. Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper, ATC-Code: L01FX12. Inhaber der Zulassung: Incyte Biosciences Distribution B.V., Paasheuvelweg 25, 1105 BP Amsterdam, Niederlande. Weitere Informationen: Ausführliche Informationen zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit, Nebenwirkungen sowie Dosierung und Art/Dauer der Anwendung entnehmen Sie bitte der veröffentlichten Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels). Stand: MIN 004 MINJUVI® and the “triangle” design are (registered) trademarks of Incyte. Impressum „Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom – Patientenfälle aus der Versorgungsrealität: Tafasitamab plus Lenalidomid“, Literaturarbeit und Kasuistiken Bericht: Dr. Johanna Heuveling, Berlin Artikel als Beilage in „InFo Hämatologie + Onkologie“ 11/2024 Mit freundlicher Unterstützung der Incyte Biosciences Germany GmbH, München Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Dr. Anne Kathrin Steeb Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführung: Fabian Kaufmann, Dr. Cécile Mack, Dr. Hendrik Pugge Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. PDF-Download: Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom - Patientenfälle aus der Versorgungsrealität: Tafasitamab plus Lenalidomid

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