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29.11.2018 | Research Article

Dissociation of 19F and fluorescence signal upon cellular uptake of dual-contrast perfluorocarbon nanoemulsions

Zeitschrift:
Magnetic Resonance Materials in Physics, Biology and Medicine
Autoren:
Pascal Bouvain, Vera Flocke, Wolfgang Krämer, Rolf Schubert, Jürgen Schrader, Ulrich Flögel, Sebastian Temme
Wichtige Hinweise

Electronic supplementary material

The online version of this article (https://​doi.​org/​10.​1007/​s10334-018-0723-7) contains supplementary material, which is available to authorized users.
Ulrich Flögel and Sebastian Temme contributed equally.

Abstract

Objective

Perfluorocarbon nanoemulsions (PFCs) tagged with fluorescence dyes have been intensively used to confirm the in vivo 19F magnetic resonance imaging (MRI) localization of PFCs by post mortem histology or flow cytometry. However, only limited data are available on tagged PFCs and the potential dissociation of fluorescence and 19F label after cellular uptake over time.

Materials and methods

PFCs were coupled to rhodamine (Rho) or carboxyfluorescein (Cfl) and their fate was analyzed after in vitro uptake by J774, RAW and CHO cells by flow cytometry and 19F MRI. In separate in vivo experiments, the dual-labelled emulsions were intravenously applied into mice and their distribution was monitored in spleen and liver over 24 h. In a final step, time course of fluorescence and 19F signals from injected emulsions were tracked in a local inflammation model making use of a subcutaneous matrigel depot doped with LPS (lipopolysaccharide).

Results

Internalization of fluorescence-labelled PFCs was associated with a substantial whitening over 24 h in all macrophage cell lines while the 19F signal remained stable over time. In all experiments, CflPFCs were more susceptible to bleaching than RhoPFCs. After intravenous injection of RhoPFCs, the fluorescence signal in spleen and liver peaked after 30 min and 2 h, respectively, followed by a successive decrease over 24 h, whereas the 19F signal continuously increased during this observation period. Similar results were found in the matrigel/LPS model, where we observed increasing 19F signals in the inflammatory hot spot over time while the fluorescence signal of immune cells isolated from the matrigel depot 24 h after its implantation was only marginally elevated over background levels. This resulted in a massive underestimation of the true PFC deposition in the reticuloendothelial system and at inflammatory hot spots.

Conclusion

Cellular uptake of fluorescently tagged PFCs leads to a dissociation of the fluorescence and the 19F label signal over time, which critically impacts on interpretation of long-term experiments validated by histology or flow cytometry.

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Supplementary material 1 Chemical structure of fluorescent lipids used for the generation of CflPFCs [1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-(carboxyfluorescein)] and RhoPFCs [Lissamine™ Rhodamine B 1,2-Dihexadecanoyl-sn-Glycero-3-Phosphoethanolamine]. (TIFF 8795 kb)
10334_2018_723_MOESM1_ESM.tif
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