Moderne Sequenzierung, Liquid Biopsy, Organoide und patientenspezifische Xeno-Graft-Modelle: Viele Methoden bringen sich für die „Präzisionsonkologie“ in Stellung, heißt es beim Krebskongress. Wo das alles hinführt, lässt sich bisher nur erahnen.
Vor einem Jahr haben belgische Wissenschaftler um Jean-Christophe Marine von der KU Leuven eine Forschungsarbeit publiziert, in der sie sich dem scheinbar trockenen Thema der Evolution von Krebszellen unter Anti-Tumor-Therapie widmen [1]. Sie zeigen anhand von Patienten mit malignem Melanom, die mit MEK-Inhibitoren und BRAF-Hemmern behandelt werden, wie der Tumor genetische und nicht-genetische Resistenzen entwickelt – mit modernen Methoden, die es erlauben, bis auf die Ebene einzelner Zellen zu blicken.
Eine Erkenntnis war, dass Tumoren sich unter evolutionärem Druck, sprich Anti-Tumor-Therapie, in verschiedene Zellpopulationen mit unterschiedlichen Phänotypen weiterentwickeln. Mit anderen Worten: Bei Patienten mit nicht-kurativer Anti-Tumor-Therapie brodelt es unter der Oberfläche kräftig. Wo die Tumorevolution am Ende landet, hängt von vielen Faktoren ab, und es kann individuell unterschiedlich sein.
Gehört die Zukunft dem „Biomarker-Monitoring“?
Es ist dieses Verständnis von Krebs als einer Erkrankung, bei der auf zellulärer Ebene ein „Kampf ums Dasein“ geführt wird, der vielem von dem zugrunde liegt, was heute oft unter dem Begriff Präzisionsonkologie subsummiert wird. Tumoren haben oder entwickeln molekulargenetische Merkmale, denen die Tumorzellen einen evolutionären Vorteil verdanken. Entsprechend lassen sie sich dadurch bekämpfen, dass therapeutisch mit diesem Evolutionsvorteil interferiert wird.
Zentrales Werkzeug der Präzisionsonkologie sind diagnostische Methoden, die eine Therapiesteuerung erlauben. Biomarker fallen einem da als erstes ein, und natürlich ist die biomarkerbasierte Therapieauswahl heute onkologischer Standard.
Sie könnte allerdings, das wurde beim Deutschen Krebskongress deutlich, künftig noch sehr viel weitergetrieben werden. Nicht nur könnten von vornherein sehr vielmehr Biomarker bestimmt werden. Sie könnten auch sehr viel häufiger gemessen werden, quasi im Sinne eines kontinuierlichen oder mindesten engmaschigen Monitorings.
Vielleicht könnten solche wiederholten Biomarkermessungen sogar auf eine Art und Weise erfolgen, die der Tatsache Rechnung trägt, dass viele, insbesondere solide, Tumoren nicht homogen sind, sondern eher als molekulargenetische Flickenteppiche daherkommen.
Liquid Biopsy zur Therapiesteuerung: Behandeln nur bei ctDNA?
Die zwei weniger konkurrierenden als komplementären Methoden für eine molekulargenetische Charakterisierung von Tumoren sind das Next Generation Sequencing (NGS) und die Liquid Biopsy, bei der (zum Beispiel) zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) bestimmt wird.
Professorin Andrea Tannapfel, Institut für Pathologie Ruhr Universität Bochum, betonte, dass die Gewebediagnostik Goldstandard bleibe. Anders als ctDNA in der Liquid Biopsy sei das NGS auf Basis von Gewebe nicht abhängig von Tumorgröße, Proliferationsaktivität oder Vaskularisierung. Zudem seien wichtige Biomarker, darunter PD-L1 und Mikrosatelliteninstabilität (MSI), bisher nicht oder schlecht per Liquid Biopsy bestimmbar.
Trotzdem gehöre der Liquid Biopsy klar die Zukunft, wenn es um häufigere Verlaufsbeurteilungen des Biomarkerstatus eines Tumors gehe, so Tannapfel. In der Initialdiagnostik aber habe Gewebe klare Vorteile, auch wenn die NGS-Diagnostik fünf bis sechs Tage dauere. Wie genau die ctDNA-Messung die Krebsversorgung künftig verändern könnte, darauf ging Dr. Gunnar Folprecht von der Onkologie am Universitätsklinikum Dresden ein.
Medienthema Krebsfrüherkennung
Das große Medienthema im Zusammenhang mit der Liquid Biopsy ist die Krebsfrüherkennung auf Basis einer Blutentnahme. Das ist allerdings genauso spannend wie noch weit entfernt von einem Routineeinsatz.
Für aktueller hält Folprecht die Nutzung von ctDNA zur Therapiesteuerung, genauer zur Identifizierung einer minimalen Resterkrankung (MRD) und damit zur Stratifizierung von Patientenpopulationen. Der Onkologe verdeutlichte das an einer Problempopulation, Patienten mit kolorektalem Karzinom (CRC) Stadium II. Anders als im Stadium III ist der Nutzen einer adjuvanten Therapie hier vergleichsweise gering, nur wenige Patienten profitieren am Ende wirklich davon.
Was aber, wenn Stadium II-Patienten anhand von ctDNA für die adjuvante Therapie ausgewählt würden? Bei der ASCO-Tagung wurde eine randomisierte Studie dazu vorgestellt [2). Ergebnis: Wurde die Indikation für eine adjuvante Therapie auf Basis von ctDNA gestellt, war das Outcome identisch wie im Studienarm mit Standardversorgung, aber die Zahl der Patienten, die die adjuvante Chemotherapie benötigten, war deutlich geringer.
Lebende Modelle statt tote Biomarker?
Vielleicht heißt „Therapiestratifizierung“ in der Onkologie künftig aber auch etwas ganz anderes. Vielleicht werden in bestimmten Fällen gar keine Biomarker gemessen, sondern patientenindividuell lebende Modelle erzeugt, an denen dann ganze Therapiebatterien unmittelbar getestet werden können. Ein Stichwort lautet hier „Patient-Derived-Xenografts“, kurz PDX. Hierbei handelt es sich um in der Regel Mausmodelle, denen patienteneigenes Tumorgewebe transplantiert wird.
Erste Studien, die sich damit beschäftigt haben, inwieweit sich damit Therapien selektionieren lassen, gebe es, sagte Professor Jens Siveke vom Westdeutschen Tumorzentrum in Essen, der sich auch in seiner Forschung mit diesem Bereich beschäftigt. Diese Studien seien aber noch nicht wirklich aussagekräftig, teils weil sie zu klein, teils weil die Ergebnisse nicht reproduzierbar waren.
Humane Organoide kommen ins Spiel
Eleganter wäre es ohnehin, auf die Maus zu verzichten. Hier kommen humane Organoide ins Spiel, von denen PD Dr. Johannes Betge, Universitätsmedizin Mannheim bzw. DKFZ Heidelberg, berichtete.
Organoide sind komplexe, patientenindividuell herangezogene Zellkulturen, die mit Hilfe von Robotern auf Mikrotiterplatten ausgesät werden und dann mit hunderten von Wirkstoffen in unterschiedlichen Konzentrationen gleichzeitig „traktiert“ werden können. Auch hier: Frühe Forschung.
Es gibt eine systematische Übersichtsarbeit, die auf Basis von 17 Studien zeigt, dass Organoid-Response und klinische Patienten-Response korrelieren. In der bisher einzigen interventionellen Studie habe es bei CRC-Patienten in der Letztlinie aber keinen klinischen Vorteil gegeben, wenn Therapien organoidbasiert ausgewählt wurden.
Viele offene Fragen
Allen Forschungserfolgen zum Trotz: Die personalisierte Krebsversorgung der nächsten Generation steht noch vor gehörigen Hürden, wenn es an die Umsetzung geht. Dass klinische Studien zu patientenindividuellen Therapien möglich sind, haben die CAR-T-Zellen gezeigt.
Sie zeigen allerdings auch, dass die Sache aufwändiger ist, als viele anfangs dachten. Insbesondere, wenn es darum geht, nicht nur einen Proof-of-Concept zu liefern, sondern Überlegenheit gegenüber Standardversorgung zu demonstrieren. Auch die Kosten sind ein Thema, insbesondere bei Biomodell-basierten Ansätzen.
Um die Komplexität der biomarkerbasierten Onkologie zu adressieren, wird es außerdem leistungsfähige, digitale Lösungen brauchen, die dann auch ambulant zur Verfügung stehen müssen. Alles machbar, aber nicht von heute auf morgen.
basierend auf: 35. Deutscher Krebskongress vom 13.–16. November 2022 in Berlin; Innovative Biomarkerkonzepte zur Steuerung onkologischer Therapien, 15.11.2022
Dieser Kongressbericht ist Teil der Medienkooperation zwischen Springer Medizin und der Deutschen Krebsgesellschaft / der Deutschen Krebshilfe im Rahmen des DKK 2022.