Suche nach prognostisch günstigen Subtypen Oligo- oder Polymetastasen? Noch fehlen geeignete Biomarker

Eine aggressive Lokaltherapie kann einen Tumor mit Oligometastasen oft in Schach halten. Bislang bleibt Ärztinnen und Ärzten aber nicht viel mehr als das Metastasenzählen, um den Therapieerfolg abzuschätzen. Was in einer Tumormetastase vor sich geht, lässt sich von außen kaum erkennen: Handelt es sich bei ersten einzelnen Metastasen bereits um den Beginn einer systemischen Erkrankung, die letztlich nur durch eine systemische Therapie kontrollierbar ist – weil es bereits in vielen anderen Organen ebenfalls Metastasen gibt, die nur noch niemand sieht? Oder ist die Erkrankung vielleicht noch heilbar, wenn man den Primärtumor und die Oligometastasen rechtzeitig entfernt? Für die Therapie und die Prognose ist das eine entscheidende Frage, die derzeit aber niemand klar beantworten kann, erläuterte Professorin Christiane Bruns, Direktorin der Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Tumor- und Transplantationschirurgie an der Uniklinik Köln. „Eigentlich müssten wir jede Metastase und den Primärtumor biopsieren, um die Biologie dahinter besser zu verstehen. Damit kommt man in Deutschland aber durch keine Ethikkommission“, erläuterte Bruns auf dem Deutschen Krebskongress in Berlin. So bleibt Ärztinnen und Ärzten oft nichts anderes übrig, als anhand von Zahl und Lokalisation der Metastasen abzuschätzen, für wen sich eine Lokaltherapie lohnt. Manchmal liegen sie damit richtig, häufig aber auch nicht [1]. Intermediäres Krebsstadium Immerhin hat sich die Vorstellung mittlerweile etabliert, dass es sich bei der Oligometastasierung um ein intermediäres Stadium zwischen lokalisierter und systemischer Krebserkrankung handeln kann. Oligometastasen in diesem Sinne wachsen und streuen eher langsam und haben eine andere genetische Signatur als Polymetastasen. Sie zu entfernen kann sich also lohnen. Ihnen gegenüber stehen „falsche“ Oligometastasen, sie bilden die Spitze des Eisbergs einer bislang nicht erkannten polymetastasierten Erkrankung. Ihre Entfernung wird den Krankheitsverlauf nicht nachhaltig beeinflussen. Möglich ist stets beides, sogar beides parallel: Während bestimmte Zellklone oligometastatisch expandieren und dabei als Tumormasse sichtbar werden, kann der Primärtumor bereits andere, sich rasch polymetastatisch ausbreitende Zellklone gebildet haben, welche in Untersuchungen noch nicht auffallen. Letztlich können Metastasen eines einzelnen Tumors, basierend auf einzelnen unterschiedlich evolvierten Tumorzelllinien, sehr heterogen sein, erläuterte Bruns. Diese Heterogenität lässt sich bereits im Primärtumor nachweisen – hier dominieren in einzelnen Arealen genetisch unterscheidbare Zellklone. Wandern solche Klonen in ein anderes Organ aus, reagieren sie wiederum sehr verschieden auf das dortige Milieu. „Die intratumorale Heterogenität verursacht letztlich eine Heterogenität in Metastasierungsmuster, -ausmaß und -zeitpunkt“, sagte die Ärztin. Im günstigsten Fall liegt bei Oligometastasen noch keine systemische Erkrankung vor. Empfehlung der Redaktion 21. - 24. Februar 2024 | Berlin Kongressdossier zum Deutschen Krebskongress 2024 Erfahren Sie auf dieser Seite, was auf dem DKK 2024 diskutiert wurde. Es ging um den Stellenwert der Künstlichen Intelligenz in der Onkologie, um Innovationen bei Ovarial- und Glioblastom oder die teils gravierenden Nebenwirkungen von Checkpoint-Inhibitoren. Außerdem lesen Sie zu den Dos und Don’ts des molekularpathologischen Befundberichts. Auf die Klinik angewandt heißt das derzeit aber: „Wir haben große Probleme mit der Definition und der Detektion von Oligometastasen“, so Bruns. Am deutlichsten sei die Situation beim Kolonkarzinom, gefolgt von Ösophagus-, Magen- und Pankreaskarzinom – hier hat das Konzept einer oligometastatischen Erkrankung bereits Eingang in Leitlinien gefunden. So kann nach der aktuellen S3-Leitlinie zum Kolorektalkarzinom bei einer limitierten Ausbreitung (bis zu fünf Metastasen auf maximal drei Organsysteme) unter günstigen Voraussetzungen ein „kurativer Ansatz in Betracht gezogen werden“. Ein solcher Ansatz kann bei „echten“ Oligometastasen auch deshalb von Vorteil sein, weil den Betroffenen zunächst eine systemische Chemotherapie erspart bleibt, die wiederum das Tumorökosystem ändert und die Bildung neuer, aggressiverer Klone begünstigt, erläuterte Bruns. Aufschlussreiche Subtypen Doch besser als das Zählen von Metastasen, bei denen niemand weiß, ob sich ihre Entfernung tatsächlich lohnt, wären geeignete Biomarker. Bruns verwies auf eine Veröffentlichung zu 134 Personen mit Kolorektalkarzinom und einzelnen Lebermetastasen: Bei allen waren die Lebermetastasen reseziert und molekular analysiert worden [2]. Die Forschenden konnten die Krebskranken anschließend in drei Subtypen mit niedrigem, mittlerem und hohem Progressionsrisiko einteilen. Von denen mit niedrigem Risiko lebten nach zehn Jahren noch 94%, mit intermediärem noch 45% und mit hohem nur noch 19%. Besonders ungünstig für die Prognose waren VEGFA-Amplifikationen, NOTCH1- und PIK3C2B-Mutationen sowie eine E2F/MYC-Aktivierung. Aktuelle Arbeiten deuten zudem auf bestimmte miRNA, welche die Polymetastasierung fördern, indem sie die Bildung epithelialer Zelltypen begünstigen. Bruns wies darauf hin, dass es gerade bei der Resektion von Lebermetastasen in den vergangenen Jahren viele Fortschritte gegeben hat. Sie forderte, dass man bei einzelnen Lebermetastasen zunächst einen kurativen Ansatz fahren sollte. In einigen Ländern – nicht in Deutschland – würden ausgewählten Patienten mit disseminierten nichtresektablen Lebermetastasen auch Lebertransplantationen angeboten. Begleitende Resektion verbessert Prognose Liegen bei Magen- und Ösophaguskarzinomen synchrone Oligometastasen vor, können diese bei der Operation gleich mitentfernt werden. Darauf verweist auch die aktuelle Leitlinie. Bruns nannte eine britische Auswertung von Klinikdaten zu Magenkrebskranken, nach denen eine begleitende Resektion von Lebermetastasen mit einer geringeren Einjahresmortalität (36% versus 50%) sowie einer reduzierten Fünfjahressterblichkeit einhergeht (62% versus 76%) – verglichen mit Personen ohne Resektion des Leberbefalls. Mit der Resektion der Lebermetastasen lebten die Betroffenen sogar ähnlich lange wie operierte Magenkrebskranke, die keine Lebermetastasen präsentierten. Inzwischen gibt es auch einige Interventionsstudien, die eine palliative versus lokal aggressive Therapie bei Magenkarzinom mit resezierbaren Oligometastasen prüfen. Bruns nannte etwa die Studie RENAISSANCE. Diese habe aber eine sehr strikte Definition von Oligometastasen (maximal ein Organ befallen) und laufe sehr schleppend. Selbst bei metastasierten Pankreaskarzinomen scheint es Subgruppen mit Oligometastasen zu geben, die von einer Resektion profitieren könnten. Bruns verwies auf eine eigene retrospektive Auswertung: Hier war bei Befall nur eines Organs, guter Chemotherapieresponse und niedrigen Werten von CA 19-9 das mediane Gesamtüberleben mit knapp 20 Monaten mehr als doppelt so hoch wie unter den übrigen Erkrankten im Stadium M1. In der deutschen Studie HOLIPANC wird ein solcher Ansatz nun geprüft: Sprechen Personen mit M1-Pankreaskarzinom und resezierbaren Lebermetastasen auf NAPOX gut an, wird ihnen eine Resektion des Primärtumors und der Metastasen angeboten. Geplant ist die Behandlung von 150 Personen, ein Drittel davon wurde bereits in die Studie aufgenommen. Quellen: [1] 36. Deutscher Krebskongress, 21.-24.Februar 2024. Symposium: Therapie der oligometastasierten Erkrankung. Keynote Lecture: Christiane Bruns: Neue therapeutische Optionen bei oligometastasierten Tumoren. [2] Pitroda SP et al. Integrated molecular subtyping defines a curable oligometastatic state in colorectal liver metastasis. Nature Communications 2018; 9:1793; https://doi.org/10.1038/s41467-018-04278-6

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