Erstes dissoziatives Kortikosteroid zugelassen

Die DMD ist eine schwere, progredient und letztlich letal verlaufende x-chromosomal rezessiv vererbte neuromuskuläre Erkrankung. Die Entzündung führt zu einer Fibrose der Muskulatur und damit zu Skelettmuskelschwund, Verlust von Gehvermögen und Selbsternährung, Ateminsuffizienz und Kardiomyopathie [1]. Bisheriger empfohlener Behandlungsstandard bei DMD ist gemäß Leitlinie die Gabe von Kortikosteroiden [2]. Das erste für alle Patienten mit DMD ab vier Jahren zugelassene dissoziative Kortikosteroid ist Vamorolon [3]. Klinisch stehen bei der DMD der Verlust der Mobilität sowie die Herz- und Ateminsuffizienz im Vordergrund [1]. Therapieziel ist es, den Progress zu verzögern und damit auch den Verlust der Gehfähigkeit. Gleichzeitig sollen die Muskelkraft sowie die Herz- und Lungenfunktion verbessert und das Skolioserisiko reduziert werden [2, 4–10]. Mit Kortikosteroiden kann der fortschreitende Gehverlust hinausgezögert werden, wie eine Analyse von Studiendaten aus den vergangenen 20 Jahren zeigt, erläuterte Prof. Dr. Wolfgang Müller-Felber, Neuropädiatrie und iSPZ am Dr. von Haunerschen Kinderspital, LMU München [11]. Auch eine Skoliose und Skoliose-bedingte operative Eingriffe treten bei Gabe von Steroiden seltener und später auf, führte Müller-Felber weiter aus. Vor- und Nachteile einer Kortikosteroid-Therapie Bei der Gabe von Kortikosteroiden sollten immer deren Nebenwirkungen wie der negative Einfluss auf Wachstum und Gewicht abgewogen werden, mahnte Müller-Felber. Darüber hinaus kann es zu Striae-Bildungen, zu Cushing-Syndrom, Hypertrichose und einer verzögerten Pubertät kommen. Bei längerfristiger Einnahme steigt zudem das Risiko einer Osteoporose, betonte Dr. Cornelia Köhler, Neuropädiatrie, UK RUB Bochum. Pathologische Frakturen infolge der Osteoporose könnten den Verlust der Gehfähigkeit beschleunigen. Darüber hinaus könnten unerkannte Wirbelkörperfrakturen Schmerzen verursachen und die Lebensqualität negativ beeinflussen. Ein weiteres Problem: Durch die steroidbedingt verzögerte Pubertät bei Jungen wird die bei einer DMD per se verringerte Wachstumsgeschwindigkeit weiter negativ beeinflusst, bei längerfristiger Steroideinnahme bleibt auch der präpubertäre Wachstumsstimulus aus. Der Größenunterschied sei dann eklatant und sicher auch sehr stigmatisierend, so Köhler. Nicht wenige Patienten nähmen diesen Preis für den Erhalt der Gehfähigkeit und der Motorik in Kauf, so Müller-Felber. Alternative zu herkömmlichen Kortikosteroiden Bei den Betroffenen und den Behandlern bestünde der Wunsch nach einem Kortikosteroid, dessen Nebenwirkungen geringer ausgeprägt und gut zu handhaben sind, das die Muskelkraft verbessert, die Gehfähigkeit länger erhält und eine Skoliose verhindert, so Prof. Dr. Andreas Hahn, Pädiatrische Neurologie am UKGM Gießen. Eine Alternative ist das seit Dezember 2023 von der European Medicines Agency für die Behandlung der DMD bei Kindern ab vier Jahren zugelassene Vamorolon (Agamree®). Das erste dissoziative Kortikosteroid bindet selektiv an den Glukokortikoid-Rezeptor und wirkt entzündungshemmend. Darüber hinaus hemmt es die Aktivierung des Mineralokortikoid-Rezeptors [3]. Dissoziatives Kortikosteroid in Studien wirksam und sicher In der multizentrischen VISION-DMD-Studie im randomisierten, doppelblinden, placebo- und aktiv kontrollierten Parallelgruppen-Design wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Vamorolon zur Behandlung von DMD untersucht [12, 13]. Im ersten Studienzeitraum über 24 Wochen (Behandlungszeitraum 1) wurden 121 Jungen mit DMD im Alter von vier bis <7 Jahre randomisiert in vier Gruppen eingeteilt. Sie erhielten entweder Vamorolon in einer Dosis von 6mg/kg/Tag (n=30) oder in einer Dosis von 2mg/kg/Tag (n=30), Prednison 0,75mg/kg/Tag (n=31) oder aber Placebo (n=30). In der 20-wöchigen Verlängerungsphase der Studie (Behandlungszeitraum 2) bekamen nach einer Übergangsphase von vier Wochen diejenigen Patienten, die in Behandlungszeitraum 1 Prednison oder Placebo erhalten hatten, nach einem zuvor festgelegten Schema nun Vamorolon in einer der beiden Studiendosierungen. In Behandlungszeitraum 1 bereits mit Vamorolon Behandelte behielten ihre bisherige Dosierung in Behandlungszeitraum 2 bei [12, 13]. Primärer Endpunkt der Studie VISION-DMD war die Veränderung der sog. „time to stand“ (TTSTAND)-Geschwindigkeit in der mit Vamorolon 6mg/kg/Tag behandelten Gruppe im Vergleich zu Placebo. Weitere Endpunkte waren u.a. die Veränderung der TTSTAND-Geschwindigkeit unter der niedrigeren Dosis Vamorolon, die Veränderungen im 6-Minuten-Gehtest (6MWT) und die Sicherheit [12]. Die Behandlung mit Vamorolon 6mg/kg/Tag führte nach 24 Wochen versus Placebo zu einer statistisch signifikant besseren TTSTAND-Geschwindigkeit (p=0,002) sowie einer längeren zurückgelegten Distanz im 6MWT (p=0,003) [12]. Auch mit Vamorolon 2mg/kg/Tag waren TTSTAND-Geschwindigkeit und 6MWT statistisch signifikant verbessert (p=0,02 bzw. p=0,009 versus Placebo) [12]. Patienten, die über 24 Wochen mit einer der beiden Dosierungen Vamorolon oder Placebo behandelt wurden, wuchsen ähnlich gut, während das Wachstum bei den Patienten mit Prednison geringer war, wie die absoluten Werte für die Körpergröße nach 24-wöchiger Behandlung zeigen (Abb. 1) [14]. Abb. 1 Patienten mit DMD profitierten von einer über 24-wöchigen Vamorolon-Therapie im Vergleich zu einer Therapie mit Prednison in Bezug auf das Längenwachstum; modifiziert nach [14] Springer Medizin Verlag GmbH × In der Verlängerungsphase zeigte sich kein Wirkverlust von Vamorolon 6mg/kg/Tag [13]. „Auch wenn langfristige Daten fehlen, so sind diese ersten Daten doch ein guter Hinweis, dass das Längenwachstum unter dissoziativem Kortikosteroid besser ist als unter Prednison“, resümierte Hahn. Das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil des dissoziativen Kortikosteroids war günstig [12]. Bei Einnahme der 6mg/kg/Tag-Dosis Vamorolon traten im Vergleich zu Placebo häufiger hauptsächlich leichtere Verhaltensstörungen auf, im Vergleich zu Prednison waren Häufigkeit und Schweregrad von Verhaltensstörungen jedoch geringer [16, 17]. Damit hat laut Hahn die Substanz auch einen positiven Einfluss auf die als belastend empfundenen Verhaltensprobleme unter einer Steroidtherapie. Ergebnisse aus Expanded-Access-Programmen Nach Abschluss der VISION-DMD-Studie und der VBP15–002/003/LTE konnten erkrankte Kinder im Rahmen von Expanded-Access-Programmen (EAP) oder in Named-Patient-Programmen vor der behördlichen Zulassung außerhalb von klinischen Studien weiterbehandelt werden. 69 Patienten nahmen an den EAP teil und bekamen Vamorolon (6mg/kg/Tag, 4mg/kg/Tag oder 2mg/kg/Tag) [14, 18]. Die mediane Dauer der Therapie betrug 3,3 Jahre, die maximale Therapiedauer 4,9 Jahre [18]. Erkenntnisse aus den EAP zum dissoziativen Kortikosteroid: Die Anzahl der behandlungsbedingten Nebenwirkungen war dosisabhängig; die höchste Anzahl trat in der 6mg/kg/Tag-Gruppe auf [18]. Am häufigsten wurden die Dosierungen 4mg/kg/Tag und 6mg/kg/Tag verwendet [18]. Die gewählte Dosierung wurde überwiegend beibehalten [18]. Fazit Mit Vamorolon steht erstmals ein zugelassenes dissoziatives Kortikosteroid zur Therapie einer DMD bei Kindern ab vier Jahren zur Verfügung, dessen Wirksamkeit und Sicherheit in verschiedenen Untersuchungen untersucht wurde [12–14, 16–18]. Im Vergleich mit einem herkömmlichen Kortikosteroid zeigte es in den klinischen Untersuchungen Vorteile in Bezug auf Knochenumbaumarker, das Längenwachstum und das Verhalten der Kinder [12–14, 16, 17]. Literatur Bez Batti Angulski A et al., Front Physiol 2023, 14:1183101 Birnkrant DJ et al., Lancet 2018, 17:251–267 Fachinformation AGAMREE®, aktueller Stand Bushby K et al., Lancet Neurol 2010, 9:77–93 Gloss D et al., Neurology 2016, 86:465–724 Rivera SR et al., PLoS One 2020, 15(10):e0240687 Birnkrant DJ et al., Lancet 2018, 17:347–361 Griggs RC et al., Neurology 2016, 87:2123–2131 Matthews E et al., Cochrane Database Syst Rev 2016, 5:CD003725 McDonald CM et al., J Neuromuscul Dis 2023, 10:67–79 Szabo SM et al., Orphanet J Rare Dis 2021, 16:237 Guglieri M et al., JAMA Neurol 2022, 79:1005–1014 Hoffman EP et al., 27th International Hybrid Annual Congress of the World Muscle Society 11.–15.10.2022, Halifax, Kanada, Poster #FP. 27 de Vera A et al., Clinical & Scientific Conference of the Muscular Dystrophy Association (MDA), 03.–06.03.2024, Orlando, USA, Poster M190 Liu X et al., Proc Natl Acad Sci USA 2020, 117:24285–24293 Dang UJ et al., Neurology 2024, 102(5):e208112 Henricson E et al., 10th EAN Congress, 29.06.–02.07.2024, Helsinki, Finland, Poster De Vera A et al., 11th International Conference on Children’s Bone Health (ICCBH), 22.–25.06.2024, Salzburg, Österreich, Poster AGAMREE® 40 mg/ml Suspension zum Einnehmen Wirkstoff: Vamorolon. ▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation. Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Jeder ml Suspension enthält 40 mg Vamorolon. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jeder ml Suspension enthält 1 mg Natriumbenzoat (E 211). Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile: Citronensäure-Monohydrat (E 330), Natriummonohydrogenphosphat (E 339), Glycerol (E 422), Orangen-Aroma, Gereinigtes Wasser, Natriumbenzoat (E 211), Sucralose (E 955), Xanthangummi (E 415), Salzsäure 10 % (zur pH-Wert-Einstellung). Anwendungsgebiete: AGAMREE wird angewendet für die Behandlung von Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) bei Patienten ab 4 Jahren. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C). Anwendung von Lebendimpfstoffen oder abgeschwächten Lebendimpfstoffen in den 6 Wochen vor Beginn und während der Behandlung (siehe Abschnitt 4.4 der Fachinformation). Nebenwirkungen: Eine akute Nebenniereninsuffizienz (Nebennierenkrise) ist eine schwerwiegende Nebenwirkung, die in Zeiten von erhöhtem Stress auftreten kann oder wenn die Vamorolon-Dosis abrupt reduziert oder abgesetzt wird (siehe Abschnitt 4.4 der Fachinformation). Sehr häufig (≥1/10): Cushingoide Gesichtszüge (Pseudo-Cushing-Syndrom), Gewichtszunahme, gesteigerter Appetit, Reizbarkeit, Erbrechen. Häufig (≥1/100, <1/10): Abdominalschmerz, Schmerzen im Oberbauch, Diarrhö, Kopfschmerzen. Verkaufsabgrenzung: Deutschland: Verschreibungspflichtig. Österreich: Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten. Pharmakotherapeutische Gruppe: Glukokortikoide, ATC-Code: H02AB18. Pharmazeutischer Unternehmer / Inhaber der Zulassung: Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) GmbH, Marie-Curie-Straße 8, D-79539 Lörrach, DEUTSCHLAND, office@santhera.com. Weitere Angaben: Ausführliche Informationen zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen, Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit, Nebenwirkungen sowie Dosierung und Art/Dauer der Anwendung entnehmen Sie bitte der veröffentlichten Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels). AGA-102 Impressum „DMD – Kortikosteroide alt und neu“ Symposium anlässlich der 49. Jahres-tagung der Gesellschaft für Neuropädiatrie, 11.10.2024, Stuttgart Bericht: Dr. Henrike Ottenjann, München Artikel 549318 gedruckt in: „Monatsschrift Kinderheilkunde“, Band 173, Heft 4, April 2025 Mit freundlicher Unterstützung der Santhera (Germany) GmbH, München Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 18 Abs. 2 MStV): Ulrike Hafner, Europaplatz 3, 69115 Heidelberg Redaktion: Sabine Jost Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführer: Joachim Krieger, Fabian Kaufmann Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. PDF: Duchenne-Muskeldystrophie: Atemfunktion – ein entscheidendes therapeutisches Ziel

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