SOD1-assoziierte ALS: Bewährt sich Tofersen?

Seit gut einem Jahr steht mit dem intrathekal zu applizierenden Antisense-Oligonukleotid Tofersen ein neues Wirkprinzip zur Behandlung von ALS-Erkrankten mit SOD1-Mutation zur Verfügung. Mit Rücksicht auf die niedrige Prävalenz der Erkrankung erfolgte die europäische Zulassung unter „außergewöhnlichen Umständen“, das heißt auf einer unvollständigen Datenbasis. Real-World-Studien und eine Metaanalyse lieferten inzwischen weitere wertvolle Informationen. Bei rund 2% aller an Amyotropher Lateralsklerose (ALS)-Erkrankten und 15% der von familiärer ALS Betroffenen ist das Superoxiddismutase 1 (SOD1)-Gen mutiert, was zu einer Fehlfaltung des SOD1-Proteins und, in dieser Subgruppe von ALS-Kranken, entscheidend zur Pathogenese und Progression beiträgt. Seit Mai 2024 ist zur Behandlung von SOD1-ALS das intrathekal zu applizierende Antisense-Oligonukleotid Tofersen zugelassen. Die Substanz bindet an die SOD1-mRNA, induziert deren Abbau und hemmt somit die SOD1-Proteinsynthese. Zulassung unter „außergewöhnlichen Umständen“ Die Zulassung von Tofersen durch die EMA erfolgte obwohl die Phase III-Studie VALOR [1] den primären Endpunkt, die Verbesserung auf der ALS Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R), und alle sekundären klinischen Endpunkte im Vergleich zu Placebo verfehlt hatte. Unter der Behandlung war aber eine signifikante Senkung der SOD1-Konzentration im Liquor und der Neurofilament-Leichtkette (NfL)-Konzentration im Plasma eingetreten [1]. Die Zulassung erfolgte unter „außergewöhnlichen Umständen“. Das heißt, aufgrund der Seltenheit der Erkrankung sah die EMA keine Möglichkeit, ihre Entscheidung auf vollständige Informationen zu stützen. Die EMA wird das Medikament daher jährlich anhand der hinzugekommenen Informationen neu bewerten. Die in der Zwischenzeit publizierten Beobachtungsstudien, teilweise auf Basis der vor der Zulassung initiierten Expanded-Access-Programme (EAP), sprechen laut Prof. Magdalena Kuźma-Kozakiewicz, Neurologie, Uni Warschau, Polen, für das neue Therapieprinzip. So zeigten sowohl eine deutsche als auch eine italienische Beobachtungsstudie unter Tofersen eine abnehmende Progressionsrate sowie einen Rückgang der NfL-Konzentrationen in Serum und Liquor [2,3]. Kuźma-Kozakiewicz berichtete aus einer auf dem polnischen EAP basierende Studie. In 79% der Fälle sei unter Tofersen eine Verlangsamung der Krankheitsprogression eingetreten. Die Verlaufsdaten von 11 SOD1-ALS-Erkrankten aus dem deutschen EAP zeigten anhand der Patient-Reported-Outcomes Hinweise auf eine positive Bewertung der Therapie durch die Patientinnen und Patienten [4]. In einer US-amerikanischen Real-World-Studie mit 7 SOD1-ALS-Betroffenen verbesserte sich unter Tofersen die funktionelle Unabhängigkeit laut Functional Independence Measure (FIM) Motor Score um durchschnittlich 5,13 Punkte (Mittelwert, SD = 3,85) [5]. Metaanalyse zeigt signifikante klinische Effekte Da die oft sehr kleinen Fallzahlen die statistische Power der bisherigen Studien stark einschränken, ist Kuźma-Kozakiewicz zufolge eine kürzlich publizierte systematische Metaanalyse besonders wertvoll. Sie schloss die erwähnte Phase III-Studie, eine Phase II-Studie, fünf Kohortenstudien, eine Fallserie sowie vier Fallberichte ein und umfasste damit 195 mit Tofersen Behandelte. Die gepoolte Metaanalyse der beiden randomisiert kontrollierten Studien zeigte ein signifikant geringeres Absinken der ALSFRS-R-Scores unter Tofersen im Vergleich zu Placebo (Standardisierte Mittelwertdifferenz = 0,44; 95% KI 0,05–0,83; p = 0,03) und eine signifikante Reduktion des Verlusts langsamer Vitalkapazität (p = 0,005). In einer Vorher-Nachher-Metaanalyse von fünf Studien zeigte sich zudem eine signifikante Abnahme der Progressionsrate unter Tofersen (Mittelwertdifferenz = -0,28; 95% KI: -0,40 – -0,15; p < 0,0001) [6]. „Angesichts der verbesserten Behandelbarkeit von SOD1-ALS setzt es sich immer mehr als Standard durch, bei allen ALS-Betroffenen so früh wie möglich eine entsprechende Gendiagnostik vorzunehmen,“ so Kuźma-Kozakiewicz. Basierend auf: OS1001 „Motor Neurone Diseases”, 21.6.2025, 11th Congress of the European Academy of Neurology (EAN), Helsinki, Finnland, und online auf eanvirtualcongress.org Alle Beiträge vom EAN-Kongress 2025 finden Sie auch im EAN-Kongressdossier 2025.

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