Weitere Fortschritte für die Therapie der CLL

Die zielgerichtete Therapie, aktuell bei vielen Patienten vorrangig mit dem Bruton-Tyrosinkinase(BTK)-Hemmer Ibrutinib, hat die Therapie der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) in den letzten Jahren stark verändert. Jetzt stehen weitere Neuerungen an: Die zeitlich begrenzte Therapie und ein noch effektiverer BTK-Inhibitor beispielsweise. Bereits auf dem ASCO in Chicago waren die Ergebnisse der CLL14-Studie der Deutschen CLL Studiengruppe präsentiert und zeitgleich publiziert worden [1]. Die Studie verglich randomisiert die zeitlich begrenzte Therapie mit Venetoclax in Kombination mit Obinutuzumab (VenG) mit einer Chemoimmuntherapie mit Chlorambucil plus Obinutuzumab (ClbG) bis zum Progress bei älteren Patienten mit relevanten Komorbiditäten, die erstmals eine Behandlung ihrer CLL benötigten. Nach 24 Monaten war die Rate des progressionsfreien Überlebens im VenG-Studienarm mit 88 % dem im Kontrollarm (64 %) klar überlegen. Das ist laut Dr. Kirsten Fischer von der Uniklinik in Köln die bislang höchste PFS-Rate, die in einer randomisiert-kontrollierten Studie in einer vergleichbaren Patientenpopulation berichtet wurde [2]. Chance auch für Hochrisiko-Kollektive Anlässlich des 24. Kongresses der Europäischen Hämatologie-Gesellschaft EHA wurden neue Subgruppenanalysen zu der Studie vorgestellt. Dr. Christof Schneider, Ulm, berichtete, alle wesentlichen genetischen Risikogruppen mit einem verbesserten Ansprechen und einem längeren PFS von Venetoclax/Obinutuzumab profitieren [3]. Signifikant verbessert wurde das PFS insbesondere bei Vorliegen einer Deletion del(17p) oder del(17q) sowie Mutationen von TP53, AMT, BIRC3, NOTCH1 und SF381. Eine TP53-Mutation blieb aber ebenso wie eine del(17p) ein ungünstiger prognostischer Faktor. 61% der Patienten wiesen den prognostisch ungünstigen IGHV-Wildtyp auf. Wie Schneider betonte, profitieren diese Patienten ganz besonders von der zeitlich begrenzten Venetoclax-Obinutuzumab-Therapie. Eine weitere Subgruppenanalyse zeigte, dass die Erstlinientherapie mit VenG den negativen prognostischen Effekt eines komplexen Karyotyps (complex karyotype, CKT) überwinden kann [4]. Etwa 15 % der an der CLL14-Studie teilnehmenden älteren, therapienaiven Patienten wiesen einen solchen CKT auf. Wie Dr. Othman Al-Sawaf von der Uniklinik in Köln berichtete, war unter ClbG ein CKT unabhängig von einer TP53-Mutation mit einem kürzeren PFS und Gesamtüberleben (OS) assoziiert. In der VenG-Gruppe zeigte sich dagegen kein Unterschied in PFS und OS zwischen Patienten mit und ohne CKT. Wird Acalabrutinib Ibrutinib überholen? Acalabrutinib soll durch die besonders hohe Selektivität für die BTK nicht nur eine gute Effektivität ermöglichen, sondern auch weniger Off-target-Effekte haben als Ibrutinib. Eine hohe klinische Aktivität bei guter Sicherheit des neuen BTK-Inhibitors bestätigen die von Dr. Paulo Ghia, Mailand, vorgestellten Zwischenergebnisse der ASCEND-Studie [5]. Empfehlung der Redaktion Monoklonale Antikörper in der Krebstherapie – Themenseite Eine bahnbrechende Erfindung in der onkologischen Therapie stellen Antikörper dar. Auf unserer Themenseite finden sie Berichte zu neuen Wirksamkeitsstudien, zu Nebenwirkungsanalysen sowie lehrreiche Übersichtsarbeiten zu den verschiedenen therapeutischen Antikörpern in der Onkologie. Bei älteren Patienten mit einer rezidivierten CLL (medianes Alter 68 Jahre) wurde randomisiert-kontrolliert eine Monotherapie mit Acalabrutinib (100 mg p.o. zweimal täglich, n=155) und eine vom Prüfarzt bestimmten Standard-Zweitlinientherapie verglichen (Idelalisib plus Rituximab, IdR, n=119, oder Bendamustin plus Rituximab, BR, n=36). Das auf ein Jahr bezogene PFS lag Acalabrutinib-Monotherapie bei 88 % gegenüber 68 % im Standardstudienarm (Hazard Ratio [HR] 0,31; 95% Konfidenzintervall [KI] 0,20–0,49; p<0,0001; Abb. 2). Das mediane PFS war bei Therapie mit Acalabrutinib noch nicht erreicht und lag in der Vergleichsgruppe bei 16,5 Monaten. Der Vorteil für Acalabrutinib wurde in verschiedenen Subgruppen konsistent beobachtet, beispielsweise auch bei Vorliegen von del(17p), einer TP53-Mutation oder einem CKT, und war unabhängig vom IGHV-Status. Das Gesamtüberleben (OS) zeigte nach der kurzen Beobachtungszeit von 16,1 Monaten nur einen Trend hin zu einem leicht verbesserten besseren Ergebnis mit Acalabrutinib. Allerdings hatten bereits 51 % der Patienten aus dem Kontrollarm inzwischen auch Acalabrutinib erhalten haben. Häufiger als in der Kontrollgruppe traten unter Acalabrutinib Kopfschmerzen auf, die laut Ghia aber leicht und vorübergehend waren. Insgesamt sei die Verträglichkeit von Acalabrutinib so gut, dass fast alle Patienten die geplante Dosisintensität erhalten könnten, betonte er. Es kam in der Studie nur zu wenigen Therapieabbrüchen. In der Phase-3-Studie ELEVATE-TN wird derzeit die Kombination von Acalabrutinib plus Obinutuzumab wie die Acalabrutinib-Monotherapie auch als Erstlinientherapie bei CLL untersucht. Ob Acalabrutinib wirklich wirksamer und sicherer ist als Ibrutinib wird in einer laufenden Phase-3-Studie bei Patienten mit rezidivierter CLL im direkten Vergleich überprüft [ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02477696]. Empfehlung der Redaktion Berichte aus Amsterdam EHA 2019 – das Kongressdossier Die aktuelle Berichterstattung zum 24. Kongress der europäischen Hämatologen finden Sie in unserem Kongressdossier. Darin: Berichte zu einer neuen möglichen Therapie der Non-Hodgkin-Lymphome, Schwangerschaft von CML-Patientinnen und der Sichelzellkrankheit in Deutschland. Basierend auf: Session „”, 24rd Congress der European Hematology Association, 13.-16. Juni 2018, Amsterdam

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