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AE-Manual der Endoprothetik
Info
Verfasst von:
Christian Friesecke, Sascha Gravius, Gunnar Hischebeth und Dieter Christian Wirtz
Publiziert am: 13.12.2022

Knieendoprothetik: Periprothetische Infektion

Die periprothetische Infektion stellt die schwerste und am meisten gefürchtete Komplikation nach einem künstlichen Gelenkersatz dar. Sie ist eine große Herausforderung für den Patienten, den behandelnden Chirurgen und das Gesundheitssystem. Der vorliegende Beitrag fokussiert auf die Epidemiologie, die Pathogenese und die Risikofaktoren einer periprothetischen Infektion. Im Besonderen werden die diagnostischen Nachweismöglichkeiten einer periprothetischen Infektion dargestellt. Dabei wird nicht nur auf die gängigen etablierten Methoden eingegangen, sondern es werden auch neuartige Verfahren präsentiert. Des Weiteren erfolgt eine detaillierte Auflistung des möglichen Keimspektrums und der hieraus abzuleitenden adjuvanten antibiotischen Therapie in Abhängigkeit des durchzuführenden Behandlungsregimes.

Einleitung

C. Friesecke
Mit dem Beginn der Verwendung von großen Implantaten in der orthopädischen Chirurgie entstand ein neues Problem und eigenes Krankheitsbild: die periprothetische Infektion. Sie ist definiert durch die Besiedlung von Implantatoberflächen mit Keimen. Ein zuverlässiges klinisches Leitsymptom gibt es nicht. Völlig asymptomatische Verläufe, intermittierende Arthralgien, aber auch die klassischen Entzündungszeichen im Narbenbereich, Fistelbildung oder großflächige Wunddehiszenzen kommen vor. Im Einzelfall kann eine hämatogene Aussaat mit Sepsis zu akut lebensbedrohenden Situationen führen (Friesecke und Wodtke 2008).
Die erfolgreiche Behandlung der periprothetischen Infektion bedarf eines standardisierten Konzeptes mit spezifischer Diagnostik und Therapie. Nur eine solche zielgerichtete Strategie ermöglicht die Infektsanierung mit bestmöglichem funktionellem Ergebnis.

Epidemiologie, Pathogenese und Risikofaktoren

C. Friesecke

Epidemiologie

Die periprothetische Infektion kann bei sämtlichen Prothesen der großen und kleinen Gelenke auftreten (Duncan und Masri 1994; Durbhakula et al. 2004; Langlais et al. 2003). Bei weitem am häufigsten werden weltweit und auch in Deutschland Hüft- und Knieprothesen implantiert. Dabei ist die Anzahl der Implantationen von Knieprothesen in Deutschland in der letzten Dekade stärker gestiegen als die der Hüftprothesen. 2009 wurde ein erster Höhepunkt erreicht mit 159.137 primären Knieprothesen. In den Jahren 2010 und 2011 blieben die Zahlen annährend konstant, um dann plötzlich zu sinken, sodass 2013 10,1 % weniger primäre Implantationen erfolgten als 2009 (Bleß und Kip 2017).
Ob eine zu jener Zeit geführte breite, öffentliche Diskussion über vermeintlich zu hohe Implantationszahlen, zu frühes endoprothetisches Intervenieren und zweifelhafte Operationsergebnisse die Ursache dafür war, ist nicht ganz klar. Demografische Daten hätten jedenfalls ein weiteres Ansteigen nahegelegt. 2014 stiegen die Zahlen leicht auf 149.126, 2015 dann sehr deutlich auf 173.304 primäre Knieprothesen und 2016 auf 187.319 (Stat. Bundesamt), eine Steigerung von ca. 14 % bzw. 8 % in jeweils einem Jahr. Die Anzahl der Wechseloperationen blieb im Zeitraum 2012–2016 mit zuletzt 17.375 annährend stabil.
Hinzu kamen 3213 Revisionen ohne Komponentenwechsel (Bleß und Kip 2017). Insgesamt wurden 2016 mithin 212.259 Kniegelenke prothetisch versorgt.
Mit 206 Knieprothesen pro 100.000 Einwohnern liegt Deutschland weltweit in der Spitzengruppe. Dies gilt allerdings auch für den Anteil der über 65 Jahre alten Personen in den jeweiligen Ländern. Hier nimmt Deutschland hinter Japan den zweiten Platz unter den OECD-Ländern ein. Während Deutschland bei den Erstimplantationen am Kniegelenk absolut auf Platz fünf unter den OECD-Ländern liegt, sinkt die Position unter Berücksichtigung der Altersstruktur auf Rang acht (Bleß und Kip 2017). Dabei sind die internationalen Vergleiche aufgrund vielfältiger nationaler Unterschiede mit besonderer Vorsicht zu interpretieren.
Das Infektionsrisiko 10 Jahre nach primärem Kniegelenkersatz variiert zwischen 0,2 % für Schlittenprothesen, ca. 1–2 % für kondyläre Knieprothesen (Swedish Knee Arthroplasty Register 2017; Koh et al. 2017; Anderson et al. 2017), 4–5 % bei gefährdeten Patientengruppen (Jämsen et al. 2012) und 9–20 % bei Revisionsoperationen und Megaimplantaten (Mortazavi et al. 2010; Friesecke et al. 2005). Wendet man diese Infektionsraten auf die letzten Implantationszahlen in Deutschland an, so ergibt sich eine Zahl von 2600–3500 Infektionsfällen nach Primärendoprothetik und 1000–3700 nach Wechseln. Es muss folglich mit 4000–7000 Fällen pro anno gerechnet werden.
In vielen Arbeiten wird die periprothetische Infektion als häufigster Revisionsgrund nach prothetischer Versorgung angegeben.
Delanois et al. (2017) fand unter 337.597 Knieprothesenrevisionen in den USA als Ursache der Revision in 20,4 % Infektionen; das Schwedische Knieregister (Swedish Knee Arthroplasty Register 2017) für den Zeitraum 2006–2015 bei 6311 Erstrevisionen in 28 %. Im Jahresbericht des Endoprothesenregisters Deutschland (EPRD) für 2017 (Grimberg et al. 2019) werden in 22,3 % Infektionen als Wechselgrund angegeben. Bozik fand bei 60.436 Revisionen, die zwischen Oktober 2005 und Dezember 2006 in den USA erfolgten, mit 25,2 % die periprothetische Infektion als häufigsten Wechselgrund. Damit liegt die Infektion als Revisionsgrund in allen Arbeiten an erster oder zweiter Stelle.

Pathogenese

Ursächlich für die Infektion ist der Keimeintrag während der Operation oder die spätere hämato- oder lymphogene Streuung bzw. die Ausbreitung per continuitatem.
Die eigenständige Pathogenese der periprothetischen Infektion im Sinne einer Fremdkörperinfektion konnte durch die wegweisenden Arbeiten von Costerton bereits 1978 (Costerton et al. 1978) aufgeklärt werden. Zunächst liegen die Erreger in einer durch schnelle Teilungsraten charakterisierten planktonischen Phase vor. In Gegenwart eines Fremdkörpers können sie, mit Hilfe von interzellulären Adhärenzproteinen (PIA), auf den Oberflächen desselben anhaften, einen Biofilm bilden und in die sessile Form übergehen (Rohde et al. 2010). Der Biofilm zieht weitere Bakterien an und inkorporiert sie. Die Keime können auch als „small colony variants“ (SCV) vorliegen. Diese zeichnen sich durch verminderte Teilungsraten und Virulenz, aber verbesserte Fähigkeit zur Biofilmbildung aus (Kahl 2014). Ein Nachweis in normalen mikrobiologischen Kulturen ist dadurch erheblich erschwert. Durch die verminderte Reproduktionsrate der Bakterien ist auch ein Ansatzpunkt der antibiotischen Therapie an der Zellwand und bei der Zellteilung nur noch eingeschränkt wirksam (Frommelt 2004). SCV sind durch diese Fähigkeiten für das Überleben im befallenen Wirt optimiert.
Bei der Bildung des Biofilms ist eine Quorum sensing genannte Eigenschaft der Keime von entscheidender Bedeutung. Sie bezeichnet die Fähigkeit von Einzellern, die Zelldichte in einer Population zu messen und einzelne Gene nur bei Über- oder Unterschreiten einer bestimmten Zelldichte zu aktivieren. Dies erfolgt mittels Quorum-sensing-Kommunikationsmolekülen. So bündeln die Keime ihre Aktivitäten und beginnen gemeinsam mit der Expression bestimmter Gene, die z. B. für die erfolgreiche Bildung eines Biofilmes erforderlich sind (Bareia et al. 2018). Die Ausbildung des reifen Biofilms dauert etwa 3 Wochen. Er besteht aus einer amorphen Matrix aus polymerisierten Polysacchariden, welche die Keime um sich bilden.
Im Biofilm sind die Keime vor den Abwehrstrategien des Wirtes weitestgehend geschützt (Frommelt 2004).
Phasenweise kommt es zur Ausschwemmung von Bakterien aus dem Biofilm. Dann können weitere Areale besiedelt werden. In dieser Phase ist eine antibiotische Therapie insofern wirksam, als ein Rückgang der klinischen Symptome und der pathologischen Laborparameter resultiert. Eine Sanierung der Infektion gelingt jedoch nicht, da die im Biofilm geschützten Erreger persistieren.
Die Funktion der Leukozyten wird im Bereich von Fremdkörpern gestört (Zimmerli et al. 1984). Daraus erklärt sich, dass bereits eine geringe Anzahl von 100–1000 Staphylokokken eine Infektion auslösen und unterhalten kann. Die Bakterien besiedeln die Prothesenoberfläche, so wie sonst die körpereigenen Fibroblasten. Letzteres führt zur Integration des Fremdkörpers, ersteres jedoch zur Infektion. Gristina (1987) hat dieses Phänomen mit dem Begriff „race for the surface“ gekennzeichnet. Die Geschwindigkeit der Oberflächenbesiedlung und die Bildung des Biofilmes sind für das Überleben der Bakterien und die Entstehung der Infektion entscheidend.

Risikofaktoren

Einige Patientengruppen sind wegen bestehender Nebenerkrankungen besonders gefährdet, weisen also erhöhte Infektionsraten auf. Dabei ist zwischen lokalen und systemischen Risikofaktoren zu unterscheiden. Eine Vielzahl von Studien (Resende et al. 2018; Zhu et al. 2015; Kunutsor et al. 2016) haben die Risikofaktoren analysiert, allerdings mit zum Teil divergierenden Ergebnissen. Deshalb können einige Risikofaktoren als gesichert gelten, während sich andere noch in der wissenschaftlichen Diskussion befinden.
Bei Patienten, die an Diabetes mellitus (DM) leiden, ist das Infektionsrisiko ab einem HbAc1-Level von 7,7 signifikant erhöht, p <0.0001 mit OR 1,6 (Tarabichi et al. 2017). Andere Autoren fanden eine Signifikanz bereits bei einem Level von 7,5 oder mehr (Cancienne et al. 2017).
Ein 10-fach erhöhtes Infektionsrisiko tragen sehr stark übergewichtige Patienten (BMI >40), die zusätzlich an DM leiden (Jämsen et al. 2012).
Gesicherte lokale und systemische sowie strittige Risikofaktoren zeigt folgende Übersicht.
1.
Gesicherte Risikofaktoren
a.
Lokal
  • Vorgeschädigtes Gewebe durch Voroperationen, Weichteichteildefekte, vorangegangene Infektionen, Strahlung
  • Posttraumatische Arthrose
  • OP-Zeit >115 min
 
b.
Systemisch
  • BMI >30
  • Diabetes mellitus
  • Rheumathoide Arthritis
  • KHK
  • Koagulopathie
  • Malignom
  • ASA ≥3
  • Hoher NNIS (National Nosocomial Infections Surveillance) >2
  • Imunsuppressiva
  • Steroide
 
 
2.
Ungesicherte Risikofaktoren
a.
Lokal
  • Arterielle und venöse Durchblutungsstörungen
 
b.
Systemisch
  • BMI <20
  • Depression/Psychose/Demenz
  • Männliches Geschlecht
  • Alter
  • Hypoalbuminämie
  • Leber- und Nierenfunktionsstörungen
  • Postoperative HWI
 
c.
Lebensgewohnheiten
  • Alkoholabusus
  • Nikotinabusus
  • Drogenabusus
 
 

Keimspektrum

C. Friesecke
Staphylokokken sind mit 50–60  % mit Abstand am häufigsten als Erreger der periprothetischen Infektion nachzuweisen. Bei der Untergruppe der koagulasenegativen Staphylokokken dominiert der Staphylococcus epidermidis mit 20–35 %. Alle anderen Keime sind deutlich seltener zu finden und in ihrer Häufigkeit in Tab. 1 angeführt. Seltene Erreger wie Pilze und Mykobakterien dürfen nicht übersehen werden, da sie schwer nachweisbar sind und besonderer Nachweismethoden bedürfen. Im Verlauf der Jahre kommt es immer wieder zu Veränderungen im Erregerspektrum. So sind die gefürchteten Pseudomonaden heute deutlich seltener zu finden, koagulasenegative Staphylokokken, besonders Staphylococcus epidermidis, dafür viel häufiger als früher.
Tab. 1
Verteilung typischer Erreger bei periprothetischer Infektion
Pathogen
   
Anteil (%)
Koagulasenegative Staphylokokken
   
20–40
 
Staph. capitis, Staph. hominis, Staph. lugdunensis, Staph. warneri
   
  
Davon Staph. epidermidis
 
20–35
   
Davon MRSE
5–50
Staphylococcus aureus
   
13–30
 
Davon MRSA
  
10–50
Enterobacteriaceae
   
3–10
 
Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Serratia marceszens, Enterobacter, Citrobacter, Salmonella enteritica
   
Enterokokken
   
3–7
 
Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium
   
Streptokokken
   
3–15
 
Streptococcus agalacticae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans
   
Pseudomonas spp.
   
2–4
Anaerobier
   
1–10
 
z. B. Propionibacterium acnes, Peptostreptococcus spp., Bacteroides spp., Prevotella spp.
   
Corynebakterien
   
0–2
Candida spp.
   
0–1
Mycobacteriaceae
   
0–0,5
Andere
z. B. Listerien
  
1–5
Mischinfektionen
   
10–12
MRSE Methycillin-resistenter Staphylococcus epidermidis, MRSA Methycillin-resistenter Staphylococcus aureus (MRSA)
Der Anteil an resistenten Varianten, Methycillin-resistenter Staphylococcus epidermidis (MRSE) und Methycillin-resistenter Staphylococcus aureus (MRSA), ist von Institut zu Institut und von Land zu Land sehr unterschiedlich (Zahar et al. 2016; Drago et al. 2017; Nagra et al. 2016). In den USA liegt der Anteil von MRSA mit ca. 50 % 4- bis 5-mal so hoch wie in Deutschland (Aggarwal et al. 2014). In Deutschland nehmen hochresistente Keime wie MRSE, Extended-Spectrum Betalactamase Bakteria (ESBL), Ampicillin-resistente Enterokokken und Acinetobacter, sowie Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE) stark zu. Nur der MRSA ist im gleichen Zeitraum gleichbleibend häufig oder seltener aufgetreten (Rosteius et al. 2018; Zajonz et al. 2016). Auch künftig wird mit wechselnden Keimspektren zu rechnen sein. Die Resistenzen werden bei bedenkenlosem, ungezieltem Antibiotikaeinsatz weiter zunehmen. Sie können den Operateur vor schwer lösbare Aufgaben stellen.

Definition und Klassifikation (Infektionsweg, Infektionszeitpunkt)

C. Friesecke

Definition

Definitionsgemäß ist die periprothetische Infektion eine Besiedlung der Prothesenoberfläche mit Keimen.
Da der Keimnachweis aber, insbesondere präoperativ, im Einzelfall schwierig oder sogar unmöglich sein kann, haben sich für den klinischen Gebrauch andere, an praktischen Gesichtspunkten orientierte Definitionen eingebürgert. Diese evaluieren eine Reihe von klinischen und technischen Befunden, welche in Haupt- und Nebenfaktoren gegliedert werden. Beim gleichzeitigen Vorliegen verschiedener dieser Faktoren wird das Bestehen einer periprothetischen Infektion als bewiesen postuliert. Dieses Verfahren wurde 2011 von der Musculosceletal Infection Society (MSIS) entwickelt (Parvizi et al. 2011). Seither ist es mehrfach überarbeitet worden. Es stellt momentan das genaueste Verfahren dar mit einer Sensitivität von 97,7 % und einer Spezifität von 99,5 %. Seine aktuelle Form ist in Tab. 2 wiedergegeben (Shohat et al. 2019; Parvizi et al. 2018). Es sind noch weitere, ähnliche Methoden beschrieben worden (Bingham et al. 2018). Das Vorgehen befindet sich weiter in der aktuellen wissenschaftlichen Diskussion und ein endgültiger Konsens konnte noch nicht erreicht werden.
Tab. 2
Definition periprothetische Infektion (nach International Consensus Meeting)
Hauptkriterien (mindestens eins von zweien)
Entscheidung
Zwei positive Kulturen mit identischem Keim
oder
Fistel oder Wunddehiszenz mit Verbindung zur Prothese
Infiziert
Nebenkriterien
 
Score
Kombinierter prä- und postoerativer Score:
≥6= infiziert
3–5= unentschieden
<3= nicht infiziert
Im Serum
CRP (mg/l)
>10
2
oder
 
D-Dimer (ug/l)
860
BSG (mm/h)
>30
1
Im Punktat
erhöhte Leukozyten (L/μl)
3–10.000
3
oder
 
Leukozytenesterase
++
oder
 
Alphadefensintest
+
Im Punktat
erhöhte polymorphkernige Leukozyten (%)
70–90
2
Nur eine positive Kultur
 
2
Positive Histologie
 
3
Intraoperativ Eiter*
 
3
*Bei Abriebproblemen nicht zu verwerten

Infektionsweg

Intraoperative Besiedlung

Die Prothese kann direkt während der Operation infiziert werden, was am häufigsten der Fall ist. Die Infektion zeigt sich dann sofort innerhalb von Tagen oder 2–3 Wochen oder verzögert nach Monaten bis zu zwei Jahren. Die unmittelbar zu diagnostizierende Infektion ist meistens durch hochvirulente Keime, wie Staphylococcus aureus, Streptokokken oder Enterokokken verursacht, während für die verzögert diagnostizierbare Infektion eher weniger virulente Keime wie Propionibakterien oder gramnegative Staphylokokken verantwortlich sind (Renz et al. 2016). Diese Infektionen unterscheiden sich ausschließlich im Zeitpunkt der Diagnose, aber nicht in ihrer Genese, die im Keimeintrag während der Indexoperation liegt. Dieser Infektionsweg ist für ca. 2/3 aller periprothetischen Infektionen ursächlich.
Cave
Alle diese Infekte ließen sich theoretisch vermeiden. Das zeigt, welche herausragende Bedeutung der intra- und perioperative Hygienestandard hat.
Die konsequente, unterschiedliche Fachabteilungen übergreifende hygienische Disziplin ist unverzichtbar; ihre Einhaltung nur bei stetigem Engagement aller Beteiligten möglich.

Hämatogene/lymphogene Streuung

Eine Streuung von Erregern über die Blutbahn oder Lymphgefäße kann ebenfalls eine Infektion verursachen mit meist typischen Keimen. Als Herd kommen andere infizierte orthopädische Implantate, Schrittmacher, intravaskuläre Katheter, Herzklappen oder Ports in Betracht (Staphylokokken), zudem gastrointestinale Infektionen (Salmonellen), Infektionen der Weichteile (Staphylokokken), der Harnwege (E. coli, Proteus, Klebsillen), Atemwege (Streptokokken), invasive Zahnbehandlungen (Streptokokken) und Hautläsionen, z. B. nach Gartenarbeit (Streptokokken) (Waldman et al. 1997; La Porte et al. 1999; Renz et al. 2016). Das Risiko besteht lebenslang.

Infektion per continuitatem

Diese Art der Infektion am Kniegelenk ist bei offenen Frakturen oder direkt benachbarten Abszessen denkbar. Einen Sonderfall stellt die Infektion über einliegende Redondrainagen dar, weshalb diese nicht länger als 48 Stunden belassen werden sollen (Schmitt und Weyand 1997). Auch die Besiedlung der Prothese als Folge von Wundheilungsstörungen, Wunddehiszenzen und Wundrandnekrosen fällt unter diesen Infektionsweg. Deshalb bedürfen diese Komplikationen der schnellen Revision, um einem Wandern der Keime durch die anatomischen Schichten bis ins Gelenk zuvorzukommen.

Infektionszeitpunkt

Die zeitliche Einteilung der periprothetischen Infektion ist insofern sinnvoll, als sie einerseits durch unterschiedliche Keimmuster charakterisiert ist und andererseits unterschiedliche therapeutische Konsequenzen erfordert.
Eine akute, frühe Infektion liegt vor, wenn sie innerhalb von drei Wochen nach der Primärimplantation auftritt.
Der Spezialfall ist die akute späte Infektion. Sie wird nach jahrelanger beschwerdefreier Standzeit durch lymphogene oder hämatogene Streuung verursacht (z. B. Erysipel, Zahnbehandlung). Innerhalb von 3 Wochen ist auch diese, trotz der langen Zeit seit der Indexoperation, als akut zu charakterisieren.
In beiden Szenarien ist die Bildung des Biofilmes nicht abgeschlossen und deshalb kann eine chirurgische Therapie mit Erhalt der Prothese gelingen, sofern die Keimidentifikation eine gleichzeitige antibiotische Behandlung gewährleistet.
Alle anderen Formen stellen chronische Infektionen dar, welche stets den Prothesenwechsel erfordern.

Klinische Befundkonstellation

C. Friesecke

Anamnese

Tipp
Der entscheidende Schlüssel zur richtigen Diagnose ist, eine periprothetische Infektion frühzeitig für möglich zu halten.
Postoperative Wundheilungsstörungen dürfen nicht leichtfertig zu oberflächlichen Problemen erklärt werden. Jede postoperative Rötung, Schwellung, Wundrandnekrose, prolongierte Sekretion aus der Naht für mehr als 4–5 Tage, Hämatom- oder Seromentleerungen, CRP-Erhöhungen begründen den Verdacht auf eine periprothetische Infektion. Diesem Verdacht muss sofort gezielt nachgegangen werden, durch Gelenkpunktion oder Frührevision, anstatt unspezifisch und ungezielt eine Antibiotikatherapie zu beginnen.
Cave
Schon die kurzfristige Gabe von Antibiotika kann den Keimnachweis erschweren oder sogar unmöglich machen. Die Diagnostik und Erfolgschancen der Therapie sind dadurch erheblich beeinträchtigt. Sie kann deshalb nicht als lege artis bezeichnet werden.
Die Antibiotikatherapie soll vielmehr immer erst nach der Gewinnung eines Punktates oder anderen Präparates aus dem Gelenkbinnenraum einsetzen (Abschn. 7.1.2).
In vielen Fällen kann eine sorgfältige Anamnese auf die richtige Fährte führen. Der Primäreingriff kann jahrelang zurückliegen. Zurückliegende aseptische Wechsel- oder Revisionsoperationen, wie Komponenten- oder Plateauwechsel, Implantation eines Patellarückflächenersatzes, Hämatomausräumung und besonders in einem kurzen Zeitraum wiederholte Revisionen, begründen den Verdacht auf einen Infekt. Diese Eingriffe sind nämlich mit Infektionsraten von 10–20 % behaftet (Buechel et al. 2004). Aus diesem Grunde sollten Revisionen nach Kniegelenksersatz sehr genau erwogen und auf das unbedingt erforderliche Maß reduziert werden. Dies gilt im Besonderen für Frührevisionen innerhalb der ersten zwei Jahre. 20,6 % der Knierevisionen, die 2017 in Deutschland durchgeführt wurden, waren alleinige Plateauwechsel, zusätzliche 16 % sekundäre Implantationen eines Patellarückflächenersatzes, gegebenenfalls mit zusätzlichem Plateauwechsel (Grimberg et al. 2019). Fast 40 % der Wechsel betrafen also nicht die knöchern fixierten Prothesenkomponenten. Diese Zahlen stimmen äußerst nachdenklich. Es muss befürchtet werden, dass sich hierunter viele Patienten mit unklaren Restbeschwerden innerhalb der ersten zwei Jahre nach Indexoperation befinden. Ob diese Eingriffe wirklich in jedem Fall eine gezielte Therapieform darstellen, darf folglich bezweifelt werden.
Cave
Eine gezielte Infektionsdiagnostik mit Gelenkpunktion ist vor allen Revisionsoperationen bei einliegender Prothese zwingend erforderlich, da es sich um nicht entdeckte Infektionen handeln kann.
Patienten mit periprothetischer Infektion weisen häufig eine Vorgeschichte von scheinbar erfolgreichen „kleineren“ Revisionsoperationen auf, wie z. B. Fistelexzision, Debridement und Lavage und/oder Ketteneinlage, oft vergesellschaftet mit ungezielter Gabe von Antibiotika. Die Tendenz, eine „kleinere Operation“ durchzuführen, ist ungebrochen.
Die Weichgewebe „vergessen“ aber diese Eingriffe nicht. Bei einem Klientel von 92 Patienten mit gesicherter periprothetischer Infektion am Knie war nur ein Drittel noch nicht wegen der bestehenden Infektion voroperiert worden, 28 % jedoch schon einmal und 40 % zweimal oder noch häufiger (Friesecke und Wodtke 2006). Fast 50 % der Infektionen bestanden zum Zeitpunkt der korrekten Diagnose bereits länger als ein halbes Jahr (Friesecke und Wodtke 2006).
Dies zeigt, dass nicht schnell, zielgerichtet und erfolgreich diagnostiziert wurde. Angst vor der Diagnose Infektion sollte der Behandler nicht haben, sondern das Problem zeitgerecht adressieren.
Man muss sich immer bewusst sein, dass sich durch verzögertes Handeln manche klinischen Befunde mit schwerem septischen Verlauf überhaupt erst entwickeln können (Abb. 1).
Neu auftretende Beschwerden, nach langem beschwerdefreiem Intervall, die nicht durch andere Gründe, wie z. B. Lockerung der Prothese zu erklären sind, sind verdächtig auf eine Infektion. Nicht selten lässt sich ein zeitlicher Zusammenhang mit einer Zahnbehandlung, einem Infekt im HNO-Raum, einer schweren Gastroenteritis, fieberhaften Infekten, einem Panaritium, Hautläsionen oder einem Erysipel am Unterschenkel herstellen. Der Patient soll auch nach der Einnahme eines Antibiotikums in letzter Zeit gezielt befragt werden, um so Hinweise auf eine zurückliegende Infektion zu erlangen. Gelegentlich werden Fieberepisoden oder Nachtschweiß beschrieben.

Lokalbefund

Der Frühinfekt ist in aller Regel anhand der klassischen Symptome rubor, dolor, calor, tumor und functio laesa zu erkennen. Das gilt für den Spätinfekt nicht in gleichem Maße. Vielmehr kann die Weichteilsituation hier völlig unauffällig imponieren. Etwa 10 % der Patienten zeigen unauffällige Weichteilverhältnisse, ca. 50 % eine Rötung und/oder Induration, 40 % eine Fistel oder einen Weichteildefekt (Friesecke und Wodtke 2006) (Abb. 2).
Der oft verwendete Begriff der septischen Lockerung ist irreführend, denn häufig ist die einliegende Prothese keineswegs gelockert, sondern sitzt fest und regelrecht. Das macht die Operation noch schwieriger. Viel zu häufig ist der Chirurg mit Fällen konfrontiert, in welchen die Schäden nicht in erster Linie durch die Infektion verursacht wurden, sondern durch völlig inadäquate, frustrane Therapieversuche. Teilweise zeigte sich der Behandelnde mit der Explantation der Prothese überfordert, mit konsekutiven desaströsen Knochensubstanzverlusten, Weichteilschäden und von der Voroperation verbliebenen Implantaten (Abb. 3).
Teilweise zeigen wiederholte sinnlose Spülungen, Ketteneinlagen und Plateauwechsel bei chronischen Infektionen ein fehlendes Therapiekonzept. Diese Eingriffe haben keinerlei Chance auf Infektsanierung und führen zu vermeidbaren, irreversiblen Schäden. Sie können nicht als lege artis bezeichnet werden und sind unbedingt zu vermeiden.
Die Behandlung der Infektion ist technisch höchst anspruchsvoll und gehört in die Hand der erfahrensten Chirurgen in spezialisierten Kliniken; völlig unabhängig davon, welches Wechselkonzept bevorzugt wird.
Ist diese Expertise am eigenen Hause nicht vorhanden, ist die frühzeitige Verlegung in eine diesbezüglich erfahrene Klinik zwingend angezeigt. So ließen sich viele unbefriedigende Krankheitsverläufe vermeiden.

Differenzialdiagnosen

C. Friesecke
Als Differenzialdiagnose kommen sämtliche aseptischen Komplikationen in Betracht, welche dem Patienten Beschwerden bereiten: die aseptische Prothesenlockerung, Bandinstabilitäten, Fehlstellungen der Prothesenkomponenten, Materialschäden wie Inlay-Luxationen oder -brüche, Bewegungseinschränkungen bei Arthrofibrose, Fibromyalgie- und andere Schmerzsyndrome. Die Bedeutung von Metallallergien ist nicht abschließend geklärt. Auch jene ca. 15–20 % der Patienten, die nach prothetischer Versorgung am Knie nicht beschwerdefrei werden, obwohl eine spezifische Ursache der Beschwerden nicht abgegrenzt werden kann, sind zu beachten (Wylde et al. 2013). Eine Revisionsoperation ist bei Letzteren nicht indiziert, da sie nur zufällig erfolgreich sein könnte. Dies gilt ganz besonders innerhalb der ersten eineinhalb bis zwei Jahre postoperativ, da in diesem Zeitraum noch mit einer Besserung des Beschwerdebildes gerechnet werden kann.

Diagnostik

S. Gravius

Laborchemie

Laborchemische Parameter stellen im diagnostischen Algorithmus nach der Anamnese und der klinischen Beurteilung den nächsten Schritt in der Differenzialdiagnostik der Protheseninfektion dar.

Serum

Es muss zuvor ausgeführt werden, dass die nachfolgend betrachteten laborchemischen Parameter wesentlich von den zugrunde gelegten Grenzwerten, den verursachten Mikroorganismen, der Zeitdauer der Infektion und der Begleitmorbidität der Patienten abhängig sind (Barrack et al. 2019).
C-reaktives Protein und Erythrozytensedimentationsrate
Das C-reaktive Protein (CRP) und die Erythrozytensedimentationsrate (ESR) im Serum sind kostengünstige und schnell verfügbare Laborparameter in der Diagnostik der Protheseninfektion.
CRP und ESR werden als Screening-Test in der Diagnostik der Protheseninfektion empfohlen (Barrack et al. 2019). Meta-Analysen belegten eine Sensitivität/Spezifität der ESR und CRP von 86 %/72,3 % respektive von 86,9 %/78,6 % (Huerfano et al. 2017). Die kombinierte Anwendung aus CRP und ESR wird in der Diagnostik der Protheseninfektion mit einer Sensitivität von 96 % bei einer Spezifität von 56 % angegeben (Tande und Patel 2014).
In der frühen postoperativen Phase (<6 Wochen nach Primäroperation) muss beachtet werden, dass die ESR und das CRP generell erhöht sind. ESR kann bis zu 6 Wochen, CRP bis zu 2 Wochen nach der Operation erhöht sein. Drei Wochen nach endoprothetischer Versorgung ist das CRP bei dem Schwellenwert von 34,9 mg/l mit einer Sensitivität und Spezifität von 100 %/90,3 % für eine akute Protheseninfektion hinweisend (Kim et al. 2017).
Dennoch weisen Arbeiten darauf hin, dass durch das CRP mehr als ein Drittel der chronischen, sog. Low-grade-Infektionen beim Vorliegen niedrig virulenter Keime (u. a. Koagulase-negative Staphylokokken, Proprionibacterium acnes) nicht erkannt werden können.
Leukozytenzahl und Anteil neutrophiler Granulozyten
Die Leukozytenzahl sowie der Anteil der neutrophilen Granulozyten im Serum haben sich in Studien nicht als reliable Parameter etabliert. Bei einem Grenzwert von 7810 Zellen/μl beträgt die Sensitivität und Spezifität 55 %/66 % für die Leukozytenanzahl. Der Anteil der neutrophilen Granulozyten (Grenzwert 68 %) zeigt eine Sensitivität und Spezifität von 52 %/75 % (Tossi et al. 2012).
Procalcitonin
Das Procalcitonin (PCT) besitzt einen hohen Stellenwert in der Diagnostik systemischer bakterieller Infektionen (Simon et al. 2004). Die Wertigkeit in der Diagnostik der Protheseninfektion belegt eine Sensitivität von 53 % und eine Spezifität von 92 % (Xie et al. 2017). Die Defizite in der Sensitivität limitieren den Einsatz in der Diagnostik der Protheseninfektion.
D-Dimere
D-Dimere belegen ihre diagnostische Überlegenheit in der Diagnostik (Sensitivität 89 %, Spezifität 93 %) und zur Bestimmung des Zeitpunktes der Reimplantation gegenüber der ESR bzw. dem Serum-CRP (Shahi et al. 2017). Neue Arbeiten zeigen einen schnelleren Anstieg und Abfall in der frühen postoperativen Phase nach künstlichen Hüftgelenkersatz (Lee et al. 2017).
Biomarker
Das Interleukin 6 (IL-6) ist ein Akutphase-Protein, welches von Makrophagen und T-Zellen gebildet wird. IL-6 stimuliert die Sekretion des CRP und kann in der Frühphase der Diagnostik eingesetzt werden. In Meta-Analysen wird die gepoolte Sensitivität und Spezifität im Serum mit 72 % vs. 89 % angegeben (Xie et al. 2017).
Weitere Zytokine, die in der Diagnostik der Prothesenfunktion eingesetzt werden, sind unter anderem das IL-1β, IL-8, IL-17 und TNF-α.
Tipp
Eine Kombination verschiedenster Biomarker erscheint sinnvoll, um die diagnostische Wertigkeit zu verbessern. Aufgrund widersprüchlicher Resultate in der verfügbaren Literatur kann keine abschließende Bewertung erfolgen (Barrack et al. 2019).

Punktat

Die Entnahme von Synovialflüssigkeit sollte zur mikrobiologischen Kultur, zur Zellzählung und -differenzierung sowie zur laborchemischen Analyse (u. a. Bestimmung neuartiger Biomarker) erfolgen.
Leukozytenesterase
Die Leukozytenesterase (LE) ist ein Enzym, das in der Synovialflüssigkeit von aktivierten neutrophilen Granulozyten am Infektionsort produziert wird und traditionell einen hohen Stellenwert in der Diagnose von Harnwegsinfektionen aufweist. Der besondere Vorteil der Testmethode liegt in der schnellen, einfachen und kostengünstigen Anwendung durch Beurteilung von Urinanalyse-Teststreifen unmittelbar im operativen Umfeld.
Nachteilig erweist sich, dass Blutkontaminationen in der Synovialflüssigkeit Farbveränderung des Teststreifens bewirken können (Wetters et al. 2012). Um dies zu verhindern, sollten Erythrozyten durch Zentrifugation (6600 Umdrehungen/min für 2–3 min) aus dem Punktat entfernt werden. Werden diese Voraussetzungen beachtet, zeigen Meta-Analysen eine Sensitivität von 81 % bei einer Spezifität von 97 % (Wyatt et al. 2016).
Alpha-Defensin
Alpha-Defensin ist ein synovialer Biomarker, der für die klinische Diagnostik verfügbar ist. Als ein natürlich vorkommendes antimikrobielles Peptid wird es aus aktivierten neutrophilen Granulozyten als Teil des angeborenen Immunsystems als Reaktion auf bakterielle Krankheiterreger freigesetzt. Vorteile des synovialen Biomarkers sind die Testgenauigkeit auch bei geringer Virulenz des Erregers und bei Antibiotikavorbehandlungen (Deirmengian et al. 2014).
Derzeit sind zwei Testmethoden am Markt verfügbar: (1) ein quantitativer Alpha-Defensin-Labortest (ELISA-Immunassay-Untersuchung) und ein (2) qualitativer Alpha-Defensin Lateral Flow Schnelltest (Synovasure, Zimmer, Warsaw, USA).
Vorteile des quantitativen Tests liegen in der Genauigkeit und den geringeren Kosten, nachteilig erweist sich die Zeit bis zur Diagnosestellung von mindestens 8 Stunden. Meta-Analysen belegen die hohe diagnostische Wertigkeit des Alpha-Defensin-Labortestes mit einer Sensitivität von 96–98 % und einer Spezifität von 95–97 % (Lee et al. 2017; Yuan et al. 2017; Li et al. 2017).
Der qualitative Test besticht durch die Zeit zur Diagnosestellung (ca. 10 min) und kann unmittelbar im Operationssaal oder einem Eingriffsraum nach Punktion der Synovialflüssigkeit als sog. Point of Care Test vor Ort zur Diagnosestellung herangezogen werden. Insgesamt besitzt der Schnelltest eine geringere diagnostische Wertigkeit im Vergleich zum quantitativen Alpha-Defensin-Test, bei jedoch nahezu identischer Spezifität (90 % vs. 96 %; p = 0,06; Suen et al. 2018; Eriksson et al. 2018).
Tipp
Neben dem Einfluss des Benutzers auf die Testergebnisse können diese in Kombination mit nichtinfektiösen Entzündungskrankheiten oder Kristallopathien als falsch-positiv bewertet werden, sodass zusätzlich empfohlen wird, das Punktat auf das Vorliegen von Kristallablagerungen zu untersuchen (Plate et al. 2018).
In ähnlicher Weise wie die synoviale Zellzahlanalyse können lokale Gewebereaktionen (u. a. durch Metallabrieb) eine verfälschte Interpretation (falsch-positive Testergebnisse) bedingen (Okroj et al. 2018).
Entsprechend aktueller Empfehlungen sollte die Auswertung des Alpha-Defensin bei den folgenden Ausgangsbedingungen kritisch hinterfragt werden (Bauer et al. 2019):
1.
Verdünnungen der Synovialflüssigkeit durch Spülflüssigkeiten können das Testergebnis verfälschen.
 
2.
Blutbeimengungen (insbesondere aus postoperativen Hämatomen) scheinen die Testergebnisse zu beeinflussen und sollten daher nicht zur Testung verwendet werden.
 
3.
Synoviale Proben mit begleitendem Metallabrieb bei Metall-Metall-Gleitpaarungen (Metallose) zeigen in bis zu 30 % falsch-positive Alpha-Defensin-Resultate.
 
4.
Hohe Anzahl falsch-negativer Alpha-Defensin-Resultate bei bestehender Fistel (ähnlich der synovialen Zellzahl).
 
5.
Fehlende Verwertbarkeit in der frühen postoperativen Phase. Alpha-Defensin sollte erst 4–6 Wochen nach einer Operation zur Anwendung kommen.
 
6.
Der Alpha-Defensin-Test ist in Zusammenhang mit intraartikulären Spacern nicht validiert.
 
Synoviale Zellzahl und -differenzierung
Die Leukozytenzahl und der Prozentanteil polymorphkerniger neutrophiler Granulozyten im Gelenkpunktat ist ein wesentlicher Bestandteil in der Diagnostik der akuten und chronischen Protheseninfektion (Zmistowski et al. 2012; Dinneen et al. 2013).
Für die akute Infektion (<6 Wochen nach Index-OP) ist ein Wert von >10.700 Leukozyten/μl und >89 % polymorphkernige Neutrophile im Gelenkpunktat publiziert (Bedair et al. 2011). Für chronische Infektionen sind >3000 Leukozyten/μl und >80 % polymorphkernige Neutrophile beschrieben (Balato et al. 2018).
Lokale Gewebereaktionen, u. a. bei Metallabrieb bei Metall-Metall-Gleitpaarungen, können insbesondere bei automatisierter Bestimmung zu Fehlinterpretationen führen. Eine manuelle Zählung in der Synovialflüssigkeit wird empfohlen, da Monozyten mit phagozytierten Metallpartikeln die standardisierten Laboruntersuchungen mit dem Ergebnis falsch-positiver Befunde stören können (Yi et al. 2015).
Cave
Blutbeimengungen der Gelenkpunktion können den wahren Spiegel der synovialen Zellzahl verfälschen. Eine Korrektur unter Berücksichtigung der Zahl der roten und weißen Blutzellen in Punktat und Serum wird empfohlen (Ghanem et al. 2008).
Der vorherige Einsatz von Antibiotika scheint den diagnostischen Nutzen der synovialen Zellzahl negativ zu beeinflussen. Gegensätzlich soll sich eine entzündliche Arthropathie auf die genannten Schwellenwerte nicht auswirken (Cipriano et al. 2012).
Biomarker
In einer Meta-Analyse wurden synoviale Biomarker (IL-6, IL-8, IL-10, IL-1β, Vascular Endothelial Growth Factor [VEGF] und Granulocyte-Colony Stimulating Factor [G-CSF]) untersucht. IL-6 und IL-8 zeigten eine Sensitivität/Spezifität von 81 %/94 % respektive 87 %/94 % (Lee et al. 2017).

Bildgebende Verfahren

Radiologie

Die radiologische Diagnostik besitzt einen wesentlichen Stellenwert in der Beurteilung der Prothesenlockerung sowie dem differenzialdiagnostischen Ausschluss einer mechanischen Komplikation. Charakteristische radiologische Befunde einer Protheseninfektion sind selten, die Sensitivität und Spezifität des Verfahrens ist gering. Verwertbare radiologische Zeichen einer Protheseninfektion können bei einer Vielzahl der Patienten fehlen (Tigges et al. 1994).
Fokale Osteopenien, progressive Osteolysen und Lysesäume und periostale Knochenneubildungen können Hinweise auf chronische Protheseninfektion geben. Frühlockerungen und eine Migration der Prothesenkomponenten – insbesondere innerhalb der ersten 5 Jahre – sind verdächtig auf das Vorliegen einer Protheseninfektion. Bei akuten Protheseninfekten und Frühinfekten können meist typische radiologische Zeichen fehlen. Hier stehen klinische oder auch laborchemische Zeichen der Protheseninfektion im Vordergrund (Abb. 4).
Diaz-Ledezma et al. (2019) sehen die Einsatzmöglichkeiten der Radiologie in der Diagnostik einer begleitenden Osteitis zur Quantifizierung einer notwendigen Knochenresektion im Rahmen des knöchernen Debridements.

Computertomografie

Die Computertomografie (CT) besitzt keine spezifischen Einsatzmöglichkeiten in der Diagnostik einer Protheseninfektion des Kniegelenkes. Kombiniert mit einer Arthrografie können Knochenarrosionen, Osteolysen, Lysesäume und Fisteln sowie extraartikuläre Manifestationen einer Protheseninfektion nachgewiesen werden (Blum et al. 2016). Die CT besitzt – wie auch das Nativröntgen – einen Mehrwert in der Knochendefektklassifikation.

Magnetresonanztomografie

Der Stellenwert der Magnetresonanztomografie (MRT) in der Diagnostik der Protheseninfektion ist gering. Durch den Einsatz metallartefaktreduzierter Sequenzen (MARS) kann die Beurteilung des periprothetischen Gewebes gesteigert werden (Blum et al. 2016). Einsatzmöglichkeiten bestehen in der Diagnostik einer Osteomyelitis in Abwesenheit der Implantate (Sensitivität 84 %, Spezifität 60 %; Diaz-Ledezma et al. 2019).

Nuklearmedizinische Verfahren

Eine Vielzahl nuklearmedizinischer Verfahren ist in der Diagnostik der Protheseninfektion beschrieben. Verberne et al. (2017) belegten in einer Meta-Analyse die hohe Spezifität der Anti-Granulozyten-Szintigrafie (AGS) und der WBC- Knochenmarkszintigrafie (WBC, white blood cell) in der Diagnostik der Protheseninfektion (95 % respektive 93 %). Die Knochenszintigrafie wurde aufgrund ihrer geringeren Spezifität ebenso wie die FDG-PET/CT aufgrund der hohen Kosten und der limitierten Effektivität in dieser Analyse nicht empfohlen.
Übereinstimmend sollten nuklearmedizinische Verfahren ausgewählten Patienten vorbehalten bleiben. Die Empfehlung der AAOS sieht hierfür Verdachtsfälle vor, in denen eine Gelenkpunktion nicht möglich ist.
Diaz-Ledezma et al. (2019) empfehlen die 3-Phasen-Skelettszintigrafie als Ausschlussdiagnostikum einer Protheseninfektion. Die WBC- Knochenmarkszintigrafie sollte aufgrund ihrer hohen diagnostischen Wertigkeit als erste Wahl eingesetzt werden, die Anti-Granulozyten-Szintigrafie als zweite Wahl, wenn das erstgenannte Verfahren nicht angeboten werden kann. Ein routinemäßiger Einsatz der FDG-PET/CT ist derzeit nicht empfohlen.

Mikrobiologie und Histopathologie

Intraoperative Gewebeproben

Tipp
Die Entnahme von Gewebeproben sollte aus repräsentativen Arealen erfolgen, wenn möglich aus der periprothetischen Membran, aus nachweislich infektveränderten Gewebearalen respektive aus dem Knochenimplantat-/Zementimplantatinterface (Goswami et al. 2018).
Aktuelle Empfehlung sehen die Entnahme von mindestens 3 und maximal 6 intraoperativen Gewebeproben vor (Goswami et al. 2018). Gandhi et al. (2017) konnten nachweisen, dass die Probenanzahl von 4 Gewebeproben die beste Sensitivität ohne Kompromittierung der Spezifität aufwies.
Bei der Gewebeentnahme sollte unbedingt darauf geachtet werden, dass die Gewebeproben scharf aus dem Gewebe herausgetrennt werden. Eine Entnahme mit dem Elektrokauter sollte verhindert werden, da thermische Artefakte zu falsch-positiven Ergebnissen führen können. Die Gewebeproben sollten unter Nutzung separater chirurgischer steriler Instrumente entnommen werden, um Kreuzkontaminationen zu verhindern und unabhängige Gewebeproben gewinnen zu können (Ascione et al. 2019).
Bei Gewebeproben sollte darauf geachtet werden, dass intraoperativ sog. Doppelproben entnommen werden (hälftige Teilung der Proben zur Mikrobiologie und Histologie). Hiermit soll die Möglichkeit geschaffen werden, Kontaminationen (falsch-positiv) von „wahren“ positiven Gewebeproben (richtig-positiv) durch Korrelation der Mikrobiologie zur Histologie zu differenzieren (Pagenstert et al. 2013).
Gemäß der American Academy of Orthopaedic Surgeons (AAOS) sollte vor der präoperativen Probenentnahme eine Antibiotikapause von mindestens 2 Wochen erfolgen, wenn dies durch den klinischen Befund vertretbar ist (Della Valle et al. 2011).

Arthroskopische Probenentnahme

Erste Publikationen zur arthroskopischen Probenentnahme weisen auf eine Sensitivität von 88 % bei identischer Spezifität hin (Claassen et al. 2016). Aufgrund der Invasivität der Methode und der potenziellen Gefahr einer Kontamination sollte die arthroskopische Probenentnahme in „Zweifelsfällen“ bei bisher negativer Diagnostik empfohlen werden.

Mikrobiologie

Der wesentliche Vorteil mikrobiologischer Kulturen besteht in der Erreger- und Resistenzbestimmung zur Einleitung einer gezielten antibiotischen Therapie. Zur Erreichung einer optimalen Nachweisrate wird eine Kultivierungszeit von 5–14 Tagen empfohlen.
In Fällen, in denen zuvor kein Keimnachweis gelungen ist oder Infektionen mit niedrig virulenten Keimen erwartet werden (u. a. Proprionibacterium acnes), ist eine Langzeitprüfung >14 Tagen indiziert.
Die perioperative Antibiotikagabe sollte vor Probenentnahme in Fällen, in denen bis dato kein Erreger isoliert werden konnte, unterlassen werden, um hierdurch die Nachweisrate zu erhöhen. In Fällen, in denen bereits zuvor ein Erreger identifiziert wurde, oder bei geringem Verdacht auf eine Protheseninfektion, kann eine Antibiotikaprophylaxe standardmäßig verabreicht werden (Tetreault et al. 2014; Burnett et al. 2010).
Als Probematerialien zur mikrobiologischen Kultur stehen die Synovialflüssigkeit, die intraoperativen Gewebeproben sowie die explantierten Implantatmaterialien zur Sonikation zur Verfügung.
Eine Protheseninfektion gilt als gesichert, wenn 2 positive Kulturen mit identischem Erreger isoliert werden konnten. Eine einzelne positive Gewebeprobe muss in Zusammenschau aller diagnostischer Parameter kontrovers betrachtet werden (Cave: Kontamination). Hier empfiehlt sich insbesondere der Abgleich mit der korrespondierenden Histologie (Doppelprobe).
Die höchsten Nachweisraten konnten aus der Kultur der Synovialflüssigkeit (91,7 %) gefolgt von Gewebeproben in Kontakt mit Implantatmaterialien (91,5 %) erbracht werden, Knochenproben wiesen dagegen die niedrigste Nachweisrate auf (76–87 %) (Bémer et al. 2016). In der klinischen Praxis sollte die Kultur aus der Synovialflüssigkeit und dem Gewebe zur Verbesserung der diagnostischen Wertigkeit kombiniert werden (Meermans und Haddad 2010).
Intraoperative Abstriche stellen keine verlässliche Kulturmethode dar. Aufgrund der hohen Rate falsch-negativer und falsch-positiver Ergebnisse ist ihre Verwendung nicht empfohlen.

Kultur der Gewebeproben

Die Wertigkeit intraoperativer Kulturen liegt bei einer Sensitivität von 86–92 %, die Spezifität wird zwischen 82–97 % angegeben (zusammengefasst in Mattiassich et al. 2018). In einigen Studien wird die Rate Kultur-negativer Protheseninfektionen mit bis zu 30 % beziffert (McLawhorn et al. 2016).
Oberflächliche Kulturen, die aus einer Fistel gewonnen wurden, zeigen vielfach keine Übereinstimmung mit tiefen Kulturen; daher sollten diese nicht in den Entscheidungsprozess der Protheseninfektion eingeschlossen werden (Ascione et al. 2019).

Kultur der Synovialflüssigkeit

Die Synovialflüssigkeit sollte direkt in Blutkulturflaschen kultiviert werden. Die Verwendung von Blutkulturflaschen zeigt hierbei eine höhere Empfindlichkeit als die der traditionellen Kultur (Font-Vizcarra et al. 2010).
Die Ergebnisse der Kultur der Synovialflüssigkeit sind wesentlich von der Nutzung geeigneter Transportmedien, der Transporttemperatur und der zu kultivierenden Bakterienart abhängig. In der Literatur wurden gute Ergebnisse bei einer Transporttemperatur von 4 °C beschrieben, eine Transportzeit >6 Stunden zeigte einen signifikanten Verlust der diagnostischen Wertigkeit. Andere Studien zeigen, dass die Transportdauer ca. 2 Stunden betragen sollte (Osmon et al. 2013).

Sonikation

Die Sonikation ist eine Methode, mit der an der Fremdkörperoberfläche der Prothese im Biofilm adhärierende Mikroorganismen mit Ultraschall abgelöst werden. Hierdurch sind höhere Nachweisraten gegenüber der konventionellen Kultur des Gelenkaspirates oder der Gewebeproben zu erwarten (Hischebeth et al. 2016).
Die höchste diagnostische Wertigkeit erzielt das Verfahren, wenn das Sonikat in Blutkulturflaschen asserviert wird. Die Kulturzeit kann hierbei bis auf 5 Tage verringert werden.
Die wesentlichen Indikationen des Verfahrens bestehen in der Diagnostik bei bisher fehlendem Keimnachweis bei mutmaßlich niedrig virulenten Keimen als Auslöser einer periprothetischen Infektion (Mattiassich et al. 2018).
Der Umgang mit widersprüchlichen Ergebnissen zwischen der intraoperativen Gewebekultur und der Sonikation ist bisher ungeklärt. Die optimale Nachweisgrenze, die eine positive Ultraschallflüssigkeitskultur definiert, ist bei 5 CFU („colonie forming unit“) definiert (Trampuz et al. 2007). Meta-Analysen zur Sonikation berichten über eine gepoolte Sensitivität von 79–80 % und eine Spezifität von 95 % (Zhai et al. 2014; Liu et al. 2017). Die Sonikation erzielte die besten Ergebnisse, wenn die Antibiotikatherapie innerhalb von 2 Wochen nach der Operation gestoppt wurde (Trampuz et al. 2007).

Histologie

Die histologische Aufarbeitung intraoperativer Gewebeproben umfasst die Auswertung der Anzahl der neutrophilen Granulozyten in durchschnittlich 5 HPF („high power fields“; Vergrößerung x400) (Tsaras et al. 2012).
Krenn et al. klassifizieren die periprothetische Membran in die Typen I–IV, wobei für die Infektdiagnostik der Typ II (Membran vom Infekttyp) und der Typ III (Membran vom Mischtyp) von Interesse sind.
Die quantitative Betrachtung von CD 15 positiven Granulozyten erlaubt die Differenzierung in Low- und High-grade-Protheseninfekte (Krenn et al. 2017).
Die intraoperative Gram-Färbung sollte aufgrund der niedrigen Sensitivität verlassen werden.

Polymerase Chain Reaction (PCR)

Die Polymerase Chain Reaction (PCR) dient der Identifikation mitunter schwer kultivierbarer Erreger der Protheseninfektion. Eine Meta-Analyse belegte eine Sensitivität und Spezifität in der Synovialflüssigkeit von 84 % respektive 89 % und 81 % respektive 96 % in der Sonikationsflüssigkeit (Qu et al. 2013). Auch bei Antibiotikavorbehandlung besitzt das Verfahren eine hohe Sensitivität und Spezifität in der Abgrenzung zur aseptischen Lockerung (Portillo et al. 2012).
Kommerziell verfügbare Multiplex-PCR-Kits können auch niedrig virulente Erreger (z. B. Propionibacterium acnes und Pilze) und deren Resistenzgene innerhalb von ca. 4 Stunden aus dem Sonikat respektive dem Gelenkpunktat nachweisen (Hischebeth et al. 2016).

Next Generation Sequenzierung (NGS)

Technologien wie das Next Generation Sequencing (NGS) ermöglichen es heute, mikrobielle Genomanalysen rasch und kostengünstig durchzuführen. Das Verfahren ist in der Lage, die gesamte mikrobielle DNA innerhalb einer Probe – einschließlich Bakterien, Viren, Hefen, Pilzen und Parasiten – durch Datenbankabgleiche zu identifizieren. Durch den Nachweis von Resistenzgenen sind des Weiteren Resistenztestungen möglich (Dunne et al. 2012). Dem NGS wird das Potenzial zugeschrieben, die „gegenwärtig zeitaufwendigen und arbeitsintensiven Techniken durch einen einzigen umfassenden Diagnosetest“ zu ersetzen (Goldberg et al. 2015).
Neue Untersuchungen belegen den Nutzen der NGS in der Erregeridentifikation Kultur-negativer Protheseninfektionen aus Gewebeproben. Weiterhin konnte eine Konkordanz zwischen der Kultur der Synovialflüssigkeit und der NGS nachgewiesen werden.
Ein wesentliches Problemfeld besteht derzeit aber noch in der Wertung der Ergebnisse der Untersuchung und der Kontamination durch Fremd-DNA (Goswami et al. 2018).

Grundsätze antimikrobieller Therapie

G. Hischebeth
Im Rahmen der antimikrobiellen Therapie muss zunächst zwischen einer empirischen Therapie, also in Unkenntnis des Erregers, sowie einer gezielten Therapie, gegen den nachgewiesenen Erreger gerichtet, unterschieden werden. Im besten Fall sollte die Antibiotikatherapie im gemeinsamen Konsens zwischen Orthopäden und Unfallchirurgen, klinischen Mikrobiologen oder Infektiologen getroffen werden. Wann immer möglich versucht man, bakterizide Substanzen mit einer guten Gewebe- und Knochengängigkeit einzusetzen. Des Weiteren ist die Biofilmgängigkeit der Antibiotika bei einliegendem Fremdmaterial wichtig.
Antimikrobielle Substanzen sollten die folgenden Anforderungen erfüllen (Geipel und Herrmann 2004):
  • bakterizider Wirkmechanismus,
  • gute Knochen- und Gewebegängigkeit,
  • hoher Quotient aus erzielbarem Gewebespiegel und minimaler Hemmkonzentration des Isolats,
  • niedrige Rate an spontaner Resistenzentwicklung,
  • Aktivität auch gegen Bakterien in Biofilmen (sessile Bakterien),
  • gute Verträglichkeit (inklusive Langzeitverträglichkeit),
  • Möglichkeit der oralen Sequenzialtherapie (hohe orale Bioverfügbarkeit).
Bei den aktuellen Behandlungskonzepten wird eine 6- bis 12-wöchige Therapie empfohlen (Chaussade et al. 2017; Li et al. 2018). Klassischerweise erfolgt zunächst eine ca. 14-tägige intravenöse antimikrobielle Therapie, gefolgt von einer 4- bis 10-wöchigen oralen Sequenzialtherapie. Der Trend geht aktuell jedoch zur kürzeren Therapiedauer.
Sofern das Fremdmaterial noch in situ liegt, steht die biofilmaktive Therapie im Vordergrund. Diese ist gegen die nicht oder nur sehr langsam wachsenden, im Biofilm abgeschirmten (sessilen) Bakterien gerichtet. Im prothesenlosen Intervall ist eine biofilmaktive Therapie nicht notwendig. Hier steht vielmehr die Osteitis-/Osteomyelitistherapie im Fokus.

Debridement, antibiotics, irrigation, and retention (DAIR; Prothesenerhalt)

Nach operativer Revision erfolgt in Unkenntnis des Erregers postoperativ eine empirische, „breitere“ Antibiotikatherapie gegen die zu erwartenden Erreger. Sollte der verursachende Erreger bereits präoperativ bekannt sein, kann direkt eine gezielte, gegen das entsprechende Bakterium gerichtete Antibiotikatherapie erfolgen. Wenn möglich sollte die Antibiotikatherapie nicht vor der Probengewinnung eingeleitet werden, da dies die Nachweisrate von Bakterien vermindern kann. Die Therapiedauer der intravenösen antimikrobiellen Substanzen richtet sich nach dem Empfindlichkeitsspektrum des verursachenden Erregers (Tab. 3, Abb. 5).
Tab. 3
Empfehlungen zur gezielten antimikrobiellen Therapie nach Erhalt des Antibiogramms
Mikroorganismus
Antibiotikum
Dosis in g
Staphylococcus spp.
Methicillin/Oxacillin sensibel
Flucloxacillin oder
Cefazolin
jeweils + Rifampicin für 2 Wochen, gefolgt von je nach Antibiogramm
Levofloxacin oder
Doxycyclin oder
Cotrimoxazol
+ Rifampicin
3x4 g oder 4x3 g i.v.
3x2 g i.v.
2x0,45 g p.o.a
2x0,5 g
2x0,1 g
3x0,96 mg
2x0,45 mga
Staphylococcus spp.
Methicillin/Oxacillin resistent
Daptomycin oder
Vancomycin
jeweils + Rifampicin für 2 Wochen, gefolgt von je nach Antibiogramm
Levofloxacin oder
Doxycyclin oder
Cotrimoxazol
+ Rifampicin
1x10 mg/kgKG i.v.
2x15 mg/kgKG i.v.b
2x0,45 g p.o.a
2x0,5 g
2x0,1 g
3x0,96 mg
2x0,45 mga
Staphylococcus spp.
Rifampicin resistent
Daptomycin oder
Vancomycin
i.v.-Therapie für 2–4 Wochen, dann ggf. lebenslange Suppressionstherapie (Cotrimoxazol, Doxycyclin)
1x10 mg/kgKG i.v.
2x15 mg/kgKG i.v.b
Streptococcus spp.
Penicillin sensibel
Penicillin G oder
Ceftriaxon
i.v. Therapie für 2 Wochen, dann
4x5–10 Mio I.E. i.v.
2x2 g i.v.
Amoxicillin oder
Levofloxacin
3x1 g p.o.
2x0,5 g p.o.
Streptococcus spp.
Penicillin resistentl
Vancomycin oder
Daptomycin
i.v. Therapie für 2 Wochen, dann
2x15 mg/kgKG i.v.b
1x10 mg/kgKG i.v.
Levofloxacin
Ggf. Clindamycin
2x0,5 g p.o.
3x0,6–0,9 g p.o.
Enterococcus spp.
Penicillin/Ampicillin sensibel
Ampicillin
+ Gentamicinc
i.v. Therapie für 2–3 Wochen, dann
3x5 g i.v.
1x5 mg/kgKG i.v.
Amoxicillin oder
Bei Allergie Linezolid (max. 4 Wochen)
3x1 g
2x0,6 g
Enterococcus spp.
Penicillin/Ampicillin resistent
Daptomycin oder
Vancomycin
+ Gentamicinc
i.v. Therapie für 2–4 Wochen, dann
1x10 mg/kgKG i.v.
2x15 mg/kgKG i.v.b
1x5 mg/kgKG i.v.
Linezolid (max. 4 Wochen)
2x0,6 g
Enterococcus spp.
Vancomycin resistant (VRE)
Daptomycin oder
Linezolid (max. 4 Wochen)
lebenslängliche Suppressionstherapie diskutieren
1x10–12 mg/kgKG i.v.
2x600 mg i.v.
Enterobacterales
Chinolon sensibel
Ciprofloxacin
+/- weitere wirksame Substanz (z. B. Ampicillin/Sulbactam Piperacillin/Tazobactam) für 2 Wochen
2x750 mg p.o.
4x3 g i.v.
4x4,5 g i.v.
Enterobacterales
Chinolon resistent
Meropenem oder
Piperacillin/Tazobactam oder
Colistin
+ Fosfomycin
für 2–4 Wochen, orale Therapie mit Mikrobiologen/Infektiologen festlegen
3x2 g i.v.
4x4,5 g i.v.
9 Mio E. Startdosis, dann 3x3 Mio E. i.v.
3x5 g i.v.
Nonfermenter
(z. B. Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii)
Meropenem (bei A. baumannii) oder
Piperacillin/Tazobactam
oder Ceftazidim
+ Tobramycin
für 2 Wochen, dann wenn sensibel Ciprofloxacin, sonst Rücksprache mit Mikrobiologen/Infektiologen
3x2 g i.v.
4x4,5 g i.v.
3x2 g i.v.
1x7 mg/kgKG i.v.
2x0,75 g
Nonfermenter
(z. B. Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii)
multiresistent
Therapie in Absprache mit Mikrobiologen/Infektiologen
 
Anaerobier
Cutibacterium acnes
Penicillin G oder bei
Allergie: Clindamycin
+ Rifampicin
Für 2 Wochen, dann
4x5-10 Mio I.E. i.v.
3x600 mg i.v.
2x0,45 ga
Amoxicillin oder
Levofloxacin
+ Rifampicin
3x1 g
2x0,5 g
2x0,45 ga
Grampositive Anaerobier
nicht Cutibacterium acnes
Ampicillin/Sulbactam oder
Piperacillin/Tazobactam oder
Moxifloxacin
i.v.-Therapie für 2 Wochen
4x3 g i.v.
4x4,5 g i.v.
1x400 mg p.o.
Gramnegative Anaerobier
Ampicillin/Sulbactam oder
Piperacillin/Tazobactam
für 2 Wochen, dann
4x3 g i.v.
4x4,5 g i.v.
Metronidazol
3x400 mg p.o.
Candida spp.
Fluconazol sensibel
Caspofungin oder
Anidulafungin
Fluconazol
möglicherweise lebenslange Suppressionstherapie
Startdosis 1x70 mg dann 1x50 mg i.v.
Startdosis 1x200 mg dann 1x100 mg i.v.
1x400 mg p.o.
Candida spp.
Fluconazol resistent
Caspofungin oder
Anidulafungin
Voriconazol
Startdosis 1x70 mg dann 1x50 mg i.v.
Startdosis 1x200 mg dann 1x100 mg i.v.
2x200 mg p.o
Kultur-negativer Infekt
Ampicillin/Sulbactam
+/- Rifampicin
Für 2 Wochen, dann
4x3 g i.v.
2x0,45 g p.o.a
Levofloxavin
+Rifampicin
2x0,5 g
2x0,45 g p.o.a
aRifampicindosierung bei Alter >75 Jahren oder <50 kg Körpergewicht nur 2x0,3 g
bZieltalspiegel bei Vancomycingabe 15–20 μg/ml
cGentamicingabe nur bei sensibler Testung (Low-level-Resistenz)
Sofern durch den Operateur das DAIR-Konzept gewählt wurde, muss die Antibiotikatherapie auch gegen sessile – im Biofilm lebende Bakterien – gerichtet sein. In der Regel erfolgt hier bei Nachweis von Staphylococcus spec. die Kombinationstherapie mit Rifampicin. Bei Nachweis von Rifampicin-resistenten Staphylokokken wird eine verlängerte intravenöse Therapie, z. B. mit Daptomycin (10 mg/kgKG, 1x täglich.) von 4–6 Wochen empfohlen (Osmon et al. 2013). In diesem Fall sollte die Rücksprache mit einem klinischen Mikrobiologen bzw. Infektiologen erfolgen, um die bestmögliche Therapie einzuleiten. Bei Nachweis von Bakterien, die klassischerweise einer biofilmaktiven Therapie nicht zugänglich sind, wie z. B. Enterokokken oder Streptokokken, kann nur über eine verlängerte Gabe der intravenösen Antibiotika ein zufriedenstellendes Ergebnis erreicht werden. In diesen Fällen muss auch die Möglichkeit einer langdauernden, möglicherweise lebenslangen Suppressionstherapie diskutiert werden.
Infektionen durch Staphylokokken können bei nachgewiesener Empfindlichkeit gegen Oxacillin/Cefoxitin während der intravenösen Therapiephase mit einem Oxacillinderivat, in der Regel Flucloxacillin, oder einem Cephalosporin der Gruppe 1 (Cefazolin) behandelt werden. Beide Substanzgruppen sollten jeweils bei nachgewiesener Empfindlichkeit mit Rifampicin kombiniert werde.
Eine Rifampicin-Monotherapie darf aufgrund der schnellen Resistenzentwicklung (Ein-Punkt-Mutation) nicht erfolgen.
Des Weiteren sollte bei Rifampicingabe unbedingt die Begleitmedikation der Patienten beachtet werden. Rifampicin als Induktor der CYP3A-Enzyme kann die Blutspiegel diverser Medikamentengruppen (orale Antikoagulanzien, Antidiabetika, Psychopharmaka, Kontrazeptiva) verändern. Bei Staphylokokken mit dokumentierter Oxacillinresistenz sollte die Therapie mit Vancomycin oder Daptomycin jeweils in Kombination mit Rifampicin erfolgen. Klassischerweise erfolgt die i.v.-Therapie für 2 Wochen, gefolgt von einer 4- bis 10-wöchigen Sequenzialtherapie.
Während der oralen Sequenzialtherapie sollten bakterizide Substanzen mit einer guten Bioverfügbarkeit ausgewählt werden, z. B. Chinolone (Levofloxacin, Moxifloxacin), Fusidinsäure (in Deutschland über die internationale Apotheke zu beziehen) oder Cotrimoxazol. Auch für die orale Therapiephase gilt bei Nachweis von Staphylococcus spec. die Empfehlung einer Kombinationstherapie mit Rifampicin. Sofern die Resistenztestung oder patientenindividuelle Kontraindikationen den Einsatz von bakteriostatischen Medikamenten erforderlich machen, ist die Gabe von Doxycyclin, Linezolid oder Clindamycin zu empfehlen. Es gibt jedoch Hinweise für ein Therapieversagen unter bakteriostatischer Therapie, insbesondere in Kombination mit Rifampicin (Tornero et al. 2016).
Bei Nachweis von gramnegativen Erregern (z. B. Escherichia coli) ist eine Chinolon-basierte Therapie (Ciprofloxacin) zu bevorzugen (Widmer et al. 1991), gerne auch als Kombinationstherapie während der intravenösen Therapiephase. Die anschließende orale Antibiotikagabe ist durch eine Chinolon-Monotherapie gekennzeichnet. Die Gabe von Rifampicin bei gramnegativen Erregern sollte nicht erfolgen.
Zusammenfassend kann das DAIR-Konzept nur erfolgreich im Sinne einer definitiven Infektsanierung sein, wenn die nachgewiesenen Erreger einer biofilmaktiven Therapie (Rifampicin bei Staphylokokken und Chinolone bei gramnegativen Erregern) zugänglich sind.

Einzeitiger Wechsel

Wenn das Konzept des einzeitigen Wechsels aufgegriffen wird, gelten für die Antibiotikatherapierichtlinien die gleichen Anforderungen wie für das DAIR-Konzept. Auch hier steht die biofilmaktive Therapie im Fokus. Eine Rifampicin-basierte Therapie sollte bei Staphylokokken mit nachgewiesener Empfindlichkeit erfolgen. Bei Nachweis von gramnegativen Erregern ist die Gabe von Chinolonen (z. B. Ciprofloxacin) zu empfehlen. Normalerweise erfolgt die Therapie über einen Zeitraum von 12 Wochen, in der Regel für 2 Wochen intravenös und 10 Wochen peroral (Renz et al. 2016). Andere Autoren (Frommelt, Zadar) empfehlen auch kürzere Gaben der Antibiotkatherapie. Letztendlich besteht bisher keine vollumfängliche Evidenz für eine eindeutige Empfehlung.

Zweizeitiger Wechsel

Im Gegensatz zum DAIR-Vorgehen bzw. zum einzeitigen Wechsel wird der zweizeitige Wechsel in zwei verschiedene Phasen eingeteilt. Nach der Explantation der Prothese steht zunächst das prothesenfreie Intervall an, entweder als Sine-Situation oder mit der Implantation eines in der Regel antibiotikabeladenen Zementspacers.
Während der prothesenfreien Zeit steht die Behandlung der Osteitis/Osteomyelitis im Vordergrund. Eine biofilmaktive Therapie ist während dieser Phase nicht notwendig.
Der Zementspacer wird im gängigen Konsens nicht als Fremdkörper im Sinne einer Besiedlung mit Biofilmbildnern gesehen. Dementsprechend kann während der prothesenfreien Zeit auf die Gabe von Rifampicin verzichtet werden (Tande und Patel 2014). Bei diesem Vorgehen erfolgt zunächst das chirurgische Débridement mit dem Ziel, die Bakterienlast manuell zu reduzieren. Mit Hilfe der systemischen und lokalen Antibiotikatherapie soll eine weitere Keimreduktion mit dem Ziel der Eradizierung erreicht werden. Die Zeit bis zur Reimplantation beträgt klassischerweise 2–6 Wochen, je nachdem ob ein kurzes oder langes Intervall des zweizeitigen Wechsels gewählt wird. Sofern der nachgewiesene Erreger einer biofilmaktiven Therapie gut zugänglich ist, kann das kurze Intervall mit Reimplantation der Prothese nach 2 Wochen gewählt werden. Bei Nachweis von Difficult-to-treat-Keimen (u. a. Enterokokken) sollte nach Ansicht der Autoren ein langes Intervall erfolgen. Eine Antibiotikapause vor Reimplantation („drug holidays“) wird nicht mehr regelhaft empfohlen (Trampuz et al. 2013).
Nach Wiedereinbau der Prothese muss die Antibiotikatherapie um eine biofilmaktive Substanz, Rifampicin bei Staphylokokken und Chinolone bei gramnegativen Erregern, ergänzt werden.
Die Gabe von Fosfomycin erscheint sowohl für Staphylokokken als auch für gramnegative Erreger eine potenziell erfolgsversprechende Alternative zu sein. Aktuell ist die Gabe von Fosfomycin als biofilmaktiver Kombinationspartner Gegenstand der Untersuchung (PROOF-Studie).
Erreger, die einer klassischen biofilmaktiven Therapie nicht zugänglich sind, bedürfen wahrscheinlich einer deutlich längeren Therapie, gegebenenfalls sogar einer lebenslangen Suppressionstherapie. Unbedingt sollten Infektionen mit diesen Erregern mit einem klinischen Mikrobiologen oder Infektiologen diskutiert werden, um das optimale Therapieregime zu finden.
Bei Therapiemöglichkeit mit biofilmaktiven Substanzen sollte eine 12-wöchige Antibiotikatherapie ausreichend sein. Je nachdem welches Wechselintervall gewählt wird, unterteilt sich die Therapie in unterschiedlich lange Zeiten der intravenösen und oralen Therapiephase.
Auch beim zweizeitigen Wechsel gelten die Grundsätze der antimikrobiellen Therapie mit Gabe von gut bioverfügbaren, gut knochengängigen sowie biofilmaktiven Substanzen (Tab. 3, Abb. 5).

Lokale antimikrobielle Therapie

Eine antimikrobielle (lokale) Vororttherapie kann zum einen im Rahmen der primären Prothesenimplantation, der zwei- oder mehrzeitigen Wechseloperation mit antibiotikahaltigen Zementspacern (mobil oder statisch) oder bei zementierter Reimplantation im Rahmen der Wechseloperation erfolgen.
Diverse Studien belegen den Nutzen von antibiotikahaltigem Fixationszement im Rahmen der primären Endoprothetik sowie auch im Rahmen von höhergradig offenen Frakturen mit Hilfe von antibiotikahaltigen Knochenzementketten. Auch für septische Revisionseingriffe hat sich das Verwenden von antibiotikabeladenem Zement, entweder als Fixationszement der neuen Prothese (um eine keimadaptierten Vororttherapie beim einzeitigen Wechsel zu gewährleisten) oder als Totraummanagement mit Hilfe eines mobilen oder auch statischen Zementspacers im Rahmen eines zweizeitigen Vorgehens bewährt (Brandt et al. 1999; Ostermann et al. 1995; Stockley et al. 2008; Tande und Patel 2014).
Ziel bei dieser Therapie ist, einen möglichst hohen Spiegel der antimikrobiellen Substanz in unmittelbarer Nachbarschaft der Infektion vorliegen zu haben. Hiermit können sehr hohe Konzentrationen im Gelenk und am Knochen erreicht werden. Ein weiterer Vorteil des antibiotikabeladenen Zements ist der Schutz vor einer Besiedlung durch in situ verbliebene Bakterien. Bei Implantation liegt bereits an der Oberfläche eine hohe Antibiotikakonzentration vor, die einen zuverlässigen Schutz vor bakterieller Besiedlung bietet.
Für eine erfolgreiche und komplikationslose Vororttherapie müssen ein paar Grundvoraussetzungen vorliegen:
  • Hydrophiles Antibiotikum,
  • Antibiotikum in Pulverform,
  • Diffusion des Antibiotikums muss möglich sein (keine Komplexbildung mit Polymerketten der Zementmatrix),
  • thermostabiles Antibiotikum,
  • möglichst große Oberfläche des Zements.
  • Die Eigenschaften/Stabilität des Zements darf durch die Zugabe des Antibiotikums nicht beeinflusst werden.
Kommerziell sind zurzeit Polymethylmethacrylat (PMMA)-Zemente mit 6 verschiedenen Antibiotika erhältlich. Dies sind Vancomycin 2,5–5 % (z. B. Copal® G+V), Gentamicin 1,25–2,5 % (z. B. Palacos® R+G, Copal® G+C, Copal® G+V), Tobramycin 2,5 % (z. B. Simplex® mit Tobramycin), Erythromycin 1,25 % (z. B. Simplex® mit Erythromycin + Colistin), Colistin 0,6 % (z. B. Simplex® mit Erythromycin + Colistin) und Clindamycin 2,5 % (z. B. Copal® G+C). Mit Hilfe dieser mit Antibiotika versetzten PMMA-Zemente kann eine große Zahl der Infektionen adäquat therapiert werden.
Sollte jedoch aufgrund von Allergien oder besseren Therapiealternativen/Dosiserhöhung das Antibiotikum manuell beigemischt werden, so gelten oben genannte Grundsätze.
Cave
Flüssige Antibiotika sollten nicht beigemischt werden, da es hierfür keine Dosierungsempfehlungen gibt.
Des Weiteren ist auch nicht bekannt, inwiefern eine weitere Zugabe von Flüssigkeiten die Eigenschaften des Zementes verändert. Aus einzelnen Studien zeigt sich jedoch, dass die Zugabe von flüssigem Vancomycin die Kompressionsfähigkeiten des Zementes signifikant herabsetzt (Chang et al. 2014; Hsieh et al. 2009). Um die mechanischen Eigenschaften des Zementes nicht herabzusetzen, dürfen maximal 10 % Antibiotikapulver, also maximal 4 g Antibiotikapulver auf 40 g PMMA-Pulver zugesetzt werden (Lautenschlager et al. 1976). Bei der Einbringung von PMMA-Zement im Sinne eines temporären Spacers sollte auf die Anmischung mittels Vakuumpumpe verzichtet werden, da die höhere Porosität zu einer besseren Elution der Antibiotika führt.
In Tab. 4, angelehnt an die Empfehlungen der PRO-IMPLANT-Foundation, sind die Substanzen aufgelistet, für die es gute Daten in Bezug auf Freisetzung, Stabilität und Wirksamkeit gibt. Insgesamt sollte jedoch die Obergrenze von 4 g Antibiotika auf 40 g Zementpulver nicht überschritten werden, da ansonsten die Eigenschaften des Zementes zu sehr verändert werden.
Tab. 4
Empfehlungen zur Antiinfektiva-Beimischung in Polymethylmethacrylat-Zement (PMMA-Zement); modifiziert nach Empfehlungen der PRO-IMPLANT-Foundation Version 8, 01.10.2018. Maximal dürfen 4 g (10 %) Antibiotika auf 40 g PMMA-Zement zugefügt werden (aus Renz und Trampuz)
Mikroorganismus
Antibiotikum
Dosis in g (pro 40 g PMMA) Fixations-Zement
Dosis in g (pro 40 g PMMA) Spacer-Zement
Staphylococcus spp.
Methicillin/Oxacillin sensibel
Gentamicin +
Clindamycin
1
1
1
1
ggf. +2 g Vancomycin
Staphylococcus spp.
Methicillin/Oxacillin resistent
Gentamicin +
Vancomycin oder
Daptomycin
0,5
2
2
0,5
2
2
Streptococcus spp.
Gentamicin +
Clindamycin
0,5–1
1
0,5–1
1
Enterococcus spp.
Vancomycin sensibel
Aminoglykosid sensibel od. resistent
Gentamicin +
Vancomycin
0,5
2
0,5
2
Enterococcus spp.
Vancomycin resistent
Aminoglykosid sensibel od. resistent
Gentamicin +
Daptomycin oder
Linezolid oder
Fosfomycin-Natrium
0,5
2
1
1–2
0,5–1
3
2
2
Enterobacterales
Aminoglykosid sensibel
Gentamicin
+/-Clindamycin
1
1
1
1
Enterobacterales
Aminoglykosid resistent oder ESBL-Bildner
Gentamicin +
Meropenem
0,5
2
0,5
2
Enterobacterales
Carbapenem resistent oder Aminolykosid resistent
Gentamicin +
Colistin
0,5
1–2
0,5–1
2–4
Nonfermenter
(z. B. Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii)
Aminoglykosid sensibel und Chinolon sensibel
Gentamicin +
Meropenem oder
Fosfomycin-Natrium
0,5
2
1
0,5-1
3
2
Nonfermenter
(z. B. Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii)
multiresistent
Gentamicin +
Colisitin oder
Fosfomycin-Natrium
Meropenem
0,5
2
1–2
2
0,5–1
2–4
2
2
Anaerobier
Gentamicin +
Clindamycin
1
1
1
1
Candida spp.
Gentamicin +
liposomales Amphotericin B
oder Voriconazol
0,5
0,1
0,2
0,5–1
0,2
0,4
Unbedingt erwähnenswert ist der Umstand, dass jeder, der ein Antibiotikum zu einem kommerziell erhältlichen und nach dem Medizinproduktegesetz zugelassenen Zement zusetzt, zum Hersteller eines Medizinproduktes wird. Daraus folgend beinhaltet dies alle haftungsrelevanten Risiken.

Langzeitsuppression

Bei Patienten, die eine Inoperabilität aufweisen, kann eine Langzeit- oder auch Dauertherapie mit einem Antibiotikum indiziert sein. Ziel ist es hierbei, eine dauerhafte Suppression des Infektes zu erreichen. Geeignete Substanzen abhängig vom Antibiogramm sind Doxycyclin und Trimethoprim/Sulfamethoxazol. Inwieweit eine dauerhafte tägliche Verabreichung dieser Substanzen erfolgen muss, oder ob im Verlauf auch eine 2- oder 3-tägige Gabe erfolgreich sein kann, ist nicht mit Evidenz belegt. Aus Sicht der Autoren kann dies jedoch versucht werden. Bei antibiotischer Langzeitsuppression besteht immer die Gefahr der Resistenzentwicklung und der fortschreitenden Knochensubstanzverluste sowie Weichteilschädigungen durch die unterdrückte, aber weiter schwelende Infektion.

Kosten

C. Friesecke
Aufgrund der besonders hohen Kosten (Delanois et al. 2017; Müller et al. 2018), welche die Behandlung der periprothetischen Infektion verursacht, ist sie betriebs- und volkswirtschaftlich von herausragender Bedeutung. Auch aus Sicht der Patienten stellt sie die mit Abstand schwerwiegendste Komplikation in der Endoprothetik dar. Eine probate Behandlungsstrategie, die nur an entsprechend spezialisierten Zentren gewährleistet werden kann, ist der unverzichtbare Schlüssel zum Erfolg der Therapie. Diese Zentren müssen durch bessere Vergütung in die Lage versetzt werden, kostendeckend zu arbeiten. Dieses ist momentan nicht gegeben, da die Behandlungskosten dieser komplexen Fälle durch das DRG-System nicht angemessen bewertet werden. Ein zweizeitiger Wechsel mit langem Intervall und 2 Krankenhausaufenthalten wird im Jahre 2019 bei vergleichbaren Nebenerkrankungen und Beachtung der Fristen mit 2-mal DRG I04Z, entsprechend 25.621,00 € genau doppelt so hoch vergütet, wie ein einzeitiger Wechsel mit 1-mal DRG I04Z, entsprechend 12.810,00 €, bzw. einem zweizeitigen Vorgehen mit kurzem Intervall in einem Krankenhausaufenthalt. Allein die Kosten der begleitenden Antibiotikatherapie konnten schon im Jahre 2004 etwa 5000,00 € pro Fall betragen (Henrich und Frommelt 2004). Graf konnte in ihrer Dissertation bei 78 septischen Knieprothesenwechseln an 9 Berliner Krankenhäusern im Zeitraum von 2007 bis 2009 durchschnittliche Behandlungskosten von 32.284,00 € nachweisen (Graf 2015). Müller et al. (2018) fand eine Unterdeckung von 20 %, was einem durchschnittlichen Verlust von 2.300,00 € pro Behandlungsfall für den Leistungserbringer entspricht. Gerade die spezialisierten Krankenhäuser leiden unter dieser Situation. Es kann politisch nicht einerseits eine stetige Verbesserung und Spezialisierung der Versorgung gefordert werden, ohne andererseits eine adäquate Vergütung zu gewährleisten.
Zudem nimmt die bestehende Vergütungsstruktur Einfluss auf die Therapiewahl. Dieses ist äußerst problematisch. Ein Inlaywechsel wird nach DRG I44B mit 8724,00 € bewertet, eine Gelenkrevision mit Spülung ohne Komponentenwechsel nach DRG I12C mit 5397,81 €. Diese Vergütung steht in einem krassen Missverhältnis zur Vergütung des einzeitigen bzw. zweizeitigen Wechsels mit kurzem Intervall. So werden finanzielle Fehlanreize für diese „kleineren“, aber gut bezahlten Operationen gesetzt. Im Ergebnis kann deshalb eine ungezielte, von Beginn an für die Sanierung der Infektion ungeeignete und damit nicht indizierte Behandlung ökonomisch lohnend sein. Für die Kostenträger, und natürlich die Patienten, ist dieses katastrophal. Die den Infekt sanierenden Eingriffe müssen ja zusätzlich finanziert werden.
Srivastava et al. (2019) konnte eine Kostenersparnis durch den einzeitigen Wechsel in den USA zeigen. Die Ersparnis rangierte zwischen 19.000 und 27.000 US-Dollar pro Fall in Abhängigkeit vom Erregerspektrum. Selbstverständlich muss die Vorgehensweise nach medizinischer Indikation erfolgen. Dabei kann auch bedacht werden, dass ein zweizeitiges Vorgehen die Kapazitäten der septischen Abteilung reduziert.
Über den Einzelfall hinausblickend ergeben sich erhebliche Kosten für die Volkswirtschaft, die in Gänze schwer abschätzbar sind. Nicht nur die erneute Operation des primär versorgten Gelenkes ist zu beachten. Sie allein führt zu mehr als einer Verdoppelung der ursprünglichen Kosten. Hinzu kommt der finanzielle Aufwand der Behandlung in der Zeit bis zur Diagnose, die oft von vielfachen Revisionen geprägt ist. Die daraus resultierende schlechte Gelenkfunktion führt zu langfristiger oder dauerhafter Einschränkung der Arbeitsfähigkeit oder sogar Arbeitsunfähigkeit, mit Ausfall von Steuereinnahmen und Beiträgen für die Sozialversicherungen sowie Inanspruchnahme von Transferleistungen. Auch Hilfsmittel und Pflege müssen finanziert werden.
Allein eine Behandlung in spezialisierten Zentren kann die Kosten senken. Solche Häuser müssen in die Lage versetzt werden, diese Therapien kostendeckend durchführen zu können. Eine politische Entscheidung hierzu ist überfällig, da diese Zustände seit Jahren bekannt und benannt sind (Wodtke und Löhr 2008; Srivastava et al. 2019).

Fazit für die Praxis

Periprothetische Infektionen stellen trotz vieler positiver Entwicklungen der letzten Jahre und Jahrzehnte eine große Herausforderung für den Patienten, die behandelnden Ärzte und das Gesundheitssystem dar. Eine möglichst frühe, zielsichere und dezidierte präoperative Diagnostik einer möglichen periprothetischen Infektion steht daher im Fokus einer erfolgreichen Behandlung.
Erkenntnisse über den Infektionsweg (intraoperative Besiedlung, hämatogene/lymphogene Streuung, Infektion per continuitatem) spielen ebenso eine zentrale Rolle in der Behandlung wie das Wissen über den Infektionszeitpunkt (akut, spät vs. früh und chronisch).
Die valide Diagnostik einer periprothetischen Infektion ist komplex. Es stehen zahlreiche Biomarker aus dem Serum und der Synovialflüssigkeit zur Verfügung, die jedoch nur in Kombination ein sicheres Bild ergeben. Neuere Biomarker wie das Alpha-Defensin können eine sinnvolle Ergänzung darstellen, sind jedoch im Vergleich zu den etablierten Parametern (Zellzahl etc.) nach derzeitigem Kenntnisstand noch nicht überlegen.
Technische Hilfsmittel wie Sonikation und PCR haben ebenfalls ihren Stellenwert in der Diagnostik, müssen aber in der Zusammenschau der Befunde betrachtet und interpretiert werden.
Neben den operativen Verfahren, die in Kap. „Knieendoprothetik: Revisionsendoprothetik in der aseptischen Situation“ detailliert dargestellt werden, steht die begleitende antibiotische Therapie im Mittelpunkt. Ausgehend von der nachgewiesenen Keimlage muss eine resistenzgerechte keimspezifische antibiotische Therapie erfolgen.
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