Braun-Falco's Dermatologie, Venerologie und Allergologie
Autoren
Hans-Christian Schuppe und Frank-Michael Köhn

Andrologie

Die Andrologie ist ein interdisziplinär angelegtes Fach, das primär die reproduktive Gesundheit des Mannes zum Gegenstand hat. Neben der Diagnostik und Therapie bei unerfülltem Kinderwunsch (Infertilität) gehören jedoch auch endokrine Funktionsstörungen der Hoden (Hypogonadismus) einschließlich altersbezogener Fragestellungen (Pubertät, Seneszenz), Sexualstörungen (erektile Dysfunktion) und Krankheitsbilder der männlichen Brustdrüse (Gynäkomastie) zu den Behandlungsschwerpunkten. Grundkenntnisse über andrologische Erkrankungen und deren Konsequenzen müssen in jedem Bereich der Medizin gegeben sein. Besonders deutlich wird dies bei Fragen zu möglichen Auswirkungen von Medikamenten und anderen exogenen Noxen auf die männliche Fertilität und Optionen der Kryokonservierung von Keimzellen (Fertilitätsprotektion). Einschränkungen der Hoden- und Sexualfunktionen können Vorbote von Allgemeinerkrankungen sein, ebenso durch Komorbiditäten ausgelöst oder aggraviert werden.

Einführung

Die Andrologie (Männerheilkunde) ist die Lehre von der Physiologie und Pathophysiologie der Fortpflanzungsfunktionen des Mannes. In Deutschland hat sich die Andrologie aus der Dermato-Venerologie entwickelt, ist jedoch heute als interdisziplinäres Fachgebiet etabliert. Eine entsprechende Zusatzweiterbildung kann in den Gebieten Dermatologie, Urologie sowie Endokrinologie/Innere Medizin erworben werden. Naturgemäß ist im Rahmen der Betreuung von Paaren mit unerfülltem Kinderwunsch eine enge Kooperation mit der Gynäkologie erforderlich, darüber hinaus sind verschiedene Disziplinen wie Humangenetik, Pädiatrie, Onkologie, Psychosomatik und Sexualmedizin an der Versorgung andrologischer Patienten beteiligt.
Schwerpunkt der klinischen Andrologie ist die Diagnostik und Therapie männlicher Fertilitätsstörungen; unabhängig von der Kinderwunschproblematik gehören aber auch Störungen der sexuellen Entwicklung und der endokrinen Hodenfunktion, die erektile Dysfunktion und andere Sexualstörungen, Fragen der Fertilitätsprophylaxe und Kontrazeption, Krankheitsbilder der männlichen Brustdrüse sowie die Seneszenz des Mannes zum Aufgabenspektrum dieses Fachgebiets.

Fertilitätsstörungen des Mannes

Eine Infertilität liegt definitionsgemäß vor, wenn bei einem Paar trotz regelmäßigem, ungeschütztem Geschlechtsverkehr innerhalb eines Jahres keine Schwangerschaft eingetreten ist. Bezogen auf das Paar oder den einzelnen Partner wird zwischen primärer und sekundärer Infertilität unterschieden, je nachdem ob früher bereits einmal eine Schwangerschaft induziert wurde. Im Deutschen wird synonym der Begriff Sterilität gebraucht, die Zeugungsunfähigkeit des Mannes auch als Impotentia generandi bezeichnet.

Epidemiologie

Infertilität betrifft weltweit etwa 15 % der Paare im reproduktionsfähigen Alter, wobei erhebliche regionale Unterschiede bestehen. Hinsichtlich der Ursachen resultiert eine ungewollte Kinderlosigkeit aus weiblichen und/oder männlichen Infertilitätsfaktoren, eine wechselseitige Abhängigkeit der Fortpflanzungsfähigkeit von Mann und Frau ist zu beachten. So werden Fertilitätsstörungen bei einem Partner durch optimale reproduktive Funktionen des anderen kompensiert oder aber durch entsprechende Einschränkungen der Fertilität erst evident. In mindestens der Hälfte der Fälle ist mit Fertilitätsstörungen auf Seiten des Mannes zu rechnen, die auf verschiedenste Ursachen zurückzuführen sein können (s. Übersicht).

Ursachen

Nach ihrer Lokalisation lassen sich Störungen der Hoden, der ableitenden Samenwege und der akzessorischen Drüsen, der Samendeposition, Störungen des übergeordneten Hypothalamus-Hypophysen-Systems sowie Androgenrezeptor- und Enzymdefekte unterscheiden (s. Übersicht, Abb. 1). Einschränkungen der Hodenfunktion treten darüber hinaus auch infolge primär nicht die Reproduktionsorgane betreffender Erkrankungen auf. Veränderungen der endokrinen Hodenfunktion, die zu einem Androgenmangel (Hypogonadismus) führen, gehen in der Regel mit einer Infertilität einher, während bei Störungen der Spermatogenese die Androgenproduktion zumeist nicht beeinträchtigt ist.
Ursachen männlicher Fertilitätsstörungen
Hypothalamisch-hypophysäre Störungen
Testesschäden
  • Genetisch bedingte Störungen (Klinefelter-Syndrom; Deletionen des Y-Chromosoms)
  • Infektionen/Entzündungsreaktionen
  • Spermatogenese-schädigende Faktoren (Hitze, ionisierende Strahlen; Genussgifte, Pharmaka, Umweltchemikalien; Allgemeinerkrankungen)
  • Vaskulär bedingte Störungen (Torsion, Varikozele)
  • Idiopathische Störungen
Posttestikuläre Störungen
  • Obstruktionen (anlagebedingt, kongenitale bilaterale Aplasie des Vas deferens [CBAVD]; erworben)
  • Infektionen/Entzündungsreaktionen (Samenwege/akzessorische Drüsen)
  • Nebenhodenfunktionsstörungen
  • Spermaimmunopathie (Spermatozoen-Autoantikörper)
Störungen der Samendeposition
Androgenrezeptor- sowie Enzymdefekte
In der Praxis kann die nosologische Zuordnung des Symptoms „Infertilität“ allerdings erhebliche Schwierigkeiten bereiten, häufig sind mehrere ätiologische Faktoren zu berücksichtigen (Abb. 2).
Angesichts der komplexen, häufig multifaktoriellen Genese männlicher Fertilitätsstörungen lässt sich bei mehr als einem Drittel der Fälle trotz eingehender Diagnostik keine Ursache eruieren (idiopathische Infertilität). Aus der Ejakulatuntersuchung resultierende Befunde, zum Beispiel Oligoasthenoteratozoospermie, haben lediglich deskriptiven Charakter und stellen keine Diagnosen dar (Abschn. 2.3).

Störungen des Hypothalamus und der Hypophyse

Störungen des Hypothalamus und der Hypophyse führen zu einem hypogonadotropen Hypogonadismus. Hierbei ist entweder die Sekretion von GnRH im Hypothalamus mit nachfolgender Stimulation der Hypophyse oder die Gonadotropin-Sekretion durch einen Schaden in der Hypophyse beeinträchtigt, sodass die Stimulation der Hodenfunktion durch FSH und LH ausbleibt (Abb. 1). Neben kongenitalen Formen des hypogonadotropen Hypogonadismus sind erworbene Schädigungen und Funktionsstörungen wie eine Hyperprolaktinämie zu berücksichtigen. Die einzelnen Krankheitsbilder werden detailliert im Abschnitt „Hypogonadismus“ beschrieben (Abschn. 3).

Testesschäden und Spermatogenese-Störungen unterschiedlicher Ätiologie

Primär den Hoden betreffende Schäden können auf verschiedenste Ursachen zurückzuführen sein (s. Übersicht). In der andrologischen Praxis kommen sowohl kongenitale als auch erworbene Störungen der Spermatogenese und damit der Fertilität vor. Neben Testesschäden ohne Veränderungen der endokrinen Funktion sind die verschiedenen Formen eines kongenitalen hypergonadotropen Hypogonadismus zu beachten, hierunter das Klinefelter-Syndrom und die Anorchie (Abschn. 3).
Maldescensus testis
Der Hodenhochstand (Maldescensus testis) ist die häufigste angeborene Anomalie des männlichen Urogenitaltrakts. Bei 2–5 % der reifen Neugeborenen ist eine Lageanomalie eines oder beider Hoden zu beobachten, bei Frühgeborenen beträgt die Prävalenz bis zu 30 %. In den meisten Fällen kommt es allerdings innerhalb des 1. Lebensjahrs noch spontan zum Deszensus, bei unbehandelten erwachsenen Männern beträgt die Häufigkeit eines Hodenhochstandes 0,2–0,5 %. Die Klassifikation erfolgt je nach Ausmaß der Deszensusstörung oder Position der Hoden: Kryptorchismus bezeichnet die abdominale Lage, der Hoden ist weder sichtbar noch tastbar. Bei der Retentio testis inguinalis (Leistenhoden) liegt der Hoden fixiert im Leistenkanal, während der Gleithoden kurzfristig unter Spannung in das Skrotum verlagert werden kann, jedoch sofort in die Ausgangslage oberhalb des Skrotum zurückgleitet. Der Pendelhoden, dem nur selten eine pathologische Bedeutung zukommt, befindet sich intraskrotal, kann jedoch durch den Kremasterreflex zeitweilig zum äußeren Leistenring oder in den Leistenkanal retrahiert werden. Von der Retentio testis ist die Hodenektopie abzugrenzen, der außerhalb des physiologischen Deszensusweges liegende Hoden findet sich perineal, krural oder transkrural. Darüber hinaus kann es sekundär zu einem Hodenhochstand kommen, zum Beispiel nach einer Leistenhernienoperation.
Ein Maldescensus testis tritt gehäuft bei Patienten mit hypogonadotropem Hypogonadismus sowie Störungen der Testosteronbiosynthese oder Testosteronwirkung auf (Abschn. 3). Außerdem findet er sich im Zusammenhang mit Genodermatosen wie der X-chromosomal-rezessiv vererbten Ichthyose (Kap. „Ichthyosen“). Die Ätiopathogenese ist im Einzelnen nicht aufgeklärt, wahrscheinlich liegen neben endokrinen und genetischen Störungen weitere Faktoren wie die im Vergleich zur intraskrotalen Lage dauerhaft erhöhte Temperatur zugrunde. Ebenso wird ein Einfluss exogener Noxen wie endokriner Disruptoren diskutiert. Infolge einer primären Schädigung des Keimepithels muss mit späteren Einschränkungen der Fertilität gerechnet werden, auch bei einseitigem Maldeszensus. Gegenüber der allgemeinen männlichen Bevölkerung ist das Risiko für die Entwicklung eines Carcinoma-in-situ (germ cell neoplasia in situ, GCNIS) oder maligner Hodentumoren 4- bis 7-fach erhöht; auch nach erfolgreicher Therapie sind ab dem 15. Lebensjahr Selbstuntersuchungen und regelmäßige (jährliche) klinisch-sonografische Verlaufskontrollen der Hoden anzuraten. Darüber hinaus treten vermehrt Hodentorsionen auf.
Männer mit Fertilitätsstörungen weisen in 8–16 % einen Hodenhochstand in der Vorgeschichte auf. Betroffene Patienten sollten über das erhöhte Malignomrisiko aufgeklärt werden, das auch bei einseitigem Maldeszensus beide Hoden betrifft.
Mikrodeletionen des Y-Chromosoms
Die Assoziation zwischen männlicher Infertilität aufgrund einer Azoospermie und einer bereits im Karyogramm erkennbaren Deletion des langen Arms des Y-Chromosoms wurde von Tiepolo und Zuffardi [1976] beschrieben. Durch molekulargenetische Analysen konnten später Mikrodeletionen des Y-Chromosoms im Bereich Yq11 identifiziert und drei als Azoospermie-Faktoren bezeichnete Loci unterschieden werden (AZFa, AZFb, AZFc).
Ein intaktes Y-Chromosom ist essenziell für den regelrechten Ablauf der Spermatogenese.
Die Prävalenz der AZF-Deletionen hängt maßgeblich von der ethnischen Herkunft des Patienten ab und beträgt bei Patienten mit nichtobstruktiver Azoospermie 8–12 % (in deutschen Erhebungen 1,7 %), unter infertilen Männern insgesamt bis 1 %. AZF-Deletionen führen in der Regel zu einer Azoospermie oder hochgradigen Oligozoospermie (Spermienkonzentration <5 Mio./ml). Deletionen mit komplettem Verlust der AZFa- und/oder AZFb-Region (etwa 10 % aller Fälle) führen zu einer Azoospermie, histologisch findet sich ein Sertoli-cell-only-Syndrom (SCO-Syndrom) oder Arrest der Spermatogenese (auf allen Stufen bis zu runden Spermatiden). Der Phänotyp bei AZFc-Deletionen ist dagegen sehr heterogen, sowohl in der Hodenhistologie als auch in der Ejakulatanalyse. Bei der Hälfte der Patienten besteht noch eine hochgradige Oligozoospermie; bei azoospermen Patienten mit AZFc-Deletion lassen sich in 50–65 % noch Spermien bei einer Hodenbiopsie/testikulären Spermienextraktion (TESE) finden (Abschn. 2.3). Auch bei kleineren Deletionen innerhalb der AZFc-Region ist das Risiko für eine Infertilität erhöht (bei gr/gr-Deletionen bis zu 8-fach).
In jedem Fall ist vor Maßnahmen der assistierten Fertilisation eine genetische Beratung notwendig, da alle Söhne eines betroffenen Patienten mit dessen Y-Chromosom die Deletion und damit die testikulär bedingte Infertilität erben.
Sertoli-cell-only-Syndrom
(Del Castillo et al. 1947)
Das Sertoli-cell-only-Syndrom ist histopathologisch durch den Verlust der Keimzellen in den Tubuli seminiferi charakterisiert, wobei das Phänomen sämtliche Samenkanälchen betreffen oder fokal auftreten kann. Es handelt sich um ein heterogenes Krankheitsbild, das sowohl kongenitale als auch erworbene Formen umfasst. Der Erstbeschreibung folgend wird das kongenitale komplette SCO-Syndrom auch als Germinalzellaplasie bezeichnet; die Patienten sind ebenso wie diejenigen mit erworbenen Formen eines kompletten SCO-Syndroms infertil. Auch bei fokalem SCO-Syndrom besteht häufig eine Azoospermie, da die Spermatogenese im übrigen Hodengewebe ebenfalls geschädigt ist.
Spermatogenese-Arrest
Der Spermatogenese-Arrest ist ebenso wie das SCO-Syndrom ein histopathologisch definiertes Krankheitsbild. Der Stillstand der Spermatogenese kann auf der Stufe der Spermatogonien, primären Spermatozyten oder frühen runden Spermatiden auftreten, sowohl in homogenen als auch heterogenen Verteilungsmustern. Die Ursachen sind entweder genetisch determiniert (Mikrodeletionen des Y-Chromosoms) oder erworben (zum Beispiel gonadotoxische Faktoren). Bei komplettem Spermatogenese-Arrest besteht eine Azoospermie. Molekulargenetisch konnten bei Patienten mit meiotischem Arrest der Spermatogenese X-chromosomal gebundene Mutationen im TEX11-Gen (testis-expressed 11-Gen) nachgewiesen werden.
Morphologische Defekt-Syndrome der Spermien
Bei einigen Patienten zeigen die Spermien in der zytomorphologischen Ejakulatanalyse systematische Defekte, die Mehrzahl der untersuchten Spermien weist gleichförmige strukturelle Fehler im Bereich der Kopfsegmente und/oder Flagella auf. Für verschiedene Defekte konnten genetische Ursachen mit autosomal-rezessivem Erbgang identifiziert werden. Homozygote Mutationen der an der Meiose beteiligten Aurora-Kinase C (AURKC) sind für eine Makrozoospermie (Escalier 1983) mit zu großen, amorphen Kopfsegmenten und zumeist multiplen Flagella der Spermien (large headed multi-flagellar spermatozoa) verantwortlich. Defekte in SPATA16-Gen (spermatogenesis associated 16-Gen) oder DPY19L2-Gen (dpy-19-like 2-Gen) führen zu einer Globozoospermie (Schirren et al. 1971), bei der aufgrund einer fehlenden Ausbildung des Akrosoms der Spermien eine Fertilisierung der Eizelle unter natürlichen Bedingungen unmöglich ist.
In der heterogenen Gruppe der Mittelstückdefekte und Flagellumdefekte konnten ebenfalls Mutationen in Genen strukturell und funktionell relevanter Proteine identifiziert werden, beispielsweise in AKAP (A kinase anchor protein) 3 und 4 oder DNAH1 (dynein axonemal heavy chain I). Phänotypisch wurden derartige Defekt-Syndrome mit vitalen, aber vollständig immotilen Spermien bereits früher beschrieben. Beim 9+0-Syndrom (Baccetti et al. 1979) lässt sich elektronenmikroskopisch ein Fehlen des zentralen Mikrotubuli-Paars im Flagellum nachweisen. Das seltene Syndrom der immotilen Zilien (Afzelius et al. 1975), bei dem die Dyneinarme der Mikrotubuli des Flagellums fehlen sowie weitere ultrastrukturelle Flagellumdefekte beobachtet werden, betrifft sowohl Spermien als auch die Zilien der Atemwegsepithelien. Dementsprechend geben betroffene Patienten vermehrt Atemwegsinfektionen an und leiden unter Bronchiektasen. Als Kartagener-Syndrom (1933) wird das gleichzeitige Vorliegen eines Situs inversus, Bronchiektasen sowie immotiler Zilien bezeichnet.

Varikozele

Die pathologische Erweiterung und Verlängerung des Plexus pampiniformis im Skrotum wird als Varikozele bezeichnet. Sie kommt durch einen Reflux des Blutstroms in der V. testicularis zustande; aufgrund des hämodynamisch ungünstigeren Gefäßverlaufs bis zur V. renalis tritt sie in über 90 % der Fälle linksseitig auf (Abb. 3). Ein beidseitiger Befund findet sich bei 15 % der Männer. In der Regel liegt eine idiopathische Varikozele vor, sie kann jedoch symptomatisch aufgrund raumfordernder Prozesse im Abflussgebiet der V. testicularis entstehen. Die Pathomechanismen, die zu einer Störung der Hodenfunktion mit vermindertem Volumen, reduzierter Ejakulatqualität und Subfertilität oder Infertilität führen, sind nicht geklärt. Zu den möglichen Teilfaktoren werden erhöhte Skrotaltemperatur, Perfusionsstörungen sowie endokrine und parakrine Effekte gerechnet. Die Prävalenz der idiopathischen Varikozele beträgt in der männlichen Bevölkerung etwa 15 %, bei Männern mit Fertilitätsstörungen wird eine Häufigkeit von über 25 % berichtet.
Die Klassifikation der Varikozele erfolgt anhand des Palpationsbefundes:
  • Varikozele I: Nur unter Valsalva-Pressmanöver tastbar
  • Varikozele II: Tastbar, aber nicht sichtbar
  • Varikozele III: Durch die Skrotalhaut sichtbar (und tastbar)
Der pathologische Stellenwert der subklinischen Varikozele ist fraglich (weder in Ruhe noch beim Valsalva-Pressversuch tastbar, nur mittels Dopplersonografie oder Thermografie nachweisbar). Zu den klinischen Zeichen der funktionellen Relevanz einer Varikozele gehören neben dem verminderten Volumen auch eine herabgesetzte Konsistenz sowie die tief-intraskrotale, horizontale Lage des betroffenen Hodens.

Infektionen und Entzündungen des Genitaltrakts

Infektionen und Entzündungen des männlichen Genitaltrakts können über verschiedene Mechanismen zu einer vorübergehenden oder dauerhaften Beeinträchtigung der Fertilität führen: Hierzu gehören direkte Effekte auf Spermatozoenfunktionen, eine Dysfunktion der akzessorischen Drüsen, Obstruktionen des Ductus epididymidis oder anderer Samenwegsabschnitte sowie die Schädigung der Hoden, vor allem der Spermatogenese. Nosologisch sind Urethritis, Prostatitis/Prostatovesikulitis, Epididymitis/Epididymo-Orchitis und Orchitis zu unterscheiden. Die akuten Krankheitsbilder kommen allerdings in der Fertilitätssprechstunde praktisch nicht vor. Mit einer Prävalenz von 8–15 % werden Infektionen und Entzündungen des Genitaltrakts zu den häufigsten Ursachen männlicher Fertilitätsstörungen gerechnet.
Die Erfassung von Infektionen und Entzündungen des Genitaltrakts wird durch eine hohe Rate subklinischer primär chronischer, asymptomatischer Verläufe erschwert.
Angesichts fehlender klinischer Symptome stützt sich die Diagnostik neben der Beurteilung der Spermaqualität vor allem auf den Nachweis von Erregern sowie erhöhte Leukozytenzahlen und/oder Entzündungsmediatoren in Ejakulat, Prostatasekret und Urinproben (Abschn. 2.3). In der Praxis ist eine kompartimentspezifische Differenzialdiagnostik jedoch sehr schwierig, positive Befunde werden zumeist als Samenwegsinfektion zusammengefasst (male accessory gland infection, MAGI). Über die erregerbedingten Prozesse hinaus sind auch postinfektiöse oder nicht erregerbedingte Entzündungsreaktionen zu beachten.
Insbesondere infolge einer (chronischen) Epididymitis oder Epididymo-Orchitis oder Orchitis muss mit einer irreversiblen Schädigung der Spermatogenese und damit einer Beeinträchtigung der Ejakulatqualität gerechnet werden. Gerade für die genannten Entitäten stehen allerdings bisher keine spezifischen Marker für eine nichtinvasive Diagnostik zur Verfügung. Asymptomatische testikuläre Entzündungen lassen sich nur durch eine Hodenbiopsie sicher diagnostizieren und bleiben dementsprechend als Ursache oder Kofaktoren von Fertilitätsstörungen häufig unerkannt.
Epididymitis, Epididymo-Orchitis, Orchitis
Die Diagnose der Epididymitis wird klinisch gestellt: Schwellung, Schmerz und Induration des Nebenhodens sind richtungweisend. Der Hoden ist in bis zu 60 % der Fälle im Sinne einer Epididymo-Orchitis mitbetroffen. Ätiopathogenetisch spielen aszendierende Infektionen mit sexuell übertragbaren Erregern (Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis), Mykoplasmen (Kap. „Gonorrhoe und andere Formen der Urethritis“, Kap. „Syphilis“ und Kap. „Weitere venerische Erkrankungen“) oder typischen Uropathogenen (Escherichia coli und andere Enterobacteriaceae) eine zentrale Rolle. Bei älteren Männern stellen urogenitale Infektionen infolge einer subvesikalen Obstruktion, anatomischer Anomalien und instrumenteller Eingriffe am Urogenitaltrakt wichtige Faktoren dar. Die in der akuten Phase der Erkrankung beobachtete Verschlechterung der Ejakulatqualität ist zumeist im Verlauf von 3–6 Monaten reversibel, etwa 10 % der Patienten weisen jedoch eine persistierende Azoospermie und weitere 30 % eine Oligozoospermie auf.
Primär den Hoden betreffende Entzündungen werden infolge einer hämatogenen Ausbreitung systemischer, zumeist viraler Infektionen beobachtet (Begleitorchitis). Bekanntestes Beispiel ist die Mumpsorchitis, die bei 5–40 % der während oder nach der Pubertät Infizierten auftritt; in 10–30 % der Fälle befällt sie beide Hoden, etwa 50 % der Hoden zeigen im Verlauf eine Atrophie. Neben den virusassoziierten Formen kommen vorherrschend granulomatöse, chronische Orchitiden im Rahmen einer Tuberkulose, lepromatösen Lepra, Syphilis oder Brucellose vor. Das Risiko einer Azoospermie beziehungsweise Infertilität nach infektiös bedingter Orchitis ist erhöht.
Zu den nicht erregerbedingten Prozessen ist unter anderem die Manifestation systemischer Vaskulitiden an Gefäßen des Hodens und/oder Nebenhodens zu rechnen (Kap. „Lupus erythematodes“ und Kap. „Vaskulitis“). Asymptomatische testikuläre Entzündungen unklarer Ätiologie lassen sich an multilokulär entnommenen Gewebsproben von Patienten mit nichtobstruktiver Azoospermie in ungefähr 25 % der Fälle nachweisen, häufig auch bilateral. Die zumeist fokalen, lymphozytären Infiltrate korrelieren mit dem Schädigungsgrad der Spermatogenese und klinisch-endokrinologischen Parametern der Hodenfunktion. In der Anamnese geben allerdings nur 2 % dieser Patienten eine frühere (Epididymo-)Orchitis an.
Prostatitis
Die Klassifikation des Krankheitsbildes erfolgt den Empfehlungen des National Institutes of Health (NIH) entsprechend nach dem Verlauf sowie dem Erregernachweis und Leukozytennachweis im Prostataexprimat beziehungsweise Urin nach Prostatamassage:
  • Akute bakterielle Prostatitis
  • Chronische bakterielle Prostatitis
  • Chronische Prostatitis/chronisches Beckenschmerzsyndrom (ohne/mit Nachweis von Leukozyten)
  • Asymptomatische Prostatitis
Die Auswirkungen einer chronischen Prostatitis oder Prostatovesikulitis auf die männliche Fertilität ist begrenzt; Metaanalysen sprechen für einen negativen Einfluss auf Spermienmotilität und -morphologie.
Urethritis
Eine akute Urethritis kann die aufgeführten aszendierenden Infektionen/Entzündungsreaktionen mit entsprechenden Folgen für die Fertilität nach sich ziehen, ist jedoch nur im Ausnahmefall in der Kinderwunschsprechstunde anzutreffen. Die Diagnose basiert auf der zytologischen Analyse von Harnröhrenabstrich und Ersturin sowie dem Erregernachweis (Kap. „Gonorrhoe und andere Formen der Urethritis“, Kap. „Syphilis“ und Kap. „Weitere venerische Erkrankungen“). Kompliziert wird der Verlauf durch Entwicklung einer chronischen Urethritis mit oder ohne Erregerpersistenz, Harnröhrenstrikturen oder Läsionen der hinteren Harnröhre mit der Folge einer gestörten Ejakulation.

Immunologische Infertilität

Zu den immunpathologischen Prozessen im männlichen Genitaltrakt gehören Autoantikörper gegen Spermatozoen, zumeist nach operativen Eingriffen wie Vasektomie und mikrochirurgischer Reanastomosierung oder anderen Traumata; eine Assoziation mit Infektionen und Entzündungen des Genitaltrakts wird dagegen kontrovers diskutiert. Fertilitätsstörungen aufgrund funktionell relevanter Spermatozoen-Antikörper (nach WHO bei >50 % Spermien mit membrangebundenen IgG-/IgA-Antikörpern) werden von den meisten Autoren als immunologische Infertilität zusammengefasst. Während nach einer Vasektomie >50 % der Betroffenen Spermien-Autoantikörper aufweisen, beträgt die Prävalenz bei infertilen Männern 4–6 %. In der Ejakulatdiagnostik finden sich Agglutinationen sowie eine Beeinträchtigung der Spermienmotilität und Spermienfunktion einschließlich der Zervixmukuspenetration.

Verschluss der ableitenden Samenwege

Ein Verschluss der ableitenden Samenwege kann im Grenzbereich zwischen Hoden und Nebenhoden (Ductuli efferentes), in Nebenhoden (Ductus epididymidis), Samenleiter oder Ductus ejaculatorii lokalisiert und entweder kongenital oder erworben (iatrogen-postoperativ, postentzündlich) sein.
Eine kongenitale bilaterale Aplasie des Vas deferens (CBAVD) findet sich bei 1–3 % aller infertilen Männer. Sie ist häufig mit einer Bläschendrüsenagenesie assoziiert und kann Teilmanifestation der zystischen Fibrose sein. Die zystische Fibrose ist eine autosomal-rezessive Erkrankung, die durch Mutationen im Cystische-Fibrose-Transmembran-Regulator-Gen (CFTR-Gen) verursacht wird. Patienten mit dem Vollbild einer zystischen Fibrose weisen in über 95 % der Fälle ebenfalls eine Infertilität, bedingt durch eine CBAVD, auf. Molekulargenetisch lassen sich in 85 % der Fälle mit CBAVD Mutationen des CFTR-Gens nachweisen, wobei erhebliche ethnische Unterschiede bestehen.
Klinisch weisen die Patienten eine obstruktive Azoospermie mit intakter Spermatogenese auf; bei der testikulären Spermienextraktion (TESE) werden in der Regel ausreichend viele Spermien für eine In-vitro-Fertilisation mit intrazytoplasmatischer Spermieninjektion (IVF/ICSI) gefunden (Abschn. 2.4).
Patienten mit einer CBAVD zeigen charakteristische Merkmale einer obstruktiven Azoospermie mit zentralem Verschluss bei der Ejakulatuntersuchung:
  • Erniedrigter pH-Wert
  • Erniedrigtes Ejakulatvolumen (<1,5 ml)
  • Erniedrigte Marker des Nebenhodens (α-Glukosidase) und der Bläschendrüsen (Fruktose)
  • Hormonuntersuchung: Normale Serumspiegel von LH, FSH und Testosteron
Diese Befunde begründen die genetische Diagnostik, bei der zunächst ein Screening auf die häufigsten Mutationen bei CBAVD erfolgt. Hierzu gehören F508del, R117H und das 5T-Allel. In >70 % der Fälle finden sich zwei mutierte CFTR-Allele und in etwa 10 % der Fälle ein mutiertes Allel. Weitere Mutationen müssen in einem zweiten Schritt mittels Sequenzierung des gesamten Gens identifiziert werden.
Auch bei Patienten mit unilateraler Aplasie des Vas deferens (CUAVD) wurden CFTR-Mutationen beschrieben. Bei 25 % der Patienten mit CBAVD oder CUAVD ohne CFTR-Gen-Mutationen bestehen gleichzeitig Fehlbildungen der Nieren.
Die Heterozygotenfrequenz für Mutationen im CFTR-Gen in der deutschen Allgemeinbevölkerung beträgt 4–5 %. Insofern sollte vor einer TESE/ICSI im Rahmen einer genetischen Beratung eine molekulargenetische Analyse des CFTR-Gens auch bei der Partnerin von Männern mit CBAVD durchgeführt werden.

Störungen der Samendeposition

Störungen der Samendeposition können durch anatomische Fehlbildungen im Bereich des männlichen Genitales und funktionell durch Beeinträchtigungen von Erektion oder Orgasmus und Erektion verursacht werden (Abschn. 4).
Anatomische Ursachen für eine gestörte Samendeposition sind:
  • Hypospadie (Mündung der Harnröhre an der Unterseite des Penis, zumeist glandulär, aber auch penil, skrotal, perineal)
  • Epispadie (Mündung der Harnröhre auf dem Dorsum penis, in der Regel mit einer Penisdeformation verbunden, oft Teil ausgedehnter genitaler Fehlbildungen)
  • Phimose (Kap. „Hauterkrankungen des männlichen Genitales“)
  • Penisdeviationen (angeboren oder erworben)
Samentransportstörungen umfassen die bereits erwähnten Ursachen für eine obstruktive Azoospermie, aber auch zentrale Verschlüsse wie Zysten im Bereich des Utriculus seminalis oder Störungen von Emission oder Ejakulation:
  • Emissionsstörung: Ausbleiben des Spermientransports aus dem Nebenhoden zusammen mit den Sekreten der akzessorischen Geschlechtsdrüsen in die hintere Harnröhre
  • Retrograde Ejakulation: Reflux des Ejakulats in die Blase bei inkomplettem Verschluss des Blasenhalses (kongenital; nach lokalen oder retroperitonealen Operationen; Medikamente, insbesondere Psychopharmaka)
  • Ejaculatio praecox: Vorzeitiger Orgasmus mit zu früh einsetzender Ejakulation, zum Teil vor der Immissio penis

Exogene Noxen

Angesichts der komplexen Entwicklung und Regulation des männlichen Reproduktionssystems ergeben sich sehr unterschiedliche Angriffspunkte für exogene Noxen, zu denen sowohl physikalische Faktoren als auch chemische Substanzen zählen (Abb. 1, 2 und Tab. 1):
  • Endokrine Regulation der Hodenfunktion (Hypothalamus, Hypophyse)
  • Androgenbiosynthese und -metabolismus
  • Hormonrezeptoren (Androgenrezeptoren, Östrogenrezeptoren)
  • Spermatogenese (Hoden)
  • Spermienreifung und Spermienfunktion (Nebenhoden)
  • Emission/Ejakulation
  • Sexualfunktionen (Libido, Erektion)
Tab. 1
Exogene Noxen für die männliche Fertilität
Kategorie
Noxe
Genussmittel
Alkohol
Tabak
Rauschgifte
Medikamente (Beispiele)
Zytostatika
Steroidhormone (anabol-androgene Steroide)
Imidazole
Antikonvulsiva
Diuretika
Berufsstoffe, Umweltchemikalien*
Pestizide, Herbizide (Dibromchlorpropan, Ethylendibromid), Schwermetalle (Pb-, Hg-Verbindungen)
Lösungsmittel (Glykolether; Kohlenstoffdisulfid)
Weichmacher (Phthalate)
Nichtionische Tenside (Alkylphenole)
Chlororganika (DDT, Dioxine, polychlorierte Biphenyle)
Amide (Acrylamid)
Physikalische Faktoren
Hitze
Ionisierende Strahlung
Elektromagnetische Felder
*Zahlreiche potenziell fertilitätsschädigende Chemikalien gehören zu den endokrinen Disruptoren mit östrogenähnlicher, antiöstrogener oder antiandrogener Wirkung
Für einen ungestörten Ablauf der Spermatogenese ist beim Menschen eine Hodentemperatur erforderlich, die 2–3 °C unterhalb der Körperkerntemperatur liegt. Folglich kann eine genitale Hitzeexposition zu einer eingeschränkten Ejakulatqualität bis hin zur Azoospermie führen. Zu beachten sind regelmäßige heiße Bäder, aber auch Sauna und Solarium, langdauernde Sitzphasen am Arbeitsplatz und in der Freizeit sowie die zusätzliche Verwendung einer Sitzheizung in Kraftfahrzeugen. So ist eine reduzierte Spermaqualität bei regelmäßigen Saunabesuchen (zweimal pro Woche für mindestens 15 min über 3 Monate) nachweisbar.
Die Wirkung ionisierender Strahlung auf die Hodenfunktion ist gut dokumentiert. In Abhängigkeit von Gesamtdosis und Fraktionierung kommt es zu einer Schädigung des Keimepithels; mit einer vorübergehenden Oligozoospermie ist bereits nach einer kumulativen Dosis von 0,1–0,3 Gy zu rechnen, mit einer zumeist irreversiblen Azoospemie nach Applikation von >3 Gy. Zunehmendes Interesse gilt auch elektromagnetischer Strahlung im Bereich der Radarwellen und Mikrowellen. Fertilitätsstörungen infolge einer unmittelbaren Exposition gegenüber hohen Feldstärken (Radaranlagen) sind über eine intratestikuläre Temperaturerhöhung zu erklären. Tierexperimentelle und epidemiologische Studien weisen auf mögliche negative Effekte der Benutzung von Mobiltelefonen auf Hodenfunktion und Ejakulatqualität hin. Im Niedrigfrequenzbereich der Elektrizitätsversorgung ist nach derzeitigem Wissensstand nicht von einem relevanten Gefährdungspotenzial auszugehen.
Zahlreiche Umweltchemikalien und Berufsstoffe stehen zumindest im Verdacht, ein reproduktionstoxisches Potenzial zu entfalten. Gesicherte Erkenntnisse liegen allerdings nur bei wenigen Stoffen vor (z. B. für das Nematozid 1,2-Dibrom-3-chlorpropan). Große Beachtung haben in den letzten Jahren Fremdstoffe mit hormonähnlicher Wirkung gefunden. Sowohl der fragliche allgemeine Abwärtstrend in der Spermienproduktion als auch Hinweise auf eine Zunahme von Hodentumoren, Maldescensus testis und genitalen Fehlbildungen werden mit einer vermehrten Exposition gegenüber solchen Substanzen in Zusammenhang gebracht. Neben Phytoöstrogenen und Mykoöstrogenen können verschiedene Chemikalien, wie Pestizide, polychlorierte Biphenyle, Dioxine, Bisphenol A, Alkylphenole und Phthalate, östrogenähnliche, antiöstrogene oder antiandrogene Eigenschaften aufweisen; sie werden auch als endokrine Disruptoren bezeichnet. Die für eine reproduktionstoxikologische Risikoabschätzung beim Menschen verfügbaren Daten werden allerdings kontrovers diskutiert.
Verschiedene Pharmaka üben einen negativen Einfluss auf Funktionen des männlichen Reproduktionssystems aus (Beispiele in Tab. 1). Unbedingt zu beachten sind hierbei Lifestyle-Medikamente und Eigenmedikationen. Ohne medizinische Indikation werden von Männern am häufigsten anabol-androgene Steroide (AAS) eingenommen, die über eine Suppression der Gonadotropinsekretion unter anderem zur Inhibition der Spermatogenese führen. Mit nicht deklarierten AAS muss auch in Nahrungsergänzungspräparaten gerechnet werden. In Fallserien wurde ein Zusammenhang zwischen der Einnahme von Finasterid (Kap. „Erkrankungen der Haare“) und reduzierter Ejakulatqualität beschrieben.
Die Datenbasis bezüglich der Wirkung von Drogen wie Cannabis (Marijuana, Haschisch), Kokain und Opiaten, ebenso psychoaktiver Substanzen wie Amphetamine, Benzodiazepine oder synthetischer Halluzinogene auf die reproduktiven Funktionen des Mannes ist begrenzt. Neben den Symptomen eines hypogonadotropen Hypogonadismus wurden Beeinträchtigungen der Spermienqualität und Spermienfunktion beschrieben.
Nach Schätzungen sind bei Paaren mit unerfülltem Kinderwunsch die zugrunde liegenden Fertilitätsstörungen in bis zu 15 % der Fälle auf den Nikotinkonsum zurückzuführen. Eine signifikante Reduktion der Konzeptionswahrscheinlichkeit pro Zyklus oder verlängerte Wartezeit bis zum Eintritt einer Schwangerschaft wird sowohl durch Rauchen der Frau als auch des Mannes verursacht (>15 Zigaretten/Tag). Bei Rauchern sind im Vergleich zu Nichtrauchern nicht nur Zahl, Motilität und Morphologie der Spermien beeinträchtigt, sondern auch die DNA-Integrität der Spermien. Bereits die vorgeburtliche Schadstoffbelastung durch Rauchen der Mutter und/oder des Vaters während der Schwangerschaft wirkt sich negativ auf die Fertilität männlicher Nachkommen aus.
Ein moderater Alkoholkonsum hat nach verfügbaren Studiendaten keinen schädlichen Einfluss auf die männliche Fertilität. Im Zusammenhang mit riskantem Alkoholkonsum des Mannes (>20 Drinks pro Woche) kann die Wartezeit bis zum Eintritt einer Schwangerschaft dagegen signifikant verlängert sein. Für die Koffeinaufnahme des Mannes wurde keine Assoziation mit Ejakulatqualität oder Konzeptionswahrscheinlichkeit berichtet.
Es gibt Hinweise auf die Auswirkungen von Ernährungsgewohnheiten auf verschiedene Spermienparameter; auch wenn andrologische Diätempfehlungen noch nicht möglich sind, hat eine mediterrane Ernährung möglicherweise positive Effekte auf die Spermaqualität.
Kumulative Effekte verschiedener Noxen sind wahrscheinlich, sowohl im Hinblick auf die Chancen einer Konzeption auf natürlichem Weg als auch die Erfolgsaussichten assistierter Reproduktionsverfahren.

Diagnostik

Die andrologische Basisdiagnostik bei Fertilitätsstörungen hat die Identifizierung möglicher Ursachen zum Ziel und soll Aussagen über Schweregrad und Therapierbarkeit ermöglichen. Sie darf sich nicht auf die Untersuchung des Ejakulats beschränken, sondern beinhaltet eine ausführliche allgemeine und spezielle Anamnese, die körperliche Untersuchung, Sonografie, ausgewählte Hormonanalysen und weitere Zusatzuntersuchungen, wie Hodenbiopsie und humangenetische Diagnostik.
Die Untersuchung des Mannes bei unerfülltem Kinderwunsch ist trotz der Möglichkeiten der assistierten Reproduktion unverzichtbar. Bei nicht ausreichender gynäkologisch-andrologischer Kooperation besteht die Gefahr, dass auf Seiten des Mannes gesundheitsrelevante Störungen unerkannt bleiben und kausale Therapieoptionen nicht genutzt werden.
Anamnese
Unerfüllter Kinderwunsch ist ein Problem des Paares; dementsprechend sollte bei der Erstvorstellung genügend Zeit für ein ausführliches Gespräch mit beiden Partnern gegeben sein. Außer dem Alter des Patienten und seiner Partnerin, der Dauer der Partnerschaft und des Kinderwunsches beinhaltet die Anamnese Fragen zum Einsatz von Antikonzeptiva, zu Häufigkeit und möglichen Beeinträchtigungen des Geschlechtsverkehrs sowie zur Kenntnis und Beachtung des Konzeptionsoptimums (vor dem erwarteten Anstieg und postovulatorischen Maximum der Basaltemperaturkurve). Ebenso interessieren Angaben zu gynäkologischen Befunden der Partnerin (Zyklus, Ovulation, Tubendurchgängigkeit), zu vorausgegangenen reproduktionsmedizinischen Behandlungsmaßnahmen und zu Kindern oder zurückliegenden Schwangerschaften sowohl in der derzeitigen als auch früheren Partnerschaften. Darüber hinaus sollten Familienanamnese und Sozialanamnese beachtet werden (Kinderlosigkeit bei nahen Verwandten, hereditäre Krankheiten; berufliche oder private Stressfaktoren).
Eine umfangreiche andrologische Abklärung nach wenigen Monaten unerfüllten Kinderwunsches ist nur dann gerechtfertigt, wenn sich bereits aus Anamnese oder Vorbefunden Hinweise für eine mögliche Einschränkung der Fertilität ergeben.
Für die Beurteilung potenziell fertilitätsschädigender Faktoren auf Seiten des Mannes ist mit Blick auf die Entwicklung der Hoden und der Spermatogenese der Einwirkungszeitpunkt von großer Bedeutung (intrauterin – postnatal – peripuberal – adult). Besonders zu beachten sind pränatale oder perinatale Komplikationen, ein früherer Hodenhochstand (uni- oder bilateral? Spontandeszensus? Zeitpunkt und Art der Therapie?) sowie Erkrankungen, Operationen und Verletzungen im Bereich des Beckens oder der Genitalorgane. Gezielt muss nach lokalen Infektionen und Entzündungsreaktionen des Genitaltrakts gefragt werden, vor allem sexuell übertragbaren Infektionen. Ebenso relevant sind systemische Infektionen und ihre möglichen Komplikationen, zum Beispiel eine mumpsassoziierte Orchitis. Schließlich bergen Stoffwechselkrankheiten wie Diabetes mellitus, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen, Leber- oder Nierenfunktionsstörungen, arterielle Hypertonie, neurologische Krankheitsbilder sowie schwer verlaufende Allgemeinerkrankungen das Risiko einer Fertilitätsminderung (Abschn. 3.2). Auch zahlreiche Medikamente können zu einer Beeinträchtigung der Spermatogenese führen (Tab. 1).
Cave: Im Zusammenhang mit hochfieberhaften Infekten ist eine vorübergehende Suppression der Spermatogenese zu berücksichtigen; die Anamnese sollte entsprechende Ereignisse in den letzten 6 Monaten vor der Ejakulatuntersuchung erfassen.
Neben den ärztlich verordneten Pharmaka dürfen Eigenmedikationen einschließlich leistungssteigernder Präparate und möglicherweise schädliche Nahrungsergänzungsmittel nicht übersehen werden. Weitere fertilitätsschädigende Noxen sind Genussgifte (Nikotin- und Alkoholkonsum, Rauschmittel), genitale Hitzebelastung sowie beruf- und umweltbezogene Expositionen (Tab. 1).
Eine andrologische Anamnese ermöglicht es dem Mann, Sexualstörungen anzusprechen. Sie sollte daher immer Fragen nach Libido, Erektion, Orgasmus oder Ejakulation beinhalten. Subjektive Symptome eines Testosteronmangels sollten ebenfalls abgefragt werden (Abschn. 3.3) und umfassen Abnahme der Libido, Erektionsstörungen, depressive Stimmungslage, Abnahme der allgemeinen Aktivität, Lustlosigkeit, Hitzewallungen und Nachlassen der Muskelkraft. Sekundäre Körperbehaarung und Rasurfrequenz können vermindert sein.
Körperliche Untersuchung
Allgemeiner Status
Bei der allgemeinen körperlichen Untersuchung werden Körperproportionen (eunuchoider Hochwuchs?), Fettverteilung, Entwicklung der Muskulatur, Kopfbehaarung und Bartwuchs sowie die Verteilung und Intensität der Körper-, Scham- und Achselbehaarung beurteilt. Größe, Gewicht, Bauch- und Hüftumfang sollten gemessen werden. Zum Status gehört auch die Untersuchung der Brust (Abschn. 6).
Adipositas ist mit einem erhöhten Risiko für eine reduzierte Spermaqualität assoziiert.
Genitalorgane
Bei der Untersuchung des Penis werden nach Zurückstreifen der Vorhaut die Eichel sowie das innere Präputialblatt auf das Vorliegen einer Phimose oder Balanitis beurteilt (Kap. „Hauterkrankungen des männliches Genitales“), die Harnröhrenöffnung inspiziert (Epi- oder Hypospadie?) und Schwellkörperveränderungen erfasst. Die palpatorische Untersuchung des Skrotalinhalts ermittelt die Lage der Hoden im Skrotum, deren Größe und Konsistenz. Die Hoden liegen normalerweise intraskrotal und sind beidseits tastbar. Die Bestimmung der Hodenvolumina erfolgt mittels Orchidometer nach Prader oder sonografisch. Das durchschnittliche Hodenvolumen beträgt beim erwachsenen Mitteleuropäer 15 ml (Normalbereich 12–30 ml), die Oberfläche der Hoden ist normalerweise glatt, die normale Konsistenz wird als prall-elastisch angegeben. Bei inhomogener Konsistenz, insbesondere Verhärtungen, muss mittels Sonografie ein Tumor ausgeschlossen werden (Abb. 4). Bei der Palpation des Nebenhodens werden korrekte Anlage, Verdickungen und Verhärtungen (lokalisiert oder über das gesamte Organ) sowie Zysten ermittelt. Sowohl bei der Palpation der Hoden als auch der Nebenhoden sollte auf Druckschmerzhaftigkeit beziehungsweise Berührungsempfindlichkeit geachtet werden. Das Vorhandensein der Vasa deferentia muss palpatorisch überprüft werden; ihr Fehlen deutet auf eine CBAVD hin. Bei dem Befund einer skrotalen Schwellung sind Skrotalhernie, Hydrozele oder Spermatozele sowie ein Hodentumor zu differenzieren. Besonders wichtig ist der Ausschluss oder Nachweis einer Varikozele. Die digitale rektale Untersuchung gibt Auskunft über Größe, Konsistenz (etwas weicher als der angespannte Daumenballen), Abgrenzbarkeit, Verhärtungen und Druckschmerzhaftigkeit der Prostata; die Bläschendrüsen sind palpatorisch nicht zu erfassen.
Das Gesamthodenvolumen korreliert mit der Gesamtzahl der Spermien im Ejakulat, soweit keine Obstruktionen der Samenwege oder Samentransportstörungen vorliegen.
Bildgebende Verfahren
Die körperliche Untersuchung sollte durch eine Sonografie des Skrotalinhalts ergänzt werden. Neben der Hodenvolumenbestimmung und der Verifizierung der oben aufgeführten klinisch-pathologischen Befunde lassen sich insbesondere nicht palpable, hinsichtlich einer Neoplasie verdächtige Strukturveränderungen im Hoden identifizieren (Abb. 4a). Die Sonografie der Hoden ermöglicht auch den Nachweis einer Mikrolithiasis testis (Abb. 4b). Sie findet sich bei bis zu 5 % der Männer einer andrologischen Sprechstunde. Sorgfältige Nachuntersuchungen sind notwendig, da die Wahrscheinlichkeit für das spätere Auftreten eines Hodentumors erhöht sein kann, insbesondere bei zusätzlichen Risikofaktoren wie einem Hodenhochstand in der Vorgeschichte, Hodenatrophie oder hochgradig reduzierter Spermaqualität.
Bei 0,5–1 % der Patienten, die primär wegen Fertilitätsstörungen untersucht werden, findet sich ein Hodentumor. Bis zu 5 % der infertilen Männer weisen in der Skrotalsonografie testikuläre Mikrokalzifikationen auf, die mit einem Carcinoma in situ assoziiert sein können.
Varikozelen werden sonografisch anhand der Aufweitung des Plexus pampiniformis unter Valsalva-Bedingungen verifiziert. Der Patient wird gebeten, nach Einatmen die Luft anzuhalten und zu pressen; ein Venendurchmesser von >2,5 mm gilt als charakteristisch. Die Strömungsverhältnisse, der pathologische Reflux mit Messung des Peak-Flows, lassen sich mittels Ultraschall-Doppler-Sonografie oder farbkodierter Duplex-Sonografie erfassen (Abb. 4c). Letztere dient auch zur Darstellung der intratestikulären Perfusion (Abb. 4d).
Die transrektale Sonografie ist vor allem bei Patienten mit Azoospermie und Verdacht auf einen Samenwegsverschluss indiziert. Zentral finden sich als Ursache Zysten in der Prostata (Utrikuluszysten); aber auch pathologische Veränderungen im Bereich Ductuli ejaculatorii oder der Bläschendrüsen (Agenesie? Dilatation?) sind relevant. Eine chronische Prostatitis lässt sich dagegen sonografisch nicht charakterisieren.
Computertomografie und Magnetresonanztomografie spielen in der andrologischen Routinediagnostik von Erkrankungen der Genitalorgane eine untergeordnete Rolle; sie kommen vor allem bei der Abgrenzung zwischen Kryptorchismus und Anorchie zur Anwendung.
Ejakulatuntersuchung: Grundlagen
Das Ejakulat ist ein Gemisch von Sekreten der Hoden, Nebenhoden und akzessorischen Drüsen (überwiegend aus Prostata und Bläschendrüsen). Es enthält als zelluläre Bestandteile die aus dem Hoden stammenden Spermien und unreife Keimzellen. Als zusätzliche zelluläre Elemente können Epithelien, Leukozyten und Erythrozyten auftreten. Die flüssigen Bestandteile des Ejakulats stammen zu 95 % aus den akzessorischen Drüsen; hierbei weist das Prostatasekret (30–40 % des Ejakulatvolumens) einen sauren pH auf und enthält Zink, saure Phosphatase, Zitrat sowie prostataspezifisches Antigen (PSA); das alkalische Bläschendrüsen-Sekret (50–60 % Volumenanteil) ist dagegen reich an Fruktose und Prostaglandinen. Die Koagulation des Ejakulats erfolgt mit Verlassen der Urethra durch das Zusammenwirken von Sekretionsprodukten der Prostata und einem zinkbindenden Protein der Bläschendrüsen (Seminogelin), anschließend kommt es innerhalb von 20–30 min zur Verflüssigung unter dem Einfluss der Serinprotease PSA.
Das Ejakulat stellt einen komplexen Spiegel verschiedener Funktionen des männlichen Reproduktionssystems und ihrer Störungen dar.
Das Spermiogramm umfasst makroskopische, mikroskopische, biochemische, immunologische und mikrobiologische Parameter, die durch weiterführende Untersuchungen wie Spermienfunktionstests ergänzt werden können. Die zu einer Basisuntersuchung gehörenden Ejakulatparameter sind in Tab. 2 dargestellt. Für die Erhebung verwertbarer Befunde ist eine Standardisierung der Analysen und korrekte Beschreibung der Ergebnisse nach den Empfehlungen der Weltgesundheitsorganisation (WHO 2010) unerlässlich (Tab. 3).
Tab. 2
Wesentliche Ejakulatparameter (WHO 2010)
Ejakulatparameter
Konsensusbasierte Normwerte
Untere Grenzwerte fertiler Männer*
5. Perzentile (95 % Konfidenzintervall)
Verflüssigungszeit (Minuten)
<60
 
Volumen (ml)
 
1,5 (1,4–1,7)
pH-Wert
≥7,2
 
Spermienkonzentration (×106/ml)
 
15 (12–16)
Spermiengesamtzahl (×106)
 
39 (33–46)
Gesamtmotilität (PR+NP; %)$
 
40 (38–42)
Progressive Motilität (PR; %)$
 
32 (31–34)
Spermienmorphologie (Normalformen; %)#
  
Leukozyten (×106/ml)
<1,0
4 (3–4)
Vitalität (lebende Spermien; %)§
 
58 (55–63)
Membrangebundene Spermienantikörper (MAR-Test: motile Spermien mit anhaftenden Partikeln; %)§
<50
 
α-Glukosidase (mU/Ejakulat)§
≥20
 
Fruktose (μmol/Ejakulat)§
≥13
 
Zink (μmol/Ejakulat)§
≥2,4
 
*Evidenzbasierte Daten aus einer Referenzpopulation fertiler Männer (time-to-pregnancy in der Partnerschaft <12 Monate; WHO 2010; Cooper et al. 2010)
$Frühere Differenzierung (WHO 1999) in schnelle/lineare progressive Beweglichkeit [a] bzw. langsame/träge progressive Beweglichkeit [b] zusammengefasst als progressive Motilität [PR]; nicht progressive Beweglichkeit [NP]; Immotilität [IM]
#Definition normal geformter Spermien nach strikten Kriterien
§Fakultative Tests
Tab. 3
Beschreibung von Ejakulatbefunden (WHO 2010)*
Befund
Charakteristika
Normozoospermie
Gesamtzahl (oder Konzentration), Prozentsatz progressiv motiler und morphologisch normaler Spermien > unterer Grenzwert
Oligozoospermie
Gesamtzahl (oder Konzentration) der Spermien unter Referenzgrenze
Asthenozoospermie
Prozentsatz progressiv motiler Spermien [PR] unter Referenzgrenze
Teratozoospermie
Prozentsatz morphologisch normaler Spermien unter Referenzgrenze
Kombinationen der zuvor genannten Störungen, zum Beispiel Oligoasthenoteratozoospermie (OAT)
Kryptozoospermie
Keine Spermien im Nativpräparat, jedoch im Zentrifugat
Azoospermie
Keine Spermien im Ejakulat nachweisbar (Angabe der Methode und deren unterer Nachweisgrenze)
Aspermie
Kein Ejakulat (keine oder retrograde Ejakulation)
*Untere Grenzwerte Tab. 2. Weitere deskriptive Terminologie: Leukospermie/Leukozytospermie/Pyospermie; Hämospermie; Nekrozoospermie (sehr unpräzise als wenige vitale Spermien, hoher Anteil immotiler Spermien definiert); Parvisemie/Hypospermie (vermindertes Ejakulatvolumen)
Probengewinnung
Zur Vergleichbarkeit der Ergebnisse sollte der Patient eine sexuelle Karenzzeit von mindestens 2 bis maximal 7 Tagen einhalten. Mit Blick auf die erheblichen intraindividuellen Schwankungen der Ejakulatqualität sollen nach den Empfehlungen der WHO mindestens zwei Ejakulate untersucht werden. Unter Berücksichtigung der Kinetik der Spermatogenese und möglicher Störungen der Hodenfunktion hat sich ein Intervall von 4–12 Wochen bewährt. Bei häuslicher Gewinnung muss das Ejakulat innerhalb von 1 h in einem geeigneten Transportgefäß körperwarm ins Labor gebracht werden. Ist die Ejakulatgewinnung durch Masturbation nicht möglich, stehen nichtspermizide Spezialkondome zur Verfügung.
Makroskopische Untersuchung des Ejakulats
Die Verflüssigungszeit sollte 60 min nicht überschreiten, die Fadenlänge des aus einer Pipette abtropfenden, verflüssigten Ejakulats beträgt weniger als 2 cm. Bei unvollständiger oder fehlender Verflüssigung (Viskosipathie) kann das Ejakulat vor weiteren Untersuchungsschritten mit Medium verdünnt oder α-Chymotrypsin (150 U/ml) oder Bromelain (1 mg/ml) zugesetzt werden. Das normale Ejakulat ist grau-gelblich und homogen trüb. Blutbeimengungen (Hämospermie) erzeugen einen bräunlichen Farbton. Der typische Geruch wird mit dem frischer Kastanienblüten verglichen. Bei erniedrigtem Volumen (<1,5 ml) sollte der Patient zunächst nach Fehlern bei der Gewinnung und der Karenzzeit gefragt werden. Darüber hinaus sind Samentransportstörungen, zum Beispiel eine partiell retrograde Ejakulation, zentrale Verschlüsse der Samenwege sowie anlagebedingte oder erworbene Störungen der Adnexe zu berücksichtigen. Auch ein erniedrigter pH-Wert (<7,0) kann vorliegen und auf die vorherrschende Gewinnung von Prostatasekret hinweisen. Bei einem pH-Wert >8,0 besteht der Verdacht auf eine Infektion oder Entzündung im Genitaltrakt, allerdings findet sich ein pH-Anstieg auch bei längerer Standzeit.
Bei Hämospermie sind differenzialdiagnostisch Tuberkulose und maligne Tumoren im Genitaltrakt zu berücksichtigen.
Ejakulat: Mikroskopische Untersuchung
Die orientierende Untersuchung eines Nativpräparats (Phasenkontrastmikroskop, 400-fache Vergrößerung) erlaubt neben der Beurteilung der Spermienmotilität eine Abschätzung der Spermienkonzentration und kann bereits Hinweise auf morphologische Störungen der Spermien, das Vorhandensein anderer zellulärer Elemente wie unreifer Keimzellen und Leukozyten, auch Trichomonaden geben. Darüber hinaus sind unspezifische Aggregationen (Verklumpung immotiler Spermien; Anhaften an Debris) und Agglutinationen (Aneinanderhaften motiler Spermien) zu differenzieren. Letztere können auf die Anwesenheit membrangebundener Spermien-Autoantikörper hinweisen. Angesichts untersucherabhängiger Abweichungen bei der Beurteilung der Spermienmotilität werden in den gültigen WHO-Empfehlungen schnelle/lineare progressive Beweglichkeit (frühere Kategorie a) und langsame/träge progressive Beweglichkeit (frühere Kategorie b) nicht mehr differenziert, sondern als progressive Motilität (PR) zusammengefasst (Tab. 2 und 3).
Für die Messung komplexer Motilitätsparameter stehen auch computerassistierte Systeme (CASA) zur Verfügung. Bei einer Progressivmotilität <40 % sind Bedingungen der Ejakulatgewinnung, Konsistenz des Ejakulats, Spermienvitalität und Morphologie der Spermienschwänze kritisch zu prüfen. Die Motilität sollte über 4 h nicht mehr als 15 % abnehmen. Der Anteil vitaler Spermien kann mit einer Eosin- oder Eosin-Nigrosin-Färbung bestimmt werden, wobei Eosin intakte Membranen der Spermienköpfe nicht passieren kann. Intakte, vitale Spermien lassen sich auch ohne Vitalfärbungen identifizieren; sie reagieren im hypoosmotischen Milieu mit einer Schwellung und Aufrollung des Flagellums (HOS-Test). Gemäß WHO liegt eine Nekrozoospermie vor, wenn überwiegend avitale Spermien im Ejakulat vorkommen (Tab. 3).
Zur Bestimmung der Spermienkonzentration werden zwei separate Aliquots des vollständig verflüssigten Ejakulats mit einer Spermien immobilisierenden Lösung verdünnt und in einem Hämozytometer ausgewertet (empfohlen „Neubauer improved“). Isolierte Spermienköpfe oder Pinheads (fehlendes Kopfsegment) werden nicht mitgezählt und gesondert registriert.
Bei fehlendem Nachweis von Spermien in Nativpräparaten des Ejakulats kann eine Azoospermie vorliegen. Zur Bestätigung müssen 1 ml des verflüssigten, gut durchmischten Ejakulats bei 3000 g für 15 min zentrifugiert und zwei unabhängige Präparate des Sediments vollständig durchgemustert werden.
Zur Differenzierung der Spermienmorphologie werden Ejakulat-Ausstrichpräparate angefertigt; neben einer modifizierten Papanicolaou-Färbung sowie der Färbung nach Shorr kommt die Verwendung von Schnellfärbungen in Betracht. Der Anteil normal geformter Spermien ist hierbei ein wichtiger Parameter für die Fertilitätsprognose. Die Ausstrichpräparate eines unauffälligen Ejakulats bieten grundsätzlich ein buntes Bild; neben normal geformten Spermien finden sich sehr unterschiedliche Abweichungen von der Normalform (Abb. 5). Der Anteil normal geformter Spermien wird auf der Basis strenger Kriterien (strict criteria) erfasst, da hierfür eine Korrelation der Ergebnisse mit dem Fertilisierungspotenzial gezeigt werden konnte. Die zytomorphologische Differenzierung sollte sich jedoch nicht nur auf die Quantifizierung des Anteils normal geformter Spermatozoen beschränken; Ausprägung und Häufigkeit bestimmter Formstörungen der Spermien sowie der Nachweis anderer zellulärer Elemente wie zum Beispiel unreifer Keimzellen spiegeln Schäden der Spermatogenese und Spermiogenese im Hoden, aber auch Störungen der Nebenhodenfunktion wider.
Ejakulat: Biochemische, immunologische und mikrobiologische Parameter
Biochemische Marker im Seminalplasma (Tab. 2) erlauben eine Beurteilung der sekretorischen Funktion der akzessorischen Drüsen. Für Samentransportstörungen oder Verschlüsse der Samenwege dient die Fruktose als Funktionsparameter der Bläschendrüsen, die α-Glukosidase als Nebenhodenmarker. Die Messung von Bestandteilen des Prostatasekrets (Zink, saure Phosphatase) ist für die Differenzialdiagnostik bei Fertilitätsstörungen nur selten erforderlich.
Zur Basisuntersuchung des Ejakulats gehört die Quantifizierung von Leukozyten, die sich auf den Nachweis Peroxidase-positiver Granulozyten stützt (Tab. 2). Detailliertere Analysen werden von der WHO als fakultativ oder experimentell eingestuft. Im Vergleich zur Peroxidase-Methode weist die immunzytochemische Technik beziehungsweise Flowzytometrie von Leukozyten eine deutlich höhere Sensitivität auf und ermöglicht die Differenzierung von Leukozyten-Subpopulationen im Ejakulat. Als weitere Entzündungsindikatoren dienen Granulozytenelastase, pro-inflammatorische Zytokine wie Interleukin 6 und 8 sowie die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies.
Der Verdacht auf Spermien-Autoantikörper besteht vor allem dann, wenn im Nativejakulat Agglutinationen nachweisbar sind; in diesem Fall haften motile Spermien jeweils an den Köpfen und/oder den Schwänzen aneinander. Zum Nachweis membrangebundener Autoantikörper auf Spermien eignet sich der Immunobead- oder Mixed-antiglobulin-reaction-Test (MAR-Test). Mit humanem IgG oder IgA beschichtete Latexpartikel werden mit Spermien und einem Anti-human-IgG- oder Anti-IgA-Antiserum gemischt. Die Agglutination zwischen Latexpartikeln und motilen Spermien zeigt die Bindung von IgG oder IgA auf der Spermienoberfläche an.
Mikrobiologische Untersuchungen des unter möglichst sterilen Bedingungen gewonnenen Ejakulats dienen der Erfassung behandlungsbedürftiger Infektionen und sind fester Bestandteil der Routinediagnostik, insbesondere bei erhöhten Leukozytenzahlen, vermehrtem Nachweis von Makrophagen (Abb. 5) oder erhöhten Entzündungsmarkern im Ejakulat. Mittels kultureller Verfahren werden schnell wachsende Bakterien nachgewiesen, mittels Kultur-unabhängiger Nukleinsäure-Amplifikationstechniken (NAT) schwer kultivierbare und sehr empfindliche Bakterien (zum Beispiel STI). Bei negativer Kultur und negativer STI-PCR kann zusätzlich eine universelle Bakterien-PCR eingesetzt werden.
Weiterführende Untersuchungen der Spermienfunktion
Das Basisspermiogramm ermöglicht keine sichere Fertilitätsprognose. Durch eine ergänzende Spermienfunktionsdiagnostik lässt sich die Einschätzung der Befruchtungsfähigkeit der Spermien jedoch verbessern. Zu den Spezialuntersuchungen gehören die Bestimmung von Akrosinaktivität und akrosomaler Reaktion sowie die Charakterisierung der Chromatinkondensation der Spermien. Letztere geht mit einem weitgehenden Austausch der somatischen Histone durch Protamine in den Kopfsegmenten einher; ein gestörtes Histon/Protamin-Verhältnis ist durch Anfärbung der Lysin-reichen Histone mit Anilinblau nachweisbar. Der Anteil Anilinblau-positiver Spermien im Ejakulat sollte 25 % nicht überschreiten. Auch der Protamingehalt sowie das Verhältnis von Protamin-1 zu Protamin-2 können zur Beurteilung der Spermienqualität herangezogen werden.
Zunehmende Bedeutung erlangen Assays, die Informationen zur Spermien-DNA-Integrität liefern, wie die Darstellung der DNA-Fragmentierung mithilfe von Acridin Orange. Die Auswertung erfolgt entweder manuell am Fluoreszenzmikroskop oder mittels Flowzytometrie (sperm chromatin structure assay). Auch verschiedene Apoptose-assoziierte Prozesse (Externalisation von Phosphatidylserin; Membran-Scrambling; Aktivierung von Caspasen), die über die Bindung an Annexin V nachgewiesen werden können, korrelieren mit dem DNA-Schädigungsgrad und mit der Fertilisierungsfähigkeit von Spermien. Dies gilt ebenso für das Bindungsverhalten von Spermien an Hyaluronsäure in vitro.
Aufwendige Tests, die das Bindungsverhalten von Spermien an die Zona pellucida (Hemizona-Assay) oder die Penetration von Hamsteroozyten (HOP-Test) untersuchen, finden seit Einführung der assistierten Fertilisation (IVF/ICSI) kaum mehr Anwendung. Gleiches gilt für die Untersuchung der Spermien-Zervixmukus-Interaktion in vitro. Die Beobachtung von Zahl, Motilität und Penetrationsverhalten der Spermien im peri-ovulatorischen Zervixmukus in vivo (Postkoitaltest nach Sims-Huhner) stellt dagegen eine in der andrologisch-gynäkologischen Kooperation hilfreiche Basisdiagnostik dar; zum Beispiel zeigen mit Autoantikörpern beladene Spermien ein charakteristisches Schüttelphänomen.
Die Einschätzung des Fertilisierungspotenzials der Spermien lässt sich durch ergänzende Spermienfunktionstests verbessern; insbesondere klinisch relevante Störungen in der Spermien-Eizell-Interaktion sind in der Regel nicht mithilfe des Basis-Spermiogramms zu erfassen.
Spermienaufbereitung
Für die erfolgreiche Durchführung von Maßnahmen der assistierten Reproduktion ist eine Separation der Spermien vom umgebenden Seminalplasma unerlässlich, um Leukozyten sowie proinflammatorische Substanzen und andere den Fertilisationsprozess störende Bestandteile des Ejakulats zu entfernen. Die konventionellen Methoden der Spermienaufbereitung (Swim-up, Glaswollfiltration, Dichtegradientenzentrifugation) erlauben allerdings lediglich eine Selektion (progressiv) motiler, morphologisch intakter Spermien.
Angesichts der begrenzten Schwangerschafts- und Geburtenraten nach assistierter Reproduktion sowie der Tatsache, dass Spermien nicht nur Träger der paternalen DNA, sondern auch für Prozesse der frühen Embryogenese entscheidend sind, wird zunehmend nach Möglichkeiten gesucht, kompetente Spermien zu identifizieren und zu selektionieren. Die Methoden basieren auf Spermieneigenschaften wie der Zelloberflächenladung, der Bindung an Hyaluronsäure, einer Depletion apoptotischer Spermien sowie ultrastruktureller Kriterien in digital verstärkten Mikroskopieverfahren.
Qualitätssicherung
Nach den aktuellen Vorgaben der WHO werden für die Parameter Spermienkonzentration, Motilität und Morphologie Doppelbestimmungen anhand von mindestens 200 Spermien gefordert. Die Werte sind zu dokumentieren; Abweichungen zwischen Doppelbestimmungen sollten im 95 %-Vertrauensbereich liegen. Zudem werden von der WHO standardisierte Verfahrensanweisungen sowie interne und externe Qualitätskontrollen gefordert. Die Richtlinien der Bundesärztekammer zur Qualitätssicherung laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen (RiLiBÄK) orientieren sich hieran und schreiben für die drei Variablen des Basis-Spermiogramms zweimal jährlich die Teilnahme an Ringversuchen vor (Qualitätskontrolle der Deutschen Gesellschaft für Andrologie, QuaDeGA; http://www.dg-andrologie.de. Zugegriffen am 24.10.2017).
Diagnostischer und prognostischer Stellenwert des Spermiogramms
Die wesentlichen Ejakulatparameter Spermienzahl (Konzentration, Gesamtzahl), Motilität (Anteil progressiv motiler Spermatozoen) und Morphologie der Spermien (Anteil normal geformter Spermien) erlauben eine Orientierung, jedoch keine definitive Charakterisierung der Fertilität eines Mannes oder Diagnose im eigentlichen Sinne. Ziel muss die ätiopathogenetische Zuordnung von Ejakulatbefunden im Zusammenhang mit den übrigen Ergebnissen der andrologischen Diagnostik sein. Hierbei ist zu berücksichtigen, dass männlichen Fertilitätsstörungen häufig eine multifaktorielle Genese zugrunde liegt (Abb. 2).
Begriffe wie Oligozoospermie, Asthenozoospermie oder Oligoasthenoteratozoospermie (OAT) haben lediglich deskriptiven Charakter als Laborbefunde, wenngleich sie irrtümlicherweise als Diagnosen verwendet werden (Tab. 3).
In der Beratung des Paars mit unerfülltem Kinderwunsch werden die Ergebnisse der Ejakulatuntersuchung zur Abschätzung der Konzeptionswahrscheinlichkeit herangezogen. Der Nachweis intakter motiler Spermien mit normaler Morphologie im Ejakulat schließt eine absolute Zeugungsunfähigkeit aus; das Fertilisierungspotenzial sinkt allerdings dramatisch bei <106 motilen, normomorphen Spermien pro Ejakulat und ist nahezu aufgehoben, wenn dieser Wert 30.000 unterschreitet. Allerdings bereitet die Interpretation der Untersuchungsergebnisse häufig Schwierigkeiten, weil auch Männer mit normaler Ejakulatqualität nicht in der Lage sein können, eine Konzeption zu erreichen. Obwohl eine Assoziation der Variablen des Basis-Spermiogramms mit der Konzeptionswahrscheinlichkeit besteht, ist eine Vorhersage über den Eintritt einer Schwangerschaft nicht möglich. Die Spermiogrammbefunde erlauben keine dichotome Unterscheidung zwischen fertil und infertil, sondern sind im Sinne eines Kontinuums zu interpretieren. Dennoch liefert die Ejakulatanalyse essenzielle Informationen über den klinischen Status eines Mannes (WHO 2010).
Urinanalysen
Zur Erfassung einer vollständigen oder partiellen retrograden Ejakulation muss das Sediment eines nach Masturbation/Ejakulation gewonnenen Urins untersucht werden. Zur Lokalisation von Entzündungen/Infektionen im männlichen Genitaltrakt werden Urinportionen vor und nach Prostatamassage, Prostataexprimat, und eine Ejakulatprobe auf das Vorhandensein von Leukozyten sowie mikrobiologisch untersucht.
Hormondiagnostik
Die für die Differenzialdiagnostik männlicher Fertilitätsstörungen, insbesondere bei hochgradig eingeschränkter Spermaqualität oder Verdacht auf einen Hypogonadismus, erforderliche endokrinologische Basisdiagnostik sollte die Spiegel der Gonadotropine FSH und LH sowie Testosteron im Serum umfassen (Abb. 1 und 6; Abschn. 3.3). FSH zeigt eine positive Korrelation mit dem Schädigungsgrad der Spermatogenese sowie eine negative Korrelation mit Hodenvolumen und Spermiengesamtzahl im Ejakulat. Umgekehrte Verhältnisse gelten für Inhibin B als Sekretionsprodukt der Sertoli-Zellen, das als zusätzlicher Indikator für den Zustand der Spermatogenese herangezogen werden kann. In Abhängigkeit von der Klinik (Symptome eines Hypogonadismus?) und den Ergebnissen der Basisdiagnostik können die Messung weiterer Hormonwerte (Prolaktin, Sexualhormon bindendes Globulin [SHBG], Östradiol, TSH) sowie hormonelle Stimulationstests notwendig werden.
Hodenbiopsie
Als invasive Untersuchungsmethode liefert die Hodenbiopsie detaillierte Informationen über den Zustand des Hodengewebes, die bis heute nicht durch andere Elemente der andrologischen Diagnostik einschließlich moderner bildgebender Verfahren zu erhalten sind. Das Spektrum der Indikationen hat sich allerdings mit Einführung der assistierten Fertilisation mittels IVF/ICSI erheblich gewandelt (s. Übersicht). Hodenbiopsien erfolgen heute vor allem bei Azoospermie mit dem Ziel einer testikulären Spermienextraktion (TESE).
Indikationen zur Hodenbiopsie
  • Obstruktive Azoospermie, operativ nicht therapierbar
  • Kryptozoospermie mit nicht ausreichender Zahl vitaler Spermien für eine IVF/ICSI
  • Nicht therapierbare Nekrozoospermie
  • Therapierefraktäre Ejakulations- oder Orgasmusstörungen
  • Diagnostische Abklärung verdächtiger Läsionen im Hoden
  • Kontralateraler Hodentumor und Kryptorchismus im Erwachsenenalter (Ausschluss eines Carcinoma-in-situ)
  • Unklare Abnahme der Ejakulatqualität (testikuläre Entzündungsreaktion)
  • Fertilitätsprotektion bei Azoospermie vor gonadotoxischer Therapie („Onko-TESE“; Abschn. 2.5)
  • Kryokonservierung spermatogonialer Stammzellen bei präpubertären Jungen (experimentell, in Studienprogrammen; Abschn. 2.5)
Hodenbiopsien können in Lokal-, Regional- oder Allgemeinanästhesie über eine begrenzte Inzision von Skrotalhaut und äußeren Hodenhüllen (Knopflochbiopsie) oder als explorativer Eingriff mit vollständiger Freilegung von Hoden und Nebenhoden durchgeführt werden. Zur Erfassung heterogener, oft seitendifferenter Befunde sollten beide Hoden unter Berücksichtigung des Gefäßverlaufs multifokal biopsiert werden. Insbesondere bei schweren Testesschäden hat sich eine mikroskopisch gestützte Dissektion bewährt, bei der unter dem Operationsmikroskop Areale mit erweiterten Tubuli aufgesucht und gezielt entnommen werden (Mikro-TESE). Sowohl für die Histopathologie als auch Ergebnisse der Spermienisolierung sind offene Biopsien der perkutanen Aspiration durch blinde Punktion des Hodens überlegen.
Seltene, aber schwerste Komplikation des Eingriffs ist eine partielle oder vollständige Hodenatrophie infolge einer Verletzung der unter der Tunica albuginea verlaufenden Endarterien. Wegen einer möglichen Beeinträchtigung der Spermatogenese sollte eine Re-Biopsie/TESE nicht vor Ablauf eines halben Jahres erfolgen. Postoperativ kann es zu einem vorübergehenden oder bleibenden Testosteronmangel kommen.
Die Durchführung einer Hodenbiopsie muss mit der Möglichkeit einer Kryokonservierung von Hodengewebe oder extrahierter Spermien für spätere Maßnahmen der assistierten Fertilisation verbunden sein. Andererseits darf eine Probenentnahme zur TESE nicht ohne histopathologische Untersuchung des Hodengewebes erfolgen.
Für die histologische Beurteilung benötigt man etwa reiskorngroße Gewebsproben (3–4 mm; etwa 30 Tubulusanschnitte) (Abb. 7). Unter Vermeidung von Quetschartefakten muss die Biopsie unmittelbar nach der Entnahme in ein geeignetes Fixiermedium gebracht werden (Bouin-Lösung; nicht die übliche Formalinlösung).
Die histologische Beurteilung von Hodenbiopsien infertiler Männer konzentriert sich auf das tubuläre Kompartiment und die Spermatogenese (Abb. 7). Tubuli seminiferi mit regelrechter Spermatogenese werden von solchen mit quantitativ eingeschränkter Spermatogenese bis hin zur Desorganisation des Keimepithels (Hypospermatogenese), Tubuli mit Arrest der Spermatogenese auf verschiedenen Stufen oder vollständigem Verlust der Keimzellen (Sertoli-cell-only-Tubuli) sowie einer vollständigen Sklerosierung (Tubulusschatten) unterschieden. Häufig kommen in einer Biopsie Tubuli mit unterschiedlichen Störungen nebeneinander vor (bunte Atrophie). Für eine semiquantitative Beurteilung der Spermatogenese wurden verschiedene Scores entwickelt. Wichtig ist auch die Erkennung atypischer Keimzellen, die zur Diagnose eines Carcinoma-in-situ führen. Neben dem Zustand des Keimepithels werden Entfaltung der Tubuli seminiferi, morphologische Veränderungen der Lamina propria und Charakteristika des Interstitiums beschrieben.
Die Hodenhistologie erlaubt eine Differenzierung zwischen Verschlussazoospermie mit erhaltener Spermatogenese und testikulär bedingter, nichtobstruktiver Azoospermie.
Bei Männern mit nichtobstruktiver Azoospermie (primären Hodenschäden) können in bis >60 % der Fälle noch Foci mit erhaltener Spermatogeneseaktivität bis zu reifen elongierten Spermatiden (für eine ICSI-Behandlung geeignete testikuläre Spermien) gefunden werden. Diese Ergebnisse haben sich bei verschiedenen Ursachen für Spermatogenese-Schäden einschließlich genetischer Störungen (Klinefelter-Syndrom) sowie nach Chemotherapie bestätigen lassen. Hodenvolumina und präoperativ gemessene FSH-Spiegel, auch in Kombination mit Inhibin B, erlauben keine sichere Vorhersage über das Vorhandensein einer residualen Spermatogenese, stellen allerdings einen Indikator für die Chancen auf eine klinische Schwangerschaft oder Lebendgeburt nach TESE/ICSI dar.
Humangenetische Diagnostik
Die Prävalenz von Chromosomenanomalien ist bei infertilen Männern im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung um den Faktor 10–15 erhöht. Bei einer Spermienkonzentration von <5 × 106/ml oder Azoospermie sollten eine humangenetische Diagnostik und eine Beratung erfolgen. Sie beinhaltet eine Chromosomenanalyse (Karyotypisierung) zur Erfassung numerischer oder struktureller Aberrationen, auch mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder Microarray-basierter komparativer genomischer Hybridisierung (Array-CGH) sowie Einzel-Nucleotid-Polymorphismen (SNP-Array). Durch eine weitere molekulargenetische Diagnostik können Y-chromosomale Mikrodeletionen (Azoospermiefaktor, AZF) auf dem langen Arm des Y-Chromosoms identifiziert werden. Bei obstruktiver Azoospermie und Verdacht auf eine Fehlanlage der Samenleiter und/oder der Bläschendrüsen wird eine molekulargenetische Diagnostik des Cystische-Fibrose-Transmembran-Regulator-Gens (CFTR-Gens) notwendig.

Therapie

Die Therapie männlicher Fertilitätsstörungen sollte primär den Eintritt einer Schwangerschaft auf natürlichem Wege zum Ziel haben; auch eine Verbesserung der Ejakulatqualität und damit der Erfolgsaussichten assistierter Reproduktionsverfahren können hilfreich sein (s. Übersicht). Therapieerfolge setzen in jedem Falle eine intensive und koordinierte Betreuung des fertilitätsgestörten Paares voraus, also eine enge gynäkologisch-andrologische Kooperation.
Therapieoptionen bei männlichen Fertilitätsstörungen
  • Akzeptanz des Spontanverlaufs
  • Vermeidung/Elimination relevanter exogener Noxen/Korrektur von Lifestyle-Faktoren
  • Behandlung relevanter Allgemeinerkrankungen
  • Medikamentöse Therapie
    • Kausal
    • Empirisch
  • Operative Eingriffe
    • Ligatur oder Mikrodissektion von Varikozelen
    • Mikrochirurgische epididymale Spermien - Aspiration (MESA)
    • Therapeutische Hodenbiopsie zur testikulären Spermienextraktion (TESE, Mikro-TESE)
    • Mikrochirurgische Refertilisierung bei Verschlussazoospermie, nach Vasektomie
  • Verfahren der assistierten Reproduktion (ART)
Die Behandlung sollte die Elimination relevanter exogener Noxen einbeziehen, insbesondere die Korrektur von lebensstilbezogenen Faktoren wie Genussgiften oder Pharmaka. Ebenso sollte eine adäquate Behandlung relevanter Allgemeinerkrankungen erfolgen und Übergewicht sowie metabolisches Syndrom als mögliche negative Einflussfaktoren nicht übersehen werden (Abschn. 3.3). Lange und frustrane Behandlungsversuche bei unerfülltem Kinderwunsch führen nicht selten zu sekundären psychischen Problemen, die einer entsprechenden psychotherapeutischen Begleitung des Patienten oder Paares bedürfen.
Pharmakotherapie
Gesicherte kausale medikamentöse Therapieoptionen bestehen bei endokrinen Störungen, insbesondere den verschiedenen Formen des hypogonadotropen Hypogonadismus einschließlich der organisch bedingten Hyperprolaktinämie. Eine gezielte Therapie ist bei Infektionen und Entzündungen des männlichen Genitaltrakts sowie Ejakulations- und Emissionsstörungen möglich. Medikamentöse Therapieversuche bei idiopathischer Infertilität, also der größten Patientengruppe, sind dagegen als empirisch anzusehen.
Hormonersatztherapie bei Hypogonadismus
Besteht kein aktueller Kinderwunsch, ist zur Behandlung der verschiedenen Formen des Hypogonadismus beim erwachsenen Mann eine Testosteronsubstitution ausreichend (Abschn. 3.4). Zur Initiierung der Spermatogenese beziehungsweise bei aktuellem Kinderwunsch muss ein Ersatz der fehlenden oder nicht wirksamen Hormone aus Hypothalamus beziehungsweise Hypophyse erfolgen (Abb. 1; Tab. 4). Die Gabe von humanem Choriongonadotropin (hCG) ersetzt die Wirkung von LH; FSH steht in hochgereinigten Präparationen oder rekombinant zur Verfügung. Das anstelle von FSH ebenso wirksame humane Menopausengonadotropin (hMG) ist zur Behandlung des Mannes nicht mehr zugelassen. Nach dem in Tab. 4 dargestellten Regime wird die Therapie zunächst mit hCG eingeleitet; hierunter normalisiert sich die endogene Testosteronproduktion. Zur Initiierung der Spermatogenese beziehungsweise Stimulation der Spermatogenese ist nach Normalisierung des Testosteronwerts im Serum (nach etwa 6–8 Wochen) die gleichzeitige Gabe von FSH erforderlich. Bei der Mehrzahl der Patienten setzt die Spermatogenese innerhalb von 3–9 Monaten (wieder) ein, in einigen Fällen ist hierfür jedoch eine Behandlung über mehr als 2 Jahre erforderlich. Klinisch kommt es zu einer Zunahme des Hodenvolumens. Bei hypothalamischen Störungen kann zur Stimulation der Hypophyse auch GnRH (Gonadorelin, LHRH) mit einer auf der Haut fixierbaren Mini-Pumpe pulsatorisch subkutan injiziert werden. Für Patienten mit hypergonadotropem Hypogonadismus bestehen keine kausalen Therapieoptionen. Vor einer geplanten Hodenbiopsie/TESE kann eine Stimulation der endogenen Testosteronproduktion und damit einer eventuell noch vorhandenen residualen Spermatogenese durch Gabe von hCG, Antiöstrogenen oder Aromatasehemmern als Heilversuch (Off-label-Therapie) erfolgen.
 
Hypogonadotroper (sekundärer) Hypogonadismus: hypothalamisch
Hypogonadotroper (sekundärer) Hypogonadismus: hypophysär
Hypergonadotroper (primärer) Hypogonadismus
Bestehender Kinderwunsch: Induktion der Spermatogenese
GnRH pulsatil (5–20 μg s.c. alle 2 h, mittels Pumpe)
Nicht möglich
Nicht möglich
hCG (1000–2500 IE i.m. oder s.c. 2-mal/Woche) in Kombination mit rFSH (150 IE s.c. 3-mal/Woche)
Kein aktueller Kinderwunsch
Testosteronsubstitution (Abschn. 3.4)
GnRH Gonadotropin releasing hormone; hCG humanes Choriongonadotropin; rFSH rekombinantes Follikel stimulierendes Hormon
Besteht bei Patienten mit hypergonadotropem Hypogonadismus und nichtobstruktiver Azoospermie Kinderwunsch, muss eine Testosteronsubstitution für mindestens 6–9 Monate ausgesetzt werden, bevor eine Hodenbiopsie/TESE durchgeführt werden kann.
Therapie der Hyperprolaktinämie
Die Behandlung prolaktinproduzierender Hypophysenadenome erfolgt mit Dopaminagonisten. Neben Bromocriptin, das einschleichend in einer Dosierung von 2,5–10 mg tgl. gegeben wird, stehen Cabergolin, Quinagolid, Lisurid und Metergolin zur Verfügung. Für die Prolaktinsenkung sowie die Linderung der Symptome des Hypogonadismus hat sich die wöchentliche Gabe von Cabergolin (0,25–3 mg) bewährt.
Therapie von Infektionen und Entzündungen des Genitaltrakts
Zur Behandlung florider Infektionen werden Antibiotika erreger- und resistenzgerecht eingesetzt; Ziele sind die Reduktion oder Eradikation pathogener Bakterien im Ejakulat bzw. Prostatasekret, die Normalisierung von Entzündungszeichen sowie die Verbesserung eingeschränkter Spermienparameter. Bei Nachweis von STI ist eine leitliniengerechte antimikrobielle Therapie unter Einbeziehung der Partnerin obligat (Kap. „Gonorrhoe und andere Formen der Urethritis“, Kap. „Syphilis“ und Kap. „Weitere venerische Erkrankungen“). Bei Uropathogenen richtet sich die Therapie nach Keimzahlen (>103 koloniebildende Einheiten/ml) und Resistenzbestimmung; liegt keine chronisch-bakterielle Prostatitis oder symptomatische Epididymitis vor, sollte der mikrobiologische Befund zunächst in einer Verlaufsuntersuchung bestätigt werden. Im Falle einer Ad-hoc-Therapie symptomatischer Patienten gelten Fluorchinolone mit Aktivität gegen Chlamydia trachomatis aufgrund ihrer guten lokalen Gewebepenetration als Mittel der Wahl. Bei (chronischen) Entzündungsprozessen im Ejakulat (ohne Erreger oder nach antibiotischer Therapie) kommen nichtsteroidale Antiphlogistika in Betracht. Der Einsatz von Glukokortikoiden zur Immunsuppression bei Nachweis von Spermienantikörpern wurde bereits früh empfohlen; die Ergebnisse der verfügbaren kontrollierten Studien sind jedoch kontrovers. Mit Blick auf die Nebenwirkungen, vor allem einer mehrmonatigen hoch dosierten Therapie, wird heute Verfahren der assistierten Reproduktion der Vorzug gegeben.
Therapie der retrograden Ejakulation
Zur Behandlung von Samentransportstörungen hat sich Midodrin bewährt. Als lang wirkendes α-Sympathomimetikum beeinflusst Midodrin die autonome Innervation der hinteren Urethra und des Blasenhalses. Bei retrograder Ejakulation wurde eine Wirksamkeit nach oraler (3–5 mg) oder einmaliger intravenöser Gabe vor der Ejakulation (10–15 mg) nachgewiesen. Kontrollen des Blutdrucks sind nach Einnahme oder Injektion erforderlich. Positive Effekte sind auch mit Imipramin und Brompheniramin erzielt worden. Für das trizyklische Antidepressivum Imipraminhydrochlorid wird die tägliche Dosis je nach Ansprechen bis maximal 3-mal 25 mg gesteigert, eine antegrade Ejakulation kann bereits nach eintägiger Behandlung auftreten. Es ist zu beachten, dass sich die Zulassung der genannten Substanzen nicht auf andrologische Indikationen erstreckt; intravenös injizierbares Midodrin ist nur international zu beziehen.
Therapieversuche bei idiopathischen Fertilitätsstörungen des Mannes
Für viele medikamentöse Therapieansätze fehlen größere, doppelblinde, randomisierte und plazebokontrollierte Studien nach den Kriterien der evidenzbasierten Medizin, oder die verfügbaren Studien haben die Wirksamkeit einer pathophysiologisch begründeten Therapie nicht sicher belegen können (Tab. 5).
Tab. 5
Therapieversuche bei idiopathischen Fertilitätsstörungen des Mannes
Präparate [Dosis#]
Kommentar
Odds Ratio für Schwangerschaften§
Bewertung
FSH*
(3-mal 150 IE/Woche)
Therapie über 3 Monate; potenziell wirksam bei bestimmten FSH-Rezeptor-Genotypen (positive Effekte auf Spermienkonzentration, DNA-Fragmentation)
Verbesserung der Schwangerschaftsraten
Spontan: 4,5 (2,17–9,33)
Nach ART: 1,60 (1,08–2,37)
Weitere Studien mit pharmakogenetisch basierter Patientenselektion erforderlich (Polymorphismen FSH-Rezeptor/FSH-Varianten)
Anti-Östrogene*
(zum Beispiel Tamoxifen [20 mg/Tag]; Clomiphencitrat [25 mg/Tag])
Therapie über 3–6 Monate; potenziell wirksam bei Oligozoospermie, positiver Effekt auf FSH- und Testosteronspiegel
2,42 (1,47–3,94)
Tamoxifen in WHO-Empfehlungen enthalten
Aromatasehemmer*
(zum Beispiel Letrozol [2,5 mg/Tag])
Verbesserung der Ejakulatqualität bei Patienten mit Oligozoospermie und verminderter Testosteron/Östradiol-Ratio
Datenbasis für allgemeine Empfehlung nicht ausreichend
Pentoxifyllin
(3-mal 400–600 mg/Tag)
Positive Effekte bei ausgewählten Patienten mit Oligo-/Asthenozoospermie; keine kontrollierten Studien
Weitere Evaluation erforderlich
Mastzellblocker
(zum Beispiel Ketotifen [2-mal 1 mg/Tag])
Potenziell wirksam bei Patienten mit Oligozoospermie
Weitere Evaluation erforderlich
Antioxidanzien, Spurenelemente
(zum Beispiel Vitamine E, C; Glutathion, Carnitin, L-Acetyl-Carnitin, Folsäure, Zink, Selen)
Positive Effekte bei ausgewählten Patienten, jedoch kontroverse Ergebnisse kontrollierter Studien; adäquate Daten für kombinierte Nahrungsergänzungsmittel fehlen
3,43 (1,92–6,11)
Weitere Evaluation erforderlich; gegebenenfalls als adjuvante Medikation geeignet
*Auch als präoperative Therapie bei testikulär bedingter Azoospermie diskutiert
#Angaben zu Dosierungen nur orientierend
§Metaanalysen randomisierter, kontrollierter Studien; gepoolte Odds ratio (95 % Konfidenzintervall)
WHO World Health Organization; ART assistierte Reproduktionstechniken
Operative Therapie bei männlichen Fertilitätsstörungen
Die Varikozele verdient besondere Beachtung. Eine Behandlung der Varikozele führt in der Mehrzahl der Fälle zu einer Verbesserung der Ejakulatqualität, auch bei einer Kombination mit anderen Testesschäden. Der Effekt auf Schwangerschaftsraten wird jedoch kontrovers diskutiert. Bei der Entscheidung für eine Varikozelentherapie ist zu beachten, dass die Partnerin eine normale Fertilität oder eine korrigierbare Fertilitätsstörung aufweisen sollte, ebenso ist das Alter der Partnerin ein wesentlicher Einflussfaktor. Unter den chirurgischen Behandlungsverfahren wird die mikrochirurgische Varikozelen-Dissektion favorisiert, eine radiologische Embolisation ist möglich. Nach einer Vasektomie, teilweise auch bei infektiös-entzündlich bedingten oder anderen Verschlüssen am Nebenhoden und im Verlauf des Ductus deferens, besteht die Möglichkeit der mikrochirurgischen Refertilisierung (Vaso-Vasostomie, Tubulo-Vasostomie). Insbesondere nach Revision einer Vasektomie werden sehr gute Durchgängigkeits- und kumulative Schwangerschaftsraten erzielt, sodass in den meisten Fällen der Refertilisierung gegenüber einer alleinigen operativen Spermiengewinnung und ART der Vorzug zu geben ist. Besteht keine Möglichkeit der Rekonstruktion, kann bei obstruktiver Azoospermie eine mikrochirurgische epididymale Spermien-Aspiration (MESA) durchgeführt werden. Diese wird in der Regel mit einer beidseitigen diagnostisch/therapeutischen Hodenbiopsie kombiniert. Bei nichtobstruktiver Azoospermie verbleibt lediglich die Option der multilokulären Hodenbiopsie/TESE (Abschn. 2.3). Bei zentralen Verschlüssen in der Prostata kann eine transurethrale Resektion des Ductus ejaculatorius erwogen werden.
Methoden der assistierten Reproduktion
Sind konservative und gegebenenfalls operative Maßnahmen zur Verbesserung der Ejakulatqualität ausgeschöpft, stehen verschiedene Methoden der assistierten Reproduktion (ART) zur Verfügung, um den unerfüllten Kinderwunsch bei männlichen Fertilitätsstörungen zu behandeln. ART zielt darauf ab, die Rahmenbedingungen einer natürlichen Fertilisation zu verbessern. Dies gilt für die intrauterine Insemination (IUI) oder die konventionelle In-vitro-Fertilisation (IVF). Für die Indikationsstellung zur IUI ist insbesondere der Anteil progressiv motiler und normal geformter Spermatozoen nach Aufbereitung des Ejakulats relevant, dementsprechend kommt dieses Verfahren bei schweren Fertilitätsstörungen des Mannes nicht in Betracht.
Die andrologische Untersuchung und Beurteilung des Schweregrades einer Fertilitätsstörung auf Seiten des Mannes sind vor einer ART obligat.
In-vitro-Fertilisation mit Embryo-Transfer
Nach vorheriger hormoneller Stimulation und Auslösung der Ovulation, eventuell aber auch im natürlichen Zyklus, werden Oozyten durch transvaginale Punktion gewonnen und mit aufbereiteten Spermien in vitro inkubiert. Nach Fertilisierung und Teilung der Eizellen werden maximal drei Embryonen in den Uterus transferiert (zur Verringerung des Risikos einer Mehrlingsschwangerschaft in der Regel nicht mehr als zwei Embryonen). Indikationen sind vorrangig Tubenverschlüsse. Die Rate der klinischen Schwangerschaften pro Embryotransfer liegt im Durchschnitt bei 33 %, ist aber stark vom Alter der Partnerin und von der Ejakulatqualität abhängig (Morphologie und Progressivmotilität der Spermien). Nach den Daten des Deutschen IVF-Registers beträgt die Geburtenrate pro Transfer für Frauen <35 Jahren 29 %.
Intrazytoplasmatische Spermieninjektion
Eine intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI) wird meist bei andrologischer Indikation (hochgradig eingeschränkte Spermaqualität) durchgeführt. Hierbei werden einzelne Spermien durch einen Mikromanipulator direkt in das Zytoplasma der Oozyte injiziert (Abb. 8). Zuvor sind wie bei der konventionellen IVF hormonelle Stimulation der Frau und Punktion der Ovarien notwendig. Der Embryotransfer erfolgt ebenso wie bei der IVF. Die durchschnittliche Rate der klinischen Schwangerschaften pro Embryotransfer liegt bei 31 %, die Geburtenrate für Frauen <35 Jahren bei 29 %. Die Rate der Fehlbildungen bei Kindern nach IVF/ICSI und IVF ist geringfügig höher als bei Konzeption auf natürlichem Wege.

Fertilitätsprotektion: Kryospermakonservierung

Bei der Behandlung von Krebserkrankungen sind langfristige Nebenwirkungen der Therapie und Belange der Lebensqualität einschließlich des Erhalts der Fertilität von zunehmender Bedeutung. Zu den häufigsten malignen Erkrankungen mit guten Überlebens- und Heilungschancen gehören bei jungen Männern Hodentumoren, Morbus Hodgkin, Non-Hodgkin-Lymphome sowie Leukämien. Hierbei ist das Ausmaß der Fertilitätsschädigung infolge einer Chemotherapie und/oder Radiatio nicht sicher vorherzusagen; die Chancen einer Erholung der Spermatogenese sind von Regime, Dosis der Noxen und individuellen Faktoren abhängig. Darüber hinaus sind potenziell gonadotoxische Medikationen (Abschn. 2.2) bei Autoimmunerkrankungen sowie nach Organtransplantationen zu berücksichtigen, ebenso operative Eingriffe, die sich auf die Funktion der Reproduktionsorgane auswirken. Hierzu sind auch Störungen des Samentransports wie eine retrograde Ejakulation zu rechnen.
Therapeutisch wirksame Methoden, die Hoden vor den gonadotoxischen Effekten von Chemotherapeutika oder einer Radiatio zu schützen, stehen derzeit nicht zur Verfügung. Die Kryokonservierung von Spermien stellt somit die einzige, klinisch seit Jahrzehnten etablierte Maßnahme zur Fertilitätsprotektion dar. Bei bis zu 65 % der Patienten mit malignen Erkrankungen finden sich allerdings bereits vor Therapiebeginn Einschränkungen der Ejakulatqualität, in 3–18 % der Fälle eine Azoospermie. In der letztgenannten Situation kann eine Hodenbiopsie zur testikulären Spermienextraktion (Onko-TESE) in Betracht gezogen werden.
Die Indikationen zur Kryokonservierung menschlicher Spermien wurden durch die Einführung neuer reproduktionsmedizinischer Methoden erheblich erweitert. Seit Einführung der assistierten Fertilisation mittels ICSI können auch Ejakulate mit stark eingeschränkter Qualität eingefroren und erfolgreich eingesetzt werden. Ebenso ist die Kryokonservierung epididymaler sowie testikulärer Spermien für eine spätere assistierte Fertilisation möglich (Abschn. 2.4).
Besteht bei einer Therapiemaßnahme das Risiko eines Verlusts der Zeugungsfähigkeit, muss der Patient nach aktueller Rechtsprechung auf die Möglichkeit der Kryokonservierung von Spermien hingewiesen werden.
Die Kryokonservierung von Spermien als Präventivmaßnahme sollte sowohl erwachsenen Männern mit noch nicht begonnener oder nicht abgeschlossener Familienplanung als auch Jugendlichen vor Beginn fertilitätsschädigender Therapien angeboten werden. Die Abrufraten von Kryospermaproben für Maßnahmen der assistierten Reproduktion liegen nur bei 4–16 %. Die Anlage eines Spermienkryodepots als Fertilitätsreserve trägt jedoch nicht zuletzt auch zur psychischen Entlastung der Betroffenen während und nach der onkologischen Therapie bei.
Zur Vorbereitung einer Kryospermakonservierung gehört eine andrologische Untersuchung einschließlich Hormonstatus und Ejakulatanalyse, die mikrobiologische Untersuchung des Ejakulats sowie obligat der Ausschluss relevanter systemischer Infektionen (HIV, Hepatitis-B- und -C-Viren).
Im konventionellen Verfahren (slow freezing) werden steril gewonnene Ejakulatproben nach vollständiger Verflüssigung und standardisierter Analyse (WHO 2010) mit einem Kryoprotektivum versetzt, in geeignete Gefäße gefüllt (meist Straws mit 250–500 μl Volumen) und manuell, semiautomatisch oder vollprogrammiert schrittweise bis auf −196 °C abgekühlt. Analog lassen sich unter Zusatz von Kryoprotektivum auch native Hodengewebsproben kryokonservieren. Eine Alternative zum slow freezing stellt die Vitrifikation dar, bei der Spermien durch ultraschnelles Einfrieren auch ohne Kryoprotektivum unter Erhalt der Vitalität kryokonserviert werden können. Die Lagerungszeiten kryokonservierter Spermien sind nicht begrenzt, wie Fallberichte über eine erfolgreiche Verwendung von Kryospermaproben nach mehr als 20 Jahren zeigen.
Schwangerschaftsraten unter Verwendung kryokonservierter Spermien werden mit 17–42 % angegeben, wobei die besten Ergebnisse mittels IVF/ICSI erzielt werden. Genetische Risiken im Zusammenhang mit der Verwendung kryokonservierter Spermatozoen können auf die Grunderkrankung zurückzuführen sein oder aus potenziell mutagenen Behandlungsregimen wie Chemotherapie und Radiatio vor einer Kryokonservierung sowie den Verfahren der assistierten Fertilisation resultieren. Gegebenenfalls ist eine genetische Beratung vor der Verwendung kryokonservierter Spermien sinnvoll.
Besonderer Bemühungen um einen Fertilitätserhalt bedarf es bei Kindern und Jugendlichen mit malignen Erkrankungen. Je nach Entwicklungsstand ist bei Jugendlichen eine Ejakulatgewinnung und Kryokonservierung von Spermien realisierbar. Dagegen ist bei präpubertären Jungen die Spermatogenese noch nicht initiiert, somit nur eine noch als experimentell einzustufende Kryokonservierung von spermatogonialen Stammzellen möglich (Abschn. 2.3).
Für die Entnahme, Lagerung und Weiterverarbeitung humaner Spermien muss eine Genehmigung gemäß § 20b und § 20c Arzneimittelgesetz bei der zuständigen Behörde beantragt werden.

Hypogonadismus

Grundlagen und Klassifikation

Definition
Der Hypogonadismus des Mannes ist definiert als endokrine Funktionsstörung der Hoden, die zu einem Testosteronmangel führt. Mit Blick auf die Einschränkung der Funktion verschiedenster Organe sowie der Lebensqualität infolge eines Androgenmangels ist der Hypogonadismus des Mannes als klinisches und biochemisches Syndrom aufzufassen.
Physiologische Grundlagen
Die Anwesenheit von Androgenen ist für die regelrechte Entwicklung der männlichen Geschlechtsorgane essenziell. Ein Hormonmangel oder Defekt während dieser Phase führt zu Fehlanlagen oder irreversiblem Funktionsverlust. Im Hoden spielt Testosteron eine wesentliche Rolle bei der Initiierung und Regulation der Spermatogenese; beim erwachsenen Mann beeinflussen Androgene darüber hinaus Sexualverhalten und Sexualaktivität.
Die Produktion des Testosterons unterliegt einem Regelkreislauf, in den Hypothalamus, Hypophyse und Leydig-Zellen eingebunden sind (Abb. 1). Gonadotropin freisetzendes Hormon (GnRH) wird pulsatil etwa alle 90–120 min aus dem Hypothalamus freigesetzt. Über das Pfortadersystem gelangt dieses Dekapeptid zum Hypophysenvorderlappen, wo es nach Bindung an spezifische Rezeptoren der Zielzellen die Produktion und Sekretion der Gonadotropine Follikel stimulierendes Hormon (FSH) und Luteinisierendes Hormon (LH) bewirkt. Jedem GnRH-Puls folgt ein LH-Puls. LH gelangt über den Blutkreislauf zu den Leydig-Zellen des Hodens, bindet dort an einen spezifischen Rezeptor und stimuliert so die Produktion von Testosteron aus Cholesterin. Testosteron und seine Metabolite wiederum hemmen die Freisetzung von FSH und LH über eine Beeinflussung der pulsatilen Sekretion des GnRH.
Mehr als 95 % des im Körper zirkulierenden Testosterons werden im Hoden produziert (tgl. 5–7 mg). Im Blut wird Testosteron zu >40 % an SHBG und zu >50 % an Albumin gebunden. Nur 2 % des Testosterons liegen ungebunden vor (freies Testosteron). Die Serumspiegel weisen eine zirkadiane Rhythmik mit den höchsten Konzentrationen am Morgen und 25 % niedrigeren Werten am Abend auf.
Im peripheren Gewebe wird Testosteron in den Zielzellen durch 5α-Reduktase zu dem biologisch aktiven 5α-Dihydrotestosteron (DHT) reduziert oder zu Östradiol aromatisiert. Die Androgenwirkung wird durch einen spezifischen Androgenrezeptor vermittelt, der im Zytoplasma und Nukleus der Zielzellen lokalisiert ist. Die Zahl der CAG-Repeats des kodierenden Gens bestimmen die Transkriptionsstärke des Rezeptors und damit die Androgenwirkung. Androgenabhängige Organe oder Zellen sind die Haut (Haare, Talgdrüsen), Muskeln, Leber, Niere (Produktion von Erythropoetin), Knochen, Knochenmark (Hämatopoese), Gehirn, Prostata, Bläschendrüsen und männliches Genitale. Dementsprechend sind die Symptome eines Androgenmangels vielgestaltig und vom Manifestationsalter abhängig (Abschn. 3.3).
Klassifikation
In Abhängigkeit vom Ort der Schädigung des endokrinen Regelkreises besteht ein primärer oder sekundärer Hypogonadismus, ebenso lassen sich genetisch bedingte und erworbene Formen differenzieren (Abb. 1 und Tab. 6). Hierbei können Einschränkungen der Hodenfunktion auch infolge primär nicht die Reproduktionsorgane betreffender Erkrankungen altersassoziiert (Late-onset-Hypogonadismus) auftreten. Neben Krankheitsbildern mit verminderter Testosteronproduktion sind anlagebedingte Störungen in den Androgenzielorganen zu berücksichtigen.
Tab. 6
Ursachen des Hypogonadismus beim Mann
Lokalisation der Störungen
Anlagebedingt
Erworben
Hypothalamus/Hypophyse
(hypogonadotroper = sekundärer Hypogonadismus)
Isolierter hypogonadotroper Hypogonadismus (IHH) Kallmann-Syndrom
Pasqualini-Syndrom (isolierter LH-Mangel)
Prader-Labhart-Willi-Syndrom
Konstitutionelle Entwicklungsverzögerung (Pubertas tarda)
Tumoren
Traumata
Infektionen
Ischämie/hämorrhagische Läsionen
Iatrogen (Radiatio, Pharmaka)
Kachexie
Testes
(hypergonadotroper = primärer Hypogonadismus)
Kongenitale Anorchie
XYY-Syndrom
XX-Mann-Syndrom
Gonadendysgenesie
Enzymdefekte der Testosteronbiosynthese (Pseudohermaphroditismus masculinus)
Kastration
Tumoren
Traumata, Torsion
Infektionen (Orchitis)
Exogene Noxen (einschließlich Radiatio, Chemotherapie)
Allgemeinerkrankungen
Androgenzielorgane
Androgen-Insensitivität
 

Ursachen

Störungen im Bereich des Hypothalamus und der Hypophyse

Störungen im Bereich des Hypothalamus und der Hypophyse führen zu einem hypogonadotropen Hypogonadismus. Hierbei sind anlagebedingte Formen, auch als Teil komplexer Syndrome, sowie erworbene Schädigungen und Funktionsstörungen zu berücksichtigen (Tab. 6). Zu den seltenen Ursachen zählen inaktivierende Mutationen (GnRH-Rezeptor, LH, FSH).
Kongenitaler hypogonadotroper Hypogonadismus
Der angeborene hypogonadotrope Hypogonadismus tritt isoliert (idiopathischer oder isolierter hypogonadotroper Hypogonadismus, IHH) oder in Kombination mit einer Beeinträchtigung des Riechvermögens (Anosmie) auf. Die letztgenannte Form ist als Kallmann-Syndrom (Kallmann et al. 1944) bekannt. Es handelt sich um relativ seltene Erkrankungen, die beim männlichen Geschlecht mit einer Prävalenz von etwa 1:10.000 vorkommen. Der Hypogonadismus wird durch Störungen der hypothalamischen Sekretion von GnRH oder eine verminderte Wirkung des Hormons verursacht, beides hat eine mangelnde Stimulation der Hypophyse mit entsprechend erniedrigten Serumspiegeln von LH und FSH, Testosterondefizit sowie ausbleibender Induktion der Spermatogenese zur Folge. Beim Kallmann-Syndrom ist die komplexe Migration GnRH-sezernierender Neurone vom nasalen Riechepithel zum Hypothalamus während der Embryogenese gestört, ebenso die Entwicklung und spätere Funktion der Bulbi und Tractus olfactorii.
IHH und Kallmann-Syndrom treten sowohl familiär gehäuft als auch sporadisch auf. Genetische Defekte lassen sich bei der Hälfte der familiären Fälle und bei 10 % der sporadischen Fälle nachweisen. Neben dem X-chromosomalen KAL1-Gen mit seinem Produkt Anosmin 1 kann eine Mutation zahlreicher weiterer Gene zu einem angeborenen hypogonadotropen Hypogonadismus führen; zu den wichtigsten zählen die kodierenden autosomalen Gene für FGFR1 (fibroblast growth factor 1), PROK2 (prokineticin 2) und seinen Rezeptor, GPR54 (G protein-coupled receptor 54), sowie den GnRH-Rezeptor. Entsprechend können die Krankheitsbilder X-chromosomal-rezessiv, autosomal-dominant oder autosomal-rezessiv vererbt werden, je nach Erbgang besteht eine Wahrscheinlichkeit von bis zu 50 % für eine Weitergabe an die nächste Generation.
Die Klinik zeigt eine große Variabilität. In der Regel werden die Patienten zunächst wegen einer ausbleibenden oder nur gering ausgeprägten Pubertätsentwicklung vorgestellt. Das Hodenvolumen liegt meist <5 ml, der Penis ist unterentwickelt, die sekundäre Behaarung (Bartwuchs, Pubesbehaarung, Axillarbehaarung) fehlt oder ist nur ansatzweise vorhanden, das Fettverteilungsmuster ist weiblich. Darüber hinaus bestehen eunuchoide Körperproportionen; in der Vorgeschichte findet sich nicht selten ein ein- oder beidseitiger Hodenhochstand beziehungsweise Zustand nach Orchidopexie. Das Vollbild umfasst alle klinischen Zeichen eines bereits präpubertär bestehenden Androgenmangels; hierzu kann auch eine Gynäkomastie gehören (Tab. 7; Abschn. 6). Die Riechstörung wird von den Patienten mit Kallmann-Syndrom meist nicht spontan angesprochen, sondern muss gezielt erfragt werden. Unbehandelt sind Patienten mit IHH und Kallmann-Syndrom infertil und entwickeln Spätkomplikationen des Hypogonadismus, zum Beispiel eine Osteoporose. Es wurden jedoch nach Unterbrechung einer Hormonersatztherapie in 10 % der Fälle auch Spontanremissionen beobachtet.
Tab. 7
Klinik des Androgenmangels
Organ/Funktion
Präpubertär
Postpubertär
Knochen
Eunuchoide Körperproportionen, Osteoporose
Osteoporose
Kehlkopf
Ausbleiben des Stimmbruchs
Keine Änderung der Stimme
Behaarung
Horizontale Begrenzung der Pubesbehaarung, kein Bartwuchs, ausbleibende androgenetische Alopezie
Nachlassen von Bartwuchs und Körperbehaarung
Haut
Fehlende Sebumproduktion, ausbleibende Akne
Sebostase, Atrophie, Blässe, vermehrte Faltenbildung
Knochenmark
Anämie
Muskulatur
Unterentwickelt
Abnahme der Muskelmasse, nachlassende Muskelkraft
Penis
Infantil
Keine Veränderung
Prostata
Unterentwickelt
Atrophie
Hoden
Primär geringes Volumen, häufig Maldeszensus
Volumenabnahme
Spermatogenese
Nicht initiiert, Infertilität
Sistiert, Infertilität
Ejakulat
Geringes Volumen bis Aspermie
Abnahme des Volumens
Libido/Potenz
Nicht entwickelt
Eine anlagebedingte Störung der GnRH-Sekretion findet sich auch beim Prader-Labhart-Willi-Syndrom (1956), das durch Deletion eines Gens auf Chromosom 15 verursacht wird. Die Klinik ist durch Muskelhypotonie, Kleinwuchs, Hypogonadismus mit verzögerter Pubertätsentwicklung, geistige Retardierung, faziale Dysmorphien, Adipositas und möglichen Diabetes mellitus Typ II gekennzeichnet.
Konstitutionelle Entwicklungsverzögerung
Eine verzögerte Pubertät (Pubertas tarda) liegt bei Jungen vor, wenn die Pubertätsentwicklung bis zum Alter von 14 Jahren noch nicht eingesetzt hat. Die Kinder werden entweder aufgrund einer geringen Körpergröße und/oder ausbleibender Virilisierung vorgestellt. In der Mehrzahl der Fälle ist die Pubertas tarda Ausdruck einer konstitutionellen Verzögerung von Wachstum und Pubertät. Zu den weiteren Ursachen zählen sowohl anlagebedingte und erworbene Formen des hypogonadotropen Hypogonadismus (Tab. 6) als auch primär testikuläre Schäden (hypergonadotroper Hypogonadismus). Für die Diagnostik sind Anamnese (auch Pubertätseintritt der Eltern), Wachstumskurve und Bestimmung des Knochenalters grundlegend.
Hypopituitarismus
Zu den häufigsten Ursachen einer Hypophyseninsuffizienz zählen Tumoren (hormonaktive oder -inaktive Adenome, Metastasen), Traumen, infektiöse oder entzündliche Prozesse, vaskuläre Ursachen sowie die Hämochromatose. Zu berücksichtigen sind auch iatrogene Störungen nach Chemotherapie oder Radiatio; angeborene Defekte kommen dagegen nur selten vor (Tab. 6). In Abhängigkeit vom Zeitpunkt der Manifestation sowie der beteiligten hypophysären Hormone können klinische Symptome des Hypogonadismus (Abschn. 3.3), Unterfunktionen der Schilddrüse und Nebennierenrinde sowie ein Diabetes insipidus auftreten. Bei präpubertären Störungen ist darüber hinaus ein Wachstumshormonmangel zu beachten.
Hyperprolaktinämie
Eine organisch bedingte Hyperprolaktinämie ist am häufigsten auf Prolaktin produzierende Hypophysenadenome zurückzuführen, wobei Mikroprolaktinome (Durchmesser <10 mm) von Makroprolaktinomen unterschieden werden. Letztere können durch rasch proliferatives Wachstum zu einer Schädigung benachbarter Strukturen, insbesondere der Sehnerven, führen. Nicht Prolaktin sezernierende Hypophysentumoren sowie raumfordernde Prozesse im Bereich des Hypophysenstiels und des Hypothalamus sind ebenfalls mögliche Ursachen einer Hyperprolaktinämie. Zahlreiche Pharmaka beeinflussen den Prolaktinspiegel im Blut über eine Interaktion mit Dopaminsynthese, Dopaminfreisetzung beziehungsweise Dopaminwirkung oder einen direkten Effekt auf Prolaktinsynthese und Prolaktinsekretion. Auch Allgemeinerkrankungen wie eine chronische Niereninsuffizienz oder Hypothyreose führen zu einer vermehrten Prolaktinausschüttung, eine geringe Erhöhung kann infolge von physischem oder psychischem Stress auftreten. Der funktionellen Beeinträchtigung der Reproduktionsorgane beim Mann liegt entweder eine Störung der pulsatilen GnRH-Sekretion mit nachfolgendem Gonadotropinmangel oder eine Verdrängung bzw. Zerstörung der Gonadotropin produzierenden Zellen der Hypophyse zugrunde.
Zu den klinischen Symptomen gehören Libidoverlust, erektile Dysfunktion und andere Zeichen eines Androgenmangels sowie Fertilitätsstörungen, bei einigen Patienten auch Gynäkomastie und Galaktorrhoe.
Nur gering erhöhte Prolaktinwerte müssen kritisch beurteilt werden, da stärkere körperliche Belastungen, Aufnahme opulenter Mahlzeiten, Geschlechtsverkehr, aber auch messtechnische Einflüsse (sogenannte Makroprolaktinämie) relevante Faktoren ohne Krankheitswert sein können.

Testikuläre Störungen

Primär den Hoden betreffende Schäden können auf verschiedenste Ursachen zurückzuführen sein. Vor allem kommen Beeinträchtigungen der Spermatogenese und damit der Fertilität vor, zu beachten sind auch Formen des anlagebedingten/hypergonadotropen Hypogonadismus (Tab. 6).
Klinefelter-Syndrom
(Klinefelter et al. 1942)
Epidemiologie
Mit einer Prävalenz von 1:600 stellt das Klinefelter-Syndrom die häufigste Form des Hypogonadismus beim Mann dar. In der Kinderwunsch-Sprechstunde, das heißt bei infertilen Männern, beträgt die Häufigkeit etwa 3 %, bei Patienten mit einer Azoospermie bis 15 %.
Das Klinefelter-Syndrom ist die häufigste genetische Ursache der männlichen Infertilität.
Ätiopathogenese
Die Krankheit beruht auf einer numerischen Chromosomenanomalie; bei der Mehrzahl der Patienten findet sich ein zusätzliches X-Chromosom (Karyotyp 47,XXY), daneben werden Mosaike (zum Beispiel 47,XXY/46,XY), höhergradige X-chromosomale Aneuploidien oder auch zusätzliche Y-Chromosomen beobachtet. Die Aberrationen sind auf Störungen (non-disjunction) in den meiotischen Teilungen während der Keimzellentwicklung der Eltern zurückzuführen, in zwei Drittel der Fälle bei der Mutter, bei einem Drittel väterlicherseits.
Klinik
Präpubertär sind die klinischen Befunde meist diskret, sodass die Diagnose nur selten in diesem Zeitraum gestellt wird. Zu den assoziierten Störungen zählt bei einem Teil der Patienten ein Maldescensus testis, die psychosoziale Entwicklung kann durch Defizite in verbalen und kognitiven Fähigkeiten beeinträchtigt sein. Im Erwachsenenalter sind das geringe Hodenvolumen (1–3 ml; feste Konsistenz), Symptome des Androgenmangels (Abschn. 3.3) und Infertilität wegweisend. Hinzu können Hochwuchs bei überproportionaler Beinlänge, gynäkoider Habitus und Gynäkomastie kommen (Abb. 9). Der Phänotyp des Klinefelter-Syndroms variiert jedoch erheblich. Infolge des Androgendefizits tritt bei unbehandelten Männern häufig eine Osteoporose mit erhöhtem Frakturrisiko auf, darüber hinaus besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer chronisch-venösen Insuffizienz und Ulcera cruris sowie thrombembolische Komplikationen, auch Lungenembolien. Insbesondere bei Adipositas werden gehäuft metabolisches Syndrom und Diabetes mellitus beobachtet und tragen zu dem insgesamt erhöhten Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko bei Patienten mit Klinefelter-Syndrom bei. In diesem Zusammenhang ist auch die erhöhte Prävalenz des Mammakarzinoms zu beachten (Abschn. 6). Häufig bleibt das Klinefelter-Syndrom allerdings zeitlebens unentdeckt.
Labor
Bei Verdacht auf Vorliegen eines Klinefelter-Syndroms erfolgt die Sicherung der Diagnose mittels Chromosomenanalyse. Im Hormonstatus finden sich deutlich erhöhte Serumspiegel für die Gonadotropine LH und FSH, bei der Mehrzahl der Patienten auch erniedrigte Testosteronkonzentrationen (hypergonadotroper Hypogonadismus; Abb. 6 und Tab. 6). Im Ejakulat zeigt sich eine Azoospermie, weniger als 8 % der Patienten haben eine hochgradige Oligozoospermie.
Histopathologie
Das Klinefelter-Syndrom geht mit einer Keimzelldegeneration einher; bereits in der Pubertät fällt eine erhebliche Reduktion der Spermatogonienzahl auf. Im Erwachsenenalter weisen die Tubuli seminiferi neben dem Verlust von Keimzellen und Sertoli-Zellen eine Hyalinisierung der Lamina propria auf. Gleichzeitig entwickelt sich im Interstitium eine Hyperplasie der Leydig-Zellen. Bei etwa 50 % der Männer mit Klinefelter-Syndrom sind noch Foci mit einer residualen Spermatogenese im Hodengewebe vorhanden, also die Möglichkeit einer testikulären Spermienextraktion (TESE) besteht. Die Erfolgsaussichten hierfür nehmen wahrscheinlich mit zunehmendem Alter des Patienten ab.
Anorchie
Eine angeborene beidseitige Anorchie kommt bei genetisch männlichen Individuen mit einer Prävalenz von 1:20.000 vor; weder morphologisch noch endokrinologisch lässt sich Hodengewebe nachweisen. Als mögliche Ursachen werden sowohl genetische Faktoren als auch vaskuläre Störungen während der Embryonalentwicklung diskutiert. Die resultierende Infertilität ist nicht therapierbar. Bei der häufiger beobachteten einseitigen Aplasie (1:5000) werden reproduktive und endokrine Funktionen zumeist durch den verbliebenen Hoden kompensiert. Sowohl bei uni- als auch bilateraler Anorchie muss differenzialdiagnostisch ein Kryptorchismus ausgeschlossen werden. Abzugrenzen ist darüber hinaus ein erworbener Hodenverlust nach Traumata, Tumoren, Torsionen oder operativen Eingriffen.

Hypogonadismus bei systemischen Erkrankungen und in der Seneszenz

Systemische Erkrankungen selbst und die zu ihrer Behandlung eingesetzten Pharmaka führen häufig zu Störungen auf verschiedenen Ebenen der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse (Abb. 1; Tab. 1, 6), die sowohl mit klinischen Symptomen des Androgenmangels als auch einer Infertilität einhergehen können. Ausprägung und Reversibilität der Störungen der Reproduktionsorgane hängen vom Zeitpunkt des Eintritts (prä- oder postpuberal), der Dauer, dem Schweregrad und der erforderlichen Therapie der Grunderkrankung ab.
Pathophysiologisch spielt das viszerale Fettgewebe eine zentrale Rolle, das proinflammatorische Aktivitäten durch die Produktion entsprechender Zytokine wie Interleukin-6 und Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-α besitzt. Diese werden von den Fettzellen selbst und ortsständigen Fettgewebsmakrophagen gebildet und führen zusammen mit weiteren Adipozytokinen direkt und indirekt zu einer Suppression der Testosteron-Produktion, erhöhen also das Risiko eines Hypogonadismus. Derartige Interaktionen finden sich auch bei metabolischem Syndrom (viszerale Adipositas; Dyslipidämie, arterielle Hypertonie, erhöhte Nüchtern-Blutzuckerwerte oder entsprechende Medikation) und Diabetes mellitus (Typ II), die häufig mit einem behandlungsbedürftigen Androgenmangel einhergehen. Ebenso muss bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen mit der Manifestation eines Hypogonadismus gerechnet werden, insbesondere bei Patienten mit Psoriasis vulgaris und einem bereits bestehenden metabolischen Syndrom (Kap. „Psoriasis“). Insgesamt ist bei hypogonadalen Männern die Prävalenz kardiovaskulärer Erkrankungen und das Risiko für eine Osteoporose erhöht, die Lebenserwartung herabgesetzt.
Die Einnahme von Medikamenten kann über Störungen der endokrinen Regulation der Hodenfunktion, Wechselwirkungen mit Androgenbiosynthese oder Androgenmetabolismus sowie Interaktionen mit Hormonrezeptoren zu einem Hypogonadismus führen (Abschn. 2.2). Zu beachten ist die systemische Langzeitanwendung von Kortikosteroiden, ebenso der Einsatz von Präparaten wie Ketokonazol, Digitalis, Cimetidin, Spironolacton, Flutamid, Opiaten oder onkologischen Immuntherapien mit Checkpoint-Inhibitoren (Kap. „Systemische Therapie bei Hauterkrankungen“). Beispielsweise wurde unter der Anwendung von Ipilimumab die Entwicklung eines Hypogonadismus infolge einer Autoimmun-Hypophysitis beschrieben.
Altersabhängige Funktionsänderungen endokriner Organe einschließlich der Hoden führen zu einer messbaren Abnahme des Testosteronspiegels. Anders als bei der Menopause der Frau kommt es jedoch nicht zu einer Zäsur, auch die Fertilität kann bis ins hohe Alter erhalten bleiben. Bei kontinuierlicher Abnahme der Serumtestosteronspiegel (0,4 % pro Jahr) steigt gleichzeitig SHBG an, sodass ungebundenes, biologisch aktives Testosteron vermindert ist. Mehr als 20 % der Männer über 60 Jahre weisen nach den derzeit verwendeten, nicht altersbezogenen Grenzwerten subnormale Testosteronserumspiegel auf (Abschn. 3.3). Leiden betroffene Männer unter entsprechenden klinischen Symptomen des Androgenmangels (Abschn. 3.3), ist ein Late-onset-Hypogonadismus zu diagnostizieren, eine Kombination von primärem und sekundärem Hypogonadismus. Für die klinische Manifestation spielen die oben genannten Komorbiditäten eine wesentliche Rolle.

Symptome und Diagnostik des Androgenmangels

Klinik
Die Symptome des Androgenmangels sind vielgestaltig und vom Manifestationsalter der Erkrankung abhängig (Tab. 7). Für die regelrechte Entwicklung der männlichen Geschlechtsorgane und deren Funktion ist die Anwesenheit der Androgene bereits intrauterin bis zum Ende der Pubertät obligat. Ein Hormonmangel oder Defekt während dieser Phase führt zu Fehlanlage oder irreversiblem Funktionsverlust. Pubertas tarda, eunuchoider Hochwuchs und geringe Ausprägung der sekundären Geschlechtsmerkmale deuten auf einen schon präpubertär entstandenen, zumeist kongenitalen Testosteronmangel hin.
Erwachsene Patienten werden meist zur Abklärung einer Infertilität oder wegen sexueller Funktionsstörungen vorstellig. Wesentliche subjektive Symptome sind Abnahme der Libido, verminderte nächtliche/morgendliche Erektionen, erektile Dysfunktion, depressive Stimmungslage, Abnahme der allgemeinen Aktivität (Müdigkeit, Lustlosigkeit), Schlafstörungen, Hitzewallungen, Nachlassen der Muskelkraft und Gewichtszunahme (Bauchumfangsvermehrung) (s. Übersicht). Weitere Zeichen können Abnahme der Hodenvolumina, Infertilität und Gynäkomastie sein. Insbesondere bei älteren Männern sollte gezielt nach begleitenden chronischen Erkrankungen und der Einnahme von Medikamenten gefragt werden, die mit einem Hypogonadismus assoziiert sein können (Abschn. 3.2).
Die klinischen Symptome korrelieren teilweise mit den Konzentrationen des Testosterons im Serum. Libidoverlust und Antriebsschwäche können dabei schon bei niedrig-normalen Gesamttestosteronwerten zwischen 12 und 15 nmol/l beobachtet werden. Depressive Störungen, Schlafstörungen und Konzentrationsschwäche treten häufiger bei niedrigeren Werten zwischen 8 und 10 nmol/l auf, während eine erektile Dysfunktion oder Hitzewallungen erst bei noch niedrigeren Gesamttestosteronwerten im Serum <8 nmol/l gehäuft auffallen.
Die körperliche Untersuchung sollte bei Verdacht auf Hypogonadismus folgende Aspekte einschließen
  • Body-Mass-Index
  • Bauchumfang (oder waist-to-hip ratio)
  • Körperbehaarung einschließlich androgenetischer Alopezie
  • Brustdrüsen
  • Hodenvolumina (mittels Orchidometer oder Sonografie)
  • Strukturelle Untersuchung des Penis
  • Digitorektale Untersuchung der Prostata (gegebenenfalls transrektale Sonografie)
Endokrinologische Diagnostik
Die endokrinologische Basisdiagnostik umfasst bei Verdacht auf einen Hypogonadismus:
  • Testosteron (Grenzbereich: 8–12 nmol/l, Normbereich: 12–35 nmol/l)
  • LH (Normbereich: 1–8 mIU/ml)
  • FSH (Normbereich: 1–10 mIU/ml)
Diese Werte können in Abhängigkeit vom verwendeten Bestimmungsverfahren variieren, insbesondere für Testosteron. Neben einer zweiten Blutentnahme zur Bestätigung der Ergebnisse kann in Abhängigkeit von den klinischen Symptomen die Messung weiterer Hormonwerte (Prolaktin, SHBG, Östradiol, TSH) notwendig werden; der SHBG-Wert wird für die Berechnung des freien Testosterons benötigt. Beachtet werden sollte auch die Konstellation eines subklinischen oder kompensierten Hypogonadismus, der sich laborchemisch in noch normalen Testosteronwerten bei bereits erhöhtem LH äußert.
Der Testosteronspiegel im Blut unterliegt zirkadianen Tagesschwankungen. Blutentnahmen sollten dementsprechend morgens zwischen 8 und 11 Uhr erfolgen.
Zur Differenzierung verschiedener Formen des Hypogonadismus werden endokrinologische Funktionstests eingesetzt. Der GnRH-Test dient bei reduzierten oder niedrig-normalen Konzentrationen der Gonadotropine im Serum zur Unterscheidung zwischen hypothalamisch oder hypophysär bedingten Störungen. Steigen die Gonadotropine 30 min nach i.v.-Injektion von 100 μg GnRH an (LH: 2- bis 4-fach; FSH: 1,5- bis 2-fach), liegt ein hypothalamischer Schaden vor; bleibt der Anstieg der Gonadotropin-Konzentrationen im Serum nach Injektion von GnRH aus, ist die Schädigung zumeist in der Hypophyse lokalisiert. Besteht trotz fehlendem Gonadotropinanstieg der Verdacht auf eine hypothalamische Störung, sollte der GnRH-Test nach pulsatiler GnRH-Gabe über 7 Tage (Tab. 4) wiederholt werden (GnRH-Pumpentest). Bei Testesschäden ist eine normale bis überschießende Reaktion im GnRH-Test zu erwarten.
Mit dem hCG-Test kann die Funktion der Leydig-Zellen und somit die endokrine Reservekapazität der Hoden überprüft werden (5000 IE hCG i.m.; Blutentnahmen 0, 48, 72 h; Testosteronanstieg im Serum 1,5- bis 2-fach). Seine klinische Aussagekraft bei der weiteren Abklärung eines Hypogonadismus ist aber mit Ausnahme von Indikationen wie Anorchie oder Pubertas tarda eingeschränkt. Zur Differenzierung zwischen einem kongenitalen hypogonadotropen Hypogonadismus und konstitutioneller Entwicklungsverzögerung werden darüber hinaus die Sertoli-Zell-assoziierten Hormone Inhibin B und Anti-Müller-Hormon (AMH) herangezogen.
Weiterführende Diagnostik
Vor Beginn einer Therapie des Hypogonadismus (Testosteronsubstitution) sollten neben der endokrinologischen Diagnostik Bestimmungen von Leberenzymen, Lipidwerten (Gesamt-Cholesterin, LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin), Blutbild (Hämatokrit, Erythrozytenzahl) sowie PSA im Serum erfolgen, bei Verdacht auf eine Hämochromatose auch eine Bestimmung der Eisensättigung. In aktuellen Leitlinien wird eine Knochendichtebestimmung als Ausgangswert empfohlen. Insbesondere bei jüngeren Patienten mit Hypogonadismus können Ejakulatuntersuchungen notwendig werden (Abschn. 2.3). Bildgebende Verfahren (CT/MRT) sind Teil der Diagnostik hypothalamisch-hypophysärer Störungen (Tab. 6). Molekulargenetische Spezialuntersuchungen mit Bestimmung von Mutationen im Androgenrezeptor-Gen, CAG-Repeats sowie von LH, FSH und ihren Rezeptoren sind speziellen Indikationen und Krankheitsbildern vorbehalten.

Therapie

Therapieziel ist die Verbesserung von Symptomen des Androgenmangels und damit der Lebensqualität. Eine adäquate Behandlung assoziierter Grunderkrankungen sowie die Korrektur relevanter Lebensstilfaktoren sind anzustreben. So führt eine Gewichtsreduktion zu einem signifikanten Anstieg des Gesamttestosterons. Ausreichende körperliche Aktivität ist auch unter einer Testosteronsubstitution Voraussetzung für den Erhalt und Wiederaufbau von Muskelmasse und Muskelkraft. Die medikamentöse Behandlung der Hyperprolaktinämie ist in Abschn. 2.4 beschrieben.
Indikationen für eine Therapie mit Testosteron
Zur Indikationsstellung für eine Testosteronsubstitution gehören folgende Kriterien (Abb. 10):
  • Persistierende klinische Symptome eines Testosteronmangels
  • Durch mindestens zwei Blutabnahmen bestätigter, pathologischer Gesamttestosteronspiegel im Serum und/oder subnormale Werte für das berechnete freie Testosteron bei grenzwertigem oder niedrig normalem Gesamttestosteron (Abb. 10)
  • Wille des Patienten zur Durchführung einer Testosterontherapie und Akzeptanz der Modalitäten der Therapieüberwachung
  • Ausschluss von Kontraindikationen, beispielsweise bestehender Kinderwunsch
Cave: Zu häufig wird in der Praxis eine Testosterontherapie eingeleitet, ohne die betroffenen (auch älteren) Männer nach einem aktuellen Kinderwunsch zu fragen (hierbei müssen nicht unbedingt Fertilitätsprobleme vorliegen oder eine Kinderwunschbehandlung angestrebt werden). Bei hypogonadotropem Hypogonadismus sind gegebenenfalls zur Induktion der Spermatogenese geeignete Therapieregime einzusetzen (Abschn. 2.4).
Bei Testosteronspiegeln >12 nmol/l ist eine Substitution nicht indiziert (Abb. 10). Bei grenzwertigem oder niedrig normalem Gesamttestosteron oder Vorliegen eines kompensierten Hypogonadismus kommt eine probatorische Therapie über 6–12 Monate mit anschließender Reevaluierung in Betracht.
Unter Berücksichtigung möglicher Kontraindikationen bestehen keine Einwände gegen die Testosteronsubstitution bei hypogonadalen älteren Männern mit entsprechenden Symptomen eines Testosteronmangels (Tab. 7). Eine unkritische Einnahme oder Verschreibung von Testosteron ohne vorhergehende endokrinologische Abklärung ist dagegen abzulehnen.
Neben der Behandlung verschiedener Formen des Hypogonadismus beim erwachsenen Mann gehören zu den Anwendungsgebieten für eine Testosterontherapie die Pubertas tarda und ein überschießendes Längenwachstum bei Jungen. Bei älteren hypogonadalen Männern kann das Fortschreiten einer prävalenten Osteoporose vermindert werden. Dagegen ist die Therapie aplastischer und renaler Anämien mit Androgenen seit Einführung von Erythropoetin in den Hintergrund getreten. Der Einsatz zur männlichen Kontrazeption ist weiterhin nicht in der Praxis etabliert.
Testosteronpräparate und Applikationsformen
Für die Testosteronsubstitution stehen verschiedene Applikationswege zur Verfügung; angestrebt werden Gesamttestosteronspiegel im unteren bis mittleren Referenzbereich. Am häufigsten werden intramuskuläre und transdermale Applikationsformen verwendet, während die orale Gabe, bukkale (mukoadhäsive) Systeme oder subkutane Depotapplikationen von Testosteron keine Rolle spielen in Deutschland nicht verfügbar sind. Bei Therapiebeginn können zunächst kurzwirkende, transdermale Präparate der langwirkenden Depot-Verabreichung vorgezogen werden, um Verträglichkeit und unerwünschte Nebenwirkungen abschätzen zu können. Dies gilt insbesondere für die Therapieeinstellung beim Altershypogonadismus. Insgesamt darf der therapeutische Effekt einer Substitutionstherapie mit Testosteron für viele der oben genannten assoziierten Symptome als gesichert gelten.
Intramuskuläre Applikation
Testosteronenantat ist eine veresterte Form des körpereigenen Testosterons. Die Veresterung erfolgt, um die Absorption nach intramuskulärer Injektion zu verlangsamen und so die Verfügbarkeit des Hormons nach einmaliger Injektion über einen längeren Zeitraum sicherzustellen. Zu den möglichen Nebenwirkungen gehören Akne, Gynäkomastie und Hemmung der Spermatogenese. Wird Testosteronenantat zur Substitutionstherapie bei Hypogonadismus eingesetzt, erfolgen die Injektionen in 2- bis 4-wöchigen Abständen (Einzeldosis 250 mg). Der Nachteil dieser Therapieform besteht in supraphysiologischen Testosteronkonzentrationen über mehrere Tage nach der Injektion; begleitet von Symptomen aufgrund stark schwankender Hormonspiegel. Vorzugsweise wird heute Testosteronundecanoat (Einzeldosis 1000 mg) in öliger Lösung verwendet. Hierbei erfolgen die ersten beiden Injektionen im Abstand von 6 Wochen, im weiteren Verlauf werden die Injektionen nach individueller Einstellung alle 10–14 Wochen vorgenommen. Hiermit lassen sich stabile Testosteronserumspiegel im physiologischen Bereich erzielen.
Orale Applikation
Nach oraler Gabe wird das lipophile Testosteronundecanoat aus dem Gastrointestinaltrakt in die Lymphbahn aufgenommen und gelangt über den Ductus thoracicus in den Blutkreislauf. Auf diese Weise wird eine vorzeitige Metabolisierung des Testosterons in der Leber durch den First-pass-Effekt vermieden. Die höchsten Plasmakonzentrationen werden im Durchschnitt nach 4 h gemessen, wobei fettreiche Mahlzeiten die Absorption erhöhen. Durchschnittlich liegt die Bioverfügbarkeit nach oraler Aufnahme bei 7 %. Zur Substitutionstherapie werden 120–160 mg Testosteronundecanoat täglich verordnet. Oral wirksame 17α-alkylierte Präparate wie 17α-Methyltestosteron sind wegen der hohen Lebertoxizität obsolet und sollten nicht verordnet werden.
Transdermale Applikation
Die in Deutschland zugelassenen testosteronhaltigen Gele beziehungsweise eine entsprechende axillär applizierbare Lösung enthalten Alkohol, um die Aufnahme von Testosteron durch die Haut zu ermöglichen (Resorptionsrate 10 %). Die für eine adäquate Substitution erforderliche tägliche Dosis sollte der natürlichen zirkadianen Rhythmik des Testosterons folgend morgens früh aufgetragen werden (je nach Präparat 25–125 mg; auf unversehrte Haut an Armen, Schultern oder Flanken). Bevor sich der Patient ankleidet, sollte 5 min gewartet werden. Die Hände müssen nach Applikation mit Wasser und Seife gereinigt werden, um Gelreste zu entfernen. Direkter Körperkontakt mit anderen Personen, vor allem Frauen und Kindern, sollte innerhalb der ersten 6 h nach dem Auftragen vermieden werden; andernfalls sollte der Patient zuvor gründlich duschen. Mithilfe der Geltherapie werden physiologische Testosteronserumspiegel bereits nach wenigen Tagen erreicht. Hauptnebenwirkung der transdermalen Applikation sind Irritationen der Haut.
Kontraindikationen für eine Therapie mit Testosteron
Eine Substitution mit Testosteron kann bei verschiedenen Erkrankungen kontraindiziert sein. Hierzu gehört ein bekanntes Prostatakarzinom. Eine Therapie mit Testosteron erhöht die Häufigkeit von Prostatakarzinomen nicht. Nach radikal und erfolgreich behandeltem Prostatakarzinom besteht entsprechend den aktuellen Leitlinien bei Beachtung der Sicherheitsparameter keine dauerhafte Kontraindikation mehr für die Behandlung von (älteren) Männern mit manifestem Hypogonadismus. Es wird jedoch eine Beschränkung auf Patienten mit niedrigem Rezidivrisiko und Nachbeobachtung ohne Wiederanstieg des PSA von mindestens 1 Jahr empfohlen. Als mit der Prostata assoziierte, relative Kontraindikationen werden darüber hinaus ein PSA-Wert >4 ng/ml sowie ausgeprägte Symptome eines benignen Prostatasyndroms genannt. Hinweise auf einen möglichen Zusammenhang zwischen der Entwicklung eines Mammakarzinoms und Testosterongaben begründen, warum auch ein manifestes Mammakarzinom eine Kontraindikation darstellt.
Cave: Die Testosteronsubstitution kann zu einem Anstieg von Hämoglobin und Hämatokrit führen und damit das Risiko thrombembolischer Komplikationen erhöhen.
Aufgrund der testosteronabhängigen Veränderungen des roten Blutbildes besteht bei Erkrankungen wie Polyzythämie oder Komorbiditäten, die mit einem Hämatokrit >50 % einhergehen, eine absolute Kontraindikation für die Substitution. Ebenso ist bei schweren Leber-, Nieren-, Herzerkrankungen oder chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung Vorsicht geboten. Eine Assoziation zwischen Schlafapnoe und Gabe von Testosteron ist nicht belegt, dennoch gilt die unbehandelte Schlafapnoe als Kontraindikation. Bei Jugendlichen mit noch nicht abgeschlossenem Längenwachstum führt eine gesteigerte Testosteronzufuhr zu einem verfrühten Verschluss der Epiphysenfugen und kann somit einen Minderwuchs verursachen. Eine Testosteronsubstitution bei bestehendem Kinderwunsch ist streng kontraindiziert, da durch Suppression der Gonadotropine LH und FSH die Spermatogenese sistiert.
Überwachung der Therapie mit Testosteron
Eine Therapie mit Testosteron bedarf einer regelmäßigen Überwachung. Nach Therapiebeginn sollten Folgeuntersuchungen nach 3, 6 und 12 Monaten, im Verlauf je nach Grunderkrankung und Risikoprofil halbjährlich bis jährlich durchgeführt werden. Um die Effektivität der Therapie einschätzen und fortbestehende Androgenmangel-Symptome erfassen zu können, müssen Fragen zu körperlicher Leistungsfähigkeit, Stimmungslage, Sexualfunktionen und mit der Prostata assoziierten Komplikationen (International Prostate Symptom Score, IPSS) geklärt werden. Zu dem Untersuchungsprogramm gehören neben Hormonprofil und Blutbild Bestimmungen von Leberenzymen, Lipiden sowie PSA im Serum. Zusätzlich ist eine digitorektale Untersuchung der Prostata erforderlich, ergänzt durch eine transrektale Prostatasonografie.
Bei hypogonadalen Männern wächst das Prostatavolumen unter der Testosteronsubstitution auf ein altersentsprechendes Normalmaß an, auch der PSA-Wert wird angehoben.
Eine Überprüfung der Knochendichte bei pathologischem Ausgangsbefund ist frühestens nach 1 Jahr sinnvoll. Ein pathologischer Hämatokrit-Wert >54 % erfordert eine Unterbrechung der Testosteronsubstitution und gegebenenfalls eine Aderlass-Therapie. Ebenso können mit der Prostata assoziierte Komplikationen zu einem Therapieabbruch zwingen. Weisen die Patienten kardiovaskuläre Komorbiditäten auf, sollten diese unter der Gabe von Testosteron kontrolliert werden.

Sexualstörungen

Die wichtigsten, andrologisch relevanten Sexualstörungen sind erektile Dysfunktion, Libidostörungen und Orgasmusstörungen mit Ejaculatio praecox oder Anorgasmie.
Bei chronischen Hauterkrankungen wie Psoriasis vulgaris und atopischem Ekzem ist die Prävalenz von Sexualstörungen erhöht. Der Bedarf dieser Patienten an Beratung und therapeutischer Versorgung wird unterschätzt.

Erektile Dysfunktion

Epidemiologie und Ätiopathogenese
Die Inzidenz von Erektionsstörungen beträgt bei unter 40-Jährigen 2–4 %, bei 50- bis 60-Jährigen 10–20 % und bei über 70-Jährigen über 50 %. Ursachen können vaskulär (arteriell, venös), neurogen, myogen oder psychisch sein; ebenso spielen lokale penile Faktoren, Medikamente oder endokrine Störungen eine Rolle. Die Wahrscheinlichkeit für Männer mit Psoriasis, an einer Erektionsstörung zu leiden, ist im Vergleich zu denjenigen mit anderen Hauterkrankungen verdoppelt, bei Patienten mit systemischer Sklerodermie tritt eine erektile Dysfunktion in etwa 80 % der Fälle auf.
Anamnese
Die Anamnese bei Hinweisen auf erektile Dysfunktion umfasst Fragen nach Libido, Frequenz des Geschlechtsverkehrs, aktbezogenen, partnerbezogenen, situationsbezogenen, primären oder sekundären, nach anfänglich normaler Erektion bestehenden Störungen, akut oder chronisch aufgetretener Symptomatik, Masturbationsverhalten, morgendlichen Erektionen und Ejakulationsstörungen (wie vorzeitiger oder fehlender Orgasmus). Für eine standardisierte Erfassung und Verlaufsbeobachtung der Erektionsfähigkeit steht der International Index of Erectile Function (IIEF) zur Verfügung.
Die Familien-, Berufs- und Sozialanamnese sollte immer erhoben und auf Aspekte der Sexualaufklärung durch Schule und Elternhaus eingegangen werden. Wichtig sind Hinweise auf Allgemeinerkrankungen oder die Einnahme von Medikamenten, die mit Erektionsstörungen einhergehen können.
Die zur allgemeinen Evaluierung der Lebensqualität eingesetzten Fragebögen enthalten zwar Punkte zur sexuellen Aktivität, jedoch sollte gezielt nach Beschwerden und Funktionsstörungen gefragt werden.
Diagnostisches Vorgehen
Klinische Untersuchung
Neben allgemeinen Parametern wie Größe, Gewicht und Bauchumfang umfasst die klinische Untersuchung die Beurteilung von Hodenvolumina, Ausprägung sekundärer männlicher Geschlechtsmerkmale, Prostataveränderungen, fibrösen Bindegewebssträngen im Bereich der Schwellkörper und sonstigen äußeren Veränderungen am Genitale. Zusätzlich sollten Blutdruck, Beckenpulse und Beinpulse sowie die Brust (Gynäkomastie?) beurteilt werden. Bei Verdacht auf einen Hypogonadismus ist das Untersuchungsprogramm entsprechend zu erweitern (Abschn. 3).
Labor
Die Labordiagnostik umfasst Bestimmungen von Testosteron, Prolaktin, PSA, Schilddrüsenhormonen, GOT, GPT, γ-GT, Triglyzeriden, Cholesterin, Glukose (auch HbA1c), Kreatinin und Blutbild. Bei Libidostörungen kann die Bestimmung von LH und Östradiol sinnvoll sein.
Apparative Diagnostik
Sie beinhaltet Doppler-Sonografie oder Duplex-Sonografie, Tumeszenzmessung und bei Bedarf (Pharmako-)Kavernosografie sowie selektive Penisangiografie. Die dopplersonografische Ableitung der proximalen und distalen Pulse der paarig angelegten Penisarterien gelingt am besten mit der Pharmako-Duplexsonografie nach vorheriger intrakavernöser Injektion vasoaktiver Substanzen (5–20 μg Prostaglandin E1). Messungen der nächtlichen penilen Tumeszenz (NPT, in Abständen von 55–120 min) sind mithilfe elektronischer Geräte möglich. Erektile Dysfunktion kann das erste Anzeichen einer generalisierten Gefäßerkrankung und somit auch Vorbote bzw. Ausdruck einer koronaren Herzerkrankung sein. Bei entsprechenden Hinweisen empfiehlt sich die Durchführung einer internistischen Diagnostik einschließlich eines Belastungs-EKG.
Schwellkörperinjektionstestung
Die diagnostische Schwellkörperinjektionstestung (SKIT) erfolgt mit vasoaktiven Substanzen, beispielsweise Prostaglandin E1 (5–20 μg). Beurteilt werden Beginn (normal nach 10–15 min) und Dauer (normal >30 min) von Tumeszenz und Rigidität. Der Patient sollte bis zur Wiederabnahme der Rigidität beobachtet werden. Kontraindikationen sind schwere koronare Herzkrankheit, Herzrhythmusstörungen, Herzinsuffizienz, arterielle Verschlusskrankheit, Leberinsuffizienz, Niereninsuffizienz, Suchtkrankheiten und schwere psychische Störungen.
Therapie
Die Therapie orientiert sich an den Ursachen für die Erektionsstörungen. Fast immer liegt eine sekundäre psychogene Komponente vor, sodass eine Sexualtherapie häufig anzuraten und hilfreich ist.
Eine endokrinologisch bedingte erektile Dysfunktion oder Libidostörung bei Hypogonadismus oder Hyperprolaktinämie kann durch entsprechende Substitution des Testosterons beziehungsweise medikamentöse Senkung des Prolaktinspiegels behandelt werden (Abschn. 2.4 und 3.4). Eine unkritische oder hoch dosierte Testosterongabe bei normalen Hormonwerten ist abzulehnen.
Yohimbinhydrochlorid
Yohimbin ist ein aus der Rinde des Yohimbebaums gewonnenes Indolalkaloid und wirkt als α2-Rezeptorantagonist. Die Therapie bei erektiler Dysfunktion erfolgt in der Regel mit 3-mal 5–10 mg tgl. Die Behandlung sollte über 3–4 Wochen fortgeführt werden, bevor der Therapieerfolg beurteilt werden kann. Die Wirksamkeit von Yohimbin bei leicht- bis mittelgradigen organisch oder psychogen bedingten Potenzstörungen ist erwiesen.
Phosphodiesterase-Inhibitoren
Sildenafil ist ein spezifischer Hemmer der Phosphodiesterase vom Typ 5 (PDE-5). Es verstärkt die relaxierende Wirkung von Stickstoffmonoxid auf die glatte Schwellkörpermuskulatur. Sildenafil kann nur bei gleichzeitiger sexueller Stimulation wirksam sein. Nach oraler Einnahme von 25–100 mg unter nüchternen Bedingungen werden maximale Blutkonzentrationen innerhalb von 30–60 min erreicht. Durch Interferenz mit der PDE-6 können dosisabhängig reversible Sehstörungen auftreten, wie Blaustich, Lichtempfindlichkeit oder verschwommenes Sehen. Die Häufigkeit wurde mit ca. 10 % bei 100 mg angegeben. Andere häufigere Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Gesichtsrötung, Magenbeschwerden, verstopfte Nase, Durchfall, Benommenheit und Exantheme. Fettreiche Mahlzeiten und Alkoholkonsum im Zusammenhang mit der Einnahme können die Wirksamkeit beeinträchtigen. Vardenafil (5, 10, 20 mg) und Avanafil (50, 200 mg) sind bezüglich Halbwertszeit und Wirkungsdauer mit Sildenafil vergleichbar. Mit Tadalafil (10, 20 mg) wird die höchste Konzentration nach 2 h erreicht, wobei die Resorption unabhängig von einer Nahrungsaufnahme ist. Da die Halbwertszeit 17,5 h beträgt, ist das Zeitfenster der Wirksamkeit länger als bei den übrigen Präparaten. Die Nebenwirkungsprofile sind für alle PDE-5-Inhibitoren vergleichbar. Liegt ein Hypogonadismus vor, so verbessert eine Testosteronsubstitution die Ansprechrate der PDE-5-Inhibitoren.
Cave: PDE-5-Inhibitoren verstärken die blutdrucksenkende Wirkung von nitrathaltigen Medikamenten (Isosorbitdinitrat) und Stickstoffmonoxid-Donatoren (Molsidomin, Nitroprussidnatrium). Die gleichzeitige Einnahme ist deshalb absolut kontraindiziert.
Schwellkörperinjektionstherapie
Indikationen für eine Schwellkörperinjektionstherapie (SKAT) sind neurogene, vaskuläre und in seltenen Fällen auch psychogene Ursachen der erektilen Dysfunktion. Der Patient muss die intrakavernöse Injektion vasoaktiver Substanzen (Prostaglandin E1) erlernen. Eine regelmäßige (nach 10–20 Injektionen) Überwachung des Patienten mit Palpation oder Sonografie des Penis zur Erfassung von Fibrosierungen ist notwendig. Es muss eine Aufklärung über die Notwendigkeit der sofortigen Wiedervorstellung bei prolongierten Erektionen (über 4 h) zum Ausschluss eines Priapismus erfolgen. Kontraindikationen sind mangelnde Compliance und die oben aufgeführten Störungen.
Medikamentöses urethrales System zur Erektion
Prostaglandin E1 kann auch in Form eines 3–6 mm langen Alprostadil-Pellets mit einem Durchmesser von 1,4 mm in die Harnröhre appliziert werden.
Vakuumpumpe
Vakuumpumpen bewirken durch Erzeugung eines Vakuums in einem über den Penis gestülpten Plastikzylinder eine Erektion, die nach mechanischer Drosselung des venösen Abstroms durch einen Penisring an der Peniswurzel aufrechterhalten wird (maximal 30 min, sonst Gefahr lokaler Ischämien).
Schwellkörperimplantate
Schwellkörperimplantate (hydraulisch, semiflexibel) sind möglich bei zerstörten Schwellkörpern, Kontraindikationen für SKAT oder Erfolglosigkeit anderer Behandlungsformen der erektilen Dysfunktion.

Ejaculatio praecox

Ein vorzeitiger Samenerguss liegt vor, wenn ein Mann bei intravaginaler Stimulation den Samenerguss nicht so lange zurückhalten kann, dass die Partnerin bei mindestens der Hälfte der Kohabitationen befriedigt werden kann (Definition nach Masters und Johnson). Es handelt sich um eine sehr häufige Störung, die 20–30 % aller Männer betrifft. Bei einer Ejaculatio ante portas erfolgt die Ejakulation schon extravaginal. Die Ursachen liegen in einer Orgasmusstörung und können psychisch oder seltener organisch (Phimose, Frenulum breve) sein.
Therapie
Die Therapie erfolgt klassisch mit der Seman’s-Stopp-Start-Technik (Semans 1956) mit wechselnder Unterbrechung der sexuellen Stimulation, bis eine Kontrolle der Ejakulation erreicht wird; bei der Squeeze-Technik nach Masters und Johnson übt die Partnerin nach sexueller Stimulation des Mannes kurz vor der Ejakulation Druck mit dem Daumen auf die Frenulumregion aus und wiederholt den Wechsel von Stimulation und Druck danach mehrmals.
Medikamentöse Therapieansätze umfassen die Gabe von Dapoxetin (Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, 30–60 mg vor dem Geschlechtsverkehr), Clomipramin (beginnend mit 10 mg 2–4 h vor Geschlechtsverkehr; langsame Steigerung bis auf 75 mg/Tag), Imipramin (bis 75 mg/Tag) oder anderen Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (kontinuierliche Einnahme von 20 mg Fluoxetin, 20 mg Paroxetin, 200 mg Sertralin/Tag). Hierbei ist jeweils das Nebenwirkungsspektrum genau zu beachten.
Als lokale Therapie ist die Anwendung anästhesierender Cremes auf die Eichel möglich. Kondome vermindern die Reizung der Glans zusätzlich. Bei der Anwendung lokal anästhesierender Cremes müssen die Gefahr einer Sensibilisierung mit Kontaktekzem und ungewollte anästhesierende Effekte bei der Partnerin berücksichtigt werden.

Anorgasmie

Ein verzögerter oder ausbleibender Orgasmus ist wesentlich seltener als ein vorzeitiger Orgasmus. Ursachen können somatisch (Diabetes mellitus), psychisch oder medikamentös sein.
Die häufigste Form einer Orgasmushemmung betrifft den koitalen Orgasmus, bei dem der Mann in der Lage ist, bei Masturbation oder Stimulation durch die Partnerin, nicht jedoch intravaginal zu ejakulieren.
Am häufigsten wird die Anorgasmie durch psychogene Faktoren verursacht. Neben unwillkürlichen Abwehrreaktionen, ambivalenter Einstellung bei gleichzeitig bestehendem Kinderwunsch müssen auch tiefer verwurzelte Ängste berücksichtigt werden. Sexualmedizinisch-psychotherapeutische Ansätze sind indiziert.

Kontrazeption beim Mann

Die Verfügbarkeit kontrazeptiver Methoden für Frau und Mann wird weltweit als wichtiger Aspekt der reproduktiven Gesundheit angesehen. Neben den vergleichsweise unsicheren Methoden wie Coitus interruptus und periodische Abstinenz stehen auf Seiten des Mannes die Anwendung von Kondomen sowie die dauerhafte Sterilisation durch Vasektomie (3 % der Männer; nur bei abgeschlossener Familienplanung) zur Verfügung, sind jedoch wesentlich weniger verbreitet als Methoden für Frauen. Seit vielen Jahren werden Studien zur hormonellen Kontrazeption beim Mann durchgeführt. Bisher konnte das Ziel einer reversiblen Azoospermie nur mithilfe injizierbarer Testosteronpräparate oder synthetischer Androgene erreicht werden, wobei in klinischen Studien vor allem Kombinationen mit Gestagenderivaten erprobt wurden (Testosteronundecanoat 1000 mg plus Norethisteronenantat 200 mg alle 8 Wochen i.m.).
Eine „Pille“ für den Mann steht bisher nicht zur Verfügung.

Gynäkomastie

Bei der Gynäkomastie handelt es sich um eine tastbare, uni- oder bilaterale, in einigen Fällen schmerzhafte Vergrößerung des männlichen Brustdrüsenkörpers. Von der echten Gynäkomastie wird die Vergrößerung der männlichen Brust durch eine Vermehrung des Fettgewebes (Lipomastie) oder einen benignen Tumor als Pseudogynäkomastie abgegrenzt.
Die Gynäkomastie ist ein Symptom mit vielfältigen Ursachen.
Epidemiologie
Bis zu 90 % der männlichen Neugeborenen entwickeln eine harmlose und rasch reversible Gynäkomastie; die Prävalenz in der Pubertät wird mit 40–70 % angegeben. In der erwachsenen männlichen Bevölkerung wird eine Häufigkeit von 30–60 % berichtet, wobei im Senium mit der höchsten Prävalenz zu rechnen ist. Bei der Hälfte der Patienten mit einer pathologischen Gynäkomastie bleibt die Ursache unklar (idiopathische Gynäkomastie; s. Übersicht).
Pathologische Formen der Gynäkomastie
  • Idiopathische Gynäkomastie
  • Familiäre Gynäkomastie unklarer Genese
  • Allgemeinerkrankungen:
  • Erkrankungen mit primär endokriner Komponente
  • Endokrin aktive Tumoren
    • Leydig-, Sertoli-Zelltumoren
    • Nebennierenrindentumoren
    • Ektope hCG-Produktion durch maligne Tumoren (Lunge, Leber, Niere)
  • Hormonentzug beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom
  • Medikamente
    • Sexualhormone und ihre Modulatoren (Androgene, androgen-anabole Steroide, Östrogene, HCG, Clomiphen, 5α-Reduktase-Inhibitoren, Ketokonazol, Spironolacton)
    • Kardiaka (ACE-Hemmer, Ca-Antagonisten, Digoxin, Reserpin)
    • H2-Blocker (Cimetidin, Ranitidin)
    • Chemotherapeutika (Alkylanzien, Methotrexat, Vinca-Alkaloide)
    • Psychoaktive Substanzen (Phenytoin, Amphetamin, Haloperidol, Benzodiazepine, Antidepressiva)
    • Antibiotika, antivirale Substanzen (Isoniazid, Metronidazol, Zidovudin)
  • Kosmetika mit östrogenartig wirksamen Inhaltsstoffen (Lavendel, Teebaumöl)
  • Rauschmittel: Cannabis (Marihuana, Haschisch), Heroin
Ätiopathogenese
Wachstum und Differenzierung des Brustdrüsengewebes beim Mann wird durch Östradiol über Östrogenrezeptoren stimuliert, während Testosteron über den Androgenrezeptor eine hemmende Wirkung entfaltet. Der Gynäkomastie als klinischem Symptom liegt somit eine gestörte Balance zwischen Androgenangebot und Östrogenangebot zugrunde, die vielfältige Ursachen haben kann (s. Übersicht). Hierzu zählen hormonproduzierende Tumoren, Hypogonadismus, Lebererkrankungen und Nierenerkrankungen, Adipositas sowie zahlreiche Medikamente und Drogen. Lokale Faktoren wie hypersensitives Brustgewebe werden angenommen. Das proliferative Brustdrüsenwachstum (reversibel) kann im Verlauf in ein Stadium der Fibrosierung (irreversibel) übergehen, in der Regel nach einer Bestandsdauer von >1 Jahr. In bestimmten Lebensabschnitten – im Neugeborenenalter, in der Pubertät und im Senium – ist die Gynäkomastie als physiologisch anzusehen.
Klinik
Klinisch zeigt sich die Gynäkomastie als zumeist beidseitige Vergrößerung der Brustwarze und des Warzenhofs einschließlich eines in Strängen tastbaren, schmerzempfindlichen Drüsenkörpers (Abb. 11), sehr selten wird eine Galaktorrhoe beobachtet. Zur Objektivierung einer Gynäkomastie wurden verschiedene Maße vorgeschlagen. Sie betreffen die im Palpationsbefund zu erhebende Dicke einer horizontalen Hautfalte unter Einschluss der Brustwarze (>2 cm, bei Adipositas >3 cm) oder alternativ den Durchmesser des Brustwarzenhofs (>3 cm). Eine altersabhängige Differenzierung und Validierung dieser Werte fehlt. Zur Klassifizierung der Brustvergrößerung wird zumeist die qualitative Stadieneinteilung nach Tanner (1962) verwendet:
  • B1: Kein Drüsenkörper tastbar
  • B2: Warzenhof vergrößert, Drüse vorgewölbt
  • B3: Drüsenkörper größer als Warzenhof
  • B4: Solider Drüsenkörper
  • B5: Entspricht weiblicher Brust
Zur Untersuchung der männlichen Brust gehört auch die Erfassung überzähliger Mamillen (Polythelie), Drüsenkörper (Polymastie) sowie die Beurteilung der regionalen Lymphknoten. Sonografisch lassen sich Drüsenkörper und Fettgewebe voneinander abgrenzen sowie Zysten oder Verkalkungen identifizieren. Bei Verdacht auf einen malignen Tumor oder sonografisch unklaren Befunden ist eine Mammografie angezeigt, zur histologischen Klärung kann eine Feinnadelbiopsie durchgeführt werden. Mit Blick auf die vielfältigen Ursachen einer Gynäkomastie sind im Einzelfall Röntgen-Thorax, MRT der Hypothalamus-Hypophysen-Region sowie bildgebende Diagnostik des Abdomens, insbesondere der Nebennieren, erforderlich.
Palpation und Sonografie des Skrotalinhalts zum Ausschluss eines Hodentumors sind bei der Abklärung einer Gynäkomastie obligat.
Diagnostisches Vorgehen
Der Umfang der Labordiagnostik richtet sich nach der klinischen Einordnung der Gynäkomastie. In den meisten Fällen ist eine Bestimmung von Gesamttestosteron, Östradiol, LH, FSH, Prolaktin und SHBG ausreichend. Die erweiterte Diagnostik umfasst die Tumormarker hCG und AFP, DHEAS, Androstendion, Kortisol, TSH, fT3, fT4, Leber- und Nierenwerte, genetische Diagnostik sowie HIV-Serologie.
Das diagnostische Vorgehen sollte individuell abgestimmt werden; zum Beispiel erfordert ein sicher als persistierender pubertätsassoziierter Befund oder der Zufallsbefund einer bereits länger bestehenden und schmerzfreien Gynäkomastie keine intensive Diagnostik.
Differenzialdiagnose
Von der Gynäkomastie sind Zysten, Lipome, Lymphadenosis benigna cutis und andere Entzündungen, Traumata mit Hämatom sowie venöse oder lymphatische Abflussstörungen infolge von Karzinomen, Lymphomen oder Struma abzugrenzen. Insbesondere bei einseitigem Befund muss ein Brustdrüsentumor ausgeschlossen werden. Die wichtigste Differenzialdiagnose einer Gynäkomastie ist das Mammakarzinom.
Mammakarzinom
Männlicher Brustkrebs tritt in Europa mit einer Inzidenz von 1/100.000 pro Jahr auf. Der Altersgipfel der Erkrankung liegt bei 70 Jahren, wobei der Tumor oft erst im fortgeschrittenen Stadium festgestellt wird und damit eine schlechte Prognose hat (5-Jahres-Überlebensrate 40–65 %). Die gezielte Anamnese kann Hinweise auf eine genetische Disposition wie BRCA1/2-Genmutationen mit familiärer Häufung von Brustkrebs geben, in diesem Falle muss bereits bei jungen Männern mit einer Erkrankung gerechnet werden. Ebenso sind Androgenresistenz-Syndrome, erbliche kolorektale Karzinome oder das Cowden-Syndrom (Kap. „Tumorassoziierte Genodermatosen“) zu beachten; auch das Klinefelter-Syndrom ist mit einem erhöhten Risiko für ein Mammakarzinom assoziiert. Klinisch können neben dem suspekten Palpationsbefund die Einbeziehung der Haut mit Retraktionen und Apfelsinenschalenphänomen sowie eine serosanguinöse Sekretion aus der Mamille auf ein Mammakarzinom hinweisen. Oft ist bei Diagnose bereits eine axilläre Lymphknotenvergrößerung nachweisbar, in späteren Stadien treten ulzerierende Knoten auf. Der häufigste Tumortyp ist das invasiv-duktale Mammakarzinom.
Therapie
Nicht jede Gynäkomastie muss behandelt werden. Insbesondere bei der Pubertätsgynäkomastie sollte zunächst der Verlauf beobachtet werden, da in weniger als 5 % der Fälle mit einer Persistenz zu rechnen ist. Die Behandlung der pathologischen Formen einer Gynäkomastie zielt – sofern möglich – auf die Ausschaltung kausaler Faktoren ab: Behandlung von Grunderkrankungen, Absetzen relevanter Medikamente einschließlich Lifestyle-Präparaten und Rauschmitteln. Die Therapie der idiopathischen Gynäkomastie erfolgt in Abhängigkeit vom Ausprägungsgrad, der Schmerzsymptomatik und des Leidensdrucks des Patienten. Ein medikamentöser Therapieversuch ist vor allem in der proliferativen Phase zu erwägen; Erfolg versprechende Studiendaten liegen für das Antiöstrogen Tamoxifen vor (20 mg/Tag über 3 Monate; off-label als Heilversuch).
Bei >1 Jahr bestehender Gynäkomastie mit Zeichen der Fibrosierung sowie entsprechendem Leidensdruck des Patienten infolge des gestörten männlichen Körperschemas (beeinträchtigtes Selbstwertgefühl, soziale Isolation) besteht die Indikation für eine subkutane Mastektomie oder Liposuktion durch einen plastischen Chirurgen oder Senologen.
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