Braun-Falco's Dermatologie, Venerologie und Allergologie
Autoren
Julia Reifenberger

Basalzellkarzinom

Basalzellkarzinome sind die häufigsten nicht gutartigen Tumoren des Menschen, die eine stetig steigende Inzidenz aufweisen. Bevorzugt treten sie in chronisch lichtexponierten Arealen bei älteren, hellhäutigen Patienten auf. Ihren Ursprung nehmen sie von stammzellartigen Zellen der follikulären und interfollikulären Epidermis. Da sie lokal infiltrativ wachsen, aber nur extrem selten metastasieren, werden sie als semimaligne bezeichnet. Für das Basalzellkarzinom sind verschiedene klinische und histologische Subtypen bekannt, die jedoch alle mit der aberranten Aktivierung des Hedgehog-Signalwegs gemeinsame genetische Veränderungen aufweisen. Mit Ausnahme der superfiziellen Tumoren erfolgt die Behandlung zumeist operativ oder alternativ mittels Strahlentherapie. Inzwischen stehen pharmakologische Inhibitoren des Hedgehog-Signalwegs zur zielgerichteten Therapie für nicht-operable oder metastasierte Basalzellkarzinome zur Verfügung.

Basalzellkarzinom

(Krompecher 1900)
Synonyme
Basaliom, Basalzellenkrebs, Epithelioma basocellulare
Definition
Häufigster, langsam, aber lokal infiltrierend wachsender epithelialer Tumor, für den zahlreiche klinische und histologische Varianten existieren. Aufgrund ihres schmalen basophilen Zytoplasmas mit ovalen Zellkernen sowie der palisadenartigen Stellung der Zellen in der Peripherie der Tumorstränge erinnern die Tumorzellen an normale Zellen des Stratum basale der Epidermis und der Haarfollikel. Da den Basalzellkarzinomen die Fähigkeit zur Metastasierung, von sehr seltenen Ausnahmen abgesehen, fehlt, werden sie als semimaligne bezeichnet.
Epidemiologie
Basalzellkarzinome sind die häufigsten Tumoren in der weißhäutigen Bevölkerung, für die weltweit eine Zunahme der Inzidenz zu verzeichnen ist. In Europa liegt dabei die jährliche Zunahme in den letzten Dekaden bei 5 %. Das Erkrankungsrisiko ist jedoch nicht nur vom Hauttyp abhängig, sondern auch von der geografischen Region. Während die Inzidenz in Deutschland derzeit etwa 170/100.000 Einwohner beträgt, liegt sie in Australien 18- bis 20-fach höher. Basalzellkarzinome nehmen mit dem Lebensalter zu, wobei in der Altersgruppe der über 60-Jährigen die Männer häufiger erkranken. Der höchste Anstieg der Inzidenz ist jedoch in der Altersgruppe der unter 40-Jährigen zu beobachten, wobei hier häufiger die Frauen betroffen sind. Bei jüngeren Erwachsenen sind Basalzellkarzinome relativ selten. Treten sie bereits in der 2.–3. Lebensdekade auf, können sie hinweisend für das Vorliegen einer erblichen Erkrankung (nävoides Basalzellkarzinom-Syndrom) sein.
Ätiopathogenese
Für die Entstehung von Basalzellkarzinomen spielen verschiedene Faktoren eine Rolle.
Genetik
Die Identifizierung von Keimbahnmutationen im PTCH1-Gen als Ursache für das erbliche nävoide Basalzellkarzinom-Syndrom hat zum Verständnis der molekularen Pathogenese von sporadischen Basalzellkarzinomen beigetragen. Bei dem PTCH1-Tumorsuppressorgen handelt es sich um ein humanes Homolog des patched-Gens in Drosophila. Ähnlich der Situation in der Fruchtfliege kommt PTCH1 beim Menschen eine wichtige Funktion bei der Entwicklung verschiedener Organsysteme, einschließlich Haut, Skelett- und Zentralnervensystem, sowie bei der Kontrolle des Wachstums zu. Molekulare Untersuchungen haben gezeigt, dass in knapp 70 % der sporadischen Basalzellkarzinome somatische, das heißt erworbene PTCH1-Mutationen in den Tumorzellen vorliegen. Dabei handelt es sich mehrheitlich um Mutationen, die zu einem trunkierten Protein führen. In 42 % der Tumoren lässt sich eine biallelische Inaktivierung von PTCH1 nachweisen, die entweder durch eine somatische Mutation bei gleichzeitigem Verlust der Heterozygotie der chromosomalen Region 9q23 oder zwei somatische PTCH1-Mutationen bedingt ist. Als alternative Veränderung finden sich in etwa 10 % der sporadischen Basalzellkarzinomen aktivierende Mutationen im SMOH-Gen. Diese Veränderungen führen zu einer aberranten Aktivierung des Hedgehog-Signalwegs, die sich in nahezu allen Basalzellkarzinomen nachweisen lässt. Zusätzlich finden sich in 40–65 % der Basalzellkarzinome somatische Mutationen im TP53-Tumorsuppressorgen. Hierbei handelt es sich überwiegend um UVB-induzierte C→T- beziehungsweise CC→TT-Transitionen. Diese molekularen Veränderungen führen zu Störungen in der Regulation des Zellzyklus, der DNA-Reparatur und der Apoptose, woraus schließlich das Tumorwachstum resultiert. Andere genetische Faktoren spielen ebenfalls eine Rolle. So ist insbesondere der Hauttyp von entscheidender Bedeutung. Patienten mit sonnenempfindlicher Haut (Typ I und II) sind besonders gefährdet, während Asiaten, Hispanier und Dunkelhäutige nur selten erkranken. Sogar bei dunkelhäutigen Patienten mit nävoidem Basalzellkarzinom-Syndrom sind Basalzellkarzinome seltener. Dieses Phänomen wird durch die wesentlich bessere Protektion dunkel pigmentierter Haut gegenüber UV-Strahlung erklärt. Das individuelle Tumorrisiko wird zudem durch DNA-Sequenzpolymorphismen mitbestimmt. So bestehen Assoziationen zwischen der Suszeptibilität für Basalzellkarzinome und DNA-Polymorphismen in der Familie der Glutathion-S-Transferase und Cytochrom-p450-Gene. Auch für Sequenzvarianten in den Genen für den Melanocortin-1-Rezeptor, PTCH1, Tyrosinase, XPA und MDM2 konnte ein erhöhtes Erkrankungsrisiko nachgewiesen werden. Zusätzlich erhöhen bestimmte p95-Polymorphismen das Erkrankungsrisiko bei Männern. Mittels genomweiter Analysen konnten zahlreiche Single-nucleotid-Polymorphismen in verschiedenen chromosomalen Regionen identifiziert werden, die signifikant mit einem erhöhten Basalzellkarzinomrisiko assoziiert sind.
UV-Strahlung
Der wesentlichste Risikofaktor für die Entstehung von Basalzellkarzinomen ist die UV-Strahlung, wobei speziell der UVB-Anteil (290–320 nm) für die Induktion von DNA-Mutationen bedeutsam ist. Im Zellkern wird durch UVB die Bildung von Cyclobutan-Pyrimidin-Dimeren sowie Pyrimidin-Pyrimidon (6-4)-Photoprodukten in der DNA induziert, welche bei ausbleibender Reparatur in UV-typischen C→T- beziehungsweise CC→TT-Transitionsmutationen resultieren. Neben dem natürlichen Sonnenlicht kann auch UV-Strahlung aus künstlichen Bestrahlungsquellen (Sonnenbank, Fototherapie und Photochemotherapie) zur Entstehung von Basalzellkarzinomen beitragen. So erhöht eine lange dauernde PUVA-Therapie mit hohen kumulativen Gesamtdosen nicht nur das Risiko für spinozelluläre Karzinome, sondern, wenn auch in geringerem Maße, für Basalzellkarzinome. Dabei muss bis zum Auftreten der Tumoren mit langen Latenzzeiten (>15 Jahre) gerechnet werden.
Immunsuppression
Beeinträchtigungen der T-Zell-vermittelten Immunüberwachung stellen einen weiteren wichtigen Risikofaktor für die Entstehung von Basalzellkarzinomen dar, wie das häufige Auftreten dieser Tumoren bei Patienten mit iatrogener Immunsuppression nach Organtransplantation verdeutlicht. Auch das kasuistisch berichtete Auftreten epithelialer Hauttumoren bei Patienten mit CD4+-Lymphozytopenie, AIDS oder Haarzell-Leukämie unterstützt die Hypothese der pathogenetischen Bedeutung einer T-Zell-Immunsuppression.
Ionisierende Strahlen
Ionisierende Strahlen stellen einen wichtigen Risikofaktor für eine Entstehung von Basalzellkarzinomen dar. Dabei werden Basalzellkarzinome öfter nach einer hohen Fraktionierung, also häufigen Bestrahlungen mit niedriger Einzeldosis (bis 2 Gy), beobachtet als bei höheren Einzeldosen. Ungünstig wirkt sich auch ein jüngeres Alter des Patienten zum Zeitpunkt der Strahlentherapie aus. Die mittlere Latenzzeit bis zur Tumorentstehung liegt bei etwa 20 Jahren. Basalzellkarzinome können jedoch auch mit einer deutlich kürzeren Latenzzeit von wenigen Monaten oder Jahren auftreten. Da insbesondere Patienten mit dem erblichen nävoiden Basalzellkarzinom-Syndrom durch eine stark erhöhte Radiosensitivität gekennzeichnet sind, sollte bei einem frühzeitigen Auftreten von Basalzellkarzinomen im bestrahlten Areal an dieses seltene Syndrom gedacht werden.
Karzinogene
Arsen (trivalentes anorganisches Arsen, zum Beispiel als Fowler-Lösung) kann nach einer Latenzzeit von 10–30 Jahren zur Entwicklung zahlreicher Basalzellkarzinome, auch an nicht lichtexponierten Hautstellen, sowie zu Karzinomen innerer Organe (Nasopharynx, Ösophagus, Pankreas, Leber, Nieren) führen. Der kanzerogene Effekt von Arsen ist noch nicht vollständig geklärt. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass Arsen die Produktion zellschädigender freier Sauerstoffradikale sowie epigenetische DNA-Veränderungen induziert. In Einzelfällen wurden zudem Basalzellkarzinome nach einer Azofarbstoff- beziehungsweise Hydrazin-Exposition beschrieben.
Chronische Hautschädigung
Selten können chronische Wundheilungsstörungen, wie langbestehende Ulzera bei chronisch-venöser Insuffizienz oder mechanisch beanspruchte Narben (Unfallnarben, Brandnarben und Druckstellen von Prothesen), zur Entstehung von Basalzellkarzinomen führen. Auch chronisch-entzündliche Dermatosen, wie die Radiodermatitis oder der Lupus vulgaris, stellen ein Risiko für die Tumorentstehung dar.
Histogenese
Nach heutigem Kenntnisstand nehmen Basalzellkarzinome von adulten stammzellähnlichen Zellen in der follikulären als auch interfollikulären Epidermis ihren Ursprung. So konnte zunächst im Mausmodell gezeigt werden, dass diese Zellen durch die genetische Veränderung im Hedgehog-Signalweg im Zusammenspiel mit dem Wnt-Signalweg zu embryonalen Haarfollikel-Progenitorzellen umprogrammiert werden, von den die Basalzellkarzinome schließlich ihren Ausgang nehmen. Bestätigt wurde diese Hypothese durch immunhistochemische Untersuchungen an humanen Basalzellkarzinomen, die ebenfalls die typischen Marker dieser embryonalen Haarfollikel-Progenitorzellen exprimieren. Des Weiteren weisen sowohl Basalzellkarzinome als auch die Zellen der äußeren Haarwurzelscheide eine Expression der Zytokeratine 5 und 14 auf. Zytokeratin 19, das als Marker für epidermale Stammzellen diskutiert wird, ist ebenfalls in der Mehrzahl der Basalzellkarzinome immunhistochemisch nachweisbar. Zytokeratine der terminalen Differenzierung (CK 1 und 10) finden sich in den Tumoren hingegen nicht.
Klinik
Prädilektionsstelle für Basalzellkarzinome ist das Gesicht (Abb. 1). Bei etwa 80 % der Patienten sind sie oberhalb einer Verbindungslinie vom Mundwinkel zum unteren Ohransatz lokalisiert, wobei die Nase mit 30 % am häufigsten betroffen ist. Mit abnehmender Häufigkeit folgen Rumpf (besonders bei stark sonnenexponierten Personen), unteres Gesichtsdrittel, Kapillitium und die übrigen Hautareale (Abb. 2 und 3). Basalzellkarzinome entstehen in der Regel auf lichtgeschädigter Haut ohne Vorstufen. Klinisch zeichnen sich Basalzellkarzinome durch eine große Variationsbreite aus, wobei die einzelnen Subtypen zum Teil auch histologisch Unterschiede erkennen lassen. Um diesen häufigen Tumor nicht zu übersehen, ist es wichtig, die verschiedenen klinischen Unterformen zu kennen.
Initiales Basalzellkarzinom
Die Klinik des initialen Basalzellkarzinoms ist sehr diskret. Oft deutet eine kaum stecknadelkopfgroße, grauweiße Induration mit einzelnen Teleangiektasien auf ein initiales Basalzellkarzinom hin. Nicht selten wird dieses durch Rasieren oder Kratzen irritiert, sodass eine kleine, immer wieder an der gleichen Stelle auftretende hämorrhagische Kruste das klinische Leitsymptom darstellt. Läsionen an Nase oder Wange werden oft als Druckstellen einer Brille fehlinterpretiert. Daher sollte bei jeder nichtheilenden Hautveränderung im Gesicht differenzialdiagnostisch an ein initiales Basalzellkarzinom gedacht werden.
Noduläres Basalzellkarzinom
Das noduläre Basalzellkarzinom (Synonym: Solides Basalzellkarzinom) stellt den häufigsten Subtyp dar. Klinisch handelt es sich um einen langsam wachsenden, scharf begrenzten, der Haut breitbasig aufsitzenden, kuppelartigen Tumor von wachsartiger, glasiger Farbe und derber Konsistenz (Abb. 4). Charakteristisch ist ein perlschnurartig aufgeworfener Randsaum, der von Teleangiektasien durchzogen ist. Oft findet sich zentral eine Einsenkung. Im Verlauf kann es zur Ulzeration mit Krusten kommen, die bei Manipulation zur Blutung führen kann (siehe ulzeriertes Basalzellkarzinom). Die Differenzialdiagnosen des nodulären Basalzellkarzinoms umfassen die zirkumskripte Talgdrüsenhyperplasie, Adnextumoren, gering pigmentierte dermale melanozytäre Nävi sowie Keratoakanthome.
Zystisches Basalzellkarzinom
Zystische Basalzellkarzinome sind weiche, bläulich weißlich durchscheinende, glasige Tumoren, die von Teleangiektasien durchzogen sind und der Haut breitbasig aufsitzen. Prädilektionsstellen sind der Lid- und obere Wangenbereich. Differenzialdiagnostisch kommen verschiedene benigne Adnextumoren infrage, beispielsweise ekkrine oder apokrine Hidrozystome. Daher sollte bei Persistenz eines zystischen Prozesses im Lidbereich eine histologische Diagnosesicherung erfolgen.
Ulzeriertes Basalzellkarzinom
Im Gesicht und am Kapillitium kommt es häufig zur Ulzeration des Basalzellkarzinoms (Abb. 5, 6, und 7). Wegen der Neigung zu einem peripher nagenden Fortschreiten hat man früher diese Form auch als Ulcus rodens (lateinisch: rodere = nagen) bezeichnet. Typisch für das Ulcus rodens sind ein fehlender Spontanschmerz, Schmerzlosigkeit bei Palpation sowie die Neigung zu hämorrhagischer Verkrustung. Kommt es zur Destruktion tiefer gelegener Gewebsschichten durch das Basalzellkarzinom, spricht man vom Ulcus terebrans (bohrendes Ulkus). Handtellergroße, tiefe Ulzera mit roter, glasiger, granulierender Oberfläche und Blutungsneigung sind die Folge. Nur gelegentlich findet man in der Peripherie noch diskrete leistenartige Randwälle mit typischen wachsartigen Tumorknötchen. Freigelegter Knorpel, eröffnete Nasen-, Kiefer- oder Stirnhöhlen sowie Destruktionen des Auges können auftreten. Derartig mutilierende Basalzellkarzinome sitzen vorzugsweise am Kapillitium und in der Gesichtsmitte, können aber auch am Rumpf auftreten. Sie sind oft eine Folge von Verwahrlosung oder Indolenz der Patienten, gelegentlich aber auch von wiederholter unzureichender Behandlung. Aufgrund von Blutungen, Infektionen und zentralnervösen Komplikationen bei Einwachsen in die Schädelkalotte kann es zu lebensbedrohlichen Zuständen kommen. Trotz exzessiver lokaler Tumorinvasion kommt es aber gewöhnlich nicht zu lymphogenen oder hämatogenen Metastasen.
Pigmentiertes Basalzellkarzinom
Das pigmentierte Basalzellkarzinom stellt eine Variante des nodulären Basalzellkarzinoms mit Melanineinlagerungen dar (Abb. 8). Die hart-derbe Konsistenz, der unterschiedliche Melaningehalt und eine glasige Oberfläche mit Teleangiektasien sowie der perlschnurartige Randsaum sind zwar typische Merkmale, doch können sie aufgrund der Pigmentierung manchmal nur schwer erkennbar sein. Die Differenzialdiagnose umfasst Melanom, Naevus coeruleus, pigmentierte Nävuszellnävi, pigmentierte seborrhoische Keratosen und vaskuläre Veränderungen, wie Angiokeratome oder Hämangiome. In Zweifelsfällen ist die Dermatoskopie hilfreich. Eine histologische Untersuchung ist jedoch obligat.
Mikronoduläres Basalzellkarzinom
Mikronoduläre Basalzellkarzinome sind mit etwa 2–4 % relativ selten und treten bevorzugt an Kopf und Nackenregion sowie Rücken meist jüngerer Patienten auf. Klinisch weisen sie als gelb-rötlich indurierte Tumoren oder flach erhabene derbe Plaques auf, die selten ulzerieren. Auch bei diesem Subtyp werden Teleangiektasien beobachtet. Histologisch sind sie durch kleine rundliche Tumorzellnester gekennzeichnet, die etwa die Größe von Haarfollikeln aufweisen und die von einem fibrösen Stroma umgeben sind. Histologisch kann daher die Abgrenzung zu den ortsständigen Haarfollikeln schwierig sein. Zudem infiltrieren mikronoduläre Basalzellkarzinome oft tief das Korium, weshalb sie auch als Hochrisikotumoren bezüglich ihrer Rezidivhäufigkeit eingestuft werden. Perineurale Infiltrationen werden ebenfalls beobachtet. Bezüglich ihrer Aggressivität nehmen sie eine intermediäre Stellung zwischen den nodulären und sklerodermiformen Basalzellkarzinomen ein. Differenzialdiagnostisch ist auch bei diesem Subtyp an Narben, Adnextumor oder Dermatofibrosarcoma protuberans zu denken.
Sklerodermiformes Basalzellkarzinom
Das Erkennen dieser Variante (Synonym: Morpheaartiges Basalzellkarzinom) ist besonders wichtig, da sie aufgrund des oft klinisch diskreten Befundes übersehen wird und eines radikaleren therapeutischen Vorgehens bedarf. Klinisch zeigt sich der Tumor als unscharf begrenzte, atrophische oder leicht erhabene, narbige, gelbliche Plaque, die von einzelnen Teleangiektasien durchzogen ist (Abb. 9). Die für das Basalzellkarzinom typischen glasigen Knötchen im Randbereich sind oft nur schwer zu erkennen oder können fehlen. Überschreitet das Wachstum das Hautniveau, kann der Tumor ein keloidales Aussehen annehmen. Selbst große Tumoren ulzerieren dabei nur selten. Bevorzugte Lokalisationen des sklerodermiformen Basalzellkarzinoms sind Nase, Stirn oder Wangen. Ursache für dieses klinische Erscheinungsbild ist die ausgeprägte fibröse Reaktion des bindegewebigen Stromas, das die oft zarten, aber reichlich verzweigten Tumorzellverbände umgibt. Sklerodermiforme Basalzellkarzinome neigen zur Infiltration auch tiefer gelegener Strukturen. Dieses Wachstumsmuster erklärt nicht nur die Schwierigkeiten bei der klinischen Diagnostik, sondern auch die Problematik in Bezug auf die Behandlung. Da sich die Grenzen des Tumors klinisch oft nicht sicher bestimmen lassen, ist die Exzision mit ausreichendem Sicherheitsabstand und anschließender histologischer Schnittrandkontrolle allen anderen Therapieverfahren vorzuziehen. Differenzialdiagnostisch ist an Narben, zirkumskripte Sklerodermie, desmoplastische Trichoepitheliome oder Dermatofibrosarcoma protuberans zu denken, wobei letzteres meist stärker erhaben ist und öfter am Rumpf vorkommt.
Superfizielles Basalzellkarzinom
Superfizielle Basalzellkarzinome (Synonyme: Oberflächlich-multizentrisches Basalzellkarzinom, Rumpfhautbasalzellkarzinom, ekzematoides oder pagetoides Basalzellkarzinom ) unterscheiden sich sowohl klinisch als auch von ihrem biologischen Verhalten von den übrigen Basalzellkarzinomen (Abb. 10 und 11). Daher werden sie häufig übersehen oder aufgrund ihrer Ähnlichkeit zu einigen entzündlichen Dermatosen fehldiagnostiziert. Klinisch handelt es sich um scharf, aber unregelmäßig begrenzte, rötliche oder rötlich-braune, leicht erhabene Plaques, die eine feine Schuppung oder Krusten aufweisen. Im Randbereich können kleine, perlartige Knötchen sichtbar sein. Diese werden besonders beim Anspannen der Haut deutlich. Sie wachsen langsam und nur sehr oberflächlich. Der Durchmesser variiert dabei von wenigen Millimetern bis zu mehreren Zentimetern. Selbst große Tumoren ulzerieren in der Regel nicht. Sowohl klinisch als auch histologisch können zwischen den Tumorinseln Areale gesunder Haut sichtbar sein, die zur Namensgebung oberflächlich-multizentrisch beigetragen haben. Eine Pigmentierung kann ebenfalls vorkommen. Prädilektionsstellen sind Rumpf und Extremitäten. Etwa 20 % der Basalzellkarzinome macht der superfizielle Subtyp aus, wobei insbesondere jüngere männliche Patienten am Rumpf diesen Tumor entwickeln. Oft lassen sich mehrere Tumoren gleichzeitig nachweisen. Da nicht selten Juckreiz angegeben wird, werden superfizielle Basalzellkarzinome am häufigsten als nummuläres Ekzem fehldiagnostiziert. Bei Psoriatikern, die eine langjährige UV-Therapie (früher auch Arsentherapie) erhalten haben, kann die Abgrenzung einer Psoriasisplaque von einem superfiziellen Basalzellkarzinom Schwierigkeiten bereiten. Auch die Unterscheidung zu einem Morbus Bowen oder einem extramammären Morbus Paget ist klinisch nicht immer möglich. Pigmentierte Tumoren haben des Weiteren Ähnlichkeit mit flachen seborrhoischen Keratosen. Die Inseln gesunder Haut können zudem als Regressionszone eines melanozytären Tumors fehlinterpretiert werden. In allen Zweifelsfällen ist daher eine Probeexzision indiziert.
Polypoides Basalzellkarzinom
Eine seltene klinische Sonderform stellt das polypoide Basalzellkarzinom dar, das am häufigsten am Kapillitium vorkommt. Klinisch handelt es sich um einen exophytisch, gestielt wachsenden glasigen Tumor mit glatter oder verruköser Oberfläche. Assoziationen mit einem Naevus sebaceus wurden bei dieser Variante beschrieben. Differenzialdiagnostisch kommen Adnextumoren, vaskuläre Tumoren, gestielte Nävuszellnävi mit dermaler Komponente oder maligne Melanome in Betracht.
Infiltrierendes Basalzellkarzinom
Diese seltene Variante ist klinisch durch eine helle, derbe, unscharf begrenzte Plaque gekennzeichnet, die bevorzugt am oberen Rumpf oder im Gesicht zu finden ist. Durch eine Infiltration des Perineuriums kann es zu Parästhesien, insbesondere bei Tumoren im Gesicht, kommen. Histologisch ist diese Variante durch Stränge basaloider Zellen gekennzeichnet, die das Korium infiltrieren. Es finden sich weder eine periphere Palisadenstellung der Zellkerne oder auch Retraktionsartefakte noch eine Fibrose oder Sklerose des Stromas. Die wichtigsten Differenzialdiagnosen umfassen desmoplastische Trichoepitheliome und Plattenepithelkarzinome sowie mikrozystische Schweißdrüsenkarzinome.
Keloidales Basalzellkarzinom
(Requena et al. 1996). Diese seltene Variante das Basalzellkarzinoms, die klinisch wie ein Nodus mit glatter Oberfläche aussieht, tritt bevorzugt im Gesicht auf. Mikroskopisch ist es durch eosinophile Kollagenfaserbündel charakterisiert, zwischen denen sich die basalioden Tumorzellverbände befinden. Im Gegensatz zu den sklerodermiformen Basalzellkarzinomen ist die umgebende Haut nicht induriert und es finden sich keine narbigen Einsenkungen.
Fibroepitheliom
(Pinkus 1953). Die Bezeichnung rührt daher, dass es sich histologisch um einen teils epithelialen und teils mesenchymalen Tumor handelt (Synonyme: fibroepitheliales Basalzellkarzinom, Fibroepithelioma Pinkus, Pinkus-Tumor). Bei älteren Menschen kommen Fibroepitheliome am Unterbauch, in der Lendenregion oder an den Oberschenkelinnenseiten als flach erhabene oder gestielte, hautfarbene, gelegentlich auch diskret gerötete, meist weiche Tumoren vor. Klinisch erinnern sie am ehesten an Fibrome.
Metatypisches Basalzellkarzinom
(Darier und Ferrand 1922). Bei dem metatypischen Basalzellkarzinom (Synonyme: Basosquamous cell carcinoma, Epithelioma pavimenteux metatypique mixte) handelt es sich um eine seltene Variante, die histologisch sowohl Anteile eines Basalzellkarzinoms als auch eines spinozellulären Karzinoms erkennen lässt. Bezüglich seiner Prädilektion und klinisch-morphologischen Ausprägung unterscheidet es sich nicht von nodulären Basalzellkarzinomen. Lediglich histologisch finden sich neben basaloiden Tumorzellen abschnittsweise atypische und dyskeratotische Keratinozyten sowie parakeratotische Hornperlen als Zeichen einer spinozellulär differenzierten Tumorkomponente. Eine eindeutige Zuordnung zu einer der beiden Entitäten ist daher nicht möglich. Im Vergleich zum nodulären Basalzellkarzinom zeichnet sich das metatypische Basalzellkarzinom durch ein schnelleres und aggressiveres Wachstum aus.
Narbenbasalzellkarzinom
Basalzellkarzinome können auf vorgeschädigter Haut entstehen, wie bei chronischer Radiodermatitis, sklerotisch-atrophisch veränderter Haut nach Lupus vulgaris, fistulierenden mykotischen Infektionen oder mechanisch beanspruchten Narben (Unfallnarben und Kriegsverletzungen, Reiben und Druckstellen von Prothesen). Die Tumoren verursachen oft nur geringe Beschwerden. Abzugrenzen sind hiervon Tumoren, die in der Narbe eines bereits vorbehandelten Basalzellkarzinoms entstehen. Dabei unterscheidet man zwischen Pseudorezidiven und Tumorrezidiven. Pseudorezidive sind rötliche, weiche Knoten, die 3–6 Wochen nach einer Operation eines Basalzellkarzinoms auf der Wundfläche entstehen können. Bei jeder persistierenden, tumorartigen oder ulzerierten Hautveränderung im Narbenbereich sollte jedoch histologisch ein Rezidiv ausgeschlossen werden.
Metastasierendes Basalzellkarzinom
Metastasierende Basalzellkarzinome sind eine Ausnahme, deren Häufigkeit auf 0,003–0,1 % aller Basalzellkarzinome geschätzt wird. Am häufigsten wurde eine Metastasierung bei großen, ulzerierten, tief infiltrierenden Tumoren beobachtet, die trotz Operationen und Strahlentherapie rezidivierten. Eine eindeutige Assoziation zu einem bestimmten histologischen Subtyp, wie dem von einigen Autoren favorisierten metatypischen Basalzellkarzinom, konnte bislang nicht bewiesen werden. Entscheidender für das Metastasierungsverhalten scheint die Beziehung zwischen Tumorzellen und den stromalen Blutgefäßen beziehungsweise eine Tumorinvasion in das Gefäßsystem zu sein. Der Größe des Primartumors, der Invasion in tiefere Strukturen sowie einem perineuralen Wachstumsmuster kommen möglicherweise ebenfalls eine Bedeutung zu. Die Metastasierung erfolgt in etwa 50 % der Fälle in die regionalen Lymphknoten und nahezu ebenso oft hämatogen, mit bevorzugter Absiedlung in Lunge und Knochen. Die Ansprechraten auf Chemotherapie sind gering, sodass die mittlere Überlebenszeit eines metastasierten Basalzellkarzinoms bislang bei etwa 18 Monaten lag. Erst der Einsatz einer pharmakologischen Systemtherapie mittels Hedgehog-Inhibitoren konnte die Prognose verbessern.
Differenzialdiagnose
Die wichtigsten Differenzialdiagnosen stellen das Trichoblastom und das Trichoepitheliom dar. In Abhängigkeit vom klinischen Subtyp kommen eine Reihe weiterer Differenzialdiagnosen in Betracht. So ist an seborrhoische Warzen, Morbus Bowen, aktinische Keratosen, Fibroma nasi (Angiofibrom der Nase), Talgdrüsenhyperplasie, benigne zystische oder solide Tumoren der ekkrinen und apokrinen Schweißdrüsen oder Melanoakanthome zu denken. Auch das Melanom stellt eine wesentliche Differenzialdiagnose nicht nur für pigmentierte Basalzellkarzinome dar. Insbesondere amelanotische Melanome können große Ähnlichkeiten zu Basalzellkarzinomen aufweisen. Inzwischen stehen mit der Dermatoskopie sowie der in vivo konfokalen Laserscanmikroskopie oder der optischen Kohärenztomografie weitere, nichtinvasive Verfahren zur Verfügung, die die Diagnostik verbessern. In jedem Zweifelsfall sollte eine Probeexzision durchgeführt werden.
Histopathologie
Charakteristisch für Basalzellkarzinome sind die vom Stratum basale ausgehenden knötchenförmigen oder strangförmigen epidermalen Tumorzellproliferationen, die von einem dermalen (mesenchymalen) Stroma umgeben sind. Die Epidermis über dem Basalzellkarzinom ist meist atrophisch beziehungsweise erodiert oder ulzeriert. Von der interfollikulären Epidermis oder den Follikelepithelien gehen zunächst endophytisch, später gelegentlich auch exophytisch proliferierende basaloide Zellen aus, die in Nestern wachsen. Mit ihren großen, ovalen Kernen und den schmalen basophilen Zytoplasmasäumen erinnern die Tumorzellen an normale Basalzellen. Charakteristisch ist eine palisadenartige Aufreihung der Tumorzellen im Randbereich. Es finden sich zahlreiche Mitosen im Tumor. Nekrosen sind hingegen seltener. Zwischen Tumorzellen und Tumorstroma lässt sich häufig ein Spalt beobachten, der diagnostisch wegweisend ist. Das Tumorstroma kann infolge von mukoiden Anreicherungen basophil aussehen und je nach Subtyp fibrosiert sein. Ein meist spärliches, bei ulzerierten Tumoren dichteres, lymphohistiozytäres Infiltrat umgibt das Tumorgewebe.
Die klinischen Subtypen des Basalzellkarzinoms lassen auch histologisch Unterschiede erkennen. Dabei zeichnet sich das noduläre Basalzellkarzinom durch seinen symmetrischen knotigen Aufbau aus. Mikrozysten können vorkommen, die beim zystischen Basalzellkarzinom in den Vordergrund rücken. Eine Pigmentierung kommt durch eine Vermehrung einzeln stehender Melanozyten sowie Melanineinlagerungen in die Tumorzellen und das Stroma zustande. Auch eine Differenzierung der Tumorzellen in Richtung verschiedener Adnexstrukturen sowie das Auftreten von kleinen Hornzysten, wie sie für das keratotische Basalzellkarzinom typisch sind, können vorkommen. Mikronoduläre Basalzellkarzinome sind histologisch durch kleine runde Tumorzellnester oft nur von der Größe eines Haarfollikels gekennzeichnet, die jedoch sehr tief das Korium infiltrieren können. Das superfizielle Basalzellkarzinom ist durch multifokal auftretende kleine, knospenförmige Tumorinseln entlang der dermoepidermalen Junktionszone gekennzeichnet, die meist nur bis ins obere Korium dringen. Beim sklerodermiformen Basalzellkarzinom findet man schmale, epitheliale Tumorzellstränge, die sich hirschgeweihartig in der Tiefe verzweigen. Umgeben sind diese von reichlich fibrosiertem Stroma, das dem Tumor seinen narbenartigen Charakter verleiht. Sind diese fibrotischen oder sklerotischen stromalen Veränderungen nicht nachweisbar, werden die Tumoren als infiltrative Basalzellkarzinome bezeichnet.
Verlauf
Die Heilungsraten nach Therapie primärer Basalzellkarzinome liegen bei etwa 95–99 %, für Rezidivtumoren bei etwa 90 %. Rezidive können sowohl aus therapeutisch nicht erfassten Tumorinseln innerhalb eines behandelten Areals als auch de novo an gleicher Stelle entstehen. Eine besondere Problematik stellen Rezidive unter Transplantaten und Verschiebelappenplastiken dar, da sie oft erst zu erkennen sind, wenn sich der Tumor knotig vorwölbt. Da sowohl die Rezidivrate als auch das Risiko für einen weiteren Primärtumor in den ersten 3 Jahren nach Therapie am höchsten ist, werden in diesem Zeitraum Nachsorgeuntersuchungen einmal jährlich empfohlen. Wenn Sonnenlicht als wesentlicher Faktor für die Entstehung von Basalzellkarzinomen erkannt ist, sollte unnötige UV-Exposition vermieden werden. Auf Sonnenschutz durch entsprechende Kleidung und Anwendung ausreichend wirksamer Lichtschutzmittel ist zu achten.
Therapie
Eine Vielzahl von Behandlungsmethoden steht zur Therapie des Basalzellkarzinoms zur Verfügung. Die Auswahl wird bestimmt von der Größe, Lokalisation und dem klinischen/histologischen Subtyp des Basalzellkarzinoms. Die Entscheidung, welche Therapieform insbesondere bei superfiziellen Tumoren durchgeführt wird, hängt nicht zuletzt auch vom Patienten und den Erfahrungen des Arztes ab.
Exzision
Die operative Therapie mit anschließender histologischer Untersuchung stellt das Standardvorgehen in der Behandlung des Basalzellkarzinoms dar. Dabei sollte ein ausreichender Sicherheitsabstand von 3–15 mm eingehalten werden. Der einfachen Exzision sind mikrografisch kontrollierte chirurgische Techniken überlegen. Hierbei kann der Sicherheitsabstand auf 2–4 mm verkleinert werden. Durch Markierungen des Tumorgewebes, die sich auch im histologischen Schnittpräparat erkennen lassen, ist die lückenlose histologische Untersuchung der Resektionsränder auf Tumorfreiheit möglich (Kap. „Operative Dermatologie“). Erreicht der Tumor den seitlichen oder tiefen Absetzungsrand, ist anhand einer zuvor angefertigten Skizze die topografische Zuordnung möglich, sodass dieses Areal gezielt nachreseziert werden kann. Die mikrografisch kontrollierte Chirurgie ist zudem bei allen histologischen Subtypen sinnvoll, die das Gewebe tief und diffus infiltrieren und deren Grenzen klinisch oft nicht sicher einzuschätzen sind, wie dem sklerodermiformen, infiltrativen oder mikronodulären Basalzellkarzinom. Auch bei Tumoren von mehr als 5 mm Durchmesser in Problemlokalisation (Nase, Augen und Ohr) und bei großen Tumoren von mehr als 20 mm Durchmesser im übrigen Gesicht sowie bei Rezidivtumoren und metatypischen Basalzellkarzinomen ist diese Methode anzuwenden. Ausgedehnte ulzerierende Basalzellkarzinome (Ulcus terebrans) mit Übergang auf Weichteile und Knochen verlangen ebenfalls radikale operative Maßnahmen. Eine enge Kooperation mit Chirurgen, Kieferchirurgen oder Hals-Nasen-Ohren-Ärzten ist im Einzelfall erforderlich.
Kürettage/Elektrodesikkation/CO2-Laserablation
Diese Therapien eignen sich für kleine, initiale Basalzellkarzinome und superfizielle Basalzellkarzinome. Die klinische Diagnose sollte vor Therapiebeginn histologisch gesichert sein. Eine histologische Kontrolle, ob das Tumorgewebe in toto exzidiert wurde, ist bei diesen Verfahren nicht möglich.
Kryotherapie
Einfrieren (Vereisen) des Tumorgewebes durch Einwirkung tief reichender Kälte (flüssiger Stickstoff) ist eine weitere Behandlungsmodalität. In der Hand des Geübten bietet sich diese Therapieform zur Behandlung superfizieller Basalzellkarzinome an. Eine vorherige histologische Bestätigung der Diagnose ist dabei erforderlich. Die Heilungsraten liegen bei 85–95 %. Die Nachteile dieser Methode liegen in der relativ hohen Rezidivrate von bis zu 16 % und der Gefahr eines kosmetisch nicht zufrieden stellenden Ergebnisses durch Hypopigmentierungen (Kap. „Operative Dermatologie“).
Strahlentherapie
Die Strahlentherapie stellt insbesondere bei älteren Patienten eine Alternative zur Exzision dar. Bestrahlt wird mit Einzeldosen zwischen 2 und 5 Gy und einer Gesamtdosis von 50–70 Gy, je nach Tumordicke. Ein chirurgisches Planieren der Tumoren vor der Bestrahlung ist bei stark exophytischem Wachstum angezeigt. Besonders eignet sich die Strahlentherapie bei periorbital oder periorifiziell gelegenen Tumoren. Auch bei mikroskopisch (R1-Resektion) oder makroskopisch (R2-Resektion) nicht im Gesunden exzidierten Tumoren kann die Strahlentherapie zur weiteren Behandlung erfolgen. Die Heilungsraten werden nach Strahlentherapie in Abhängigkeit von der Lokalisation sowie der Tumorgröße mit 85–93 % angegeben. Allerdings muss bei der Bestrahlung eine spätere Radiodermatitis mit ihren Folgeerscheinungen in Kauf genommen werden. Da ionisierende Strahlen mit einer Latenzzeit von bis zu 20 Jahren selbst zur Tumorentstehung führen können, sollte die Strahlentherapie älteren Patienten vorbehalten bleiben, deren Lebenserwartung diese Latenzzeit nicht überschreitet. Bei Patienten mit erblichen Basalzellkarzinomen (Gorlin-Syndrom) ist eine Strahlentherapie kontraindiziert (Kap. „Dermatologische Therapie mit ionisierenden Strahlen“).
Photodynamische Therapie
Das Wirkprinzip der photodynamischen Therapie beruht auf einer photooxidativen Reaktion, bei der unter anderem zelltoxische freie Sauerstoffradikale entstehen, die zum Untergang der Zelle beitragen (Kap. „Laser, hochenergetische Blitzlampen und photodynamische Therapie“). Die Ansprechraten werden bei der photodynamischen Therapie mit 70–90 % in der Behandlung oberflächlicher epithelialer Tumoren, wie des superfiziellen Basalzellkarzinoms, angegeben. Für noduläre und/oder pigmentierte Tumoren ist diese Therapie jedoch nicht geeignet.
Immuntherapie
Mit der Substanz Imiquimod steht ein lokales Immuntherapeutikum in Form einer Creme zur Behandlung superfizieller Basalzellkarzinome zur Verfügung, wobei die Heilungsraten bei etwa 80 % liegen. Durch Imiquimod wird die Produktion verschiedener Botenstoffe (Zytokine) induziert. Dadurch gewinnt das zelluläre Immunsystem in der Haut seine Fähigkeit zurück, zumindest oberflächliche Tumoren, wie das superfizielle Basalzellkarzinom, zu eliminieren. Zusätzlich löst Imiquimod apoptotische Signale in der Tumorzelle aus.
Retinoide
Patienten mit nävoidem Basalzellkarzinom-Syndrom, organtransplantierte Patienten sowie Patienten mit immer wieder auftretenden, multiplen Basalzellkarzinomen – speziell in Verbindung mit anderen Tumoren wie Keratoakanthom, aktinischen Keratosen, spinozelluläres Karzinom oder Morbus Bowen infolge aktinischer Schädigung der Haut – können prophylaktisch mit Retinoiden behandelt werden. Mögliche toxische Nebenwirkungen, insbesondere auf die Leber, sowie die Erhöhung der Serumlipide bedürfen engmaschiger laborchemischer Kontrollen. Auch bereits bestehende Tumoren können sich unter einer Retinoidtherapie teilweise zurückbilden. Die Prophylaxe muss wahrscheinlich lebenslang erfolgen.
Zytostatische Behandlung
Lokale Zytostatika wie 5-Fluorouracil können zur Behandlung superfizieller Basalzellkarzinome eingesetzt werden. In den wenigen klinischen Studien wurden Heilungsraten von etwa 80–86 % beschrieben. Bei der Therapie anderer Subtypen haben sie sich nicht bewährt.
Pharmakologische Inhibition des Hedgehog-Signalwegs
Nach erfolgreichen präklinischen Studien mit spezifischen Inhibitoren der Hedgehog-Signalkaskade sind inzwischen mit Vismodegib und Sonidegib zwei oral applizierbare Substanzen zur Behandlung von inoperablen lokal fortgeschrittenen beziehungsweise metastasierten Basalzellkarzinomen zugelassen, die das SMO-Onkoprotein hemmen. So konnte in der ersten multizentrischen klinischen Studie eine objektive Ansprechrate beim metastasierten Basalzellkarzinom von 30 % und beim lokal fortgeschrittenen Basalzellkarzinom von 43 % unter Vismodegib beobachtet werden. Für Sonidegib betrug nach 12 Monaten die objektive Ansprechrate 91 % für lokal fortgeschrittene Basalzellkarzinome und 53 % für metastasierte Tumoren. Allerdings ist die Therapie mit Vismodegib oder Sonidegib mit oft erheblichen Nebenwirkungen, wie Muskelkrämpfen, Haarausfall, Übelkeit oder Dysgeusie, vergesellschaftet. Zudem ist bei beiden Substanzen nach wenigen Monaten häufig eine Resistenzentwicklung zu beobachten, die unter anderem durch neu aufgetretene Mutationen im SMO-Protoonkoprotein im Tumorgewebe zurückzuführen ist, sodass die Bindung des Hedgehog-Inhibitors an das Protein und damit die Hemmung des Signalwegs vereitelt wird. Trotz vielversprechender Ergebnisse aus präklinischen und ersten klinischen Studien steht bislang noch kein Hedgehog-Inhibitor zur topischen Behandlung von Basalzellkarzinomen zur Verfügung. Für das Azolantimykotikum Itraconazol konnte in präklinischen Studien ebenfalls eine Hemmung des Hedgehog-Signalwegs einhergehend mit einer Tumorreduktion im Tiermodell nachgewiesen werden. In ersten klinischen Studien am Menschen bestätigte sich der tumorreduzierende Effekt nach systemischer Gabe. Da Itraconazol an anderen Stellen als Vismodegib oder Sonidegib an SMO bindet, stellt es möglicherweise eine Alternative zur Behandlung von Basalzellkarzinomen dar, die eine Resistenz auf diese Substanzen entwickelt haben.

Nävoides Basalzellkarzinom-Syndrom

(Howell und Caro 1959; Gorlin und Goltz 1960)
OMIM 109400
AD
9q22.3
PTCH1
Patched
Synonyme
Basalzellnävus-Syndrom, Gorlin-Syndrom, Gorlin-Goltz-Syndrom, nävoide Basaliome, 5. Phakomatose
Ätiopathogenese
Das nävoide Basalzellkarzinom-Syndrom oder Gorlin-Syndrom ist ein seltenes, autosomal-dominant erbliches Syndrom, das durch das Auftreten multipler Basalzellkarzinome bereits im frühen Erwachsenenalter sowie durch Fehlbildungen verschiedener Organsysteme gekennzeichnet ist. Zusätzlich haben die Patienten ein erhöhtes Risiko, an benignen und malignen Tumoren innerer Organe zu erkranken. Hervorgerufen wird das Gorlin-Syndrom durch Keimbahnmutationen im PTCH1-Tumorsuppressorgen, einem humanen Homolog des Drosophila-Segmentpolaritätsgens patched.
PTCH1 kodiert für ein zellmembranständiges Rezeptorprotein, das normalerweise hemmend auf einen Signalweg (Hedgehog-Signalweg) wirkt, der unter anderem für die normale Entwicklung von Haut, Skelett und Zentralnervensystem eine wichtige Rolle spielt. Normalerweise erfolgt die Aktivierung dieses Hedgehog-Signalwegs durch Bindung von Sonic Hedgehog (SHH) an PTCH1. Dadurch wird die hemmende Wirkung von PTCH1 auf das ebenfalls zellmembranständige SMO-Protoonkoprotein, dem humanen Homolog des Drosophila-Proteins smoothened, aufgehoben. Es kommt zur intrazellulären Weiterleitung des Signals über eine noch nicht vollständig aufgeklärte zytoplasmatische Proteinkaskade an den Zellkern. Hierbei kommt der Aktivierung der Transkriptionsfaktoren GLI1 und GLI2 eine entscheidende Rolle zu. Hierdurch wird die Transkription verschiedener Gene induziert, die unter anderem Zellzyklusprogression und Zellproliferation stimulieren, wie beispielsweise jene, die für Cyclin B1 und D2 (CCNB1 und CCND2) kodieren, die Transkriptionsfaktoren FOXM1 und FOXE sowie das antiapoptotische Protein BCL2.
Unter physiologischen Bedingungen wird die Aktivität des Hedgehog-Signalwegs auf mehreren Ebenen durch spezifische Inhibitoren reguliert. So werden im Rahmen einer autoregulatorischen Rückkopplung PTCH1 selbst und sein Homolog PTCH2 sowie das Hedgehog-interacting-Protein (HIP) heraufreguliert. Inaktivierende Mutationen im PTCH1-Gen führen zu einer unkontrollierten Aktivität von SMO und damit zu einer konstitutiven, das heißt von SHH unabhängigen Aktivierung des Signalwegs. Dies wiederum verursacht Störungen in der Regulation von Zellzyklus, Apoptose und anderen Signalwegen, die letztendlich in Fehlbildungen und Tumoren resultieren.
Basalzellkarzinome nehmen von adulten stammzellähnlichen Zellen in der follikulären als auch interfollikulären Epidermis ihren Ursprung, die durch die genetischen Veränderungen im Hedgehog-Signalweg zur aberranten Aktivierung des Wnt-Signalwegs führen. Hierdurch werden sie zu embryonalen Haarfollikel-Progenitorzellen umprogrammiert, von denen die Basalzellkarzinome schließlich ihren Ausgang nehmen. Somit wird verständlich, dass eine unkontrollierte Aktivierung dieses Signalwegs durch PTCH1-Mutationen zur Entstehung gerade dieser Tumoren in der Haut führt. Mit dem steroidalen Alkaloid Cyclopamin und seinen Derivaten beziehungsweise neuen small molecules wie Vismodegib und Sonidegib stehen spezifische Inhibitoren des Hedgehog-Signalwegs zur Verfügung, die in der Lage sind, an das SMO-Protoonkoprotein zu binden und somit die Fortleitung des Signals – unabhängig vom Vorliegen einer PTCH1-Mutation – zu hemmen.
Klinik
Charakteristisch ist das Auftreten multipler Basalzellkarzinome bereits in der 2. Lebensdekade (Abb. 12 und 13). Die Basalzellkarzinome können dabei klinische Ähnlichkeiten mit Nävuszellnävi aufweisen. Bevorzugt treten die Tumoren in lichtexponierten Arealen auf. Bei Dunkelhäutigen sind Basalzellkarzinome wesentlich seltener. Da Patienten mit diesem Syndrom jedoch durch eine erhöhte Strahlensensitivität gekennzeichnet sind, treten auch bei Dunkelhäutigen mit einer deutlich verkürzten Latenzzeit von mehreren Monaten bis wenigen Jahren multiple Basalzellkarzinome im Bestrahlungsfeld auf. Bei etwa 10 % der Patienten treten Basalzellkarzinome nicht vermehrt auf, was die Diagnose erheblich erschweren kann.
Weitere typische Hautveränderungen stellen grübchenförmige Einsenkungen, so genannte pits, an Palmae und Plantae dar, die bei knapp 90 % der Patienten vorkommen (Abb. 14). Ebenfalls häufig kommen odontogene Kieferzysten vor. Zu weiteren Veränderungen im Kopfbereich zählen ein vergrößerter Schädelumfang, Vorwölbung der Stirn, Hypertelorismus sowie Spaltbildungen des Gaumens und der Lippe. Intrakraniell lassen sich häufig Verkalkungen der Falx cerebri und des Tentorium cerebelli sowie in 10 % der Betroffenen eine Agenesie des Corpus callosum nachweisen. Weitere assoziierte Fehlbildungen stellen Syndaktylien sowie Veränderungen des Beckenknochens und Thoraxskeletts dar. Nicht selten findet sich eine Sprengel-Deformität, das heißt ein Schulterschiefstand ohne Skoliose. Gorlin-Patienten haben ferner eine Prädisposition für bestimmte benigne und maligne Tumoren. So erkranken etwa 5 % der Patienten bereits im Kindesalter an einem Medulloblastom des Kleinhirns. Die Therapie des Medulloblastoms umfasst neben der Operation und Chemotherapie eine kraniospinale Bestrahlung, die bei Patienten mit nävoidem Basalzellkarzinom-Syndrom zur Entstehung von multiplen Basalzellkarzinomen im Bestrahlungsfeld führen kann. Dieses Phänomen kann gelegentlich das erste Zeichen für das Vorliegen eines Gorlin-Syndroms sein. Zu den weiteren assoziierten Tumoren zählen Rhabdomyosarkome, Fibrosarkome und Meningeome sowie kardiale und ovariale Fibrome.
Verlauf
Die Patienten haben eine etwas verkürzte Lebenserwartung. Die Basalzellkarzinome tragen hierzu nur unwesentlich bei, doch können sie zu einem therapeutischen Problem werden, wenn sie nicht rechtzeitig behandelt werden.
Therapie
Diese unterscheidet sich nicht wesentlich von der Therapie der sporadischen Basalzellkarzinome. Allerdings ist die Strahlentherapie kontraindiziert. Die photodynamische Therapie stellt eine gute Alternative in der Behandlung oberflächlicher Tumoren dar, da sie problemlos auch großflächig angewendet werden kann. Gute Erfahrungen mit dem topischen Immunmodulator Imiquimod wurden ebenso berichtet. Sowohl therapeutisch als auch zur Prophylaxe wurden Retinoide versucht. Des Weiteren ist zur Prophylaxe ein konsequenter UV-Schutz anzuraten. Auch ionisierende Strahlen müssen vermieden werden. Dieses gilt ebenso für diagnostische Verfahren. Mit den Hedgehog-Inhibitoren stehen auch für die Patienten mit nävoidem Basalzellkarzinom-Syndrom wirksame Systemtherapien zur Verfügung.

Weitere seltene Basalzellkarzinom-Syndrome

Neben dem nävoiden Basalzellkarzinom-Syndrom sind einige weitere sehr seltene Syndrome bekannt, die durch multiple Tumoren charakterisiert sind.

Bazex-Dupré-Christol-Syndrom

(Bazex et al. 1966)
X-chromosomal (Xq24–q27) dominant vererbte Genodermatose (OMIM 301845), die durch multiple Basalzellkarzinome, Hypotrichose, Hypohidrose, Milien und eine follikuläre Atrophodermie gekennzeichnet ist.

Rombo-Syndrom

(Michaelsson et al. 1981)
Merkmale des Rombo-Syndroms (OMIM 180730) sind Milien, Teleangiektasien sowie eine follikuläre Atrophie, Hypotrichose und eine periphere Vasodilatation mit Zyanose. Im Erwachsenenalter treten Basalzellkarzinome und Trichoblastome hinzu.

Multiple erbliche infundibulozystische Basalzellkarzinome

(Requena et al. 1999)
Die Autoren beschrieben zwei Familien mit multiplen infundibulozystischen Basalzellkarzinomen ohne den Nachweis von Kieferzysten oder palmoplantaren pits bei den betroffenen Familienmitgliedern. Zwar konnte mittels Kopplungsanalysen der Genlokus ebenfalls auf 9q in die Region des PTCH1-Tumorsuppressorgens kartiert werden, doch fanden sich keine Allelverluste im Tumorgewebe. Die Autoren zogen daraus die Schlussfolgerung, dass es sich um eine vom nävoiden Basalzellkarzinom-Syndrom distinkte Genodermatose handelt.

Basaloide follikuläre Hamartome

(Brownstein 1992)
Diese Entität wird kontrovers diskutiert, da manche Autoren sie mit infundibulozystischen Basalzellkarzinomen gleichsetzen. Klinisch zeigen sie solitäre oder multiple Papeln, die mikroskopisch durch basaloide Tumorzellstränge umgeben von einem fibrösen Stroma gekennzeichnet sind. Ein autosomal-dominanter Erbgang wird in den wenigen bisher publizierten Fällen beschrieben.

Syndrome mit verschiedenen Adnextumoren

Patienten mit familiären Trichoepitheliomen können ebenfalls Basalzellkarzinome entwickeln. Dieses Phänomen wird extrem selten auch bei Patienten mit multiplen Adnextumoren beobachtet, insbesondere wenn diese eine follikuläre Differenzierung aufweisen. Hiervon abzugrenzen ist das autosomal-dominant erbliche Haber-Syndrom (Kap. „Akne und Rosazea“) mit seinen persistierenden rosazeaartigen Hautveränderungen im Gesicht sowie verrukösen Papeln, die histologisch eine schnurartige Anordnung basaloider Zellen um einzelne Haarfollikel und Talgdrüsen zeigen.
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