Bindegewebserkrankungen: Grundlagen

Kollagene bilden 70–80 % des Trockengewichts der Haut. Sie werden in mehrere Untergruppen unterteilt und bestehen aus drei Polypeptidketten, die eine Tripelhelix bilden. In der folgenden Zusammenstellung sind die wichtigsten im dermalen Bindegewebe exprimierten Mitglieder der Kollagenfamilie aufgeführt (Tab. 1).

Fibrilläre Kollagene werden als Prokollagene synthetisiert, mit N- und C-terminalen Propeptiden und einer zentralen kollagenen tripelhelikalen Domäne. Diese enthält repetitive Gly-X-Y-Sequenzen, wobei X und Y häufig Prolin- und Hydroxyprolinreste sind. Pro-α-Ketten werden durch Hydroxylierung von Prolin und Lysinresten, Glykosylierung von Lysin und Hydroxylysin und Sulfatierung von Tyrosinen posttranslational modifiziert. Die Propeptide werden während des Prozesses der Maturation gespalten. Drei α-Ketten bilden Homotrimere (wenn identisch) oder Heterotrimere (wenn unterschiedlich), die durch die Anwesenheit von Glyzinen (Gly) an jeder dritten Position, durch Proline und Hydroxyproline, Wasserstoffbrücken und elektrostatische Interaktionen stabilisiert werden. Die Flexibilität der Tripelhelix ist durch Unterbrechungen der kollagenen Domäne gewährleistet. Die periodische Querbandierung der Fasern, die elektronenmikroskopisch beobachtet werden kann, ergibt sich aus der präzisen lateralen Packung der verschiedenen Kollagene innerhalb der Fibrillen.

Kollagen I und III sind zusammen mit Kollagen XII und Kollagen XIV die Hauptbestandteile der kollagenen Fasern in der extrazellulären Matrix der Dermis. Sie sind für die mechanische Resistenz und Widerstandsfähigkeit der Dermis verantwortlich. Proteoglykane sowie Kollagen V und XIV regulieren die Bildung der Fasern, während Fibronektin und Integrine in der Organisation der Fasern eine Rolle spielen.

Kollagen IV ist eine allgemeine Komponente der Basalmembran. Kollagen VII bildet die Verankerungsfibrillen, die die Basalmembran mit der Dermis verankern, und Kollagen XVII ist ein transmembranäres hemidesmosomales Adhäsionsprotein. Die vaskulären Basalmembranen enthalten Kollagen VIII und XVIII.

Die elastischen Fasern verschaffen der Haut ihre Elastizität. Die Hauptbestandteile der elastischen Fasern sind zu 90 % Elastin und Mikrofibrillen. Elastin wird als lösliches Monomer Tropoelastin sezerniert. Tropoelastin besteht aus alternierenden hydrophoben und lysinreichen Domänen. Lysinreste können durch die Lysil-Oxidase zu Desmosin verknüpft sein, was zur Elastizität des Moleküls beiträgt. Die Mikrofibrillen enthalten verschiedene Proteinfamilien, die in Tab. 2 beschrieben werden. Fibrilline sind multidomäne Glykoproteine, die die Mikrofibrillen bilden. Fibrillin 1 ist die meist exprimierte Form in der Haut, während Fibrillin 2 und 3 hauptsächlich während der Entwicklung eine Rolle spielen. Der Aufbau der Fibrillin-Monomere in den Mikrofibrillen ist sehr komplex. Vor der Sekretion kommt es zu einer Prozessierung, die die lineare und laterale Multimerisierung ermöglicht. Eine weitere Vernetzung erfolgt durch Transglutaminasen. Außerdem enthalten die elastischen Fasern eine Vielzahl von Proteinen, einschließlich Mikrofibrill-assoziierte Proteine und Glykoproteine, „Latent TGF-β“-Proteine, Fibuline, Biglykan, Decorin, Versican, Vitronektin, Kollagen VIII, XVI und VI und Endostatin (Tab. 1–3).

Proteoglykane sind stark glykosylierte Glykoproteine mit einer oder mehreren kovalent gebundenen Glykosaminoglykanketten (Chondroitinsulfat, Dermatansulfat, Keratansulfat oder Heparansulfat). Sie bilden große Komplexe sowohl mit anderen Proteoglykanen als auch mit Hyaluronsäure sowie mit Faserproteinen wie Kollagen. Die wichtigsten Proteoglykane in der Haut sind in Tab. 3 erfasst. Die strukturelle Funktion der Proteoglykane besteht in der wasserbindenden Kapazität, die die Diffusion der Nährstoffe ermöglicht und die Konsistenz sowie Resistenz der Haut vermittelt. Heparansulphat-Glykosaminoglykane sind für die Speicherung und Freisetzung von Wachstumsfaktoren wie FGFs und VEGFs zuständig.

Die extrazelluläre Matrix enthält auch eine Reihe adhäsiver Glykoproteine wie Laminine, Fibronektin, Vitronektin, Thrombospondine, Matriline, Tenascine und cartilage oligomeric matrix protein (COMP), die bei der Gewebehomöostase und der Regeneration eine wichtige Rolle spielen.

Laminine sind eine große Familie von Proteinen, die multiple Domänen enthalten, Heterotrimere bilden und an der Zusammensetzung aller Basalmembrane beteiligt sind. Jedes Laminin-Molekül besteht aus drei Ketten, α, β und γ, in verschiedenen Kombinationen. Die epidermale Basalmembran enthält Laminin 332, 511 und 311, während die vaskulären Basalmembrane Laminin 411 und 511 beinhalten.

Fibronektin ist ein weit verbreitetes Glykoprotein – unlöslich in der extrazellulären Matrix und löslich in Plasma. Fibronektin besteht aus zwei stabförmigen Polypeptidketten, die durch Disulfidbrücken verbunden werden. Verschiedene Isoformen entstehen durch alternatives Spleißen der mRNA eines einzigen Gens. Das Fibronektin-Polypeptid (ca. 230 kDa) besteht aus einer Vielzahl von Domänen, die aufgrund ihrer Homologie in die Strukturtypen I, II und III unterteilt werden. Fibronektin ist ein „master organizer“; es interagiert mit einer Vielzahl von Proteinen einschließlich Integrinen, Proteoglykanen sowie Kollagenen und ist in die Organisierung von Kollagen I und III, Thrombospondin und Fibrillin involviert. Fibronektin ist während der Wundheilung und in fibrotischen Prozessen stark exprimiert.

Mit der permanenten Interaktion zwischen den verschiedenen Zellen, Kompartimenten und Molekülen, insbesondere der epithelial-mesenchymalen Interaktion durch Integrin-Rezeptoren, ist das dermale Bindegewebe grundlegend für die Homöostase der Haut. Dysregulationen des Bindegewebes kommen im Rahmen von hereditären Krankheiten und erworbenen Autoimmunerkrankungen vor, aber auch sekundär im Rahmen von Entzündungsprozessen, der pathologischen Wundheilung, der Tumorinvasion und schließlich im Rahmen des Alterungsprozesses. Diese dienen den Forschern als Modelle, um die Strukturen und Funktionalitäten des Bindegewebes zu entschlüsseln mit dem Ziel, Therapien zu entwickeln.