Braun-Falco's Dermatologie, Venerologie und Allergologie
Autoren
Cristina Has

Bindegewebserkrankungen: Grundlagen

Das dermale Bindegewebe spielt eine entscheidende Rolle bei der Versorgung von Epidermis und Adnexen mit Nährstoffen und hinsichtlich der Schutzfunktion der Haut, indem es zur mechanischen Resistenz und Elastizität beiträgt. Es wird durch die Basalmembran an der Epidermis verankert und in der Tiefe mit der Subkutis fortgesetzt. Mit einer Dicke von 1–5 mm, die von der Körperregion abhängig ist, macht es 15–20 % des Körpergewichts aus. Der Aufbau entspricht der Zusammensetzung von Bindegewebe mit Zellen und einer extrazellulären Matrix mit Fasern. Die am häufigsten vorkommenden Zellen, die Fibroblasten, produzieren die Bestandteile der Fasern und die Mehrzahl der anderen Komponenten der extrazellulären Matrix. Außerdem befinden sich in der Dermis Mastzellen, Histiozyten, Makrophagen, Lymphozyten, Kapillaren, Arteriolen, Venolen, Lymphgefäße und Nerven. Abgesehen von der strukturellen Funktion ist das dermale Bindegewebe ein Speicher für Proteasen, Wachstumsfaktoren und Zytokine.

Einführung

Das dermale Bindegewebe spielt eine entscheidende Rolle bei der Versorgung von Epidermis und Adnexen mit Nährstoffen und hinsichtlich der Schutzfunktion der Haut, indem es zur mechanischen Resistenz und Elastizität beiträgt. Es wird durch die Basalmembran an der Epidermis verankert und in der Tiefe mit der Subkutis fortgesetzt. Mit einer Dicke von 1–5 mm, die von der Körperregion abhängig ist, macht es 15–20 % des Körpergewichts aus. Der Aufbau entspricht der allgemeinen Zusammensetzung von Bindegewebe mit Zellen und einer extrazellulären Matrix mit Fasern. Die am häufigsten vorkommenden Zellen, die Fibroblasten, produzieren sowohl die Bestandteile der elastischen und kollagenen Fasern als auch die Mehrzahl der anderen molekularen Komponenten der extrazellulären Matrix. Außerdem befinden sich in der Dermis Mastzellen, Histiozyten, Makrophagen, Lymphozyten und andere Leukozyten, Kapillaren, Arteriolen, Venolen, Lymphgefäße und Nerven. Die Abgrenzung zu den Epithelien und Endothelien ist durch Basalmembranen gewährleistet. Abgesehen von der strukturellen Funktion ist das dermale Bindegewebe ein Speicher für Proteasen, Wachstumsfaktoren und Zytokine.
Die Merkmale des Bindegewebes unterscheiden sich hinsichtlich der papillären und retikulären Dermis und je nach Körperregion. Die papilläre Dermis ist durch eine hohe Zelldichte und eine relativ dünne extrazelluläre Matrix charakterisiert, während sich die retikuläre Dermis reich an Fasern und zellarm darstellt (Abb. 1).

Fibroblasten

Fibroblasten sind mesenchymale Zellen, die in allen Bindegeweben vorkommen. In der Haut sind die Fibroblasten funktionell heterogen. Zusätzlich gibt es Unterschiede in der Morphologie, im Proliferationspotenzial und im Genexpressionsmuster zwischen den Fibroblasten aus der papillären und retikulären Dermis sowie von verschiedenen Körperstellen.
Die Fibroblasten sind in erster Linie für die Proteinsynthese der extrazellulären Matrix zuständig, insbesondere der kollagenen und elastischen Fasern. Sie sind jedoch auch wichtige Akteure in der Wundheilung und besitzen eine große Plastizität. Fibroblasten empfangen Wnt-regulierte Signale aus der Epidermis und signalisieren sowie modulieren das Mikromilieu, das ebenfalls Signalwege in den Fibroblasten aktivieren kann, beispielsweise die Aktivierung von Yap. Dieser Schlüssel-Transkriptionsfaktor des Hippo-Signalwegs in Fibroblasten reguliert die Steifheit der extrazellulären Matrix, während Notch-abhängige Signalwege in Fibroblasten die Infiltration mit Immunzellen und die Re-Modellierung der extrazellulären Matrix steuern. Die Fibroblasten der dermalen Papillen der Haarfollikel besitzen hochspezialisierte Funktionen in der Regulation der Morphogenese der Haarfollikel und der Koordination des Zellzyklus.
Besondere Kategorien sind die aktivierten Fibroblasten – die Myofibroblasten und die „cancer-associated“-Fibroblasten. Myofibroblasten entstehen während der Wundheilung und Narbenbildung und sind durch die Expression des Markers α-Glattmuskelaktin sowie eine hohe Kollagensynthese charakterisiert. Die „cancer-associated“-Fibroblasten generieren eine spezifische tumorassoziierte extrazelluläre Matrix.

Extrazelluläre Matrix des dermalen Bindegewebes

Die extrazelluläre Matrix besteht hauptsächlich aus kollagenen und elastischen Fasern, aus hygroskopischen Proteoglykan-Makromolekülen und adhäsiven Glykoproteinen. Papilläre und retikuläre Dermis unterscheiden sich in der Expression bestimmter Matrixkomponenten wie Decorin, Versican, Kollagen IV, Kollagen XII und in der Größe und Reifung der Fasern.

Kollagene

Kollagene bilden 70–80 % des Trockengewichts der Haut. Sie werden in mehrere Untergruppen unterteilt und bestehen aus drei Polypeptidketten, die eine Tripelhelix bilden. In der folgenden Zusammenstellung sind die wichtigsten im dermalen Bindegewebe exprimierten Mitglieder der Kollagenfamilie aufgeführt (Tab. 1).
Tab. 1
Kollagene des dermalen Bindegewebes
Typ
Ketten
Gene
Expression/Verteilung/Funktion
Assoziierte monogene Erkrankungen
Fibrilläre Kollagene
Kollagen I
α1(I), α2(I)
COL1A1, COL1A2
Dermis
Kollagenfasern
Kollagen III
α1(III)
COL3A1
Papilläre Dermis, Gefäße, Kollagenfasern
Ehlers-Danlos-Syndrom
Kollagen V
α1(V), α2(V)
COL5A1, COL5A2
Dermis
Kollagenfasern
Ehlers-Danlos-Syndrom
Netzbildende Kollagene
Kollagen IV
α1(IV), α2(IV), α5(IV), α6(IV)
COL4A1, COL4A2, COL4A5, COL4A6
Expression durch Keratinozyten
Lamina densa der Basalmembran
Porenzephalie, Angiopatie mit Nephropatie
Kollagen VIII
α1(VIII), α2(VIII)
COL8A1, COL8A2
Expression durch Keratinozyten, Mastzellen und Endothelzellen
Vaskuläre Basalmembran in der Dermis
Korneale Dystrophie Fuchs
Perlenschnurartige Kollagene
Kollagen VI
α1(VI), α2(VI), α3(VI)
COL6A1, COL6A2, COL6A3
Bestandteil der Mikrofibrillen
Bethlem Myopathie
Ullrich kongenitale Muskeldystrophie
Verankerungsfibrillenbildende Kollagene
Kollagen VII
α1(VII)
COL7A1
Expression durch Keratinozyten und Fibroblasten
Bildet Verankerungsfibrillen unterhalb der epidermalen Basalmembran
Fibrillenassoziierte Kollagene
Kollagen XII
α1(XII)
COL12A1
Dermis, assoziiert mit Kollagen I
Reguliert die Interaktionen zwischen Kollagen I und der extrazellulären Matrix
Bethlem Myopatie
Ullrich kongenitale Muskeldystrophie
Kollagen XIV
α1(XIV)
COL14A1
Dermis
Regulation der Fibrillogenese
Kollagen XVI
α1(XVI)
COL16A1
Expression durch Fibroblasten und Keratinozyten
Assoziiert mit Kollagen I
Kollagen XXI
α1(XXI)
COL21A1
Exprimiert zusammen mit Kollagen I
Erhaltung der Integrität der extrazellulären Matrix
Multiplexine
Kollagen XVIII
α1(XVIII)
COL18A1
Expression durch Fibroblasten und von Endothelzellen Spaltprodukt ist Endostatin
Rolle in der Organisation der Basalmembrane
Knobloch-Syndrom
Transmembrane Kollagene
Kollagen XIII
α1(XIII)
COL13A1
Haut, andere Gewebe
Kongenitale Myasthenie
Kollagen XVII
α1(XVII)
COL17A1
Expression durch Keratinozyten
Haut, Schleimhäute, Kornea
Transmembranäre Komponente der Hemidesmosome
Epidermolysis bullosa junctionalis
Fibrilläre Kollagene werden als Prokollagene synthetisiert, mit N- und C-terminalen Propeptiden und einer zentralen kollagenen tripelhelikalen Domäne. Diese enthält repetitive Gly-X-Y-Sequenzen, wobei X und Y häufig Prolin- und Hydroxyprolinreste sind. Pro-α-Ketten werden durch Hydroxylierung von Prolin und Lysinresten, Glykosylierung von Lysin und Hydroxylysin und Sulfatierung von Tyrosinen posttranslational modifiziert. Die Propeptide werden während des Prozesses der Maturation gespalten. Drei α-Ketten bilden Homotrimere (wenn identisch) oder Heterotrimere (wenn unterschiedlich), die durch die Anwesenheit von Glyzinen (Gly) an jeder dritten Position, durch Proline und Hydroxyproline, Wasserstoffbrücken und elektrostatische Interaktionen stabilisiert werden. Die Flexibilität der Tripelhelix ist durch Unterbrechungen der kollagenen Domäne gewährleistet. Die periodische Querbandierung der Fasern, die elektronenmikroskopisch beobachtet werden kann, ergibt sich aus der präzisen lateralen Packung der verschiedenen Kollagene innerhalb der Fibrillen.
Kollagen I und III sind zusammen mit Kollagen XII und Kollagen XIV die Hauptbestandteile der kollagenen Fasern in der extrazellulären Matrix der Dermis. Sie sind für die mechanische Resistenz und Widerstandsfähigkeit der Dermis verantwortlich. Proteoglykane sowie Kollagen V und XIV regulieren die Bildung der Fasern, während Fibronektin und Integrine in der Organisation der Fasern eine Rolle spielen.
Kollagen IV ist eine allgemeine Komponente der Basalmembran. Kollagen VII bildet die Verankerungsfibrillen, die die Basalmembran mit der Dermis verankern, und Kollagen XVII ist ein transmembranäres hemidesmosomales Adhäsionsprotein. Die vaskulären Basalmembranen enthalten Kollagen VIII und XVIII.

Elastische Fasern

Die elastischen Fasern verschaffen der Haut ihre Elastizität. Die Hauptbestandteile der elastischen Fasern sind zu 90 % Elastin und Mikrofibrillen. Elastin wird als lösliches Monomer Tropoelastin sezerniert. Tropoelastin besteht aus alternierenden hydrophoben und lysinreichen Domänen. Lysinreste können durch die Lysil-Oxidase zu Desmosin verknüpft sein, was zur Elastizität des Moleküls beiträgt. Die Mikrofibrillen enthalten verschiedene Proteinfamilien, die in Tab. 2 beschrieben werden. Fibrilline sind multidomäne Glykoproteine, die die Mikrofibrillen bilden. Fibrillin 1 ist die meist exprimierte Form in der Haut, während Fibrillin 2 und 3 hauptsächlich während der Entwicklung eine Rolle spielen. Der Aufbau der Fibrillin-Monomere in den Mikrofibrillen ist sehr komplex. Vor der Sekretion kommt es zu einer Prozessierung, die die lineare und laterale Multimerisierung ermöglicht. Eine weitere Vernetzung erfolgt durch Transglutaminasen. Außerdem enthalten die elastischen Fasern eine Vielzahl von Proteinen, einschließlich Mikrofibrill-assoziierte Proteine und Glykoproteine, „Latent TGF-β“-Proteine, Fibuline, Biglykan, Decorin, Versican, Vitronektin, Kollagen VIII, XVI und VI und Endostatin (Tab. 13).
Tab. 2
Proteine der elastischen Fasern
Molekül
Lokalisation/Funktion
Assoziierte monogene Erkrankung
Fibrillin 1
Mikrofibrillen
Stiff-Skin-Syndrom
Weill-Marchesani-Syndrom 2
Microfibril-Associated Glycoproteins (MAGP1-2)
Mikrofibrillen
Latent TGF-β-Binding Proteins (LTBP 1–4)
Mikrofibrillen, elastische Fasern
Zahnanomalien und Kleinwuchs (LTBP 3)
Cutis laxa, autosomal-rezessiv, Typ IC (LTBP 4)
Fibuline 1, 2, 5
Interaktion mit Tropoelastin, Lysil-Oxidasen und Fibrillin 1
Synpolydaktylie (Fibulin 1)
Cutis laxa, autosomal-dominant 2
Cutis laxa, autosomal-rezessiv, Typ IA (Fibulin 5)
Microfibril-Associated Proteins (MFAP 1, 3, 4)
Manche Mikrofibrillen
Lysyl-Oxidase
Mikrofibrillen, Tropoelastin
Emiline 1, 2
Elastin-Mikrofibrillen-Grenzfläche
Autosomal-dominante Bindegewebserkrankung (Emilin 1)
Elastin-binding protein
Sezerniertes Tropoelastin
Tab. 3
Proteoglykane in der Dermis
Proteoglykan
Glykosaminoglykane
Funktionen
Assoziierte monogene Erkrankung
Biglykan
Chondroitin/Dermatansulfat
Funktion bei Knochenwachstum, Muskelentwicklung und Regeneration sowie Bildung der Kollagenfasern in verschiedenen Geweben
Spondyloepimeta-physeale Dysplasie, X-chromosomal gekoppelt
Decorin
Chondroitin/Dermatansulfat
Bildung der Kollagenfasern
Bindung von TGF-β
Kongenitale stromale corneale Dystrophie
Versican
Chondroitin/Dermatan sulfat
Morphogenese und Erhaltung des Gewebes
Zelladhäsion, Zellproliferation, Zellmigration
Angiogenese
Wagner-Syndrom Typ 1 (Retinopathie)
Fibromodulin
Keratansulfat
Zusammenbau der extrazellulären Matrix
Regulation von TGF-β-Sequestrierung in der extrazellulären Matrix
Glypican 1
Heparansulfat
Membranassoziiert mit Funktion bei der Zellteilung
Perlecan (HSPG2)
Heparan/Chondroitin sulfat
Bindet und vernetzt Proteine der extrazellulären Matrix
Komponente der Basalmembran
Schwartz-Jampel-Syndrom Typ 1
Dyssegmentale Dysplasie vom Silverman-Handmaker Typ
Tardive Dyskinesie
Syndecan 1, 2, 4
Heparan/Chondroitin-sulfat
Zelladhäsion, Signalisierung und Organisierung des Zytoskeletts

Proteoglykane

Proteoglykane sind stark glykosylierte Glykoproteine mit einer oder mehreren kovalent gebundenen Glykosaminoglykanketten (Chondroitinsulfat, Dermatansulfat, Keratansulfat oder Heparansulfat). Sie bilden große Komplexe sowohl mit anderen Proteoglykanen als auch mit Hyaluronsäure sowie mit Faserproteinen wie Kollagen. Die wichtigsten Proteoglykane in der Haut sind in Tab. 3 erfasst. Die strukturelle Funktion der Proteoglykane besteht in der wasserbindenden Kapazität, die die Diffusion der Nährstoffe ermöglicht und die Konsistenz sowie Resistenz der Haut vermittelt. Heparansulphat-Glykosaminoglykane sind für die Speicherung und Freisetzung von Wachstumsfaktoren wie FGFs und VEGFs zuständig.

Adhäsive Glykoproteine

Die extrazelluläre Matrix enthält auch eine Reihe adhäsiver Glykoproteine wie Laminine, Fibronektin, Vitronektin, Thrombospondine, Matriline, Tenascine und cartilage oligomeric matrix protein (COMP), die bei der Gewebehomöostase und der Regeneration eine wichtige Rolle spielen.
Laminine sind eine große Familie von Proteinen, die multiple Domänen enthalten, Heterotrimere bilden und an der Zusammensetzung aller Basalmembrane beteiligt sind. Jedes Laminin-Molekül besteht aus drei Ketten, α, β und γ, in verschiedenen Kombinationen. Die epidermale Basalmembran enthält Laminin 332, 511 und 311, während die vaskulären Basalmembrane Laminin 411 und 511 beinhalten.
Fibronektin ist ein weit verbreitetes Glykoprotein – unlöslich in der extrazellulären Matrix und löslich in Plasma. Fibronektin besteht aus zwei stabförmigen Polypeptidketten, die durch Disulfidbrücken verbunden werden. Verschiedene Isoformen entstehen durch alternatives Spleißen der mRNA eines einzigen Gens. Das Fibronektin-Polypeptid (ca. 230 kDa) besteht aus einer Vielzahl von Domänen, die aufgrund ihrer Homologie in die Strukturtypen I, II und III unterteilt werden. Fibronektin ist ein „master organizer“; es interagiert mit einer Vielzahl von Proteinen einschließlich Integrinen, Proteoglykanen sowie Kollagenen und ist in die Organisierung von Kollagen I und III, Thrombospondin und Fibrillin involviert. Fibronektin ist während der Wundheilung und in fibrotischen Prozessen stark exprimiert.
Mit der permanenten Interaktion zwischen den verschiedenen Zellen, Kompartimenten und Molekülen, insbesondere der epithelial-mesenchymalen Interaktion durch Integrin-Rezeptoren, ist das dermale Bindegewebe grundlegend für die Homöostase der Haut. Dysregulationen des Bindegewebes kommen im Rahmen von hereditären Krankheiten und erworbenen Autoimmunerkrankungen vor, aber auch sekundär im Rahmen von Entzündungsprozessen, der pathologischen Wundheilung, der Tumorinvasion und schließlich im Rahmen des Alterungsprozesses. Diese dienen den Forschern als Modelle, um die Strukturen und Funktionalitäten des Bindegewebes zu entschlüsseln mit dem Ziel, Therapien zu entwickeln.
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