Dermatologische Therapie mit Kälte, Wärme oder elektromagnetischen Strahlen

Die kryochirurgische Reaktion ist Ergebnis von drei aufeinanderfolgenden biologischen Prozessen (Breitbart et al. 1985a):

Um das erwünschte therapeutische Ergebnis zu erzielen, sind Geschwindigkeit des Temperaturabfalls, tiefste erreichte Temperatur, Dauer der Tiefkühlung, Volumen des gefrorenen Gewebes und Zeitablauf des Auftauens von Bedeutung (Breitbart et al. 1985b) (Tab. 2). Am wirksamsten ist ein schnelles Einfrieren (optimal >100  °C/min), gefolgt von langsamem Auftauen (10  °C/min). Dadurch werden 99  % der Zellen pro Behandlung zerstört. Die Zellsterberate kann auch durch längere Gefrierzeiten gesteigert werden. Jedoch wird die maximale Wirkung des Einfrierens auf die Zellvitalität nach etwa 100 s erreicht, für die Lebensfähigkeit der Zellen folgt danach mit zunehmender Zeit ein Plateau. Eine Wiederholung des Gefrier-Auftau-Zyklus verstärkt den Effekt bis zu 100  %, weil nach dem ersten Zyklus die Wärmeleitung homogener ist. An Stellen, an denen eine Gewebsdestruktion angestrebt wird, sind deshalb zwei aufeinanderfolgende Zyklen notwendig.

Sehr schnelles Einfrieren (100–260  °C/min) führt gleichzeitig zur Bildung extra- und intrazellulärer Eiskristallen, die als homogene Nukleation bezeichnet wird. Dies führt aufgrund einer irreversiblen Zellzerstörung zum Zelltod. Im Gegensatz dazu führt ein langsames Einfrieren des Gewebes zunächst zur Bildung extrazellulärer und erst verzögert auch intrazellulärer Eiskristallen. Bei der Bildung extrazellulärer Eiskristallen werden osmotische Gradienten zwischen Zellen und extrazellulärer Flüssigkeit geformt, die zu einem intrazellulären Verlust von Elektrolyten und einer Abnahme des Zellvolumens führen. Wenn eine kritische intrazelluläre Konzentration erreicht wird, kommt es zum hypertonen irreversiblen Zellschaden.

Eine langsame Auftaugeschwindigkeit (10  °C/min) verursacht Volumenveränderungen in den extra- und intrazellulären Kompartimenten und daher eine Zunahme von intrazellulärem Wasser. Ein rascher Elektrolytverlust wird als die Ursache für den Schaden an Zellproteinen und Enzymen angenommen. Das osmotische Gefälle während des Auftauens kann zusätzlich einen „Sensibilisierungsschaden“ verursachen. Außerdem ist die intrazelluläre Rekristallisation für die Gewebezerstörung maßgeblich verantwortlich. Für den Zelltod ist der letztere Prozess genauso wichtig wie das initiale Einfrieren. Ein adäquates Einfrieren ist dann ausgeführt worden, wenn die Auftauphase mindestens 1,5-mal länger als die Einfrierphase dauert.

Mikroskopische Untersuchungen der Gefäßphase haben gezeigt, dass Ödem, fokale kapilläre Schäden, Blutungen und vereinzelte Mikrothrombi bereits nach 2 h auftreten und dass es nach 5–8 h zu einer fokalen oder segmentalen Blutgefäßnekrose kommt. Thrombosen von Endarterien, die zu einer Gewebegangrän führen, erscheinen bei schwerwiegender Gefrierverletzung nach etwa 7 Tagen. Auch nach leichter Gefrierverletzung kann die Kreislaufbeeinträchtigung irreversibel sein, sodass eine langsam zunehmende Thrombose der Hauptfaktor der Gewebezerstörung ist.

Die Kryochirurgie zerstört Zellen weitgehend selektiv bei gleichzeitiger Erhaltung der interstitiellen Bindegewebsstrukturen (Sebastian und Scholz 1993). Das dermale Kollagenfasernetzwerk bleibt im Wesentlichen unbeschädigt. Das führt im Vergleich zu anderen Methoden zu einem geringeren Risiko von Narben.

Das Einfrieren von Gewebe findet bei − 0,6  °C statt; dies ist aber nicht unbedingt die zytotoxische Temperatur. Verschiedene Zellpopulationen zeigen eine unterschiedliche Fähigkeit, tiefe Temperaturen zu tolerieren, wobei Fibroblasten gegenüber bis zu − 30 °C widerstandsfähig sind. Deshalb ist eine gezielte Zerstörung epithelialer Zellen möglich, ohne tiefere Gewebe zu schädigen. Theoretisch treten Eiskristalle im Gewebe ab Temperaturen von − 21,8  °C auf, welche die eutektische Temperatur von Natriumchloridlösung darstellt. Deshalb erfordert eine optimale Kryochirurgie epithelialer Tumoren Zelltemperaturen von − 22° bis − 30 °C. Praktisch sind zur Zerstörung epithelialer Tumoren Gewebetemperaturen um − 50  °C erforderlich. Im Gegensatz dazu werden Melanozyten schon bei − 4° bis −7  °C zerstört. Das ermöglicht bei Melanommetastasen eine wirksame palliative Therapie (Grotmann et al. 1991; Hundeiker et al. 2005). Die hohe Empfindlichkeit der Melanozyten ist aber auch Ursache der oft nachteiligen Depigmentierung durch Kryochirurgie.

Eine Thrombose in 65  % der Kapillaren und 35–40  % der Arteriolen und Venolen tritt schon bei Zelltemperaturen von 11 ° bis 3  °C auf, während eine Thrombose aller Gefäße bei − 15 ° bis − 20  °C im Gewebe festgestellt werden kann.

Obwohl die Anforderungen für Praxen und Kliniken mit besonderem Schwerpunkt in der Kryotherapie unterschiedlich sein können, sind kryomedizinische Geräte mit definierten Leistungsparametern erforderlich. Es gibt viele gut funktionierende, kommerziell erhältliche Kryochirurgiegeräte mit variablem Design und Leistungsmerkmalen. Die Kenntnis der Leistungsfähigkeit ist wichtig, um von der gerätetechnischen Seite her einen genügend sicheren Therapieeffekt zu garantieren. Geeignet für den Einsatz sind deshalb Geräte mit Angaben zur Arbeitstemperatur in Verbindung mit der Kälteleistung. Ausreichende Kälteenergie für kryotherapeutische Behandlungen gutartiger Läsionen kann durch die direkte oder indirekte Applikation eines festen oder flüssigen Kältemittels erzeugt werden, wobei die Gasentspannung thermoelektrisch oder einfach durch die Kühlung erzeugt wird (Joule-Thompson-Wirkung). Im Gegensatz dazu sind wegen ihrer geringen Kälteleistung Gasentspannungsgeräte nicht gut für die kryochirurgische Destruktion maligner Tumoren geeignet. Hierfür kommen nur Stickstoff nutzende Geräte mit hohen Kälteleistungen in Betracht. Uhren zur präzisen Kurzzeitmessung mit optischer oder akustischer Anzeige sind für alle Varianten der klassischen Kryotherapie/Kryochirurgie erforderlich, um zuverlässig reproduzierbare Behandlungsmodalitäten einhalten zu können. Die Geräte werden hauptsächlich vom angewandten Kältemittel und dem Applikationsweg des Kältemittels charakterisiert.

Die früher vielfach übliche Stickstoffapplikation mit Watteträgern, wie sie beim Aufbringen von CO₂-Schnee benutzt wird, ist daher bei der Kryochirurgie unzweckmäßig. Die Gründe hierfür sind die Unfähigkeit des aktiven Gefrierens, die weniger gute Steuerbarkeit der Einwirkung und der unnötig hohe Stickstoffverbrauch. Sie ist auch obsolet aufgrund erheblicher hygienischer Bedenken bei der Verwendung offener Behälter.

Zur Behandlung von Hauterkrankungen sind die Kryochirurgieverfahren standardisiert (s. Übersicht; aus: Zouboulis 2015). Der Wärmeentzug aus dem Gewebe erfolgt dabei entweder über die metallische oder antihaftbeschichtete Kontaktfläche eines Kälteapplikators (geschlossenes oder Kontaktverfahren) durch direktes Aufbringen des Kühlmittels (offenes oder Sprayverfahren) oder durch intraläsionale Therapie mit Einmalkanülensonden, die von flüssigem Stickstoff durchflossen sind, mit Stickstoffableitung (interstitielle oder intraläsionale Kryochirurgie).

Beim Kontaktverfahren wird die Arbeitsfläche einer metallischen Sonde mit dem Gewebe in Kontakt gebracht, um ihm Wärme zu entziehen. Durch diese Sonden strömt Flüssiggas (Kühlmittel), das sich in einem Kältegefäß bei niedriger Temperatur befindet (Abb. 1a). Durch den Kontakt der einfrierenden Sonde mit dem erkrankten Gewebe kühlt das Gewebe allmählich ab und friert anschließend ein. Größe, Material und erreichbare Temperatur der metallischen Sonde bestimmen Geschwindigkeit und Grad des Gewebeeinfrierens. Andere Faktoren, wie Wasserinhalt des Gewebes, Ausmaß des Sonden-Gewebe-Kontakts, Dauer des Einfrierens und auf das Gewebe ausgeübter Druck, beeinflussen die Kälteausbreitung. Der Wärmeübergang zwischen Gewebe und Sondenfläche ist umso größer, je größer die Wärmeleitfähigkeit des Gewebes sowie der Sondendruck und je kleiner die Unebenheit und die Verformbarkeit der Gewebeoberfläche sind.

Als Kühlmittel zur Behandlung von Hauttumoren dient flüssiger Stickstoff. Stickoxydul genügt aber für gutartige Läsionen insbesondere an den Übergangsschleimhäuten. Dort lassen sich Stickoxydulsonden leichter von der feuchten Oberfläche wieder lösen als flüssige Stickstoffsonden.

Sobald das Kryochirurgiegerät aktiviert wird und die Sonde in festem Kontakt mit dem Gewebe steht, kann man die Ausbreitung der gefrorenen Gewebefläche um die Sonde herum beobachten (Eisball) (Abb. 1b). Die Schnittstelle zwischen dem gefrorenen und ungefrorenen Gewebe bildet die 0  °C-Isotherme, die der Verbindungslinie der Gewebestellen entspricht, die zur angegebenen Zeit eine Temperatur von 0  °C aufweisen. Je länger die Dauer des Einfrierens, desto weiter breitet sich die gefrorene Gewebefläche von der Sonde aus. Die Entfernung zwischen dem Sondenrand und der 0  °C-Isotherme stellt die seitliche Ausbreitung der Gefrierzone dar. Obwohl sie variabel ist, weist diese Entfernung auf die Tiefe des Einfrierens im Gewebe in einem Verhältnis von etwa 1:1,3 hin (Torre 1979). In den Zellen innerhalb des Gewebes, das sich zwischen der − 22  °C-Isotherme und der Sonde befindet, findet eine Gefriernekrose statt. Die Zellen, die sich in wärmeren Geweberegionen zwischen der − 22  °C- und der 0  °C-Isotherme befinden, überleben in der Regel. Diese Zone wird Erholungszone genannt. Das Kontaktverfahren liefert kontrollierbare und reproduzierbare Therapieergebnisse (Abb. 1b).

Bei der Sprühtechnik wird ein offenes Gefriersystem verwendet. Das Kryochirurgiegerät emittiert mit bestimmtem Druck (Sprühdruck) und aus einer bestimmten Entfernung (Sprühabstand) den Sprühnebel eines Kältemittels direkt auf das erkrankte Gewebe (Abb. 2a). Diese Technik ist für Läsionen mit einer gebogenen, unregelmäßigen Oberfläche besonders nützlich. Das Sprayverfahren mit flüssigem Stickstoff findet mittels offener Sonden unterschiedlicher Lumenbreite Anwendung. Damit große Läsionen in einer Sitzung behandelt werden, kann eine Anstrichbürste oder ein spiralförmiges Sprühmuster eingesetzt werden. Der Sprühnebel wird in einem Abstand von 1–2 cm von der Läsion und im 90°-Winkel zu ihr unter ausreichendem Schutz der gesunden Umgebung aufgesprüht. Die Tiefe des Einfrierens lässt sich anhand des gefrorenen Oberflächenareals beurteilen: Sie entspricht etwa 0,5-mal dem Radius des gefrorenen Oberflächenbereichs (Torre 1979). Ein intermittierendes Sprühen von flüssigem Stickstoff ist wünschenswert, da es damit zu einer ausgeglichenen Gewebetemperatur und zur größeren Einfriertiefe kommen kann.

Die Tiefe des Einfrierens kann maximal 10 mm erreichen. Deshalb ist dieses Verfahren für voluminöse Tumoren nicht geeignet. Es gibt zwei Sprühvarianten, das beschriebene offene Verfahren und die definierte Sprühmethode. Bei der Letzteren wird der Sprühnebel in einen vorgefertigten Kegel oder in individuell vorbereitete plastische Moulagen geleitet. Diese definierte Technik beschränkt den Sprühnebel auf die Läsion und vermeidet das Einfrieren des gesunden peripheren Gewebes. Das Aufsprühen in Form eines Gas-Flüssigkeits-Gemischs vermeidet weitgehend zum einen, dass bei geringem Sprühdruck eine isolierende Dampfschicht (Leidenfrost-Phänomen) entstehen würde, und zum anderen, dass bei hohem Sprühdruck durch unkontrolliertes Abfließen des Kältemittels das gesunde Gewebe geschädigt würde (Abb. 2b).

Die durch die klassischen Kryochirurgieverfahren erzielte Gefrierzone kann maximal eine Tiefe von 20 mm erreichen, tiefer liegendes erkranktes Gewebe kann damit kaum erfolgreich behandelt werden. Aus diesem Grund wurde die Methode (Weshahy 1993) von Zouboulis und Har-Shai (Zouboulis 1999, 2002, 2004; Har-Shai et al. 2006) modifiziert, um eine erfolgreiche Kryochirurgie von voluminösen oder tief liegenden Läsionen zu erzielen. Die initial eingesetzte sterile offene Kanüle (Zouboulis et al. 2004) und später sterilisierbare, geschlossene, doppelgängige Kanülensonde (Har-Shai et al. 2006) wurden von einer FDA- und CE-zertifizierten, an der Spitze geschlossenen, doppelgängigen, einmal anwendbaren Kanülensonde mit Sicherheitsventil und Verbindungsteil zum Stickstoffbehälter ersetzt (Abb. 3a). Diese wird von der einen Seite unter Lokalanästhesie oder Vollnarkose in die Läsion eingeführt, läuft interstitiell entlang der größeren Achse der Läsion durch deren tiefere Schichten und erscheint an der Hautoberfläche der entgegengesetzten Läsionsgrenze. Flüssiger Stickstoff durchströmt die Kanülensonde während der Behandlung. Ein Eiszylinder wird um den eingebetteten Teil der Kanülensonde herum innerhalb der Läsion geformt (Abb. 3b). Bei größeren Läsionen können mehrere Kanülensonden, jeweils durch einen Behälter mit Stickstoff versorgt, eingesetzt werden.

Das Volumen des Gefrierzylinders kann klinisch anhand des Ausmaßes der Gefrierzone um die sichtbaren Teile der Kanüle(n) geschätzt werden. Eine Kompression der Läsionen lässt sich durch Ziehen der Kanüle(n) erzielen.

Die intraläsionale Kryochirurgie wird lediglich bei der Behandlung von hypertrophen Narben und Keloiden eingesetzt. Hauptvorteile der intraläsionalen Kryochirurgie sind die Durchführung des kryochirurgischen Verfahrens im Zentrum der Läsion und die – im Vergleich zu den Kontakt- und Sprühtechniken – minimale Zerstörung der Hautoberfläche. Aus diesem Grund kommt es – im Gegensatz zur Kontakt- bzw. Sprüh-Kryochirurgie – häufig zu Repigmentierung des behandelten Hautareals (Har-Shai et al. 2007). Darüber hinaus ist das wiederholte Einfrieren der Läsion in der gleichen Sitzung nicht erforderlich.

Die Hautreaktion nach Kryochirurgie beginnt mit der weißlichen gefrorenen Phase, gefolgt von einem peripheren Erythem sofort und bis 30 min nach der Behandlung. Der behandelte Bereich wird zwischen einigen Minuten bis zu einigen Stunden nach dem Eingriff ödematös. Eine Blase entsteht und tritt in der Regel zwischen 1 und 3 Tagen nach der Behandlung auf. Folglich dauert die Exsudation zwischen einigen und 14 Tagen nach der Kryochirurgie, gefolgt von einer Mumifizierung der Läsion, wobei sich eine Serumkruste ab dem zweiten Tag entwickeln und über Monate bestehen kann. Schließlich kommt es zu einer zunächst geröteten, relativ flachen, leicht atrophischen und kosmetisch akzeptablen Narbe.

Um das initiale Erythem und Ödem zu reduzieren, soll eine nicht atrophisierende Steroidcreme (Hydrocortisonaceponat, Hydrocortisonbuteprat, Hydrocortison-17-butyrat, Methylprednisolonaceponat, Prednicarbat) unmittelbar nach der Behandlung und über 7 Tage lang täglich auf die behandelte Läsion appliziert werden, insbesondere in Bereichen, die in der Regel mit starkem Ödem (Gesichtsbereich) reagieren. Der seröse Inhalt der Bulla wird mit einer sterilen feinen Nadel 24–48 h nach der Behandlung abgesaugt, während das Dach der Bulla auf der Läsion als ein natürlicher Schutzfilm belassen wird. Aus diesem Grund soll beim Verbandswechsel zwischen Wunde und Verband eine Fettfolie eingesetzt werden. Eine desinfizierende, austrocknende Lösung wird bei jedem Verbandswechsel benutzt. Mit Ausnahme der intraläsionalen Kryochirurgie, die unter Lokalanästhesie oder Vollnarkose durchgeführt wird, ist eine Lokalanästhesie vor der Kryochirurgie in der Regel nicht erforderlich.

Diverse gutartige und maligne Dermatosen können kryochirurgisch behandelt werden (Zouboulis 1998, 2015). Die Kryochirurgie ist die Behandlungsmethode der Wahl für hypertrophe Narben und Keloide (Zouboulis et al. 1993, 2002, 2004, 2016; Har-Shai et al. 2006), Granuloma anulare (Blume-Peytavi et al. 1994), kleine kapilläre infantile Hämangiome (Djawari und Cremer 1993; Bassukas et al. 2000) und einzelne aktinische Keratosen (Zouboulis und Röhrs 2005; Zouboulis 2016) und alternative Behandlung verschiedener Hauterkrankungen (Grotmann et al. 1991; Sebastian und Stein 1997; Zouboulis 2010) (Tab. 3).

Die Behandlung aller Körperbereiche ist möglich. Es gibt keine Altersgrenze, jedoch sind altersassoziierte Vorsichtsmaßnahmen erforderlich (zum Beispiel Reduktion der Dauer des Einfrierens bei akralen Lokalisationen), um Komplikationen bei älteren Patienten zu vermeiden. Eine kryochirurgische Behandlung ist in bestimmten – von der Technik abhängigen – zeitlichen Abständen beliebig wiederholbar.

Es gibt wenige absolute Kontraindikationen, nämlich Kälteurtikaria, Kryoproteinämien und Morbus Raynaud. Als relative Kontraindikationen gelten Kollagenosen, Tumoren an den Extremitäten älterer Patienten (aufgrund der Gefahr schwer heilender Ulzera bei aggressiver Behandlung), Behandlungsstellen, an denen die Haut über oberflächlich verlaufenden Nerven nicht abhebbar ist, und pigmentierte Haut aufgrund einer möglichen lang anhaltenden Depigmentierung.