Braun-Falco's Dermatologie, Venerologie und Allergologie
Autoren
Thomas Luger und Markus Böhm

Endokrinologische Erkrankungen

Erkrankungen endokriner Organe und die gestörte Sekretion von Hormonen sind häufig mit charakteristischen Hautveränderungen verbunden. Die Fähigkeit der Haut, auf Änderungen des Hormonspiegels zu reagieren, ist von der je nach Hautareal erheblich schwankenden Expression spezifischer Rezeptoren abhängig, sonst spielen Begleitfaktoren wie Durchblutung, Trauma, UV-Exposition und das Mikrobiom eine wichtige Rolle. Die Haut kann Ort pathologischer Veränderungen sein, welche primär in einem endokrinen Organ ablaufen. Dies ist bei Autoimmunerkrankungen der Fall, bei denen humorale oder zelluläre Immunreaktionen sowohl gegen ein endokrines Organ als auch gegen die Haut gerichtet sein können. Beispiele dafür sind die Vitiligo im Rahmen eines Morbus Addison oder die Autoimmunthyreoiditis. Hormonsezernierende Tumoren anderer Organe können ebenfalls mit typischen Hautveränderungen einhergehen. Schließlich ist die Haut auch in der Lage, verschiedene Hormone wie Prolaktin, Thyroidea stimulierendes Hormon (TSH), Thyreotropes Hormon (TRH), Corticotropin Releasing Hormone (CRH), Melatonin, Melanozyten stimulierende Hormone (α-, β-, γ-MSH), Adrenokortikotropin (ACTH) und endogene Opioide zu bilden.

Einführung

Erkrankungen endokriner Organe und die gestörte Sekretion von Hormonen sind häufig mit charakteristischen Hautveränderungen verbunden. Die Fähigkeit der Haut, auf Änderungen des Hormonspiegels zu reagieren, ist von der je nach Hautareal erheblich schwankenden Expression spezifischer Rezeptoren abhängig, sonst spielen Begleitfaktoren wie Durchblutung, Trauma, UV-Exposition und das Mikrobiom eine wichtige Rolle. Die Haut kann Ort pathologischer Veränderungen sein, welche primär in einem endokrinen Organ ablaufen. Dies ist bei Autoimmunerkrankungen der Fall, bei denen humorale oder zelluläre Immunreaktionen sowohl gegen ein endokrines Organ als auch gegen die Haut gerichtet sein können. Beispiele dafür sind die Vitiligo im Rahmen eines Morbus Addison oder die Autoimmunthyreoiditis. Hormonsezernierende Tumoren anderer Organe können ebenfalls mit typischen Hautveränderungen einhergehen. Schließlich ist die Haut auch in der Lage, verschiedene Hormone wie Prolaktin, Thyroidea stimulierendes Hormon (TSH), Thyreotropes Hormon (TRH), Corticotropin Releasing Hormone (CRH), Melatonin, Melanozyten stimulierende Hormone (α-, β-, γ-MSH), Adrenokortikotropin (ACTH) und endogene Opioide zu bilden (Abb. 1).

Hypophyse

Die vielfältigen Funktionen der Hypophyse werden vom Hypothalamus gesteuert, welcher nach Stimulation durch zentralnervöse Signale Hypophysen stimulierende Hormone freisetzt. In der Folge kommt es im Hypophysenvorderlappen zur Produktion von Wachstumshormon (growth hormone, GH = Somatotropin, STH), Prolaktin, Thyroidea stimulierendem Hormon (TSH), Luteinisierendem Hormon (LH), Follikel stimulierendem Hormon (FSH) sowie Proopiomelanokortin (POMC) und dessen Spaltprodukten Adrenocortikotropes Hormon (ACTH), Melanozyten stimulierendes Hormon (MSH), corticotropin-like intermediate lobe peptide (CLIP) und β-Endorphin. Im Hypothalamus werden auch antidiuretisches Hormon (ADH, Vasopressin) und Oxytocin gebildet, die den Hypophysenhinterlappen über den Hypophysenstiel erreichen und von dort in den großen Kreislauf gelangen.
Eine verminderte Sekretion von ADH ist für die Entstehung eines Diabetes insipidus cerebralis verantwortlich. Häufige Ursachen dafür sind neben Traumen raumfordernde Erkrankungen wie Infiltrate bei der Langerhans-Zell-Histiozytose und Xanthoma disseminatum.

Hypopituitarismus

(Simmonds 1914)
Ätiopathogenese
Ursachen können sowohl isolierte (Defekte der POMC-Synthese) als auch kombinierte Störungen sein. Akuter Mangel entsteht bei Tumoren, Verletzungen, Bestrahlung und den extrem seltenen postpartalen Durchblutungsstörungen (beim Sheehan-Syndrom (Sheehan 1937)). Allmähliches Versagen der Hypophysenfunktionen kann durch Infektionen (Tuberkulose, Syphilis), granulomatöse Erkrankungen (Sarkoidose) und Tumoren (Kraniopharyngeome, chromophobe Adenome, Langerhans-Zell-Histiozytose, Metastasen) bedingt sein. Bei Patienten mit malignen Tumoren, welche mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren wie Ipilimumab, Pembrolizumab oder Nivolumab behandelt wurden, kann es im Rahmen von Autoimmunreaktionen zu einer Hypophysitis mit Hypopituitarismus kommen.
Klinik
Abgesehen von den durch Hormonmangel bedingten Systemeffekten kommt es zu Hautveränderungen wie Verdünnung, blasser bis gelblicher Verfärbung, Hypopigmentierung, verminderter Talg- und Schweißproduktion, Haarverlust, Myxödem-ähnlichen Zuständen und Progerie. Diese ist vorwiegend durch einen Mangel an Wachstumshormon (GH) bedingt. Bei einem isolierten Defekt der POMC-Synthese, dem POMC-Defizienz-Syndrom (Krude et al. 1999), zeigen die Patienten eine frühkindliche Adipositas und sind häufig hellhäutig sowie rothaarig. Das Sheehan-Syndrom ist durch den Verlust der Achsel- und Schamhaare sowie eine trockene und blasse Haut charakterisiert.
Labor
Es werden erniedrigte Blutspiegel der hypophysären Hormone unter Anwendung von spezifischen Stimulationstests nachgewiesen.
Therapie
Sie richtet sich nach der Grundkrankheit. Unter Umständen ist eine lebenslange Substitution notwendig.

Hyperpituitarismus

Diese Erkrankungen gehen mit einer erhöhten Ausschüttung von hypophysären Hormonen einher und können durch Tumoren oder funktionell bedingt sein.

Akromegalie

(Marie 1886)
Ätiopathogenese
Am häufigsten (>95 %) sind Wachstumshormon produzierende Adenome des Hypophysenvorderlappens Ursache dieser äußerst seltenen Erkrankung. Durch die Wirkung von Wachstumshormon kommt es zur vermehrten Produktion von Wachstumsfaktoren wie insulin like growth factor-1 (IGF-1). Die Folge ist ein überproportionales Wachstum verschiedener Organe. Akromegalie wird auch bei Missbrauch von Präparaten mit Androgenwirkung beim Doping beobachtet.
Klinik
Bei Erwachsenen entwickelt sich langsam eine Akromegalie, bei Kindern kommt es zu Riesenwuchs. Die Akromegalie ist gekennzeichnet durch vermehrtes Wachstum von Knochen, Knorpel und Haut, die Folge ist eine Größenzunahme der Akren. Die Gesichtszüge vergröbern sich mit Vergrößerung von Nase, Kinn, Backen, Stirnhöckern und Ohren. Die Haut ist verdickt, teigig weich und zu groß, die Finger sind plump. Im Gesicht kommt es zu Furchen an Stirn und Nasenwurzel (Denkerfalte). Oft entwickeln sich Verdickungen der Fingernägel, vermehrtes Schwitzen, Seborrhoe, Makroglossie, Hypertrichose, Hyperpigmentierung, Acanthosis nigricans sowie Cutis verticis gyrata (Abb. 2). Allgemeinsymptome können tumorbedingte Kopfschmerzen, Gesichtsfeldausfälle, Hypertonie, Kardiomegalie, Myopathien, Hypogonadismus und Diabetes mellitus sein.
Histopathologie
Charakteristisch ist eine epidermale Hyperplasie mit Einlagerungen von Glykosaminoglykanen in der Dermis.
Labor
Neben einem erhöhten GH ist IGF-1 im Serum vermehrt.
Therapie
Der Tumor wird operativ entfernt oder bestrahlt. Alternativ können Dopaminagonisten (Bromocriptin, Cabergolin), Somatostatinanaloga (Octreotid) oder GH-Antagonisten (Pegvisomant) angewendet werden. Bei rechtzeitiger Therapie sind die Hautsymptome im Gegensatz zu den Skelettanomalien teilweise reversibel.

Hyperprolaktinämie

Ätiopathogenese
Die peripheren Blutspiegel von Prolaktin unterliegen erheblichen Schwankungen. Eine vorübergehende Hyperprolaktinämie kann durch multiple exogene und endogene Reize funktionell auftreten, so durch Stress oder Saunabesuch. Eine permanente Erhöhung des Prolaktinspiegels ist Folge von Hypophysenvorderlappentumoren (Prolaktinom). Gelegentlich können auch Schilddrüsenfunktionsstörungen, Einschränkung von Nieren- oder Leberfunktion sowie Pharmaka (Östrogene, Phenothiazine, H2-Antagonisten, Morphinderivate, Dopaminantagonisten) verantwortlich sein. Neuroleptika wie Risperidon, welche zur Behandlung schizophreniformer Störungen verabreicht werden, können ebenfalls eine Erhöhung des Prolaktinspiegels verursachen. Pathogenetisch bewirken erhöhte Prolaktinspiegel direkt und indirekt (über Insulin-like-growth-factor-1-Induktion) eine vermehrte Aktivierung des Androgenrezeptors.
Klinik
Prolaktinhypersekretion bewirkt bei Frauen Amenorrhoe, Infertilität, Galaktorrhoe sowie als Spätfolge Osteoporose und genitalen Pruritus. Es kann zu vermehrter Seborrhoe, Akne, Hirsutismus und Androgenetischer Alopezie kommen. Diese Symptomenkonstellation wird unter dem Begriff SAHA-Syndrom (Kap. „Akne und Rosazea“) zusammengefasst. Ein SAHA-Syndrom wird allerdings auch noch durch andere endokrinologische Ursachen ausgelöst. Bei Männern kann es bei überhöhten Prolaktinspiegeln zu Impotenz, Infertilität, Gynäkomastie und Galaktorrhoe kommen. An der Haut werden vermehrt Angiome beobachtet.
Labor
Beweisend ist der Nachweis wiederholt erhöhter Prolaktinspiegel im Blut.
Therapie
Indiziert ist in erster Linie eine medikamentöse (Dopaminagonisten) und erst in zweiter Linie eine chirurgische oder radiologische Behandlung.

Morbus Cushing

(Cushing 1932)
Epidemiologie
Der primäre Morbus Cushing ist äußerst selten.
Ätiopathogenese
Die Erkrankung im ursprünglichen Sinn wird durch ACTH-sezernierende hypophysäre oder in seltenen Fällen extrahypophysäre Tumoren (Bronchialkarzinom, Karzinoid) verursacht. Diese bewirken eine exzessive ACTH-Ausschüttung, die einen Hyperkortizismus zur Folge hat. Beim Nelson-Syndrom (Nelson et al. 1958) entwickelt sich ein Hypophysentumor nach beidseitiger Adrenalektomie (aufgrund verbesserter Diagnostik und Operationsverfahren nur noch selten).
Klinik
Da die Symptomatik durch den Hyperkortizismus bestimmt ist, wird das Syndrom bei den Erkrankungen der Nebennierenrinde beschrieben (Abb. 3). Beim Nelson-Syndrom bestehen aufgrund der fehlenden glukokortikoidbedingten Hemmung der ACTH-Sekretion extrem hohe ACTH-Serumspiegel sowie eine Hyperpigmentierung.
Therapie
Sie besteht in erster Linie in einer operativen Entfernung der endokrin aktiven Tumoren.

Nebennieren

Die Nebennierenrinde ist Produktionsort der Glukokortikoide. Nach Hauptwirkungen werden drei Gruppen unterschieden: Glukokortikoide (Kortisol), Mineralokortikoide (Aldosteron) und Androkortikoide (Dehydroepiandrosteron, Androstendion). Das Nebennierenmark ist Bildungsort von Adrenalin und Noradrenalin.

Hypoadrenalismus

Primäre Nebenniereninsuffizienz führt zu Mangelsyndromen wie Morbus Addison. Sekundäre Nebenniereninsuffizienz kann durch Hypophysenvorderlappeninsuffizienz, Raumforderungen im Hypothalamus-Hypophysen-Bereich (Sheehan-Syndrom) oder traumatisch bedingt sein. Der Ausfall des Nebennierenmarks führt zu keinen nennenswerten klinischen Erscheinungen, da Adrenalin dann durch andere chromaffine Gewebe gebildet wird.

Glukokortikoidmangel

(Addison 1849)
Synonym
Ätiopathogenese
Diese relativ seltene Krankheit wird hauptsächlich durch Autoimmunerkrankungen (~70 %), gelegentlich durch Infektionserkrankungen [Tuberkulose (circa 20 %), systemische Pilzinfektionen], Lymphome, Metastasen, idiopathische Atrophie und Adrenalektomie verursacht. Das Auftreten einer Addison-Krise wurde auch im Rahmen der Behandlung mit BRAF- und MEK-Inhibitoren bei Patienten mit Melanom beobachtet.
Fulminant verlaufende Infekte können im Rahmen eines Waterhouse-Friderichsen-Syndroms zu einer Addison-Krise führen. Sekundäre Ursachen können unzureichende ACTH-Stimulation nach lang dauernder Kortisontherapie, Raumforderungen im Hypothalamus-Hypophysen-Bereich sowie endogene Blockade der Glukokortikoidsynthese sein. Die Hyperpigmentierung beim Morbus Addison beruht auf einer Stimulation der Melanogenese durch übermäßig produziertes ACTH oder durch dessen Spaltprodukt MSH. Das charakteristische Verteilungsmuster der Hyperpigmentierungen könnte durch die Hochregulierung von Melanokortinrezeptoren durch UV-Licht, mechanische Irritation oder Entzündungsmediatoren bedingt sein. Der familiäre Glukokortikoidmangel beruht auf Mutationen im ACTH-Rezeptor (MC-2R), die Symptomatik gleicht der des Morbus Addison. Davon abzugrenzen ist Triple-A-Syndrom (Allgrove-Syndrom, OMIM 231550 (Allgrove et al. 1978)), welches auf einem Gendefekt von ALADIN beruht. Es wird autosomal-dominant vererbt und zeichnet sich durch eine Morbus Addison-artige Symptomatik, Achalasie, Alakrimie und neurologische Symptome aus.
Klinik
Die aus dem Hormonmangel resultierenden, anfänglich oft nicht sehr ausgeprägten Symptome sind Müdigkeit, Hypotonie, Antriebslosigkeit, Gewichtsverlust und abdominale Beschwerden. Die typische Hyperpigmentierung (Abb. 4), die bei etwa 30 % der Fälle der Entwicklung von systemischen Symptomen vorangeht, betrifft insbesondere sonnenexponierte und postinflammatorische Hautareale, Narben sowie intertriginöse Regionen (Genitale). Außerdem sind häufig Akren (Nagelbett), Handlinien, Mundschleimhaut und Lippen betroffen (Kap. „Störungen der Melaninpigmentierung“). Gelegentlich ist die Addison-Erkrankung auch mit anderen Autoimmunerkrankungen (Vitiligo) assoziiert.
Histopathologie
Das epidermale Melanin ist vermehrt, es besteht aber keine Pigmentinkontinenz.
Labor
Für die Diagnose entscheidend sind die Messung des morgendlichen Kortisolspiegels und der ACTH-Stimulationstest.
Therapie
Lebenslang ist eine individuell angepasste Substitutionstherapie mit Glukokortikoiden und Mineralokortikoiden erforderlich. Bei Addison-Krise ist neben der systemischen Gabe von Glukokortikoiden die ausreichende Substitution mit Flüssigkeit wesentlich.

Hyperadrenalismus

Die Überfunktion der Nebennierenrinde bewirkt als Folge des Hyperkortizismus den Morbus Cushing, das durch den Hyperaldosteronismus bedingte Conn-Syndrom (Conn 1955) oder das durch Hyperandrokortizismus verursachte adrenogenitale Syndrom. Eine Überproduktion von Noradrenalin und Adrenalin wird meist durch einen Tumor des Nebennierenmarks, das Phäochromozytom, verursacht.

Hyperkortizismus

Synonym
Sekundärer Morbus Cushing
Ätiopathogenese
Häufigste Ursache ist langzeitige systemische Gabe von Glukokortikoiden. In Ausnahmefällen kann übermäßige großflächige topische Anwendung von hochpotenten Glukokortikoidpräparaten, insbesondere bei Kindern, auslösend sein. Weitere Ursachen sind ACTH-sezernierende Adenome der Hypophyse und in Ausnahmefällen CRH-produzierende Tumoren des Hypothalamus. Selten wird bei Autoimmunerkrankungen (Carney-Syndrom) durch antikörperbedingte Stimulation der ACTH-Rezeptoren (MC-2R) der Nebennierenrinde ein Morbus Cushing ausgelöst. Auch Adenome und Karzinome der Nebennierenrinde können zugrunde liegen. Gelegentlich ist die ektope Sekretion von ACTH durch Karzinome (kleinzelliges Bronchialkarzinom) ursächlich.
Klinik
Das Bild ist durch systemische Symptome wie Diabetes mellitus, Hypertonie, Osteoporose und Hypogonadismus geprägt. Häufig sind auch Muskelschwäche und psychische Probleme. Charakteristisch sind die beim Morbus Cushing beobachteten Hautveränderungen. Als Folge einer Umverteilung des Körperfetts kommt es zum Anschwellen von Gesicht und Hals (Mondgesicht und Büffelhals) auf Kosten der Extremitäten (Storchenbeine). Die Haut ist atroph, es entstehen ausgedehnte Striae distensae. Als Folge der vaskulären Fragilität kommt es zu purpuraartigen Hämorrhagien. Weitere Symptome sind verzögerte Wundheilung, erhöhte Inzidenz von Hautinfektionen, Teleangiektasien, Akne (Steroidakne), generalisierte Hypertrichose, Hirsutismus und Morbus Addison-ähnliche Hyperpigmentierungen (Kap. „Störungen der Melaninpigmentierung“).
Labor
Endokrinologische Untersuchungen wie Kortisolausscheidung im 24-h-Urin, Dexamethason-Kurztest oder CRH-Test sind diagnostisch verwertbar. Die Befunde sind aber komplex und hängen von der jeweiligen Ursache ab.
Therapie
Der zugrunde liegende Tumor wird entfernt, eine Substitutionstherapie schließt sich an. In Ausnahmefällen können Strahlentherapie oder Glukokortikoidhemmer angewendet werden, wobei deren relativ hohe Toxizität limitierend ist.

Hyperandrokortizismus

Androgene werden sowohl in den Nebennierenrinden als auch in den Gonaden gebildet. Syndrome, die auf eine vermehrte Produktion von Androgenen beruhen, werden bei den Störungen der Sekretion von Sexualhormonen beschrieben (Kap. „Andrologie“).

Phäochromozytom

Ätiopathogenese
Diese endokrin aktiven Tumoren des Nebennierenmarks kommen bei 10 % der Patienten auch außerhalb der Nebenniere vor. Eine häufige Lokalisation sind die paraaortalen Körperchen (Zuckerkandl). Bilaterale Phäochromozytome können bei Neurofibromatose oder verschiedenen anderen Syndromen (multiple endokrine Neoplasie, MEN2-Syndrom, Von-Hippel-Lindau-Syndrom) vorkommen. Ungefähr 10–15 % der Phäochromozytome sind bösartig, wobei es manchmal schwierig sein kann, zwischen Metastasen und multifokalen primären Tumoren zu unterscheiden. Die Symptomatik wird durch autonome Sekretion von Katecholaminen (Adrenalin, Noradrenalin und Metanephrine) hervorgerufen.
Klinik
Das Bild der zu Beginn häufig oligosymptomatischen Phäochromozytome ist durch eine paroxysmale oder andauernde Hypertonie gekennzeichnet. Weitere Symptome sind Palpitationen, Kopfschmerzen, Hyperhidrose, Tremor und Angstgefühle. An der Haut fallen eine oft anfallsartige Blässe des Gesichts und gelegentlich die Verschlechterung eines bestehenden Raynaud-Phänomens auf.
Differenzialdiagnose
Paroxysmale Anschwellungen des Halses ähnlich einem Angioödem sind abzugrenzen.
Labor
Beweisend sind ein nicht selten nur im Anfall nachweisbarer erhöhter Spiegel von Katecholaminen oder die Gesamtmenge von Katecholaminen und deren Metaboliten (Metanephrine) im Sammelurin.
Weitere Diagnostik
Mittels 123I-Metaiodidbenzylguanidin-Szintigraphie oder DOPA-PET erfolgt eine Bildgebung.
Therapie
Der Tumor wird operativ entfernt. Nach Adrenalektomie ist aufgrund ausreichender Sekretion von Adrenalin durch andere Organe eine Substitutionstherapie nicht erforderlich.

Gonaden

Erkrankungen der Gonaden werden in Kap. „Andrologie“ beschrieben. An dieser Stelle sollen nur durch Sexualhormone bedingte Hautveränderungen besprochen werden.

Androgene

Sie gehören zur Gruppe der Steroidhormone und werden sowohl in den Gonaden (Hoden und Ovarien) als auch in der Nebenniere produziert. Während in den Gonaden primär Testosteron gebildet wird, findet man in den Nebennieren vorwiegend Dehydroepiandrosteron (DHEA) und Androstendion. Bei Frauen überwiegen die in der Nebennierenrinde gebildeten Androgene. Die verschiedenen Metaboliten haben zwar das gleiche Wirkungsspektrum, unterscheiden sich aber erheblich hinsichtlich ihrer Wirkstärke, wobei der aktive Metabolit von Testosteron, 5α-Dihydrotestosteron, die höchste Potenz besitzt. Für den Transport zu den verschiedenen Zielorganen liegt Testosteron in einer an ein Protein (sex hormone binding protein: SHBG) gebundenen inaktiven Form vor. Androgenrezeptoren sowie die für den Androgenstoffwechsel benötigten Enzyme sind in der Haut vorhanden, wobei Androgene insbesondere die Funktion von Haarfollikeln, Talgdrüsen und Melanozyten beeinflussen. Das Ansprechen auf Androgene ist an einzelnen Hautarealen sehr unterschiedlich und hängt von Menge und Aktivität der für den Metabolismus verantwortlichen Enzyme (wie 5α-Reduktase) ab. Der höhere Gehalt an Androgenen in männlicher Haut erklärt, warum diese im Vergleich zur weiblichen Haut dicker, stärker behaart, dunkler pigmentiert und fettiger ist. Außerdem ist das Fettgewebe reich an Aromatasen, welche für die Metabolisierung von Androgenen in Östrogene verantwortlich sind.

Hyperandrogenismus

Die mit exzessiver Androgenproduktion verbundenen charakteristischen Symptome betreffen vorwiegend Frauen. Häufigste Ursachen sind polyzystisches Ovar-Syndrom oder kongenitale adrenale Hyperplasie. Selten sind Akromegalie, Hyperprolaktinämie, Morbus Cushing, Androgen produzierende Tumoren (Ovar, Nebenniere oder ektop) sowie exogene Androgenzufuhr (Anabolika) für eine Androgenisierung verantwortlich. Die verstärkte Androgenwirkung verursacht bei Frauen nach der Pubertät neben Oligomenorrhoe oder Amenorrhoe und Infertilität auch charakteristische, häufig frühzeitig auftretende und damit diagnostisch hinweisende Hauterscheinungen, wie schwere Akne, Seborrhoe, Hirsutismus und androgenetisches Effluvium. Zusätzlich kann eine Virilisierung mit männlichem Habitus, tiefer Stimme, Klitorishypertrophie und skrotumartiger Umwandlung der Labia majora bestehen. Die Diagnose beruht hauptsächlich auf der Bestimmung des Hormonprofils und bildgebenden Verfahren.

Kongenitale adrenale Hyperplasie

OMIM 201910
AR
6p21.3
CYP21
21-Hydoxylase
Ätiopathogenese
Ursache für diese früher auch als Adrenogenitales Syndrom (AGS) bezeichnete Erkrankung ist eine Defizienz der 21-Hydroxylase, welche für die Umwandlung von Hydroxyprogesteron in Hydroxykortisol verantwortlich ist. Folge ist mangelnde Glukokortikoidsynthese zugunsten vermehrter Androgenproduktion. Die durch das Fehlen von Glukokortikoiden abwesende Rückkopplung hat eine vermehrte Ausschüttung von ACTH sowie Akne zur Folge (Kap. „Akne und Rosazea“).
Klinik
Das Bild hängt vom Alter der Patientin und dem Ausmaß der Defizienz ab. Bei milden Formen kommt es bei Mädchen zu den oben beschriebenen Anzeichen einer Androgenisierung. Bei schweren Formen besteht eine Virilisierung manchmal schon in der Fetalperiode mit Pseudohermaphroditismus, Kleinwuchs (vorzeitiger Epiphysenschluss) und Hyperpigmentierung ähnlich dem Morbus Addison.
Therapie
Sie erfolgt durch den Endokrinologen und besteht in der Verordnung von Glukokortikoiden, um die exzessive ACTH-Ausschüttung zu unterdrücken.

Syndrom der polyzystischen Ovarien

(Stein und Leventhal 1935)
Synonyme
Polycystic ovary-Syndrom (PCO-Syndrom), Stein-Leventhal-Syndrom
Ätiopathogenese
Ursache sind Androgen produzierende Thekazellen des Ovars, die als Folge Ovarialzysten bilden.
Klinik
Neben den Zeichen einer Androgenisierung unterscheidet man klinisch und aufgrund der Hormonprofile zwei Verlaufsformen. Beim LH-Typ findet man erhöhte LH-Werte, aber keine Insulinresistenz und deren Folgen. Der HAIR-AN-Typ (Hyperandrogenismus, Insulinresistenz, Acanthosis nigricans) ist gekennzeichnet durch normale LH-Werte, Diabetes mellitus und Acanthosis nigricans (Kap. „Benigne epitheliale Tumoren“).
Therapie
Beim LH-Typ kommen Kontrazeptiva, Antiandrogene und 5α-Reduktase-Hemmer (Finasterid) infrage.

Hypoandrogenismus

Ätiopathogenese
Ein Ausfall der Androgenproduktion kann genetisch durch eine defiziente Androgensynthese oder durch Zerstörung der Androgen produzierenden Organe (Kastration, Tumoren, Arzneimittel) bedingt sein.
Klinik
Die Symptome hängen hauptsächlich davon ab, wann der Androgenausfall auftrat. Fand er vor der Pubertät statt, sind Eunuchoidismus und damit zu kleine Testes und Wegbleiben der typisch männlichen Charakteristika (Körperbau, Bartwuchs, Ausbleiben der Akne) die Folge. Frontal fibrosierende Alopezie wurde im Rahmen eines Androgenmangels beobachtet, während Lichen planopilaris mit erhöhten Androgenspiegeln assoziiert ist.
Androgenausfall nach der Pubertät bewirkt eine allmähliche Abnahme der männlichen sekundären Geschlechtsmerkmale.
Therapie
Sie richtet sich nach der Grundkrankheit. Unter Umständen ist eine Substitutionstherapie notwendig.

Östrogene

Östrogene werden in Ovar, Plazenta, in geringen Mengen in Hoden und Nebennierenrinde gebildet. Neben der Wirkung auf die weiblichen Genitalien und die Brustdrüse haben sie vielfältige andere Effekte. In der Haut beeinflussen sie die Keratinozytendifferenzierung, Pigmentierung, Talgdrüsenfunktion und den Kollagenstoffwechsel. Östrogene entfalten ihre Wirkung über zwei bisher identifizierte nukleäre Rezeptoren sowie einen an der Zellmembran exprimierten Rezeptor.

Hyperöstrogenismus

Ätiopathogenese
Erhöhte Östrogenspiegel können entweder durch östrogenproduzierende Tumoren oder iatrogen (orale Kontrazeption) bedingt sein. Eine seltene Ursache kann Zearalenon sein, ein im Getreide vorkommendes Fusariumtoxin mit östrogener Wirkung.
Klinik
Bei Mädchen kommt es zur Pubertas praecox, bei Knaben zu Gynäkomastie und seltener zur Hodenatrophie. An der Haut entstehen Symptome wie diffuses Effluvium, Melasma, Teleangiektasien, Naevi aranei und Neigung zur Kandidavaginitis. In seltenen Fällen wurden Erythema nodosum, Porphyria cutanea tarda, Pemphigoid gestationis und systemischer Lupus erythematodes beobachtet.
Therapie
Chirurgische Entfernung der Tumoren.

Hypoöstrogenismus

Ätiopathogenese
Häufigste Ursache sind Menopause oder tumorbedingte Ovarektomie.
Klinik
Neben den typischen Symptomen wie klimakterische Beschwerden und Osteoporose kommt es am Hautorgan zu androgenetischem Effluvium, Flush-Symptomatik und verschiedenen subjektiven Empfindungen wie Zungenbrennen sowie genitalem Pruritus.
Therapie
Indiziert ist eine hormonelle Substitution. Topische Therapieansätze mit Östrogenen sind umstritten.

Schilddrüse

In ihr werden mit aus dem Darm resorbiertem Iodid und Tyrosin die beiden Hormone L-Thyroxin (T4) sowie L-Triiodthyronin (T3) gebildet und in der Depotform I-Thyreoglobin in den kolloidhaltigen Follikeln gespeichert, um bei Bedarf als aktives Hormon in den Kreislauf zu gelangen. Im Blut werden beide Hormone an Thyroxin bindendes Globin (TBG) gebunden und erreichen so den Wirkungsort, wobei nur die ungebundene Form (~1 %) biologisch aktiv ist. In den Zielorganen entfalten sie ihre Wirkung, ähnlich wie Steroidhormone, nach Bindung an spezifische nukleäre Rezeptoren. Die Synthese und Ausschüttung der Schilddrüsenhormone erfolgen unter Kontrolle von Hypothalamus (TRH) und Hypophyse (TSH).
Schilddrüsenhormone spielen eine essenzielle Rolle in der Regulierung des Energiehaushalts sowie der Proteinsynthese und Kollagensynthese. In der Haut beeinflussen sie außerdem Funktionen der Epidermis und Adnexe (Haarwachstum, Talg- und Schweißproduktion), Durchblutung und Temperatur.

Hypothyreose

Ätiopathogenese
Die häufigsten Ursachen sind Autoimmunerkrankungen wie die Hashimoto-Thyreoiditis und iatrogene Hemmung der Schilddrüsenfunktion bei einer Hyperthyreose (Radioiodtherapie, Thyreostatika, Thyreoidektomie). Selten sind heute Kretinismus, Iodmangel, Medikamentennebenwirkungen (Amiodaron), primärer oder sekundärer TSH-Mangel. Meist sind Hypothyreosen irreversibel und durch einen schleichenden Beginn gekennzeichnet.
Klinik
Leitsymptome sind Gewichtszunahme, Kälteintoleranz, Müdigkeit, Verstopfung, Heiserkeit, Arthralgien, Myalgien, Parästhesien, Kopfschmerz und Impotenz. In manchen Fällen ist die Zunge vergrößert, wodurch Sprachstörungen entstehen. Die Haut ist trocken (besonders an den Streckseiten der Extremitäten), kalt, blass, atroph, es bestehen follikuläre Hyperkeratosen. Die Haare sind trocken, brüchig, wachsen langsam, es kommt zu einem diffusen Effluvium (Telogeneffluvium) sowie zu einer lateralen Rarefizierung der Augenbrauen (Hertoghe-Zeichen oder Queen-Anne-Zeichen) (Eugène Hertoghe war ein belgischer Endokrinologe aus Antwerpen. Das immer wieder genannte Hertoghe-Zeichen hat er nie publiziert. In der Literatur wird dafür auch das Queen-Anne-Zeichen genannt, weil auf einem Porträt aus dem Jahr 1612 die Königin von Dänemark mit rarefizierten lateralen Augenbrauen dargestellt ist, als sie den Tod ihres Sohns Henry betrauerte). Die Nägel wachsen verlangsamt und sind brüchig. Kinder können eine verstärkte Lanugobehaarung entwickeln.
Bei vielen Patienten kommt es aufgrund einer veränderten Metabolisierung von β-Karotin zu Retinol zu Karotineinlagerungen palmar, plantar und in der Nasolabialfalte. Dies führt zu einer Gelbverfärbung der Haut insbesondere der Handflächen (Aurantiasis cutis). Charakteristisch ist eine diffuse, nicht wegdrückbare Schwellung der Haut, die durch dermale Einlagerungen von Mukopolysacchariden bedingt ist und als Myxödem bezeichnet wird. Dieses ist im Gesicht (ausdruckslose Fazies) und an den Extremitäten (Hände, Unterschenkel, Gelenke) am deutlichsten und manifestiert sich besonders im Liegen und morgens vor dem Aufstehen. Nicht selten besteht eine Ptose wegen der fehlenden Aktivierung des sympathischen Nervensystems. Entscheidend für die Diagnose sind die Laborbefunde.
Histopathologie
In der oberen Dermis vorwiegend um die Adnexe finden sich Ablagerungen von Hyaluronsäure und Chondroitinsulfat.
Therapie
Unter einer Substitutionstherapie mit Thyroxin bessert sich die Symptomatik meist schnell.

Kongenitaler Hypothyreoidismus (Kretinismus)

Ätiopathogenese
Ursache sind embryonale Entwicklungsstörungen der Schilddrüse oder eine angeborene Störung der Schilddrüsenhormonproduktion. Bei der endemischen Form ist mütterlicher Iodmangel verantwortlich. Auch die medikamentöse Therapie einer Hyperthyreose der Mutter oder mütterliche Schilddrüsenhormonantikörper können als Auslöser infrage kommen.
Klinik
Kennzeichnend ist vorwiegend die ZNS-Symptomatik. Die Neugeborenen sind inaktiv und haben wie die Erwachsenen ein Myxödem sowie trockene, blasse Haut. Typisch ist auch ein verlängerter Ikterus neonatorum, Persistenz der Kopfbehaarung bei Neugeborenen, Nabelbruch, eingesunkene Nasenwurzel und ballonierte Stirn.
Therapie
Entscheidend ist eine frühzeitige Substitutionstherapie, da sonst irreversible ZNS-Schäden entstehen können.

Hashimoto-Thyreoiditis

(Hashimoto 1912)
Ätiopathogenese
Bei dieser ungeklärten Autoimmunerkrankung entwickeln sich in der Schilddrüse zunächst ein diskretes lymphozytäres Infiltrat und eine geringgradige Hyperplasie (Struma). In diesem Stadium kann auch eine Hyperthyreose bestehen. Später wird das Organ fibrotisch umgewandelt, eine Hypothyreose entsteht. Es gibt Hinweise auf eine gemeinsame genetische Prädisposition zu Autoimmunthyreoiditis und generalisierter Vitiligo. Im Rahmen der Behandlung von Tumoren mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren kann es zu einer autoimmun bedingten Hypothyreose kommen.
Klinik
Hauptsymptome neben einer anfänglichen Struma sind die charakteristischen Zeichen der Hypothyreose. Häufig ist die Assoziation mit anderen Autoimmunerkrankungen (Lupus erythematodes, Sjögren-Syndrom, Vitiligo, Diabetes mellitus, Morbus Basedow).
Labor
Diagnostisch entscheidend ist der Nachweis von gegen verschiedene Strukturen der Schilddrüse gerichteten Autoantikörpern (Thyreoideaperoxidase, Mikrosomen, Thyreoglobulin, Natriumiodid-Symporter).
Therapie
Auch bei euthyreoter Stoffwechsellage sollte eine latente Hypothyreose durch Substitutionstherapie mit Triiodthyronin behandelt werden, um die Entwicklung einer Struma und eine unerwartete klinische Manifestation einer Hypothyreose zu verhindern. In etwa 20 % der Fälle kommt es zu einer Spontanremission.

Hyperthyreose

Epidemiologie
Die Hyperthyreose ist neben Diabetes mellitus die häufigste Endokrinopathie. Überwiegend sind Frauen (90 %) betroffen.
Ätiopathogenese
Am häufigsten treten Hyperthyreosen im Rahmen des Morbus Basedow auf. Andere Ursachen sind toxische multinoduläre Struma, toxisches Adenom, Frühphase einer Hashimoto-Thyreoiditis, Iodexposition, übermäßige Einnahme von Schilddrüsenhormonen und äußerst selten Hypophysenadenome (autonome TSH-Sekretion).
Klinik
Die Symptomatik wird beim Morbus Basedow ausführlich beschrieben. Bei Patienten mit TSH und gleichzeitig ACTH/MSH produzierenden Hypophysentumoren kann auch eine Hyperpigmentierung auftreten.

Morbus Basedow

(Graves 1835; von Basedow 1840)
Synonym
Morbus Graves
Ätiopathogenese
Morbus Basedow ist eine Autoimmunthyreoiditis, die durch eine diffuse Struma, Ophthalmopathie (Exophthalmus) und Weichteilschwellungen (Myxödem) gekennzeichnet ist. Die komplexe Pathogenese ist nicht völlig geklärt. Es kommt zur Bildung von Antikörpern gegen TSH-Rezeptoren (TRAK), Thyreoglobulin und Mikrosomen. Diese bewirken eine Überproduktion von T3 und T4. In der Schilddrüse, retrobulbär sowie in befallenen Hautarealen findet man vorwiegend aus CD8+-T-Zellen bestehende Infiltrate. Für die vermehrte Glykosaminoglykansynthese (Ophthalmopathie, Myxödem) werden eine direkte Aktivierung von TSH-R exprimierenden Fibroblasten sowie eine Stimulation durch T-Zell-Mediatoren verantwortlich gemacht. Viele Antikörper können die Plazentaschranke durchdringen und einen vorübergehenden neonatalen Hyperthyreoidismus verursachen.
Klinik
Verlauf und Intensität der klinischen Symptomatik sind häufig unabhängig vom Ausmaß der Hyperthyreose. Als diagnostisch wegweisend gilt die von Basedow beschriebene Merseburger-Trias aus Exophthalmus, diffuser weicher Struma und Tachykardie, die jedoch inkomplett sein kann (Merseburg ist eine Stadt in Sachsen-Anhalt, wo Dr. Carl Adolph von Basedow wirkte).
Weitere typische Symptome sind psychomotorische Unruhe (Nervosität, Schlaflosigkeit, feinschlägiger Tremor), Wärmeintoleranz, Heißhunger trotz ausreichender Nahrungszufuhr, Gewichtsverlust, Durchfälle, Myopathie, Tachykardie (persistierend oder paroxysmal) und arterielle Hypertonie. Häufig besteht eine endokrine Ophthalmopathie , die verschiedene Schweregrade haben kann und durch Rötung und Schwellung der Lider, Ödem der Bindehaut, Episklera (Chemotaxis), Fremdkörpergefühl, Epiphora, Fotophobie und Konjunktivitis gekennzeichnet ist. Später kommt es zu einer Protrusio bulbi (Glotzauge), Augenmuskelparesen und Sehstörungen. Die Ophthalmopathie kann auch bei euthyreoter Stoffwechsellage vorliegen und nach Remission einer Hyperthyreose persistieren. Da die Symptomatik einer endokrinen Ophthalmopathie nicht spezifisch für eine Hyperthyreose ist, sollte differenzialdiagnostisch immer auch an andere entzündliche oder raumfordernde Prozesse der Orbita gedacht werden.
Eine klinische Variante stellt das Diamond-Syndrom (1959) dar, das Braun-Falco und Petzoldt (1967) unter dem Akronym EMO (Exophthalmus, Myxödem und Osteoarthropathie) beschrieben haben (Abb. 5).
Eine typische Hautveränderung im Rahmen des Morbus Basedow und anderer Formen der Hyperthyreose ist das prätibiale Myxödem (Kap. „Muzinosen“). Symmetrisch an der Streckseite der Unterschenkel treten apfelsinenschalenartige Reliefänderungen auf, später kommt es zu nicht wegdrückbaren, teigig prallen, knotigen Schwellungen von gelbroter bis bräunlicher Farbe, gelegentlich in Verbindung mit einer Hypertrichose. Nach längerem Bestehen kommt es zu elefantiasisartigen Veränderungen an den Unterschenkeln sowie zu Trommelschlegelfingern.
Differenzialdiagnose
Perniones, Erythema nodosum, Erysipel oder Lymphödem müssen ausgeschlossen werden.
Histopathologie
In der Dermis finden sich Einlagerungen von Mukopolysacchariden (Hyaluronsäure, Chondroitinsulfat), die kollagenen Fasern sind verplumpt.
Labor
Es zeigen sich eine Erhöhung von freiem T3 und T4 sowie eine Erniedrigung des TSH-Spiegels.
Therapie
Die komplexe Behandlung der Hyperthyreose erfolgt mit Thyreostatika, Radioiod oder durch Thyreoidektomie. Die Therapie des prätibialen Myxödems mit lokalen oder systemischen Glukokortikoiden bewirkt oft nur eine partielle Rückbildung. In einzelnen Fällen wurde über eine erfolgreiche Behandlung mit hoch dosierten intravenösen Immunglobulinen, Plasmapherese oder Azathioprin berichtet.

Nebenschilddrüse

Die Nebenschilddrüse sezerniert Parathormon, welches mit Vitamin D3 gemeinsam für die Regulierung des Kalzium- und Phosphatstoffwechsels verantwortlich ist.

Hypoparathyreoidismus

Ätiopathogenese
Ein Mangel an Parathormon entsteht durch unzureichende Synthese, früher meist als Komplikation einer Thyreoidektomie. Selten kommt es bei genetischen Defekten oder komplexen Autoimmunerkrankungen mit Beteiligung verschiedener endokriner Organe zum Parathormonmangel. Beim Pseudohypoparathyreoidismus ist die Resistenz der Zielorgane gegenüber Parathormon die Ursache.
Klinik
Der charakteristische Befund eines Parathormonmangels ist die Hypokalzämie, die sich bei plötzlichem Einsetzen (Thyreoidektomie) als Tetanie manifestiert und bei langsamem Auftreten Muskelkrämpfe und Müdigkeit verursacht. Unspezifische Hauterscheinungen sind Hauttrockenheit sowie Wachstumsstörungen von Haaren und Nägeln.
Labor
Beweisend ist der Nachweis eines verminderten Parathormonspiegels im Blut.
Therapie
Unter Einbeziehung des Endokrinologen wird Parathormon substituiert.

Hyperparathyreoidismus

Ätiopathogenese
Ursache sind meist Parathormon sezernierende Adenome. Daneben kann es zu einem sekundären Hyperparathyreoidismus bei anderweitig bedingten Störungen des Kalzium-Phosphat-Stoffwechsels wie Vitamin-D-Mangel kommen.
Klinik
Die Symptomatik wird durch die Hyperkalzämie und die damit verbundenen Organveränderungen beherrscht. Vermehrter Knochenabbau ist nur bei primärem Hyperparathyreoidismus vorhanden. Hautveränderungen sind untypisch und können in gelegentlichem Pruritus bestehen. In extremen Fällen kommt es zu ausgedehnten, plötzlich auftretenden Kalkablagerungen in der Haut und anderen Organen (Kalziphylaxie). Charakteristische Hauterscheinungen einer sehr häufig letal verlaufenden Kalziphylaxie sind Verkalkung der Arteriolen, durch Thrombosen bedingte kutane Ischämie sowie nekrotisierende Ulzerationen.
Labor
Beweisend ist der Nachweis eines erhöhten Parathormonspiegels im Blut.
Therapie
Autonome Adenome der Nebenschilddüse werden chirurgisch entfernt.

Pankreas

Der endokrine Anteil des Pankreas, die Langerhans-Inseln, sind für die Produktion von Hormonen wie Glukagon (α-Zellen), Insulin (β-Zellen) und Somatostatin (γ-Zellen) verantwortlich. Dermatologische Krankheiten, die in Verbindung mit Störungen der Produktion dieser Hormone stehen, sind vor allem Hautveränderungen bei Diabetes mellitus oder Glukagonom-Syndrom.

Erythema necroticans migrans

Diese seltene, in Verbindung mit Glukagon produzierenden Tumoren des Pankreas auftretende Krankheit wird ausführlich in Kap. „Kutane Paraneoplasien“ beschrieben. Nosologisch ist dieses Krankheitsbild den Tumoren des diffusen neuroendokrinen Systems zuzurechnen.

Diabetes mellitus

Epidemiologie
Diabetes mellitus ist die häufigste Endokrinopathie. Typ 1 manifestiert sich meist schon im jugendlichen Alter, der viel häufiger vorkommende Typ 2 tritt erst in späteren Lebensjahren auf.
Ätiopathogenese
Die Zuckerkrankheit ist eine genetische sowie durch Umweltfaktoren bedingte Erkrankung, welche durch erhöhte Blutzuckerspiegel und eine Vielzahl von Organveränderungen charakterisiert ist. Zwei Haupttypen werden unterschieden: den insulinpflichtigen Typ 1 (insulin-dependent diabetes mellitus: IDDM) und den zu Beginn meist nicht insulinpflichtigen (NIDDM) Typ 2. Beim Typ 1 sind genetische Prädisposition sowie autoimmunologisch bedingte Zerstörung der β-Zellen für den Insulinmangel verantwortlich. Typ 2 ist durch mangelndes Ansprechen der Zielzellen auf Insulin charakterisiert. Man unterscheidet drei Formen: Typ A ist durch funktionell relevante Mutationen in den Insulinrezeptoren charakterisiert. Beim Typ B findet man Antikörper gegen Insulinrezeptoren. Typ C weist defekte Signaltransduktionsmechanismen auf. Patienten mit Typ 2 haben gelegentlich auch andere Endokrinopathien. Schwangerschaft und verschiedene Arzneimittel (Glukokortikoide) können zur Manifestation eines latenten Diabetes mellitus beitragen. Im Rahmen der Behandlung von Tumoren mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren kann auch ein Diabetes mellitus auftreten.
Klinik
Viele mit Diabetes mellitus vergesellschaftete Hauterscheinungen sind bekannt. Sie sind aber nur selten für die Erstdiagnose richtungsweisend. Häufig sind gerötetes Gesicht (Rubeosis diabetica) sowie eine vorwiegend auf die stärker verhornten Areale beschränkte Xanthochromie (Aurantiasis cutis (Kap. „Dyschromien, Piercings und Tätowierungen“), die auf einer Einlagerung von Karotinoiden beruht. Ursache der diabetischen Hautveränderungen sind zum einen die Mikroangiopathie sowie die Neuropathie. Zum anderen kommt es durch den erhöhten Gewebespiegel zu advanced glycation end products (AGE), die die Zellfunktion sowohl der Haut als auch des Immunsystems beeinträchtigen. Daher treten öfter Hautinfektionen und Wundheilungsstörungen auf. Neben rezidivierenden Staphylokokken-Infekten (Furunkel, Karbunkel) werden auch Streptokokken-Infekte (Erysipel) häufiger beobachtet. Besonders typisch sind Infektionen mit Candida albicans, welche zusätzlich zu Mundschleimhaut und Genitalschleimhaut auch normale Haut in Form einer Follikulitis oder Intertrigo befallen können.
Bei rezidivierenden Follikulitiden, Abszessen oder Erysipelen sollte immer an Diabetes mellitus gedacht werden.
Andere bei Diabetes mellitus häufiger auftretende Dermatosen sind Acanthosis nigricans, Scleroedema adultorum, Xanthome, Xanthelasmen, disseminiertes Granuloma anulare, Vitiligo, Porphyria cutanea tarda. Arzneimittelexantheme bei Intoleranz von Insulin oder oralen Antidiabetika können ebenfalls vorkommen. Einige orale Antidiabetika können auch fototoxische oder fotoallergische Reaktionen auslösen.

Neuropathisches Ulkus

Epidemiologie
Das diabetische Malum perforans pedis ist die am häufigsten vorkommende Fußveränderung bei Diabetikern.
Ätiopathogenese
Für die Entstehung des Geschwürs sind bei oft normaler Durchblutung die Vorwölbung des 2. und 3. Metatarsalköpfchens sowie die dadurch entstandene Fehlbelastung verantwortlich. Es bilden sich zunächst Hyperkeratosen, deren Entfernung wegen der Neuropathie mit schlecht heilenden Verletzungen und Infekten verbunden ist.
Klinik
Es besteht ein rundes, scharf abgegrenztes, oft sehr tiefes Ulkus meist in der Mitte des Vorfußes. In der Folge kann es zu einer Osteomyelitis kommen.
Therapie
Die Wunde muss gründlich gereinigt werden. Die Druckstellen werden durch Bettruhe oder Anpassung orthopädischer Schuhe entlastet. Verschiedene Wachstumsfaktoren (basic fibroblast growth factor [bFGF], granulocyte-macrophage-colony-stimualting-factor [GM-CSF], PDGF [platelet-derived growth factor]) werden erfolgreich eingesetzt. Fehlgestellte Fußknochen werden chirurgisch-orthopädisch korrigiert.

Charcot-Fuß

Synonyme
Acroosteolysis ulceromutilans, diabetische Neuroosteoarthropathie
Ätiopathogenese
Der Charcot-Fuß wird als inflammatorisches Syndrom komplexer Genese angesehen, das sekundär die Haut betrifft. Ursächlich werden eine gemischte diabetische Neuropathie, Traumen und ein gestörter Knochenmetabolismus diskutiert.
Klinik
Anfangs ist der betroffene Fuß gerötet, überwärmt und geschwollen. Es bestehen geringe bis mäßige Schmerzen. Dadurch kann der Charcot-Fuß ein Erysipel, eine tiefe Beinvenenthrombose oder einen akuten Gichtanfall imitieren. Im Verlauf kann es auch zu Ulzerationen kommen. In der Röntgenaufnahme des Fußes zeigen sich Knochenfrakturen und Gelenkdeformitäten, im Frühstadium ist allerdings ein MRT-Methode der ersten Wahl.
Therapie
Neben der Entlastung des Fußes mittels eines „Total Contact Cast“ ist nach Abheilung das Tragen orthopädischer Schuhe erforderlich.

Diabetische Gangrän

Ätiopathogenese
Ursache ist die bei der diabetischen Angiopathie und Neuropathie bestehende Durchblutungsstörung, wobei es nach minimalen Traumen (Rhagaden) zu einer Pyodermie kommt.
Klinik
Vorwiegend an den Zehen entsteht zunächst eine lividrote Schwellung, welche schnell in eine trockene oder feuchte Gangrän übergehen kann. Als Folge der Entzündung kommt es häufig zu einer Verschlechterung der diabetischen Stoffwechsellage. Aufgrund der Angiopathie ist das betroffene Areal kalt, die Fußpulse sind nicht tastbar, und der Dopplerindex ist erniedrigt. Häufige Komplikationen sind Osteomyelitis und feuchte Gangrän, gekennzeichnet durch eine schnelle proximale Ausbreitung des nekrotischen Areals (Abb. 6).
Therapie
Wenn möglich wird die arterielle Durchblutungsstörung durch Gefäßrekonstruktion (PTCA, Stunt, Bypass) beseitigt. Bei Infektionen wird sofort eine antibiotische Therapie eingeleitet, welche nach Vorliegen des Antibiogramms modifiziert werden muss. Die in vielen Fällen unvermeidbare Amputation sollte erst nach Beherrschung der Infektion durchgeführt werden.

Necrobiosis lipoidica

Sie tritt nur bei wenigen Diabetikern (~0,3 %) auf und ist durch vorwiegend an den Streckseiten der Beine auftretende flache, plattenartige, lividrote Herde mit zentraler Atrophie und erythematösem Randsaum gekennzeichnet. Verlauf und Therapie dieser Krankheit sind ausführlich in Kap. „Granulomatöse Erkrankungen“ beschrieben.

Diabetische Dermopathie

(Melin 1964; Binkley 1965)
Ätiopathogenese
Die diabetische Dermopathie (Binkley-Flecken) wird durch die Mikroangiopathie, möglicherweise auch durch Mikrotraumen, verursacht.
Klinik
Vorwiegend an den Streckseiten der Unterschenkel treten multiple, rötliche bis braune, runde und atrophische Veränderungen auf.
Histopathologie
Die dermalen Gefäße sind verdickt und weisen vermehrte Hyalineinlagerungen auf.
Therapie
Eine wirksame Therapie ist nicht bekannt.

Finger pebbles

(Huntley 1986)
Finger pebbles sind wahrscheinlich eine Variante der akralen Acanthosis nigricans (Kap. „Benigne epitheliale Tumoren“). Die Patienten haben Hunderte von winzigen Papeln an den Dorsalflächen von Händen und Füßen, welche in Abhängigkeit von Blutzuckerspiegel oder Körpergewicht zu- und abnehmen können.
Histologisch lassen sich die Veränderungen nicht von denen bei Acanthosis nigricans abgrenzen.

Bullosis diabeticorum

Aus ungeklärter Ursache treten, meist bei älteren Patienten, häufig rezidivierende umschriebene Blasen an den Streckseiten der Beine und den Füßen auf. Die umgebende Haut ist nicht entzündlich verändert, die Läsionen heilen nach mehreren Wochen spontan ab.
Histologisch zeigen sich junktionale Blasen.
Therapie
Topisch werden Antiseptika und Glukokortikoide verwendet.

Diabetische Cheiroarthropathie

Synonym
Diabetic stiff skin
Ätiopathogenese
Neben einer Mikroangiopathie werden Störungen der Kollagensynthese (nichtenzymatische Glykosylierungen) diskutiert.
Klinik
Besonders an Handflächen, Fingern, Unterarmen und Oberschenkeln entstehen wachsartige Verdickungen der Haut sowie verminderte Gelenkmobilität vor allem der Finger (Abb. 7). Die diabetische Cheiroarthropathie kann in Ausnahmefällen einem Diabetes mellitus vorangehen und deutet bei bestehendem Diabetes mellitus auf ein erhöhtes Risiko einer Retinopathie und Neuropathie hin.
Histopathologie
Verdickte und desorganisierte Kollagenfasern sowie Muzineinlagerungen sind typisch.
Therapie
Aldosereduktasehemmer sind nicht wirksam.

Lipodystrophie

Diese Form der Fettgewebeatrophie wird in Kap. „Erkrankungen des Fettgewebes“ ausführlich behandelt. Selten kann es bei Patienten mit insulinpflichtigem Diabetes mellitus zu Lipatrophie an den Injektionsstellen kommen (Kap. „Erkrankungen des Fettgewebes“).
In seltenen Fällen kann eine generalisierte oder umschriebene Lipodystrophie verbunden mit einem Diabetes mellitus auch Teil eines genetischen oder erworbenen Syndroms sein.

Diffuses neuroendokrines System

Das diffuse neuroendokrine System umfasst sekretorisch aktive Zellen, die sich nicht als makroskopisch kompakte Organe wie die klassischen endokrinen Drüsen darstellen. Ursprünglich unter dem Begriff APUD-Zellsystem (amine and precursor uptake and decarboxylation) zusammengefasst, kommen solche Zellen nicht nur im Gastrointestinaltrakt, sondern auch in zahlreichen anderen peripheren Organen vor. Tumoren des diffusen neuroendokrinen Systems können unterschiedliche Aminosäurederivate sowie Peptide autonom produzieren, zu denen Serotonin, Gastrin, Glukagon, vasointestinal peptide (VIP) und Somatostatin gehören. Aufgrund seiner kutanen Symptomatik ist für die Dermatologie das Karzinoid am wichtigsten.

Karzinoid

Als klassisches Karzinoid wird ein Serotonin produzierender Tumor der enterochromaffinen Zellen des Darms bezeichnet.
Epidemiologie
Die Inzidenz liegt bei 0,3–2,1/100.000 Einwohnern, wobei Karzinoide im Appendix noch häufiger vorkommen.
Ätiopathogenese
Das dermatologische Leitsymptom des Karzinoids ist der anfallsweise Flush, der bei 23 % der Patienten mit Karzinoid auftritt. Er hat eine multifaktorielle Genese und ist nicht alleine auf Serotonin zurückzuführen. Pathogenetisch werden bei der Flush-Auslösung noch Bradykinin und Tachykinine (Substanz P und Neuropeptid K) diskutiert.
Klinik
Es kommt anfallsweise zu einem etwa 5 min bestehenden diffusen Erythem im Gesicht und oberen Rumpfabschnitt. Häufig damit verbunden ist ein plötzlich aufsteigendes Hitzegefühl. Diese Attacken können durch Alkohol, scharf gewürzte Speisen, heiße Getränke oder psychische Belastung ausgelöst werden. Es kann zu Dauerrötung oder einer fleckigen Zyanose in den betroffenen Arealen infolge erweiterter Kapillaren und Venolen der Haut kommen. Ein Teil der Patienten gewöhnt sich an diese Beschwerden. Häufig tritt der Flush in Verbindung mit Diarrhoe auf, auch asthmoide Beschwerden, Arthralgien und gastrointestinale Komplikationen (Subileus, Ileus) sind beschrieben. Gefürchtet ist eine Endokardfibrose als kardiale Manifestation. Die Diagnose wird durch die vermehrte Ausscheidung des Serotoninmetaboliten 5-Hydroxyindolessigsäure im 24-h-Urin gesichert.
Therapie
Eine kurative chirurgische Therapie wird angestrebt.

Polyendokrine Erkrankungen

Zu dieser Gruppe zählt man Erkrankungen, die oft gemeinsam auftreten und durch den Befall mehrerer endokriner sowie anderer Organe charakterisiert sind. Man unterscheidet einerseits die autoimmun polyglandulären Syndrome und andererseits die multiplen endokrinen Neoplasien.

Autoimmun polyglanduläre Syndrome

Ätiopathogenese
Die Gruppe der Autoimmun polyglandulären Syndrome (APS) ist durch verschiedene Autoantikörper sowie lymphozytäre Infiltrate in den befallenen Organen charakterisiert. Bei einem Teil dieser Erkrankungen wurde bereits der zugrunde liegende Gendefekt aufgeklärt.
Klinik
Es werden vier Haupttypen unterschieden (Tab. 1).
Tab. 1
Klassifikation der Autoimmun polyglandulären Syndrome (APS)
Unterform
Klinische Symptome
APS-1
Chronische Kandidose, chronischer Hypoparathyreoidismus, Morbus Addison (mindestens zwei Erkrankungen vorliegend)
APS-2
Morbus Addison (immer vorliegend) und Autoimmunthyreoiditis und/oder Typ-1-Diabetes mellitus
APS-3
Autoimmunthyreoiditis und eine weitere Autoimmunerkrankung der endokrinen Organe außer Morbus Addison und/oder Hypoparathyreoidismus
APS-3A
APS-3 und Typ-1-Diabetes mellitus, Adeno- und Neurohypophysitis oder vorzeitige Ovarialinsuffizienz
APS-3B
APS3 und weitere gastrointestinale Autoimmunerkrankung
APS-3C
APS3 und weitere Autoimmunerkrankung der Haut und des neuromuskulären Systems
APS-3D
APS3 und Kollagenose, Vaskulitis oder hämatologische Autoimmunerkrankung
APS-4
Kombinationen, die sich nicht unter APS-1 bis APS-3 einordnen lassen
APS-1
Die Autoimmun-Polyendokrinopathie-Kandidiasis-Ektodermale Dystrophie (OMIM 240300) ist durch einen Morbus Addison, Hypoparathyreoidismus und eine chronisch mukokutane Kandidiasis gekennzeichnet. Die Erkrankung manifestiert sich in der Regel in der frühen Kindheit. Zugrunde liegt ein Defekt des Autoimmunregulator-Gens (AIRE) auf Chromosom 21.
APS-2
Diese Form ist durch die Kombination von Morbus Addison, Autoimmunthyreoiditis und/oder insulinpflichtiger Diabetes mellitus (IDDM) definiert.
APS-3
Ursprünglich als Schmidt-Syndrom (Schmidt 1926) bezeichnet, wird diese Form unterklassifiziert in Patienten mit Autoimmunthyreoiditis und verschiedenen organspezifischen Autoimmunerkrankungen des Gastrointestinaltrakts, Nervensystems, muskuloskelettären Apparats oder der Haut (Alopecia areata, Vitiligo), ohne dass ein Morbus Addison oder Hypoparathyreoidismus vorliegt.
APS-4
Dies bezeichnet Kombinationen von Autoimmunerkrankungen, die sich nicht unter APS-1 bis APS-3 einordnen lassen. Autoimmunerkrankungen der Haut können bei allen APS-Typen auftreten, sind aber am häufigsten beim APS-3.
Autoimmunerkrankungen der Haut können ein Indikator für ein APS sein.
Therapie
Sie erfolgt durch Endokrinologen und bedarfsweise durch Dermatologen.

Multiple endokrine Neoplasien

Ätiopathogenese
Unterschieden werden zwei Syndrome mit multiplen endokrinen Adenomen und Karzinomen (Multiple endokrine Neoplasien [MEN] 1 und 2), welche sich hinsichtlich der zugrunde liegenden Defekte völlig unterscheiden. Beide werden autosomal-dominant vererbt. Die Tumoren können sekretorisch aktiv oder inaktiv sein, wodurch die variierende Symptomatik erklärt wird.
Klinik
Patienten mit MEN-1-Syndrom haben Adenome der Nebenschilddrüse, der Inselzellen des Pankreas und der Hypophyse. Die charakteristischen Symptome sind Hyperkalzämie, gastrointestinale Beschwerden, Diabetes mellitus, Morbus Cushing, Akromegalie und Prolaktinome. Außerdem wurden multiple Angiofibrome im Gesicht und Bindegewebsnävi beschrieben.
Beim MEN-2a-Syndrom kommt es zu medullären Karzinomen der Schilddrüse, Adenomen der Nebenschilddrüse und Phäochromozytomen. Das MEN-2b-Syndrom ist gekennzeichnet durch multiple Schleimhautneurome, marfanoide Gesichtszüge, Schilddrüsenkarzinome und Phäochromozytome. Bemerkenswert ist das gehäufte Auftreten einer Notalgia paraesthetica. Deren Diagnose sollte immer Anlass zu einer gründlichen Anamnese, Familienanamnese und gegebenenfalls einer Durchuntersuchung zum Ausschluss eines MEN-2b-Syndroms sein (Kap. „Tumorassoziierte Genodermatosen“).
Therapie
Sie erfolgt interdisziplinär durch Chirurgen, Endokrinologen und Dermatologen.
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