Braun-Falco's Dermatologie, Venerologie und Allergologie

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Publiziert am: 15.06.2017

Genodermatosen

Verfasst von: Mark Berneburg

Das vorliegende Kapitel befasst sich mit klassischen, monogenetisch bedingten Erkrankungen, die auch mit einer Beteiligung der Haut einhergehen. Dies umfasst Krankheiten, die üblicherweise den sogenannten Phakomatosen zugeteilt werden, wie Neurofibromatose, Tuberöse Sklerose oder Von-Hippel-Lindau-Syndrom, oder Erkrankungen, die chromosomale Aberrationen aufweisen. Hierzu gehören beispielsweise das Turner-Syndrom und das Klinefelter-Syndrom. Darüber hinaus werden Krankheiten beschrieben, die durch Defekte in der DNA-Reparatur, beziehungsweise genetische Instabilität gekennzeichnet sind. Hierzu gehören Xeroderma pigmentosum, Trichothiodystrophie und Cockayne-Syndrom, aber auch Progeroiderkrankungen wie Werner- und Bloom-Syndrom oder Hutchinson-Gilford- und Rothmund-Thomson-Syndrom. In einem weiteren Kapitel werden solche Krankheiten beleuchtet, die Störungen in Geweben aufweisen, welche im Rahmen der Embryogenese aus dem Ektoderm entstehen – Haut, Haare, Nägel und Schweißdrüsen – und als Ektodermale Dysplasie-Syndrome bezeichnet werden.

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Phakomatosen
Neurofibromatosen
Erkrankungen mit genetischer Instabilität
Progeroid-Erkrankungen
Kongenitale Poikilodermien
Ektodermale Dysplasie-Syndrome
Sonstige Genodermatosen mit dermatologischen Symptomen

Phakomatosen

Der Begriff Phakomatosen und neurokutane Syndrome wird oft synonym verwendet. Phakomatose stammt von den griechischen Silben phak (Linse), oma (Tumor) und osis (Krankheit), was die meist zu beobachtende Beteiligung der Haut außer Acht lässt. Insgesamt bezeichnen beide Begriffe Syndrome, die mit kutanen, neurologischen und möglichen okulären Symptomen einhergehen.

Neurofibromatosen

Zu den Neurofibromatosen gehören zwei ähnliche, autosomal-dominant vererbte Krankheiten. Zudem existieren ihnen ähnelnde Veränderungen, wie das isolierte Auftreten von Café-au-lait-Flecken.

Es hat sich gezeigt, dass eine Vielzahl der folgenden Erkrankungen somatische Mutationen im RAS/Mitogen-aktivierte Proteinkinase-Stoffwechselweg (MAPK-Stoffwechselweg) aufweisen. Hierzu gehören unter anderem Neurofibromatose 1, Kardiofaziokutanes Syndrom, Costello-Syndrom, Noonan-Syndrom und LEOPARD-Syndrom. Die einzelnen Erkrankungen mit dazugehörigen mutierten Genen werden hier unter den Neurofibromatosen beschrieben.

Neurofibromatose Typ 1

(von Recklinghausen 1882)

OMIM 162200	AD	17q11.2
NF1	Neurofibromin

Synonyme

Morbus von Recklinghausen, NF-1, Neurofibromatose vom peripheren Typ

Epidemiologie

Die Inzidenz liegt bei etwa 1:3000–1:5000. Bei 50 % davon liegen Neumutationen vor.

Ätiopathogenese

NF1 hat ein ausgesprochen langes Transkript (8,6 kb) mit 49 Exonen. Die Länge des Gens erschwert die Mutationssuche. Das Produkt des NF1-Gens wird Neurofibromin genannt. Seine wichtigste Funktion ist die Inaktivierung des ras-Onkogens, das zum Tumorwachstum beiträgt.

Klinik

Es handelt sich um eine häufige Erbkrankheit mit der Entwicklung von Neurofibromen und Café-au-lait-Flecken sowie weiteren Veränderungen (Abb. 1 und 2). Es besteht eine hohe Variabilität mit unvollständiger Expressivität und Penetranz auch innerhalb eines Stammbaums.

Hautbefunde

Die Neurofibromatose Typ 1 geht mit verschiedenen typischen Hautbefunden einher.

Café-au-lait-Flecken

Diese scharf begrenzten milchkaffeefarbenen Flecken sind meist das erste Zeichen einer NF-1 und liegen bei 85 % der Patienten vor. Ihre Entstehung im Lauf des Lebens ist möglich. Es besteht keine Korrelation zwischen der Ausprägung von Café-au-lait-Flecken und der Schwere der Neurofibromatose. Fußsohlen, Handflächen und Genitalien sind ausgespart.

Gesprenkelte axilläre oder inguinale Hyperpigmentierung

Es handelt sich um kleine, sommersprossenartige Café-au-lait-Flecken in der Achsel und Leiste, die auch als Crowe-Zeichen (Crowe und Schull 1953) bezeichnet werden. Sie entwickeln sich während der Pubertät und bestehen bei 70 % der betroffenen Patienten.

Neurofibrome

Fast jeder Patient hat wenigstens einige, manche Betroffene sind durch Hunderte Neurofibrome entstellt (Abb. 3 und 4). Es handelt sich um oft gestielte, weiche, hautfarbene bis rötlich-bräunliche Knötchen, die bevorzugt am Rumpf auftreten. Sie lassen sich oft als Hernien tasten, die in die Haut zurückgeschoben werden können (Klingelknopfphänomen). Manchmal sieht man lappenartige Falten, die als Dermatochalasis erscheinen und wammenartig herabhängen. Neurofibrome der Brustwarzen sind für die NF-1 sehr typisch.

Plexiforme Neurofibrome

Die Haut über diesen tieferen subkutanen diffusen Tumoren kann dunkler erscheinen, eine vermehrte Behaarung zeigen oder atrophisch sein (Abb. 5). Große Tumoren können mit einer vermehrten Hautfaltung einhergehen und als lokalisierte Cutis laxa erscheinen. Es besteht ein geringes Risiko der Entartung, die sich oft durch Schmerzen ankündigt.

Pruritus

Starker Juckreiz kann für einige Patienten mit vielen Neurofibromen ein ernstes Problem darstellen. Er kann mit den in den Neurofibromen vorkommenden Mastzellen zusammenhängen.

Pigmentierung

Oft ist die gesamte Haut blass olivgrün oder gelb pigmentiert.

Juvenile Xanthogranulome

Sie kann bei NF-1 als paraneoplastischer Marker für die Entwicklung einer juvenilen chronisch-myeloischen Leukämie gelten.

Weitere Befunde

Bei NF-1 können viele innere Organe betroffen sein, im Folgenden werden nur die häufigsten erwähnt.

ZNS

Häufig besteht ein Gliom des N. opticus (in 15 %), das zur visuellen Beeinträchtigung (5 %) führen kann. Des Weiteren können Meningeome und Astrozytome bestehen. 5–10 % der Patienten sind geistig retardiert; Lernschwierigkeiten (Konzentrationsunfähigkeit, Raumorientierungsstörung) sind häufige Symptome.

Auge

Lisch-Knötchen (Lisch 1937) sind asymptomatische, oft bräunliche Hamartome (Nävi) der Iris, die klinisch sichtbar sein können, aber häufig nur bei einer Spaltlampenuntersuchung auffallen. Sie bestehen in über 90 % der Fälle; da sie sich aber erst im Lauf des Lebens entwickeln, sind sie nicht zur frühen klinischen Diagnose geeignet.

Ohren

Gelegentlich vorkommende Akustikusneurinome sollten an NF-2 denken lassen.

Skelettanomalien

Häufig liegt eine Skoliose und bei 5 % der Patienten eine dadurch bedingte Behinderung vor. Eine Früherkennung ist wichtig. Manchmal bestehen Pseudarthrosen der Unterschenkel oder Unterarmknochen. Radiologisch kann eine Keilbeinflügeldysplasie bestehen (diagnostisches Kriterium).

Endokrine Veränderungen

Sowohl vorzeitige als auch verspätete Pubertät kommen vor. Eine verfrühte Pubertät kann durch einen endokrinen Tumor unter anderem der Hypophyse hervorgerufen sein. Bei 1 % der Patienten entwickeln sich Phäochromozytome.

Vaskuläre Komplikationen

Sekundärer Hypertonus infolge eines Phäochromozytoms oder einer Nierenarterienstenose sowie eine Aortenisthmusstenose sind möglich, ebenso wie eine Mikroangiopathie vor allem der kleinen Nierenarterien.

Maligne Tumoren und Leukämie

Es besteht ein erhöhtes Risiko eine juvenile chronisch-myeloische Leukämie zu entwickeln. Aus plexiformen Neurofibromen können sich maligne Nervenscheidentumoren entwickeln, die als malignes Schwannom oder Neurofibrosarkom bezeichnet werden. Auch Rhabdomyosarkome oder Wilms-Tumoren können auftreten.

Differenzialdiagnose

Häufig sind Café-au-lait-Flecken ein differenzialdiagnostisches Problem, wenn ein junges Kind ohne weitere Hinweise auf eine NF-1 vorgestellt wird. Café-au-lait-Flecken kommen bei einer Reihe weiterer Erkrankungen vor. Bei negativer Familienanamnese und Fehlen weiterer diagnostischer Kriterien ist es oft nicht möglich, das Vorliegen einer NF-1 klinisch zu beurteilen. Multiple Neurofibrome ebenso wie gesprenkelte axillare oder inguinale Hyperpigmentierung und Lisch-Knötchen deuten jedoch auf diese Erkrankung hin. Folgende Syndrome sind Erkrankungen, die teilweise differenzialdiagnostisch abgegrenzt werden können oder als besondere Manifestationsform der NF-1 gelten:

Familiäre Café-au-lait-Flecken

Sie können unabhängig von einer Kopplung an das NF1-Gen und die Neurofibromatose auftreten.

Watson-Syndrom (Watson 1967)

Es handelt sich um eine abgeschwächte Manifestation der NF-1 in Kombination mit Pulmonalstenose, mentaler Retardierung sowie Minderwuchs. Eine Kopplung an das NF1-Gen wurde bei einigen Familien gezeigt.

Kardiofaziokutanes Syndrom

Das kardiofaziokutane Syndrom zeigt Mutationen in den Genen BRAF, MAP2K1, MAP2K2 und RAS. Klinisch zeigen die Patienten Ulerythema ophryogenes, Keratosis pilaris, melanozytäre Nävi, infantile Hämangiome, Pulmonalstenosen, hypertrophe Kardiomyopathien und selten auch akute lymphatische Leukämien und Lymphome. Die Patienten zeigen schwere Wachstums- und Entwicklungsretardierungen.

Legius-Syndrom (Pasmant 2009)

Beim Legius-Syndrom finden sich Mutationen im SPRED1-Gen. Die Patienten zeigen multiple Café-au-lait-Maculae, multiple Lipome und Lernschwäche, aber keine Neurofibrome oder Hirnturmoren.

Costello-Syndrom (Costello 1977)

Beim Costello-Syndrom finden sich Mutationen im HRAS-Gen. Klinisch findet man Papillome der Nase und Perianalregion. Palmoplantare Hyperkeratosen, überschüssige Haut an Händen und Füssen, Pulmonalstenose, hypertrophe Kardiomyopathie, Rhabdomyosarkome, Neuroblastome und andere Karzinome sowie eine milde Wachstumsretardierung und Entwicklungsverzögerung.

LEOPARD-Syndrom

Mutationen finden sich in den Genen PTPN11, RAF, BRAF. Neben vielen Lentigines und systemischen Manifestationen, die von der NF-1 sehr verschieden sind, treten multiple Café-au-lait-Flecken auf, EKG-Veränderungen, Pulmonalstenose, hypertrophe Kardiomyopathie und selten hämatologische Neoplasien (Kap. „Melanotische Flecke und melanozytäre Nävi“).

Carney-Syndrom

Es ist durch multiple Lentigines, kardiale und kutane Myxome sowie endokrine Tumoren charakterisiert (Kap. „Melanotische Flecke und melanozytäre Nävi“).

McCune-Albright-Syndrom

Hier treten größere Café-au-lait-Flecken, die die Mittellinie nicht überschreiten, sowie häufig Knochendefekte auf (Kap. „Mosaizismus und epidermale Nävi“).

Westerhof-Syndrom (Westerhof et al. 1978)

Es ist sehr selten und geht mit Café-au-lait-Flecken, hypopigmentierten Flecken und mentaler Retardierung einher.

Multiple spinale und gastrointestinale Neurofibrome sind möglicherweise von NF-1 oder NF-2 unterscheidbare Erkrankungen.

Histopathologie

Die pathologischen Veränderungen sind nicht spezifisch. In Café-au-lait-Flecken findet sich eine stärkere Pigmentierung in Form vergrößerter Melanosomen bei normaler Melanozytenzahl.

Verlauf

Oft bestehen schwerwiegende psychosoziale Beeinträchtigungen. Im Laufe des Lebens können sich viele Neurofibrome entwickeln. Lebensbedrohlich können vaskuläre Komplikationen, intrakranielle raumfordernde Tumoren oder Neoplasien werden.

Therapie

Störende Neurofibrome können exzidiert werden. Bei Café-au-lait-Flecken ist bei Bedarf Lasertherapie möglich. Bei Pruritus hilft häufig Ketotifen.

Weitere Empfehlungen

Die genetische Beratung sollte konsiliarisch durch einen Humangenetiker erfolgen. Wegen der Größe des NF1-Gens ist eine genetische Analyse aufwendig. Es ist oft möglich, die pathogene Mutation bei Patienten einer Familie zu identifizieren, was eine Untersuchung der anderen Familienmitglieder auf das Vorhandensein dieser Mutation ermöglicht. Die genetische Analyse zum Ausschluss einer NF-1 wird in der Regel nicht bei einem Kind mit einem einzelnen Café-au-lait-Fleck ohne positive Familienanamnese erfolgen.

Neurofibromatose Typ 2

OMIM 101000	AD	22q12.2
NF2	Merlin (schwannomin)

Synonyme

Zentrale, intrakranielle oder Akustikusneurofibromatose, NF-2, Neurofibromatose vom zentralen Typ

Epidemiologie

Mit einer Häufigkeit von 1:40.000 ist sie deutlich seltener als NF-1.

Ätiopathogenese

Merlin gehört einer Familie von Proteinen an, die Elemente der Plasmamembran mit dem Aktinzytoskelett verbinden. Dies spielt vor allem bei der Zellmigration eine Rolle. Außerdem kommt Merlin unter manchen experimentellen Bedingungen eine Kontrolle des Zellwachstums zu.

Klinik

Bei den NF-2-assoziierten Tumoren handelt es sich meist nicht um Neurofibrome, sondern um Schwannome (Übersicht). Diese treten bei fast allen Patienten im Bereich des VIII. Hirnnervs auf und führen zu Taubheit und häufig zu Schwindel. Schwannome können auch bei weiteren Hirnnerven und peripheren Nerven auftreten. Bei 30 % der Patienten bestehen Café-au-lait-Flecken, die aber weniger zahlreich sind als bei der NF-1. Weitere subkutane Symptome wie Schwannome oder seltener Neurofibrome treten bei mehr als der Hälfte der Patienten auf. Die juvenile posteriore subkapsuläre Linsentrübung/juvenile kortikale Katarakt sind ebenso wie Meningeome und spinale Gliome relativ häufig.

Diagnostische Kriterien der NF-2

NIH Consensus Development Conference Neurofibromatosis 1988: Folgende Punkte müssen zur klinischen Diagnose erfüllt sein:

Bilaterale vestibuläre Schwannome (Akustikusschwannome), nachgewiesen durch bildgebende Verfahren oder
ein Verwandter 1. Grades mit NF-2 und entweder ein unilaterales vestibuläres Schwannom (Akustikusschwannom) im Alter von unter 30 Jahren oder zwei der folgenden Kriterien:
- Meningeom
- Gliom
- Schwannom
- Juvenile posteriore subkapsuläre Linsentrübung/juvenile kortikale Katarakt

Differenzialdiagnose

Die kutanen Manifestationen der NF-2 können auf eine NF-1 hindeuten. Die Diagnose einer NF-2 wird in der Regel durch kernspin- oder computertomografische Untersuchungen des Schädels gestellt.

Eine weitere sehr seltene Erkrankung ist die Schwannomatose oder Neurilemmomatose, bei der in Abwesenheit von Schwannomen des VIII. Hirnnervs multiple kutane Schwannome und intrakranielle Tumoren auftreten. Teilweise konnte bei dieser Erkrankung eine Verbindung zum NF2-Gen gezeigt werden. Darüber hinaus gibt es auch Evidenz für eine Eigenständigkeit dieser Erkrankung.

Verlauf

Sehr häufig kommt es zum Gehör- und Sehverlust. Intrakranielle Raumforderungen können Komplikationen verursachen.

Therapie

Bei Akustikusschwannomen ist eine neurochirurgische Intervention erforderlich.

Segmentale Neurofibromatose

Die segmentale Neurofibromatose ist aller Wahrscheinlichkeit nach ein Mosaikphänomen bei somatischer Mutation des NF1-Gens (Kap. „Mosaizismus und epidermale Nävi“). Es bestehen Café-au-lait-Flecken und Neurofibrome in einem Segment. Kinder dieser Patienten können das Vollbild der NF-1 haben. Zusätzlich zu dieser Form der segmentalen Neurofibromatose gibt es auch das Phänomen, dass bei NF-1-Patienten ein Segment stärker betroffen ist.

Familiäre Café-au-lait-Flecken

Diese sehr seltene Erkrankung zeigt keine weiteren Symptome einer Neurofibromatose. Es besteht keine Verbindung zum NF1-Gen. Ein Patient mit Café-au-lait-Flecken sollte beobachtet und geprüft werden, ob sich weitere Symptome einer Neurofibromatose zeigen. Falls dies bis zur Pubertät nicht der Fall ist, wird sich wahrscheinlich eine Neurofibromatose nicht entwickeln.

Tuberöse Sklerose

(von Recklinghausen 1862; Bourneville 1880; Pringle 1890)

OMIM 191100	AD	9q34
TSC1	Hamartin
OMIM	AD	16p13.3
TSC2	Tuberin

Synonyme

Morbus Bourneville-Pringle, tuberöse Hirnsklerose

Epidemiologie

Mit einer Inzidenz von 1:10.000 ist sie seltener als die NF-1. Bei mehr als zwei Drittel der Fälle ist die Erkrankung durch sporadisch auftretende Mutationen der zugrunde liegenden Gene bedingt.

Ätiopathogenese

Aus genetischer Sicht handelt es sich um eine außergewöhnliche Erkrankung, bei der zwei nicht miteinander verwandte Gene in der Keimbahn heterozygot mutiert sein können. Die Genprodukte des TSC1- und des TSC2-Gens, Hamartin und Tuberin, bilden einen Komplex, der durch das Fehlen eines der Partner inaktiviert wird. Der Phänotyp beider Gendefekte ist sehr ähnlich, sodass aufgrund der bestehenden klinischen Symptome keine Zuordnung zu einem defekten TSC1- oder TSC2-Gen erfolgen kann.

Klinik

Die tuberöse Sklerose besitzt eine große Variabilität, die von einzelnen Angiofibromen bis zu schwerster mentaler Retardierung, Epilepsie sowie Nieren- und Herzinsuffizienz reichen kann. Diagnostische Kriterien, die die Symptome dieser Multisystemerkrankung berücksichtigen, sind in der Übersicht aufgeführt. Die kutanen Symptome sind für die Patienten nicht immer beeinträchtigend. Sie können diagnostisch hilfreich sein.

Revidierte diagnostische Kriterien der tuberösen Sklerose (Roach et al. 1999)

A Hauptkriterien:

Faziale Angiofibrome oder Bindegewebsnävi der Stirn

Nichttraumatische (peri)unguale (Angio)fibrome

3 oder mehr hypomelanotische Flecken

Sakraler Bindewebsnävus

Multiple Hamartome der Retina

Kortikale Dysplasie

Subependymale Knoten

Subependymale Riesenzellastrozytome

Kardiale Rhabdomyome

10.

Pulmonale Lymphangiomyomatose

11.

Renale Angiomyolipome

B Nebenkriterien:

Multiple Zahnschmelzdefekte

Hamartöse rektale Polypen

Ossäre Zysten

Radiäre Streifung der weißen Hirnsubstanz

Gingivale Fibrome

Nichtrenale Hamartome

Retinaler achromatischer Fleck

Konfettiartige Depigmentierungen

Multiple renale Zysten

Diagnosen:

Definitive tuberöse Sklerose: Entweder 2 Hauptkriterien oder 1 Hauptkriterium und 2 Nebenkriterien liegen vor.
Wahrscheinliche tuberöse Sklerose: 1 Haupt- und 1 Nebenkriterium sind erfüllt.
Mögliche tuberöse Sklerose: Entweder 1 Haupt- oder 2 Nebenkriterien sind vorhanden.

Anmerkung: Bei gleichzeitigem Vorkommen der Kriterien A6 und B4 werden diese nur als ein Kriterium gezählt, bei gleichzeitigem Vorkommen der Punkte A10 und A11 sind zur Stellung der definitiven Diagnose weitere Kriterien nötig, bei den Kriterien B2, B6 und B9 wird eine histologische Sicherung empfohlen.

Hautbefund

Angiofibrome kommen an verschiedenen Stellen vor.

Faziale Angiofibrome

Diese wurden früher irrtümlich als Adenoma sebaceum bezeichnet und treten bei fast allen Patienten auf. Die Entwicklung beginnt in der Kindheit. Im Gesicht finden sich in symmetrischer schmetterlingsförmiger Verteilung zahlreiche winzig kleine oder auch etwas größere Knötchen, verstreut über Nase und Wangen, vorwiegend in den Nasolabialfalten und am Kinn (Abb. 6 und 7). Meist stehen die halbkugeligen prominenten Knötchen isoliert, selten konfluieren sie. Sie besitzen eine feste Konsistenz, sind hautfarben, gelblich oder rötlich. Histologisch zeigen sich Angiofibrome.

Unguale Angiofibrome

Sie werden auch Koenen-Tumoren (Koenen 1932) genannt und sind in der Nagelwachstumszone lokalisiert (Abb. 8). Sie wachsen ab der 2. Lebensdekade und verursachen oft Nagelrinnen.

Eschenlaubflecken

Eschenlaubartige, hypopigmentierte Flecken, die besonders gut im Wood-Licht erkannt werden können, sind häufig das erste Zeichen einer tuberösen Sklerose (Abb. 9). Neben elliptisch geformten Flecken, die oft am Rumpf lokalisiert sind, bestehen häufig auch konfettiartige Hypopigmentierungen. Weil hypopigmentierte Flecken im sehr frühen Kindesalter auftreten können, handelt es sich um ein diagnostisch wichtiges Kriterium.

Bindegewebsnävus

Die englische Bezeichnung shagreen patch leitet sich wiederum von der ursprünglichen französischen Bezeichnung peau chagriné (Haut wie ungegerbtes Leder) ab. Es handelt sich um unregelmäßig begrenzte, hautfarbene Plaques, die lumbosakral oder an der Stirn auftreten und an ein Kopfsteinpflaster erinnern. Wegen diesem Erscheinungsbild werden sie auch Pflastersteinnävi genannt. Sie sind bei der Hälfte der erwachsenen Patienten vorhanden (Kap. „Infantile Hämagiome und Fehlbildungen von Gefäßen, Fettgewebe und Bindegewebe“).

Café-au-lait-Flecken

Diese können bei der tuberösen Sklerose gelegentlich vorkommen.

Orale Symptome

Häufig bestehen zahlreiche kleinste Zahnschmelzdefekte und fokale gingivale Fibrome . Differenzialdiagnostisch ist zu beachten, dass Antiepileptika und Ciclosporin zu einer eher diffusen Gingivahypertrophie führen können.

Weitere Befunde

Die tuberöse Sklerose kann an verschiedenen anderen Organen zu Veränderungen führen.

ZNS

Im Gehirn kommt es zur Entwicklung von kortikalen Tubera, die der Erkrankung den Namen gegeben haben, und zur Entwicklung von subependymalen Knoten und Riesenzellastrozytomen. Diese organischen Veränderungen sind mit einer oft schwer behandelbaren Epilepsie und schwerer mentaler Retardierung assoziiert. Ein Viertel der Patienten besitzt eine normale Intelligenz und leidet nicht an Epilepsie. Die Riesenzellastrozytome haben meist keine starke Wachstumstendenz, können jedoch die Liquorwege komprimieren.

Herz

Rhabdomyome des Herzens können bei ungünstiger Lokalisation den Blutstrom behindern oder zu Überleitungsstörungen führen. Diese Tumoren verschwinden oft im Lauf des Lebens.

Nieren

Häufig entwickeln sich multiple Angiomyolipome der Nieren. Sie können gelegentlich Schmerzen verursachen und einbluten oder auch so zahlreich sein, dass sie die Organfunktion beeinträchtigen. Ebenso bestehen Nierenzysten. Sehr selten entwickeln sich Nierenkarzinome.

Augen

Die vorhandenen retinalen, glialen Hamartome sind oft ohne klinische Symptome.

Lungen

Ausschließlich bei Patientinnen kann es zu einer seltenen, aber schwerwiegenden Komplikation zu Beginn des Erwachsenenalters kommen. Dabei handelt es sich um eine Lymphangiomatose der Lungen, die zu Diffusionsstörung, Herzinsuffizienz und Pneumothorax führen kann. Manchmal ist eine Lungentransplantation notwendig. Patienten mit tuberöser Sklerose und Lymphangiomatose sprechen auf eine Behandlung mit mTOR-Inhibitoren (mTOR: mammalian Target of Rapamycin) an.

Differenzialdiagnose

Faziale Angiofibrome können auch Symptom der multiplen endokrinen Neoplasie 1 sein oder selten auch idiopathisch am Rumpf vorkommen. Klinisch können faziale Angiofibrome auch multiplen Trichoepitheliomen ähneln. Unguale Angiofibrome sollten nicht mit Verrucae vulgares oder digitalen Fibromen verwechselt werden. Bindegewebsnävi ähneln zuweilen einem Naevus lipomatosus, kommen auch sporadisch vor oder können mit dem Buschke-Ollendorff-Syndrom assoziiert sein (Kap. „Infantile Hämagiome und Fehlbildungen von Gefäßen, Fettgewebe und Bindegewebe“).

Histopathologie

Angiofibrome in fazialer und ungualer Lokalisation bestehen aus einem fibroblastären und einem vaskulären Kompartiment. Zusätzlich enthalten faziale Angiofibrome aufgrund der Lokalisation auch Talgdrüsen. Dies hat über Jahrzehnte hinweg zu der Fehlbezeichnung Adenoma sebaceum geführt. Die hypopigmentierten Flecken enthalten im Gegensatz zur Vitiligo und zum Piebaldismus Melanozyten. Man nimmt einen defekten Melanintransfer an.

Verlauf

Abhängig von der Schwere der Erkrankung kommt es zu Beeinträchtigungen, die lebensbegrenzend sein können, wenn sie Hirn, Nieren, Lungen oder Herz betreffen.

Therapie

Bei fazialen Angiofibromen können Lasertherapie, Dermabrasion, elektrokaustische Abtragung oder tangentiale Exzision durchgeführt werden. Nach einer Abtragung ist die Wachstumstendenz nicht aufgehoben; nach einigen Jahren kommt es zum Rezidiv. Die Epilepsie und die kardialen Rhabdomyome werden von anderen Fachdisziplinen behandelt, die mentale Entwicklung wird im Kindesalter entsprechend gefördert. Die im Erwachsenenalter bedeutsam werdenden renalen Angiomyolipome und die Lymphangiomatose sollten internistisch betreut werden.

Weitere Empfehlungen

Gelegentlich sind ultrasonografisch kardiale Rhabdomyome und kortikale Tubera darstellbar. Bei bekannter Mutation der Eltern kann eine genetische Analyse durchgeführt werden.

Von-Hippel-Lindau-Syndrom

(von Hippel 1895; Lindau 1926)

OMIM 193399	AD	3p26–p25
VHL	Elongin

Diese Erkrankung wird zu den Phakomatosen gezählt. Hautbeteiligung in Form eines Naevus flammeus besteht nur selten. Die Häufigkeit liegt bei 1:40.000. Elongin unterdrückt die Transkription von bestimmten Wachstumsfaktoren und wird bei Sauerstoffmangel degradiert. Das Von-Hippel-Lindau-Syndrom manifestiert sich in Form von Angiomen der Retina und des Kleinhirns (Kap. „Infantile Hämagiome und Fehlbildungen von Gefäßen, Fettgewebe und Bindegewebe“). Zudem bestehen sehr häufig Nierenzellkarzinome, weniger häufig Phäochromozytome. Wegen der seltenen Hautbeteiligung erfolgt fast nie eine dermatologische Vorstellung.

Chromosomale Aberrationen

Hautmanifestationen sind bei diesen Erkrankungen gemessen an den weiteren Symptomen nur ein geringes Problem. Deshalb werden sie nur kurz im Hinblick auf die kutanen Manifestationen beschrieben.

Turner-Syndrom

(Ullrich 1930; Turner 1938)

Synonyme

Ullrich-Turner-Syndrom , Bonnevie-Ullrich-Syndrom, X0-Syndrom

Epidemiologie

Das Turner-Syndrom kommt bei etwa 1:3000 weiblicher Geburten vor, allerdings werden etwa 95 % der X0-Feten im ersten Schwangerschaftstrimester verloren. Das Turner-Syndrom trägt zu etwa 20 % aller Spontanaborte bei. Es korreliert nicht mit dem maternalen Alter.

Ätiopathogenese

Der Karyotyp ist beim Turner-Syndrom 45,X0. Neben einem vorhandenen, meist maternalen X-Chromosom fehlt also das weitere Geschlechtschromosom. Der Phänotyp ist weiblich. Häufig bestehen auch Mosaike 45,X0/46,XX. Bei dem Mosaik 45,X0/46,XY kann auch ein männlicher Phänotyp vorliegen.

Klinik

Bei schwerer Manifestation wird die Erkrankung bei der Geburt diagnostiziert. Häufig erfolgt die Diagnose aber erst während der Adoleszenz, und die Mädchen sind bisher den Eltern nur durch ihren Minderwuchs aufgefallen. Häufig führen eine Aortenisthmusstenose oder andere Herzfehler zur Herzinsuffizienz. Bei der Geburt können ein Pterygium colli sowie periphere Lymphödeme vorliegen, welche sich später zurückbilden können. Das Pterygium ist ein Residuum fetaler zystischer Hygrome, die Lymphektasien repräsentieren. Oft besteht ein tiefer und inverser nuchaler Haaransatz. Die Patienten entwickeln häufig multiple Nävi und Keloide. Während der Pubertät fallen die Patientinnen, deren Ovarien oft nur Bindegewebsstränge sind, durch eine primäre Amenorrhoe auf. Nierenfehlbildungen sind möglich. Die Brüste stehen weit auseinander, der Thorax ist verbreitert. Die 4. und 5. Digiti können verkürzt sein, und es bestehen Nagelveränderungen. Die Patienten haben eine normale Intelligenz.

Differenzialdiagnose

Infrage kommt das Noonan-Syndrom, das auch Pseudo-Turner-Syndrom genannt wird, einem autosomal-dominanten Erbgang mit variabler Expression unterliegt und ebenso häufig wie das Turner-Syndrom ist. Es betrifft beide Geschlechter gleichmäßig und geht oft mit einer leicht verminderten Intelligenz einher. Ebenfalls bestehen Herzfehler. Es gibt auch ein Noonan-Neurofibromatose-Übergangssyndrom.

Labor

Die Karyotypisierung zeigt die chromosomale Aberration.

Therapie

Falls nötig wird eine operative Korrektur des Nackens sowie des möglichen Herzfehlers durchgeführt. Geschlechtshormone werden substituiert, gegebenenfalls wird Wachstumshormon verordnet.

Weitere Empfehlungen

Eine Karyotypisierung durch Amniozentese oder Chorionzottenbiopsie ist möglich.

Klinefelter-Syndrom

(Klinefelter et al. 1942)

Epidemiologie

Die Häufigkeit liegt bei etwa 1:500 männlichen Geburten.

Ätiopathogenese

Der Karyotyp ist meist 47,XXY. Manchmal sind weitere zusätzliche X-Chromosomen vorhanden.

Klinik

Wegen der Fertilitätsstörung wird das Syndrom häufig bei der Abklärung männlicher Unfruchtbarkeit entdeckt. Deshalb wird es ausführlicher in Kap. „Andrologie“ abgehandelt. Die Patienten weisen Hochwuchs mit langen Beinen und Stammfettsucht, Sterilität, Hypoplasie der Genitalien, Gynäkomastie und verminderte Schambehaarung auf. Häufig bestehen eine Varikosis und deren Komplikationen wie Stauungsdermatitis und Ulcus crurum bereits bei relativ jungen Erwachsenen. Leicht verminderte Intelligenz und Verhaltensstörungen sind häufig.

Differenzialdiagnose

An Marfan-Syndrom ist zu denken.

Labor

Die Karyotypisierung zeigt ein zusätzliches X-Chromosom.

Therapie

Substitution der Sexualhormone führt zur Entwicklung der sekundären Geschlechtsmerkmale. Die Varikose wird behandelt, wenn dies erforderlich ist. Eine psychologische und pädagogische Beratung können die sich eventuell entwickelnden psychosozialen Störungen mindern.

Weitere Empfehlungen

Die Diagnose korreliert mit dem maternalen Alter. Karyotypisierung ist möglich.

Down-Syndrom

(Séguin 1846; Down 1866)

Synonyme

Trisomie 21 (Down hat diese Erkrankung unglücklicherweise mongoloide Idiotie genannt, ein Ausdruck, der heute nicht mehr gebräuchlich ist.)

Epidemiologie

Die Inzidenz beträgt etwa 1:700 aller Geburten. Zwei Drittel aller Feten mit Trisomie 21 werden während der Schwangerschaft als Spontanabort verloren.

Ätiopathogenese

Meist Trisomie 21, allerdings sind auch Translokationen von Chromosom 21 auf andere Chromosomen möglich.

Klinik

Es besteht eine Vielzahl von Symptomen, die in der pädiatrischen oder internistischen Literatur nachzulesen sind. Die schwerwiegendsten Probleme entstehen durch die mentale Retardierung, die Herzfehler und die sich häufig entwickelnde Leukämie. Die Lebenserwartung beträgt etwa 40 Jahre. Die Patienten fallen phänotypisch durch eine große gefurchte Zunge, ein flaches Gesicht, Mikrozephalie, Epikanthus und Hypertelorismus auf.

Hautbefund

Kinder können zystische Hygrome entwickeln. Es besteht eine palmare 4-Finger-Furche. Am stärksten beeinträchtigend seitens der Haut ist die Sebostase, die oft mit Erythemen und einer Lichenifikation kombiniert ist. Auch kann eine Cutis laxa bestehen. Folgende Erkrankungen scheinen gehäuft bei Patienten mit Down-Syndrom vorzukommen: Syringome, Elastosis perforans serpiginosa und Alopecia areata.

Neugeborene können nach Geburt einen deutlichen Leukozytenanstieg mit blastären Zellen im Blutausstrich zeigen. Gleichzeitig entwickeln sich an Wangen, Schultern, Stamm und proximalen Extremitätenabschnitten Pusteln auf erythematösem Grund. Da sich aus dieser Erkrankung transiente myeloproliferative oder leukämoide Veränderungen entwickeln können, sollte beim Auftreten von Pusteln bei Neugeborenen an diese Erkrankung gedacht werden.

Labor

Der Karyotyp ist beweisend für die Diagnose.

Therapie

Die Herzfehler werden operativ korrigiert, die Hautmanifestationen werden symptomatisch behandelt. Die soziale Integration erfolgt meist durch Beschäftigung in beschützenden Werkstätten.

Weitere Empfehlungen

Die Korrelation der Inzidenz des Down-Syndroms mit dem maternalen Alter ist der Hauptgrund für die Empfehlung zur Durchführung einer Karyotypisierung bei älteren Müttern. Alternative Methoden sind die Messung des α-Fetoproteins, ultrasonografische Messung der nuchalen Hautdicke des Fetus und Nachweis von fetalen Trisomie-21-Zellen im maternalen Blut.

Erkrankungen mit genetischer Instabilität

Grundlagen

Dieser Abschnitt beschreibt eine heterogene Gruppe erblicher Erkrankungen, die gekennzeichnet ist durch:

Defekte in bekannten DNA-Reparaturmechanismen, wie Nukleotid-Exzisionsreparatur (NER) (Abb. 10), Doppelstrangbruchreparatur (DSBR), Basenexzisionsreparatur (BER) und Mismatch-Reparatur (MMR) sowie

Abb. 10
Mechanismus der Nukleotid-Exzisionsreparatur (NER)

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andere Erkrankungen mit chromosomaler Instabilität und/oder vorzeitiger Alterung.

Trotz ihrer Heterogenität zeigen diese Erkrankungen Gemeinsamkeiten in einer Vielzahl von Symptomen wie Photosensitivität, Pigmentveränderungen, neurologische Veränderungen, vorzeitige Alterung in unterschiedlichen Segmenten sowie ein erhöhtes Risiko für Tumoren der Haut und innerer Organe. Die Charakterisierung der zugrunde liegenden molekularen Mechanismen dieser monogen erblichen Erkrankungen konnte nicht nur die beobachteten Symptome erklären, sondern hierdurch auch zentrale pathophysiologische Mechanismen beispielsweise für Alterung und Karzinogenese weiter aufklären. Darüber hinaus zeigt sich, dass diese Mechanismen auch bei sporadischen Tumoren eine Rolle spielen, die nicht durch monogene Erkrankungen hervorgerufen sind. Beispiele hierfür sind Defekte in der MMR (MSH6) bei Glioblastomen, Defekte in der DSBR (BRCA1) bei Brustkrebs, Gene, die bei der Fanconi-Anämie betroffen sind (FANCD2) und Defekte der NER bei kleinzelligen Bronchialkarzinomen (XP-C) und einzelnen Formen von Leukämie (XP-D).

Aufgrund der erblichen Ursache der Erkrankungen dieses Abschnitts umfasst die klinische Betreuung oft nicht mehr als unterstützende Maßnahmen und Behandlung der einzelnen Symptome. In einzelnen Fällen konnten Therapieoptionen erarbeitet werden, die den spezifischen Defekt der jeweiligen Erkrankung kompensieren und so den klinischen Verlauf dieser Erkrankung entscheidend verbessern.

DNA-Reparaturdefekte und Genetische Instabilität

Xeroderma pigmentosum

(Kaposi 1874)

Epidemiologie

Xeroderma pigmentosum (XP) ist extrem selten mit einer Prävalenz von 1:1.000.000 in den USA und Europa und bis zu 1:100.000 in Nordafrika. Konsanguinität ist häufig.

Ätiopathogenese

XP wird autosomal rezessiv vererbt. Patienten mit XP, Trichothiodystrophie (TTD) und Cockayne-Syndrom (CS) weisen Defekte im Reparaturmechanismus NER auf. Die Reparatur von DNA-Schäden, die durch ultraviolette (UV) Strahlung hervorgerufen werden, ist die zentrale Funktion dieses Mechanismus. Die Reparatur erfolgt grob gegliedert in drei Schritten. Zuerst muss der DNA-Schaden erkannt werden. Als nächstes muss er entfernt werden und im letzten Schritt wird die entstandene Lücke durch die richtigen Nukleotide so aufgefüllt, dass komplett reparierte DNA wieder hergestellt ist.

Der erste Schritt, die Erkennung des Schadens, kann durch zwei verschiedene Wege erfolgen. Schäden in aktiv transkribierten Genen werden durch die RNA-Polymerase erkannt, die am Schaden stoppt und nachfolgend die Reparaturmaschinerie zum Schaden rekrutiert (transkriptionsgekoppelte Reparatur, TCR). Diese Form der Reparatur ist sehr schnell. Innerhalb von 8 h kann TCR etwa 50 % der UV-induzierten DNA-Schäden aus allen aktiv transkribierten Genen des Genoms entfernen. Die zweite Form der NER, die globale Genomreparatur (GGR), sucht entlang des gesamten Genoms die DNA-Schäden und ist dementsprechend deutlich langsamer. Bei der GGR erkennt das Protein DDB2 (damaged DNA binding protein 2) den Schaden und rekrutiert ein Heterodimer aus XP-C und humanem HR23B zusammen mit Centrin 2. Ein Proteinkomplex bestehend aus zehn Komponenten des basalen Transkriptionsfaktors TFIIH ist sowohl involviert in DNA-Reparatur als auch basaler Transkription. Diese duale Funktion wird durch die Assoziation weiterer Proteine zum Kernkomplex ermöglicht. Die meisten Zellen mit Defekten in XP-Genen – außer XP-A und DDB2 (XP-E) – weisen Defekte in der TCR und der GGR auf. Zellen von CS-Patienten sind defekt in TCR mit normaler GGR, während Zellen von XP-Patienten aus der Gruppe DDB2 (XP-E) oder XP-C defekt in GGR sind, bei normaler TCR.

Nach der Schadenserkennung durch die NER konvergieren beide Reparaturwege und der XP-A/RPA-Proteinkomplex bindet an die Schaden enthaltende Region und rekrutiert die Helikasen XP-B und XP-D, welche die DNA-Helix für die weiteren Reparaturproteine öffnen und zugänglich machen. Die XP-F- und XP-G-Endonukleasen inzidieren den geschädigten DNA-Strang auf beiden Seiten der Läsion wodurch eine Lücke von etwa 21–29 Nukleotiden entsteht. Diese Lücke wird durch DNA-Polymerasen aufgefüllt. Zusätzlich zu UV-induzierten Läsionen repariert NER noch weitere Formen des DNA-Schadens der beispielsweise durch Karzinogene im Zigarettenrauch, Alkylanzien oder DNA-Crosslinker hervorgerufen wird. Es gibt sieben verschiedene Unterformen von XP, die Komplementationsgruppen (XP-A bis -G), mit eigenen OMIM-Kennungen (Tab. 1). Darüber hinaus gibt es eine XP-Variante mit normaler NER, aber einer defekten DNA-Polymerase η. Die jeweiligen Gene, die diesen Komplementationsgruppen zugrunde liegen, sind bekannt und entsprechend nach den jeweiligen Komplementationsgruppen benannt. Die klinischen Symptome der Patienten mit XP können je nach Komplementationsgruppe variieren.

Tab. 1

Formen von Xeroderma pigmentosum

Form	OMIM	Gen	Photosensitivität	Tumoren	Neurologische Beteiligung	Kommentar
A	278 700	XPA	+++ (früh)	SCC	++	DSC
B	610 651	ERCC3	+++		+	XP/CS
C	278 720	XPC	++/+++	SCC, BCC	–
D	278 730	ERCC2	++	MM	–	XP TTD XP/CS XP/TTD
E	278 740	DDB2	+ (spät)	BCC	–
F	278 760	ERCC4	++		+
G	278 780	ERCC5	++		+	XP/CS
V	278 750	DNA-Polymerasen	+ (spät)	BCC	–

XP Xeroderma pigmentosum, ERCC excision-repair cross complementing, DDB damaged DNA binding protein, SCC spinozelluläre Karzinome, BCC Basalzellkarzinome, MM maligne Melanome (Melanome nach der deutschsprachigen Nomenklatur), DSC DeSanctis-Cacchione-Syndrom, CS Cockayne-Syndrom, TTD Trichothiodystrophie

Klinik

Die ersten Symptome zeigen sich in der frühesten Kindheit (Abb. 11). Die meisten, aber nicht alle Kinder zeigen schwere Sonnenbrände bereits nach kurzer Sonnenexposition. Diese Reaktionen können mitunter über Monate persistieren. Klinische Beobachtungen deuten darauf hin, dass hierzu vor allem Patienten mit Komplementationsgruppe XP-A und XP-D gehören, weshalb diese oft frühzeitig selbstständig bereits die Sonne meiden. Andere Komplementationsgruppen weisen diese frühe Erythemreaktion nicht auf und schützen sich nicht selbst vor UV-Exposition. Hierzu gehören vor allem XP-C-Patienten, weshalb diese als erstes klinisches Zeichen Epheliden in der exponierten Haut aufweisen, die im Verlauf in das XP-typische poikilodermatische Bild mit Hypo- und Hyperpigmentierungen sowie Teleangiektasien prägen. Diese Pigmentveränderungen zusammen mit der Xerosis cutis spiegeln sich im Namen der Erkrankung wider.

XP ist mit einem erhöhten Hautkrebsrisiko vergesellschaftet. Neue Zahlen zeigen eine Erhöhung um das 2000-Fache für Melanome und 10.000-Fache für nichtmelanozytäre Hauttumoren. Das mediane Alter für die Entwicklung dieser Tumoren liegt unter 10 Jahren. Bei leichteren XP-Verlaufsformen können erste Symptome übersehen werden und Hauttumoren in frühem Alter können die ersten Hinweise auf das Vorliegen von XP sein. Basalzellkarzinome und spinozelluläre Karzinome sind die häufigsten Hauttumoren bei XP, aber maligne Melanome sind ebenso vermehrt und auch Tumoren der inneren Organe, beispielsweise Tumoren des ZNS (Astrozytome und Schwannome des N. facialis) und der Lunge bei Rauchern. Andere sonnenexponierte Gewebe können ebenfalls Hauttumoren entwickeln. Neben der Haut sind vor allem Konjunktiva und Kornea der Augen betroffen, aber selbst die Zungenspitze kann betroffen sein. Die Augen zeigen häufig trockene Konjunktivitis mit konjunktivaler Injektion, Pinguekula, Keratitis und Katarakten. Symblepharon oder Ektropion werden als Langzeitkomplikationen beobachtet.

Die Tab. 2 fasst die klinischen Symptome von XP sowie den verwandten Erkrankungen CS und TTD zusammen.

Tab. 2

Charakteristika von Xeroderma pigmentosum (XP), Cockayne-Syndrom (CS) und Trichothiodystrophie (TTD)

Befund	XP	CS	TTD
Photosensitivität	++	++	++
Pigmentveränderungen	++	–	–
Teleangiektasien	+	–	–
Ichthyose	–	–	+
Hauttumoren	++	–	–
Brüchiges, Cystein-defizientes Haar	–	–	+
Augenveränderungen	+ (Vorderer Augenanteil)	+ (Katarakte, Retinopathie)	+ (Katarakte, Nystagmus)
Hörverlust	+/–	+	–
Mentale Retardierung	+ (zerebral)	++ (zerebellär)	++
Neuropathologie	+/– (neuronale Degeneration)	+ (Dysmyelinisierung)	+ (Dysmyelinisierung)
Wachstumsretardierung	+/–	+	+
Infektionen	–	+	+
Vorzeitige Alterung	+	++	+

Etwa 20 % der XP-Patienten entwickeln neurodegenerative Veränderungen (DeSanctis-Cacchione Syndrom 1932), mit den Frühzeichen Reduktion der tiefen Muskelreflexe, sensorineuronaler Hörverlust hochfrequenter Töne gefolgt von gestörter Gangkoordination, Intelligenzverlust und Schluckstörungen mit Verschlechterung bis hin zu Tetraplegie. In der Bildgebung zeigen Kernspinuntersuchungen vergrößerte Ventrikel aufgrund von Verlust der grauen Substanz ohne Kalzifizierung.

Differenzialdiagnose

XP muss von anderen DNA-Reparaturdefizienz-Erkrankungen wie CS und TTD abgegrenzt werden. Andere Erkrankungen mit erhöhter Photosensitivität wie Hydroa vacciniforme oder erythropoetische Protoporphyrie (EPP) (Kap. „Porphyrien“), müssen ausgeschlossen werden. EPP zeigt aber eher Photosensitivität mit Poikilodermie und nachfolgenden Mutilationen zusammen mit Rotfluoreszenz von Zähnen, Erythrozyten und Urin. Im Gegensatz zu XP klagen EPP-Patienten über Schmerzen bei der Sonnenexposition. Außerdem resultieren die Mutilationen bei EPP nicht aus Tumoren, sondern aus den porphyrininduzierten phototoxischen Reaktionen. EPP-Patienten haben kein erhöhtes Hautkrebsrisiko. Vermehrte Hauttumoren können auch auf ein Basalzellnävus-Syndrom hindeuten (Kap. „Basalzellkarzinom“). Epidermodysplasia verruciformis zeigt ebenfalls Poikilodermie und multiple spinozelluläre Karzinome ausgehend von HPV-induzierten Warzen. Dyschromatosis universalis hereditaria (Kap. „Störungen der Melaninpigmentierung“) ist eine wichtige Differenzialdiagnose zu XP-A und tritt fast ausschließlich bei Menschen japanischer Herkunft auf. Diese Patienten leiden an Dyschromie der gesamten Haut mit Hyperpigmentierungen und paralleler Xerosis. Im Gegensatz zu XP tolerieren diese Patienten UV-Strahlung und haben kein erhöhtes Hautkrebsrisiko. Patienten mit Carney- oder LEOPARD-Syndrom (Kap. „Melanotische Flecke und melanozytäre Nävi“) haben multiple Pigmentläsionen ohne Photosensitivität. Anders als bei XP sind die Pigmentierungen mehr uniform ohne Hypopigmentierung oder Telangiektasien.

Histopathologie

Die einzelnen Tumoren werden histologisch gesichert. Ansonsten zeigt die Histologie die Korrelate zu Poikilodermie, Xerosis cutis und Teleangiektasien, aber ein für XP pathognomonisches Bild existiert nicht.

Labor

Die klinische Verdachtsdiagnose XP wird durch Messung der zellulären Fähigkeit zur Reparatur von UV-induzierten DNA-Läsionen gesichert. Dies wird in speziellen Zentren durchgeführt und erfolgt durch verschiedene Tests wie Survival Assays, unscheduled DNA-Synthesis (UDS) oder Host Cell Reactivation (HCR). In allen diesen Tests werden Zellen von Patienten mit ansteigenden UV-C-Dosen exponiert und danach wird die Fähigkeit der Zelle gemessen, dies zu reparieren. Wenige Zentren bieten auch Pränataldiagnostik bei Verdacht auf oder zum Ausschluss von XP an.

Verlauf

Patienten mit XP weisen eine drastisch reduzierte Lebenserwartung auf, wenn kein effektiver Lichtschutz der Patienten durchgeführt wird. Durch frühe Diagnose, effektiven Sonnenschutz und zeitnahe Behandlung von Tumoren kann die Lebenserwartung der Patienten jedoch deutlich verbessert werden und einige Patienten können das Rentenalter erreichen. Der klinische Verlauf im Hinblick auf neurologische Veränderungen scheint nicht durch UV-Schutz beeinflusst zu werden.

Therapie

Als zentrale Maßnahme muss jede Form der UV-Exposition komplett vermieden werden. Hierfür muss die Haut durch UV-dichte langärmelige Kleidung geschützt werden. Kopf, Nacken Ohren und Gesichtshaut sollte durch breitkrempige Hüte, und das Gesicht sollte zusätzlich durch UV-Schutzfolie am Hut geschützt werden. UV-Schutzfolie sollte ebenfalls an allen Fenstern in Wohnung, Schule, Arbeitsplatz und Autos angebracht sein. Moderne Schutzfolien filtern >90 % der UV-Strahlung, ohne das normale Tageslicht zu verfärben oder einzudunkeln. Zusätzlich zu den technischen Maßnahmen und textilem Sonnenschutz sollte die Haut durch topischen UV-Schutz mit höchstem Schutzfaktor sowohl im UVA- als auch im UVB-Bereich abgedeckt sein. Einzelne Publikationen konnten einen Schutz oraler Retinoide vor Hauttumoren nachweisen, dies aber zum Preis starker Nebenwirkungen. Spätere Arbeiten zeigten in Einzelfällen auch Wirksamkeit bei niedrigeren Dosen.

Insgesamt sollte die frühe Diagnose ein zentrales Ziel sein, und die Betreuung erfordert die interdisziplinäre Zusammenarbeit von Dermatologen, Ophthalmologen, Neurologen, Pädiatern und Humangenetikern. Dies sollte in Zentren erfolgen, die auf die Betreuung dieser seltenen Erkrankung spezialisiert sind. Die Behandlung der Tumoren beinhaltet dieselben Methoden wie sie in der Normalbevölkerung angewandt werden. Grundsätzlich ist auch hier die mikrografisch kontrollierte Exzision Mittel der ersten Wahl. Allerdings führt dies bei den Patienten aufgrund der Vielzahl der Tumoren häufig zu Narben und Mutilationen, weshalb insbesondere die Patienten selber alternative Behandlungen wünschen. Kryotherapie und topische Behandlungen wie 5-Fluorouracil oder Imiquimod können eingesetzt werden und die Patienten dürfen aufgrund der intakten double-strand breaks repair (DSBR) durchaus mit Strahlentherapie behandelt werden. Die Hautreaktion auf diese Therapie ist in der Regel normal.

Es gibt therapeutische Ansätze, den Reparaturdefekt bei XP durch zwei unterschiedliche Enzyme aus Bakterien oder Algen zu beheben. Das erste Enzym ist die DNA-Glycosylase/AP-Lyase, auch bezeichnet als T4 endonuclease V (T4endoV). Dieses Enzym repariert UV-induzierten genomischen DNA-Schaden wie Cyclobutylpyrimidindimere. Es konnte gezeigt werden, dass die topische Applikation von T4endoV in Liposomen auf die Haut die Häufigkeit von aktinischen Keratosen und Basalzellkarzinomen signifikant bei XP-Patienten reduziert, was die Wirksamkeit dieser Therapie eindrücklich belegt. Allerdings hat dieses Präparat nie die Zulassung durch die FDA erhalten, weshalb unklar ist, ob es jemals auf den Markt kommen wird. Ein anderes Produkt hingegen ist bereits kommerziell in Cremeform erhältlich. Das Enzym Photolyase aus der Alge Anacystis nidulans, repariert ebenfalls UV-induzierte DNA-Schäden. Es wird durch UVA-Strahlung aktiviert und hat einen immunoprotektiven Effekt für die Haut. Ob es bei XP Patienten tatsächlich vor der Entstehung von Hauttumoren schützt, ist bislang nicht direkt gezeigt worden.

Cockayne-Syndrom

(Cockayne 1936; Neill und Dingwall 1950)

Epidemiologie

Cockayne-Syndrom (CS) ist sehr selten mit einer Prävalenz von 1:1.000.000 in Europa und weltweit. Häufig liegt Konsanguinität vor.

Ätiopathogenese

CS wird autosomal-rezessiv vererbt. Es gibt zwei Komplementationsgruppen, CS-A und CS-B. Mutationen im Gen excision repair cross complementing (ERCC) 8 führen zu CS-A, während Mutationen in ERCC6 zu CS-B führen. Patienten mit CS weisen eine defekte TCR auf. Die Proteine CSA und CSB sind bei oxidativem Stress im Zellkern und in den Mitochondrien und am Schutz vor oxidativem Stress beteiligt. Zusätzlich zu Mutationen in den Genen ERCC6 und -8 können Mutationen in den XP-Genen der Komplementationsgruppen XP-B, XP-D und XP-G zu einer Kombination von XP und CS führen. Dies ist meist durch einen schweren klinischen Verlauf gekennzeichnet.

Klinik

CS-Patienten zeigen eine große klinische Varianz (Tab. 2). Klassische Symptome beinhalten typische Physiognomie mit vogelartiger Nase, tief liegenden Augen und Verlust des subkutanen Fettgewebes. Aufgrund der ausgeprägten Zeichen vorzeitiger Alterung gehört CS zu den klassischen Voralterungssyndromen (segmentales Progeroid-Syndrom). Weitere klinische Symptome sind Ganganomalie, Zahnkaries, livide Verfärbung und Akrozyanose der Hände und Füße. Insbesondere die ebenfalls vorliegende Kombination von geistiger Retardierung und Wachstumsretardierung sollte an die klinische Differenzialdiagnose CS denken lassen. Neurologische Veränderungen beinhalten Kalzifizierung der Basalganglien und Demyelinisierung der weißen Hirnsubstanz. Letzteres steht im Gegensatz zur primären Neurodegeneration, wie sie bei XP beobachtet wird. Augenveränderungen sind Katarakte und Pigmentretinopathie. Die neurologischen und okulären Veränderungen treten üblicherweise später im Verlauf der Erkrankung auf. Patienten mit CS können Ähnlichkeit zu XP-Patienten mit neurologischen Symptomen zeigen. Hierzu gehören Photosensitivität, Mikrozephalie, progressiver sensorineuronaler Gehörverlust, Wachstumsretardierung und progressive Neurodegeneration.

Differenzialdiagnose

CS muss von den anderen Reparaturdefizienz-Syndromen (XP, TTD) sowie von den anderen klassischen Progeroid-Syndromen wie Werner-Syndrom und Bloom-Syndrom unterschieden werden.

Labor

Die klinische Diagnose wird auf zellulärer Ebene gesichert. Fibroblasten von CS-Patienten werden auf ihren Defekt in der Fähigkeit untersucht, die sich von der Suppression der RNA-Synthese nach UV-Bestrahlung wieder zu erholen. Während sich normale Zellen innerhalb von 24 h hiervon erholen, ist dies bei Zellen von CS-Patienten nicht der Fall. Auch für CS bieten Spezialzentren eine Pränataldiagnostik an.

Therapie

Striktes Meiden von UV-Exposition und maximaler Sonnenschutz sind erforderlich. Ansonsten beschränkt sich die Betreuung auf supportive Therapie der für CS typischen Klinik.

Trichothiodystrophie

(Pollitt et al. 1968; Tay 1971; Price et al. 1980)

Synonyme

BIDS-Syndrom, IBIDS-Syndrom, PIBIDS-Syndrom

Epidemiologie

Trichothiodystrophie (TTD) ist extrem selten mit einer Pävalenz von 1:1.000.000 in Europa und weltweit. Konsanguinität ist häufig.

Ätiopathogenese

TTD wird autosomal-rezessiv vererbt. So wie XP und CS weisen Zellen von TTD Defekte im Reparaturmechanismus NER auf. Die Pathogenese von TTD ist allerdings nicht komplett aufgeklärt. Es konnte gezeigt werden, dass XP-Zellen auch Defekte des Immunsystems aufweisen, was bei TTD nicht der Fall zu sein scheint. Dieser Unterschied könnte das abweichende Hautkrebsrisiko bei XP (erhöht) und CS und TTD (normal) erklären. Die Symptomatik bei TTD und auch bei CS wird zumindest zum Teil durch Defekte in der basalen Transkription hervorgerufen. Es gibt drei verschiedene Komplementationsgruppen von TTD mit eigenen OMIM-Nummern. Die meisten Patienten haben Mutationen im XPD-Gen. Auch hier ist die Kombination von TTD mit XP möglich. Die zweite Gruppe weist Mutationen im XPB-Gen auf und die dritte Gruppe ist defekt in TTD-A, einer kleinen Komponente von TFIIH.

Klinik

Die Klinik von TTD kann stark variieren. Erhöhte Photosensitivität kann vorliegen, aber auch fehlen. Die klinischen Symptome beinhalten eine Kollodiummembran bei Geburt. Das früher verwendete Akronym BIDS umfasst die Symptome schwer kämmbares, brüchiges Haar, Intelligenzminderung, reduzierte Fertilität und Wachstumsminderung (brittle hair, intellectual impairment, decreased fertility, short stature). Zuerst manifestiert sich die TTD bei den meisten Patienten mit kongenital oder postnatal eintretender Alopezie (Kap. „Erkrankungen der Haare“). Oft zeigt sich Ichthyose (IBIDS) (Kap. „Ichthyosen“), während PIBIDS zusätzlich die Photosensitivität beinhaltet, was bei etwa 50 % der Patienten der Fall ist. Das Haar ist brüchig, mit dünnen fragilen Haarschaften und Episoden des Effluviums wechseln sich mit Nachwachsen der Haare ab. Effluvium wird oft nach fiebrigen Infekten beobachtet, was zum Teil dadurch erklärt werden kann, dass die Proteine von TFIIH im Einzelfall temperaturinstabil sind. Neben Ichthyose gehören Nagelwachstumsstörungen, Augenveränderungen sowie geistige und Wachstumsretardierung zur Klinik von TTD.

Labor

Das wichtigste diagnostische Kriterium ist die Anomalie der Haare. Diese wird hervorgerufen durch Reduktion der cysteinreichen Haarmatrixproteine. Charakteristisch für TTD ist das typische tigerschwanzartige Muster des Haars im Polarisationsmikroskop. Die Messung des Aminosäuregehalts der Haarmatrix zeigt die Cysteinreduktion. Über diese Spezialuntersuchungen hinaus weisen Patienten mit TTD aufgrund der diskreten Störung der basalen Transkription erniedrigte Werte für β-Hämoglobin und damit erniedrigte Werte für das mittlere korpuskuläre Hämoglobin (MCH) und mittlere korpuskuläre Volumen (MCV) auf. Da diese Werte leicht im Serum bestimmt werden können, helfen sie die Diagnose zu erhärten, bevor Spezialuntersuchungen eingeleitet werden.

Therapie

Ebenso wie bei CS ist die Betreuung von TTD bislang auf stringenten UV-Schutz und unterstützende Maßnahmen beschränkt, die neuroektodermale Symptome lindern. Wie bei anderen Ichthyoseformen wird die Schuppung durch topische Harnstoffbehandlung gebessert.

Ataxia teleangiectasia

(Syllaba und Henner 1926; Louis-Bar 1941)

OMIM208900	AR	11q22.3
ATM	ATM protein

Synonyme

Louis-Bar-Syndrom, zerebellares okulokutanes Telangiektasia-Syndrom; Varianten beinhalten die Ataxien mit frühem Beginn sowie Nijmegen-breakage-Syndrom und Berlin-breakage-Syndrom

Epidemiologie

Die Inzidenz dieser autosomal-rezessiven Erkrankung ist etwa 1:50.000–1:100.000, mit gleicher Geschlechterverteilung.

Ätiopathogenese

Das ATM-Protein ist ein Mitglied der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K) Familie und ist beteiligt an der Doppelstrangbruchreparatur (DSBR). Es gibt mehrere Komplementationsgruppen, das Protein interagiert mit einer Vielzahl zellulärer Proteine. Daher spielt ATM eine Rolle bei mindestens drei zentralen zellulären Prozessen: Zellzyklusarrest, Apoptose und der Reparatur von Doppelstrangbrüchen der DNA (homologe DNA-Rekombination). Deshalb sind Patienten mit AT extrem empfindlich gegen ionisierende Strahlung und radiomimetische Chemotherapeutika. Zusätzlich weisen die Patienten eine erhöhte spontane Chromosomenbruchrate auf. Deshalb ist das wichtigste diagnostische Merkmal die In-vitro-Sensitivität von Fibroblasten gegen Röntgenstrahlen während der Schwesterchromatid-Austausch normal ist. Selbst heterozygote Merkmalsträger weisen ein 2- bis 6-fach erhöhtes Risiko für Malignome auf.

Klinik

Das initiale Symptom ist üblicherweise die Ataxie, die sich im 2. oder 3. Lebensjahr manifestiert und prominent dadurch wird, dass das Kind oftmals erst gar nicht zu laufen beginnt oder diese Fähigkeit schnell wieder verliert. Andere Charakteristika beinhalten verwaschene Sprache, Nystagmus und okulomotorische Apraxie. Teleangiektasien treten fast immer zuerst an den Konjunktiven und dies meist nach Einsatz der Ataxie auf, wonach sie sich auf Ohren, Augenlider, Wangen und seltener auf Hals und Beugeseiten der Extremitäten ausbreiten. Erythematös-braune Plaques können sich an Gesicht und Extremitäten entwickeln. Diese weisen einen erhabenen Rand mit zentraler Atrophie bis hin zur Ulzeration, entsprechend einer Necrobiosis lipoidica, auf (Kap. „Granulomatöse Erkrankungen“). Andere Symptome sind Café-au-lait-Maculae, Poliosis und Hypertrichose. Das Auftreten von diffuser Hyperpigmentierung ist mit rapidem Progress der Erkrankung vergesellschaftet. Betroffene Kinder leiden unter häufigen und schweren Atemweginfekten, da diese Patienten Defekte des zellulären und humoralen Immunsystems aufweisen. Dementsprechend sind IgA, IgE, und IgG reduziert oder gar nicht messbar, und die Thymusgröße ist häufig reduziert.

Patienten mit AT weisen ein deutlich erhöhtes Risiko für Malignome wie Lymphome und Leukämien auf, oft vergesellschaftet mit typischen onkogen aktivierenden zytogenetischen Translokationen. Als Zweitmalignome manifestieren sich später Karzinome.

Differenzialdiagnose

In der frühen Kindheit müssen andere Formen und Ursachen der Ataxie abgegrenzt werden. Die Diagnose erleichtert sich, wenn Teleangiektasien manifest werden.

Labor

Zusätzlich zu Immunglobulindefizienzen sind die Spiegel für α-Fetoprotein reduziert, was einen wichtigen Biomarker – auch pränatal – darstellt. Sowohl die zerebelläre Atrophie als auch die Thymushypoplasie sind durch Bildgebung darstellbar.

Verlauf

Wenn die Kinder die frühen Infekte überstehen, werden sie in der 2. oder 3. Lebensdekade durch Lymphome, Leukämien oder darauf folgende Karzinome bedroht. Aufgrund ihrer Ataxie sind die Patienten frühzeitig an den Rollstuhl gebunden.

Therapie

Immunoglobuline reduzieren die Häufigkeit der Infekte und frühzeitige Antibiotikabehandlung gepaart mit Atemgymnastik können lebensverlängernd wirken. Es muss darauf geachtet werden, dass zur Behandlung der Tumoren keine Strahlentherapie oder radiomimetische Chemotherapeutika verwendet werden.

Progeroid-Erkrankungen

Vorzeitige Alterung, die über die normalen chronologisch auftretenden Alterungszeichen hinausgeht, wird als Progerie bezeichnet. Einzelne seltene, genetische Erkrankungen weisen eine vorzeitige Alterung bestimmter Organsysteme auf. Da sie meist nicht komplett alle Aspekte der Alterung in allen Organsystemen widerspiegeln, werden sie als segmentale Progeroid-Erkrankungen bezeichnet. Diese Erkrankungen weisen häufig Defekte in der DNA-Reparatur oder in DNA-Reparatur-assoziierten Prozessen auf, was auf einen Zusammenhang zwischen DNA-Schäden und Alterung hindeutet. Darüber hinaus sind einzelne Symptome in den unterschiedlichen Progeroid-Erkrankungen sehr ähnlich. Häufig ist die Haut atrophisch, zeigt vermehrte Faltenbildung, Sklerose oder Hypo- und Hyperpigmentierungen. Das subkutane Fett ist oft reduziert und es kommt früh zu Alopezie und Ergrauen. Kutane Gefäße treten hervor oder werden neugebildet (Teleangiektasien), und Hautanhangsgebilde sind in ihrer Funktion eingeschränkt. Katarakte sind häufig. Ein weiteres Symptom ist die Wachstumsretardierung, was derzeit mit der Suppression der somatotrophen Achse (insulinartiger Wachstumsfaktor 1, Wachstumshormon) erklärt wird. Es gibt eine Vielzahl von Progeroid-Syndromen. In diesem Kapitel werden nur solche Erkrankungen besprochen, die deutliche dermatologische Symptome aufweisen oder im Hinblick auf Alterung besonders wichtig sind. Ebenso wird die Differenzialdiagnose nicht bei jeder Erkrankung besprochen, da bei Zeichen vorzeitiger Alterung alle der besprochenen Erkrankungen in unterschiedlichem Maße bedacht werden müssen.

Werner-Syndrom

(Werner 1904)

OMIM277700	AR	8p12-p11.2
WRN	RECQL2 DNA helicase

Synonyme

Progeria adultorum, Pangerie

Epidemiologie

Das Werner-Syndrom ist das klassische Progeroid-Syndrom mit einer geschätzten Inzidenz von 1:1.000.000. Ausgedehnte Stammbäume wurden in Japan und Sardinien beschrieben.

Ätiopathogenese

Das Werner-Syndrom wird autosomal-rezessiv vererbt und durch Mutationen im WRN Gen hervorgerufen, welches eine DNA-Helikase der RecQ-Familie kodiert, die an der Öffnung der DNA vor Zellteilung beteiligt ist. Mutationen in dieser Helikasenfamilie liegen auch den Erkrankungen Rothmund-Thomson-Syndrom und Bloom-Syndrom zugrunde. Fibroblasten von Patienten mit Werner-Syndrom zeigen sowohl genetische Instabilität, mit häufigen Translokationen und Deletionen, als auch replikative Seneszenz. Die genetische Instabilität erklärt das erhöhte Risiko, Malignome zu entwickeln, während die replikative Seneszenz als Erklärung für Defekte in der Wundheilung und für die Arteriosklerose herangezogen werden.

Klinik

Typisch für das Werner-Syndrom ist die normale Entwicklung bis zur ersten Lebensdekade. Danach entwickeln sich die ersten Symptome, wie Wachstumsretardierung und vorgealterte Physiognomie. Bei einzelnen Patienten kann der Erkrankungsbeginn aber auch bis zum 30. Lebensjahr hinausgezögert sein. Hautveränderungen beginnen üblicherweise prätibial und an den Füßen, wo sich ein Verlust des subkutanen Fettgewebes zeigt, vergesellschaftet mit atrophischen und poikilodermatischen Veränderungen. Hyperkeratosen treten über Knochen an Fußsohlen, Knien und Fersen auf. Nachfolgend entstehen schlecht heilende Ulzera. Ebenso werden Weichteilkalzifikationen beobachtet. So entsteht ein typisches Bild bei den Patienten, die oft unter 160 cm groß sind, kleine Hände und Füße sowie dünne Extremitäten aufweisen. Typisch ist auch die vogelartige Physiognomie mit geschwungener Nase, aufgrund des Verlusts des subkutanen Fettgewebes eingesunkenen Wangen mit prominenten Augen, frühzeitige Alopezie und Ergrauen. Die Gesichtsmimik ist oft eingeschränkt und die Stimmlage hoch. Das Auftreten von Diabetes mellitus und schwerer Arteriosklerose sowie die Manifestation verschiedener Malignome wie Leukämien, Sarkome, Meningeome und Karzinome zusammen mit Hauttumoren sind lebensbedrohlich für die Patienten. Hypogonadismus und vorzeitige Menopause werden ebenfalls beobachtet.

Labor

Hyaluronsäre im Urin kann erhöht sein und der Glukosestoffwechsel ist normalerweise gestört.

Verlauf

Die Patienten sterben in der 4. oder 5. Lebensdekade an kardiovaskulären Komplikationen.

Therapie

Die klassische Behandlung von Diabetes mellitus und kardiovaskulären Erkrankungen sowie engmaschige Kontrolle zur Frühdiagnostik von Tumoren sind die entscheidenden Maßnahmen.

Bloom-Syndrom

(Bloom 1954)

OMIM 210900	AR	15q26.1
BLM	RECQL3 DNA helicase

Synonym

Kongenital teleangiektatisches Erythem

Epidemiologie

Obwohl das Bloom-Syndrom autosomal-rezessiv vererbt wird, sind etwa 75 % der Patienten männlich. Patienten mit Ashkenazi-Hintergrund stellen über 30 % der bekannten Erkrankungsfälle und es gibt eine breite Verteilung der kausalen Mutation über Japan.

Ätiopathogenese

Die RECQL3-Helikase ist ebenso wie bei Werner-Syndrom an der Eröffnung doppelstrangiger DNA vor der Replikation beteiligt. Zytogenetisch zeigt sich bei Bloom-Syndrom vermehrter Schwesterchromatid-Austausch. Aber auch andere DNA-Reparaturdefekte werden beobachtet, sodass UV-Strahlen zu Chromosomeninstabilität führen können. Eng verwandte Helikasen werden gefunden bei den Erkrankungen Werner-Syndrom, Rothmund-Thomson-Syndrom und bei einigen Komplementationsgruppen von Xeroderma pigmentosum.

Klinik

„Photosensitive männliche Zwerge“ fasst das klinische Bild zusammen. Die Patienten weisen bereits bei Geburt ein reduziertes Gewicht unter 2500 g auf und bleiben kleinwüchsig. Obwohl die Geschlechtsorgane klein sind, ist die Fortpflanzung möglich. Es liegt kein Intelligenzdefizit vor. Das Gesicht ist typisch schmal und zugespitzt mit eingesunkenen Wangen. Seltenere Symptome beinhalten Polydaktylie, Zahnanomalien und eine hohe, infantile Stimme. Es gibt eine erhöhte Inzidenz von Diabetes mellitus. Am auffälligsten sind Teleangiektasien an den Wangen, die sich früh manifestieren, üblicherweise schon im ersten Monat. Das Erythem weitet sich mit Sonnenexposition weiter auf Nase, Augenlider, Stirn und später auch auf die Streckseiten der Arme aus. Die Kombination von essenziellen Teleangiektasien und Photosensitivität führt später zu einem poikilodermatischen Bild. Oft entwickeln die Patienten besonders an den Lippen Blasen nach Sonnenexposition und multiple Café-au-lait-Flecken können auftreten. Trotz der Photosensitivität sind Hauttumoren relativ selten, was möglicherweise aber auch der reduzierten Lebenserwartung geschuldet sein könnte.

Labor

Der Schwesterchromatid-Austausch ist vermehrt und die Werte für Gesamt-IgA und -IgM im Serum sind reduziert.

Verlauf

Wie beim Werner-Syndrom sind die Patienten von zwei Seiten bedroht. Die reduzierte Produktion von Immunoglobulinen erhöht die Gefahr von pulmonalen und gastrointestinalen Infekten früh im Leben der Patienten. Später bessert sich diese Problematik. Dann aber weisen die Patienten mit Bloom-Syndrom eine erhöhte Inzidenz von Leukämien, Lymphomen, Wilms-Tumoren und gastrointestinalen Karzinomen auf, sodass Patienten, die Infekte überstanden haben, in der 2. oder 3. Lebensdekade durch die Tumoren lebensbedroht sind.

Therapie

Strikte UV-Karenz und regelmäßige dermatologische Kontrollen zusammen mit regelmäßiger Tumorsuche sind wichtig, um Malignome innerer Organe frühzeitig zu entdecken. Die jeweiligen Infektionen werden analog zur Normalbevölkerung behandelt.

Hutchinson-Gilford-Syndrom

(Hutchinson 1886; Gilford 1904)

OMIM 176670	AR	1q21.2
LMNA	Lamin A

Synonym

Progeria infantilis

Epidemiologie

Die Inzidenz wird auf 1:10.000.000 geschätzt. Da die Lebenserwartung etwa 10 Jahre beträgt, ist die Prävalenz noch niedriger.

Ätiopathogenese

Mutationen im LMNA-Gen (Lamin A, 1q21.2), einem Intermediärfilament, das der Kernmembran zugrunde liegt und an der Form des Kerns beteiligt ist, scheinen bei dieser Erkrankung eine Rolle zu spielen. Bei einigen Patienten mit Werner-Syndrom, bei denen keine WRN-Mutation nachgewiesen werden konnte, fanden sich Mutationen im LMNA-Gen. Der Vererbungsmodus ist aufgrund unklarer Datenlage nicht eindeutig belegt. Fibroblasten von Patienten mit Hutchinson-Gilford-Syndrom wachsen langsam in Zellkultur und sind hypersensitiv gegen ionisierende Strahlung.

Klinik

Typischerweise sind die Patienten bei Geburt normal, zeigen dann aber eine Wachstumsretardierung, weshalb die Kinder vor dem 2. Lebensjahr auffällig werden. Auch diese Kinder zeigen ein vogelartiges Erscheinungsbild mit großem Schädel, hervortretenden Augen, geschwungener Nase, fliehendem Mentum und fehlender Behaarung an Kopf, Augenlidern und Augenbrauen (Abb. 12). Die akrale Haut erscheint gespannt mit durchscheinender Venenzeichnung aufgrund des reduzierten subkutanen Fettgewebes. Sonnenexponierte Haut zeigt Poikilodermie mit Hypo- und Hyperpigmentierung. Über die Haut hinaus zeigen sich multiple Komplikationen wie Osteoporose mit pathologischen Frakturen und daraus resultierender Behinderung sowie regelhaft auftretender Arteriosklerose. Es liegt keine geistige Retardierung vor, aber die Erkrankung führt allein durch ihre Schwere zur sozialen Deprivation. Es entwickeln sich keine Katarakte.

Histopathologie

Es zeigt sich eine Epidermisatrophie mit Vermehrung der Kollagen- und Elastinfasern in der Dermis. Adnexstrukturen und subkutanes Fett sind reduziert.

Verlauf

Die Erkrankung zeigt einen sehr schweren Verlauf und die Patienten versterben in der Regel im 2. Lebensjahrzehnt an myokardialen oder zerebralen ischämischen Insulten aufgrund der ausgedehnten Arteriosklerose.

Therapie

Standardtherapie der kardiovaskulären Beteiligung sollte angestrebt werden. Versuche mit Hormontherapie stellten sich als nicht effektiv heraus.

Akrogerie

(Gottron 1941)

Synonym

Metagerie

Epidemiologie

Die Vererbung dieser sehr seltenen Erkrankung (OMIM 201200) kann autosomal-dominant oder autosomal-rezessiv erfolgen.

Ätiopathogenese

Die Terminologie ist bei dieser Erkrankung nicht einheitlich. Patienten mit vaskulärem Ehlers-Danlos-Syndrom (Kap. „Hereditäre Bindegewebserkrankungen“) weisen auch eine Akrogerie auf. Aus unserer Sicht sollten Patienten mit vaskulärem Ehlers-Danlos-Syndrom mit nachgewiesener Mutation im Typ-III-Kollagen-Gen von Patienten mit Akrogerie und normalem Kollagen III unterschieden werden.

Klinik

Die Hautveränderungen manifestieren sich bei oder kurz nach der Geburt. Die akrale Haut der oberen und unteren Extremitäten erscheint atrophisch und gespannt. Oft geht ein erythematöses Stadium, ähnlich der Akrodermatitis chronica atrophicans voraus, gefolgt vom Verlust des subkutanen Fettgewebes. Auch das Gesicht sieht aufgrund des fliehenden Mentums und der vogelartigen Nase vorgealtert aus (Abb. 13). Einige Patienten entwickeln eine Elastosis perforans serpiginosa. Nagelveränderungen, durchscheinende Gefäße und schlecht verheilende Narben können beobachtet werden, was einen graduellen Übergang zu Typ-IV-Ehlers-Danlos-Syndrom darstellt. Es gibt keine Haarveränderungen. Die Patienten sind oft klein, zeigen aber eine normale sexuelle Entwicklung. Es treten keine Katarakte und keine koronare Herzerkrankung auf.

Verlauf

Diese Erkrankung zeigt einen recht benignen Verlauf, wenn ein vaskuläres Ehlers-Danlos-Syndrom ausgeschlossen ist.

Therapie

Es gibt keine kausale Behandlung.

Kongenitale Poikilodermien

Eine Poikilodermie ist definiert als die Kombination kutaner Atrophie, Hypo- und Hyperpigmentierungen, die oft netzartig aussehen und Teleangiektasien. Der Prototyp einer Poikilodermie liegt bei der Strahlendermatitis vor, und chronisch durch Sonnenexposition geschädigte Haut kann ebenfalls poikilodermatisch werden. Viele Bindegewebserkrankungen, kutane Lymphome und eine Vielzahl anderer Erkrankungen einschließlich Erkrankungen mit genetischer Instabilität und Progeroid-Erkrankungen können eine Poikilodermie aufweisen. Hauptsächlich aus historischen Gründen wird ein Teil dieser Erkrankungen als kongenitale Pokilodermien bezeichnet.

Rothmund-Thomson-Syndrom

(von Rothmund 1868; Thomson 1923)

OMIM 268400	AR	8q24.3
RECQL4	DNA helicase, RecQ-like, type 4

Synonym

Poikiloderma congenitale

Epidemiologie

Rothmund-Thomson-Syndrom ist sehr selten mit Berichten von etwa 300 Patienten in der Literatur.

Ätiopathogenese

RECQL4 kodiert für eine DNA-Helikase. Mutationen in diesem Enzym wurden in Patienten mit und ohne Katarakten nachgewiesen. Diese Helikase ist mit den Helikasen verwandt, die bei Bloom-Syndrom und Werner-Syndrom eine Rolle spielen. Bei einigen Patienten fehlt diese Mutation. Hier zeigen sich stattdessen Anomalien auf Chromosom 8.

Klinik

Das initiale Symptom ist ein Erythem der Wangen, welches bald das typische grob netzartige Muster entwickelt (Abb. 14). Diese Veränderungen beginnen im ersten Lebensjahr und breiten sich im weiteren Verlauf auf Ohren, Stirn und später auf die Extremitäten und das Gesäß aus. Typischerweise wird der Stamm ausgespart. Die Patienten können zusätzlich Photosensitivität und akrale Keratosen aufweisen. Letztere können sich zu spinozellulären Karzinomen und Basalzellkarzinomen entwickeln. Haare und Hautanhangsgebilde können reduziert sein oder fehlen. Alle Patienten weisen eine Wachstumsretardierung auf, und etwa 50 % zeigen Katarakte bereits in der Kindheit. Hypogonadismus, Skelettanomlien wie Säbelscheidentibia, kleine Hände und Füße sowie hypoplastische Daumen und Zahnanomalien. Es liegt ein erhöhtes Risiko für Osteosarkome vor. Die Intelligenz ist normal.

Verlauf

Die Lebenserwartung ist normal, wenn keine Malignome auftreten.

Therapie

Sonnenschutz ist essenziell und regelmäßige Kontrollen einschließlich klinischer Untersuchung und Bildgebung sind zur Früherkennung der Osteosarkome erforderlich.

Dyskeratosis congenita

(Engman 1926; Cole et al. 1930)

OMIM 305000	XLR	Xq28
DKC1	Dyskerin

(Scoggins et al. 1971)

OMIM 127550	AD	3q21-q28
TERC	Telomerase RNA Komponente

Synonym

Zinsser-Cole-Engman-Syndrom

Epidemiologie

Dyskeratosis congenita ist sehr selten.

Ätiopathogenese

Zumeist zeigt sich ein X-chromosomal-rezessiver Erbgang mit Mutationen in Dyskerin, einem nukleolären Protein, welches für die ribosomale RNA-Synthese und Telomerasefunktion wichtig ist. Patienten mit autosomal-dominanter Vererbung haben eine abnormale RNA-Komponente der Telomerase und entwickeln häufig eine Lungenfibrose. Darüber hinaus sind in seltenen Fällen Patienten mit anderen Mutationen beschrieben. Telomerasedefekte führen zu einer Reduktion der zellulären Lebensdauer, welche besonders prominent in stammzellreichen Geweben sind. Da die Dyskeratosis congenita eines der chromosomalen Instabilitätssyndrome ist, findet sich auch eine erhöhte Schwesterchromatid-Austauschrate.

Klinik

Die meisten Symptome sind auf Haut und Schleimhäute begrenzt. Fast alle Patienten haben eine netzartige braungraue Hyperpigmentierung mit Atrophie und Teleangiektasien, welche sich während der Kindheit manifestieren. Gesicht, Stamm und Oberschenkel sind zumeist betroffen (Abb. 15). Da oft der Tränengang hypoplastisch ist, kommt es häufig zu chronischer Konjunktivitis und Blepharitis. Die Nägel sind anfangs hypertroph, werden dann aber dystrophisch und enden mit pterygiumartiger Atrophie (Abb. 16). Zusätzlich kann es zu leichten palmoplantaren Hyperkeratosen kommen und der Haarwuchs ist dünn und spärlich. Axilläre Hyperhidrose wird häufig beschrieben, möglicherweise als Kompensation für das restliche Integument, das eher trocken ist. Die prominentesten Veränderungen sind an den Schleimhäuten zu beobachten, wo diffus hyperkeratotische Flecken auftreten, die nicht nur den Mund betreffen, sondern auch die genitalen und analen Schleimhäute. Maligne Entartung ist hier zu erwarten, mit hauptsächlich spinozellulären Karzinomen, die im jungen Erwachsenenalter auftreten. Zahnanomalien sind häufig, und etwa die Hälfte der Patienten entwickelt eine Panzytopenie vom Typ der Fanconi-Anämie mit deren Folgen.

Die schwere kongenitale Form, die aus DKC1-Mutationen entsteht und sich mit intrauteriner Wachstumsretardierung, mentaler Retardierung, Immunodefizienz, und schnellem Auftreten von aplastischer Anämie manifestiert, ist bekannt als Hoyeraal-Hreidarsson-Syndrom (Hoyeraal et al. 1970; Hreidarsson et al. 1988).

Differenzialdiagnose

Die schwierigste Differenzialdiagnose ist die Fanconi-Anämie, welche eher eine diffuse Hyperpigmentierung aber identische Knochenmarkveränderungen aufweist.

Verlauf

Der Verlauf ist schwer aufgrund der Schleimhautkarzinome und der Knochenmarkaplasie.

Therapie

Bei einigen Patienten wurde eine Knochenmarktransplantation versucht, wobei dann das Problem besteht, dass das klinische Erscheinungsbild sehr schwer von der Graft-versus-Host-Erkrankung zu unterscheiden ist.

Fanconi-Anämie

(Fanconi 1927)

Ätiopathogenese

Die Fanconi-Anämie (FA) zeigt eine Frequenz von 1:300.000, wird autosomal-rezessiv vererbt und durch Mutationen in mindestens 12 verschiedenen DNA-Reparatur-assoziierten Genen, jede mit ihrer eigenen OMIM-Kennung, hervorgerufen. Die unterschiedlichen Proteine bilden einen FA-Proteinkomplex, der verantwortlich ist für die nukleäre Translokation des FANCD2-Genprodukts und seiner Monoubiquitinisierung. Der FA/BRCA-Komplex ist an der Reparatur von Doppelstrangbrüchen der DNA beteiligt, was erklärt, warum in vitro und in vivo Zellen von Patienten mit Fanconi-Anämie extrem sensitiv gegen Klastogene (Substanzen, die Chromosomenbrüche hervorrufen) wie Mitomycin C sind.

Klinik

Die Patienten weisen eine Panzytopenie, Skelettanomalien (besonders von Thenar und Radius), Nierenauffälligkeiten, mentale Retardierung und Wachstumsretardierung auf. Ihre Haut zeigt diffuse Hyperpigmentierung mit fokaler Hypopigmentierung und Café-au-lait-Flecken. Die Hyperpigmentierungen sind in den Hautfalten besonders prominent. Die Patienten weisen ein erhöhtes Risiko für Malignome auf, vorrangig akute myeloische Leukämien.

Verlauf

Der Verlauf ist schwer aufgrund des um den Faktor 15.000 erhöhten Risikos für eine myeloische Leukämie sowie wegen des erhöhten Risikos für spinozelluläre Karzinome des Kopf-Hals-Bereichs sowie der Perianalregion.

Therapie

Die Knochenmarktransplantation stellt eine lebensrettende Maßnahme dar. Ansonsten muss durch engmaschige Kontrollen das Auftreten der Tumoren so früh wie möglich erkannt werden.

Kindler-Syndrom

Das Kindler-Syndrom (Kap. „Hereditäre Epidermolysen“) wird bei den Erkrankungen der Epidermolysis-bullosa-Familie besprochen. Es zeigt sowohl Poikilodermie als auch Blasen. In den basalen Keratinozyten ist Kindlin 1 beteiligt an der Verbindung von Integrinen mit dem Aktin-Zytoskelett. Poikilodermie mit Blasen (Brain 1952; Marghescu und Braun-Falco 1965) ist mit sehr großer Wahrscheinlichkeit dieselbe Krankheitsentität oder zumindest nah verwandt.

Hereditäre akrokeratotische Poikilodermie

(Dowling 1936; Weary et al. 1971)

Synonyme

Poikilodermie mit Keratosen, Dowling-Syndrom, Greither-Syndrom, Weary-Syndrom I

Dieser Begriff fasst eine Gruppe von autosomal-dominanten Erkrankungen zusammen, die sich häufig durch ein frühes entzündliches Stadium mit akralen Erythemen und Blasen und später durch Beteiligung der Beugen zeigt. Die akrale Haut ist häufig atrophisch und entwickelt viele warzenartige persistierende Papeln, die auch die Knie und Ellenbogen befallen können. Bei einigen Stammbäumen wurden poikilodermatische Veränderungen primär im Gesicht beschrieben, bei anderen eher beugenbetont, was die Frage nach der Heterogenität dieser Erkrankung aufwirft. Ansonsten sind die Patienten normal ohne Katarakte, geistiger Retardierung oder Hypogonadismus. Diese Erkrankung zeigt Überlappung mit dem Kindler-Syndrom (Kap. „Hereditäre Epidermolysen“), aber der Erbgang ist anders.

Hereditäre sklerosierende Poikilodermie

(Weary et al. 1969)

Synonym

Weary-Syndrom II

Die hereditäre sklerosierende Poikilodermie (OMIM 173700) wird autosomal-dominant vererbt und zeigt Akrosklerose und Atrophie assoziiert mit diffuser Hypo- und Hyperpigmentierung. Teleangiektasien werden nicht beobachtet. Der Beginn der Hautveränderungen liegt in der Kindheit. Die Hautveränderungen erinnern an Xeroderma pigmentosum oder an Hautveränderungen wie nach Arsenexposition, aber es gibt kein erhöhtes Malignomrisiko. Es können hyperkeratotische oder sklerotische Striae in den Gelenkbeugen beobachtet werden. Einige dieser Patienten zeigen eine mandibulo-akrale Dysplasie mit mandibulärer Hypoplasie, dysplastischen Schlüsselbeinen, fehlendem Verschluss der Schädelnähte, verkürzten Phalangen und atrophischer akraler Haut zusammen mit Poikilodermie.

Poikilodermie mit Neutropenie

(Clericuzio et al. 1991)

Synonym

Navajo-Poikilodermie

Dieses Syndrom (OMIM 604173) wurde zuerst unter Navajo-Indianern beschrieben. Es wird autosomal-rezessiv vererbt und kann leicht mit Rothmund-Thomson-Syndrom verwechselt werden. Patienten zeigen ein akral papuläres Exanthem, das in Hypo- und Hyperpigmentierungen übergeht und sich nach zentral ausbreitet. Ebenso haben sie Pachyonychie und wiederholte Pneumonien, im Verlauf danach Neutropenie. Ein ähnlicher Symptomenkomplex wurde später bei nicht nativen Amerikanern gefunden.

Ektodermale Dysplasie-Syndrome

Ektodermale Dysplasie (ED)-Syndrome sind eine Gruppe von erblichen Störungen, die Strukturen betreffen, die während der Embryogenese aus dem Ektoderm entstehen (Haut, Haare, Nägel, Zähne und Schweißdrüsen), sowie Strukturen, die eng mit dem Ektoderm interagieren. Während jeder Defekt in einem der Gewebe als ektodermale Dysplasie eingeschätzt werden kann, wird die erblich gestörte Entwicklung von mindestens zwei ektodermalen Strukturen als ED-Syndrom bezeichnet. Dieses Konzept wurde von Freire-Maia und Pinheiro (1984) propagiert. Da eigentlich fast jede Kombination von ektodermalen Dysplasien möglich ist, sind bislang mindestens 150 verschiedene ED-Syndrome beschrieben worden (Tab. 3). Basierend auf der Frequenz und auf den verschiedenen Typen der möglichen assoziierten nonektodermalen Defekte, werden ED-Syndrome heute durch die unterschiedlichen ED-Selbsthilfeorganisationen (www.nfed.org, www.ektodermale-dysplasie.de) eingeteilt in:

Tab. 3

Häufige Formen von ektodermalen Dysplasie-Syndromen

Syndrom	Haut	Haare	Schweiß	Nägel	Zähne	Andere	Vererbung	OMIM
Christ-Siemens-Touraine	x	x			x		XLR (AR)	305100
Clouston	X	X		X			AD	129500
Tooth and nail				X	X		AD	189500
Rapp-Hodgkin	X	X	X	X	X	Lippen-Kiefer-Gaumenspalte	AD	129400
EEC	X	X	X	X	X	Lippen-Kiefer-Gaumenspalte Ektrodaktylie	AD	129900
Hay-Wells	X	X	X	X	X	Lippen-Kiefer-Gaumenspalte Ankyloblepharon	AD	106260

AD autosomal-dominant, AR autosomal-rezessiv, XLR X-chromosomal-rezessiv, EEC Ektrodaktylie, ektodermale Dysplasie

Ektodermale Syndrome
Komplexe ektodermale Syndrome mit Beteiligung anderer Systeme
Andere Syndrome mit ektodermaler Dysplasie

Hier werden lediglich die häufigsten und die komplexesten ED-Syndrom beschrieben.

Christ-Siemens-Touraine-Syndrom

(Christ 1913; Touraine 1935; Siemens 1937)

OMIM 305100	XLR	Xq12-q13.1
ED1	Ektodysplasin

Synonyme

Anhidrotische ektodermale Dysplasie, hypohidrotische ektodermale Dysplasie, ektodermale Dysplasie 1

Ätiopathogenese

Ektodysplasin ist ein dem Tumornekrosefaktor verwandtes Protein, das an der embryonalen Interaktion zwischen Mesenchym und Epithelium beteiligt ist. Die Erkrankung wird X-chromosomal-rezessiv vererbt. Es gibt aber auch eine autosomal-rezessive Form.

Klinik

Die ersten Krankheitssymptome zeigen sich kongenital mit diffuser Schuppung und gestörter Temperaturregulation. Später treten auf partielle Adontie, konische Zähne, Fältelung der periorbitalen Haut, dünnes schütteres Haar von Kopfhaut, Augenbrauen und Lider sowie reduzierte bis komplett fehlende Schweißdrüsen. Zusätzliche Symptome beinhalten typische Gesichtszüge mit prominenter Stirn, hypoplastischem Nasenrücken und dem Verlust der Lippenunterfütterung (Abb. 17); Letzteres ist teilweise verantwortlich für das typische Sprachmuster. Bei Untersuchung der Haut durch Zahnabdruckmaterial zeigt sich eine reduzierte Zahl von ekkrinen Schweißdrüsen entlang der palmoplantaren Leistenhaut. Funktionelle Tests der Schweißdrüsen deuten ebenfalls auf eine Reduktion hin. Die Mütter der Patienten und andere heterozygote Merkmalsträger zeigen eine flächige Hypohidrose sowie Haaranomalien und Zahndefekte. Das Hauptproblem für diese Patienten ist die Temperaturintoleranz. Kinder leiden an Fieberkrämpfen. Aufgrund der reduzierten Sekretion der Atemwegschleimhäute sind chronische obere Atemweginfekte häufig. Die Patienten zeigen überdurchschnittlich häufig Verstopfungen der Ohren und Nase, Sicca-Symptomatik und gastroösophagealen Reflux. Patienten müssen keine körperliche Aktivität meiden, aber auf die Umgebungstemperatur achten und dementsprechend angepasste Vorkehrungen treffen; dann kann jede sportliche Aktivität ausgeübt werden.

Labor

Auffällige radiologische Befunde der Zähne bei kleinen Patienten zusammen mit Fieberkrämpfen helfen bei der Diagnose Christ-Siemens-Touraine-Syndrom. Schweißtests helfen ebenfalls.

Differenzialdiagnose

Andere ektodermale Dysplasien sehen klinisch ähnlich aus. Hypohidrotische ektodermale Dysplasie mit Immundefizienz (HED-ID) (OMIM 300291) wird X-chromosomal-rezessiv vererbt und zeigt Mutationen in den IKK-γ oder NEMO-Genen auf Xq28, die auch bei Incontinentia pigmenti betroffen sind. Während CST-Patienten nicht vermehrt an Infekten leiden, sind sie doch das Hauptproblem bei HED-ID, das zur reduzierten Lebenserwartung beiträgt.

Therapie

Vermeiden von exzessiver körperlicher Aktivität bei hohen Außentemperaturen und konstante Beachtung der Thermoregulation sind entscheidend. Adäquate zahnmedizinische Versorgung früh im Leben verbessert nicht nur das äußere Erscheinungsbild, sondern auch Nahrungsaufnahme und Sprache.

Clouston-Syndrom

(Clouston 1929)

OMIM 129500	AD	13q12
GJB6	Connexin 30

Synonyme

Hydrotische ektodermale Dysplasie, ektodermale Dysplasie 2

Ätiopathogenese

Die häufigste Mutation ist im GJB6-Gen, das für Connexin 30 kodiert. Dieser Defekt könnte der erhöhten Stabilität von Keratin enthaltenden Strukturen zugrunde liegen.

Klinik

Das Clouston-Syndrom ist durch dicke, langsam wachsende Nägel, schütteres Haar, Rarefizierung der lateralen Augenbrauen und reduzierte Wimpern charakterisiert. Es zeigen sich Verdickung von Palmae und Plantae, dunkle Streckseiten der Ellenbogen und Knie sowie weiße Maculae an den Wangen. Patienten mit Clouston-Syndrom haben normale Zähne und normale Schweißproduktion, obwohl hiervon auch Ausnahmen berichtet wurden.

Tooth and Nail-Syndrom

(Witkop 1965)

OMIM 189500	AD	4p16.1
MSX1	Muskel segment homeo box, Drosophila homolog 1

Personen mit Tooth and Nail-Syndrom vertragen erhöhte Temperaturen, schwitzen normal und sie haben normalen Haarwuchs, aber die Nägel sind löffelartig aufgewölbt, dünn und wachsen langsam (Koilonychie). Kongenitale Adontie ist häufig, selten haben die Patienten mehr als 20 bleibende Zähne. Unbetroffene Zähne sind klein, und Milchzähne bleiben oft bis zum Erwachsenenalter anstelle der fehlenden bleibenden Zähne im Kiefer. Andere ektodermale Gewebe sind normal, ebenso wie die Intelligenz der Patienten. Eine zweite Form des Tooth and Nail-Syndroms (Fried 1977) wird autosomal-rezessiv vererbt, im Gegensatz zum klassischen Typ, der autosomal-dominant vererbt wird.

Ektrodaktylie-ektodermale Dysplasie-Syndrom mit Spaltenbildung

(Rudiger et al. 1970)

OMIM129900

7q11.1–q21.3

Ektrodaktylie-ektodermale Dysplasie-Spaltenbildungs-Syndrom (EEC-1) ist eine Form der ED, bei der kongenital einige Finger oder Zehen fehlen, gepaart mit anderen ED-Symptomen und Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalten. Während üblicherweise beide Hände oder Füße beteiligt sind, gibt es auch Ausnahmen mit unilateraler Beteiligung. Konjunktivitis, Keratitis oder Entzündung der Augenlider können durch exzessive Epiphora aufgrund von abnormer Entwicklung des Tränengangs verursacht sein. Haut und Haare können hypopigmentiert sein und das Haar kann von schütter bis abnormal dick reichen. Einige Patienten können Nagelanomalien aufweisen. Prominente orale Veränderungen sind Gaumenspalte mit oder ohne Lippenspalte auf einer oder beiden Seiten der Lippe. Adontie oder konische Zähne sind häufig. Oft liegt Schwerhörigkeit vor. EEC wird autosomal-dominant vererbt mit unterschiedlicher Penetranz, selbst in derselben Familie.

Hay-Wells Syndrom

(Hay und Wells 1976)

OMIM 106260	AD	3q27
TP73L	Tumor protein 73-like

Synonyme

Ankyloblepharon-ektodermale Dysplasie mit Spaltenbildung, EEC-3

Klinik

Bei Patienten mit Ankyloblepharon-ektodermaler Dysplasie mit Spaltenbildung (AEC) ist das Haar schütter und dünn. Nägel können Fehlbildungen aufweisen oder ganz fehlen. Zähne können fehlgebildet fragil und klein sein, während die Schweißproduktion erniedrigt sein kann. Ähnlich wie in anderen ED-Syndromen kann es zu Lippen-Kiefer-Gaumenspalten kommen. Das Schlüsselsymptom von AEC ist die Fusion von oberem und unterem Augenlid, das Ankyloblepharon. Oft verbinden hautähnliche Strukturen die Augenlider. AEC-Patienten leiden an chronischer Dermatitis am Kapillitium. Dies ist schwer zu behandeln und oft Ursache von vernarbender Alopezie. Tumor-protein-73-like interagiert mit p53, aber es gibt keine erhöhte Malignitätsrate. Hay-Wells-Syndrom und Rapp-Hodgkin-Syndrom repräsentieren höchstwahrscheinlich unterschiedliche Varianten derselben genetischen Erkrankung.

Rapp-Hodgkin-Syndrom

(Rapp und Hodgkin 1968)

OMIM 129400	AD	3q27
TP73L	Tumor-Protein-73-like

Das Rapp-Hodkgin-Syndrom zeigt ähnliche Veränderungen wie andere komplexe ED-Syndrome, aber die Probleme mit der Schweißproduktion sind nicht so gravierend. Klinische Zeichen zeigen große Heterogenität im Hinblick auf Form und Schwere der Symptome. Diese sind Dermatitis, Hypohidrose, dünne Haare, Zahnanomalien und unterschiedlich stark ausgeprägte Spaltenbildung bis hin zur Lippen-Kiefer-Gaumenspalte. Auch hier gilt: Tumor-protein-73-like interagiert mit p53, aber es zeigt sich keine erhöhte Malignitätsrate. Hay-Wells-Syndrom und Rapp-Hodgkin-Syndrom sind höchstwahrscheinlich unterschiedliche Varianten derselben genetischen Erkrankung.

Tricho-Dento-Osseous-Syndrom

(Robinson und Miller 1966)

OMIM190320	AD	17q21.3–q22
DLX	Distal less homeobox

Patienten mit diesem Syndrom zeigen bei Geburt am gesamten Kapillitium verdrehtes Haar, das sich im Laufe des Lebens begradigt. Die Nägel sind dünn mit einer Tendenz zur Raphenbildung und Abschilferung. Die Schweißbildung ist normal. Auf Röntgenbildern erscheinen die Knochen der Patienten ungewöhnlich strahlendicht, aber ohne klinische Beeinträchtigung oder Probleme aufzuweisen. Der Zahnschmelz ist gelblich, dünn und löchrig, und Abszesse treten früh im Leben auf. Röntgenbilder der Zähne zeigen ungewöhnlich große Zahnpulpa (Taurodontie).

Sonstige Genodermatosen mit dermatologischen Symptomen

Hier werden zwei genetische Erkrankungen besprochen, die nicht typischerweise durch dermatologische Symptome definiert sind, bei denen aber zusätzlich zu den klassischen nichtdermatologischen Symptomen auch noch Veränderungen der Haut beschrieben sind.

Zystische Fibrose

OMIM 602421	AR	7q31.2
CFTR	Zystische Fibrose transmembranärer Leitungsregulator

Die zystische Fibrose ist die zweithäufigste angeborene Stoffwechselerkrankung kaukasischer Menschen. Die Erkrankungsquote liegt bei etwa 1:2000 Neugeborenen. Die zystische Fibrose wird durch Mutationen im CFTR-Gen hervorgerufen, wodurch es zu defekten Chloridkanälen epithelialer Zellen kommt. Typische klinische Zeichen sind chronische Lungenerkrankungen mit Pneumonien, Pankreasinsuffizienz und abnorm hohe Elektrolytkonzentrationen im Schweiß. Weitere Symptome sind malnutritionsbedingte Ödeme, Anämie und Hypoproteinämie. Die zystische Fibrose ist eine häufige Ursache für männliche Infertilität (Kap. „Andrologie“).

Über diese Veränderungen hinaus hat sich zunehmend herausgestellt, dass Patienten mit zystischer Fibrose auch Hautveränderungen aufweisen können. Hierzu gehört als häufigste Veränderung das aquagene palmoplantare Keratoderm. Dies ist gekennzeichnet durch ödematöse Schwellung, weißliche Papeln und verstärkt Falten mit vereinzelt Pruritus oder Schmerzen an Palmae und Plantae nach Wasserexposition. Darüber hinaus sind Dermatitiden bei zystischer Fibrose beschrieben. Diese zeigt sich üblicherweise einige Tage bis 15 Monate postnatal als erythematöse, schuppende Papeln, die später in teils erosive Plaques übergehen. Typischerweise zeigt sich diese Dermatitis zunächst im Bereich des Perineums, breitet sich dann jedoch auf die Perioralregion, die Extremitäten und den Stamm aus. Ursächlich wird aufgrund von Malabsorption durch die Grunderkrankung ein kombinierter Mangel von Zink, essenziellen Fettsäuren und Proteinen angenommen.

H-Syndrom

(Molho-Pessach et al. 2008)

Diese autosomal-rezessive Erkrankung wird durch Mutationen im SLC29A3-Gen hervorgerufen, welches für den Nukleosidtransporter hENT3 kodiert. Der Begriff H-Syndrom leitet sich ab von den Veränderungen, die bei dieser Erkrankung beobachtet werden können, die zum großen Teil mit H beginnen. Von dermatologischer Seite gehören hierzu Hyperpigmentierungen mit zum Teil sklerodermiformem Aspekt und Hypertrichose. Weiter sind zu beobachten: Hepatosplenomegalie, Hörverlust, Hypogonadismus, Herzanomalien, Minderwuchs (low height), Hallux valgus und sporadische Hypoglykämien. Die Hautveränderungen können dem Rosai-Dorfman-Syndrom ähneln (Kap. „Histiozytosen“).

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Genodermatosen

Phakomatosen

Neurofibromatosen

Neurofibromatose Typ 1

Neurofibromatose Typ 2

Segmentale Neurofibromatose

Familiäre Café-au-lait-Flecken

Tuberöse Sklerose

Von-Hippel-Lindau-Syndrom

Chromosomale Aberrationen

Turner-Syndrom

Klinefelter-Syndrom

Down-Syndrom

Erkrankungen mit genetischer Instabilität

Grundlagen

DNA-Reparaturdefekte und Genetische Instabilität

Xeroderma pigmentosum

Cockayne-Syndrom

Trichothiodystrophie

Ataxia teleangiectasia

Progeroid-Erkrankungen

Werner-Syndrom

Bloom-Syndrom

Hutchinson-Gilford-Syndrom

Akrogerie

Kongenitale Poikilodermien

Rothmund-Thomson-Syndrom

Dyskeratosis congenita

Fanconi-Anämie

Kindler-Syndrom

Hereditäre akrokeratotische Poikilodermie

Hereditäre sklerosierende Poikilodermie

Poikilodermie mit Neutropenie

Ektodermale Dysplasie-Syndrome

Christ-Siemens-Touraine-Syndrom

Clouston-Syndrom

Tooth and Nail-Syndrom

Ektrodaktylie-ektodermale Dysplasie-Syndrom mit Spaltenbildung

Hay-Wells Syndrom

Rapp-Hodgkin-Syndrom

Tricho-Dento-Osseous-Syndrom

Sonstige Genodermatosen mit dermatologischen Symptomen

Zystische Fibrose

H-Syndrom