Braun-Falco's Dermatologie, Venerologie und Allergologie
Autoren
Tilo Biedermann

Grundprinzipien von Allergie- und Intoleranzreaktionen

Viele dermatologische Krankheitsbilder haben ihren Ursprung in verschiedenartigen Unverträglichkeitsreaktionen, die bedingt sind durch toxische Wirkung, Intoleranzen oder immunologisch/allergologische Reaktionen. Für ein besseres Verständnis werden hier Struktur und Grundlagen dieser Krankheitsbilder und die Grundprinzipien ihrer Diagnostik und Therapie vermittelt. Begriffe in der Allergologie werden leider nicht einheitlich gebraucht, welches zu Unklarheiten führen kann. In diesem Kapitel werden die Begriffsbestimmungen zur Klassifikation von Nahrungsmittelunverträglichkeiten zugrunde gelegt. Die Gliederung erfolgt dann nach den verschiedenen Unverträglichkeitsreaktionen und deren Pathogenese. Ergänzt wird die Darstellung durch typische Beispiele aus dem klinischen Alltag sowie Prinzipien der Diagnostik und Therapie.

Einführung

Viele dermatologische Krankheitsbilder haben ihren Ursprung in verschiedenartigen Unverträglichkeitsreaktionen, die bedingt sind durch toxische Wirkung, Intoleranzen oder immunologisch/allergologische Reaktionen. Für ein besseres Verständnis werden hier Struktur und Grundlagen dieser Krankheitsbilder und die Grundprinzipien der Diagnostik und Therapie vermittelt. Die Gliederung erfolgt nach den verschiedenen Unverträglichkeitsreaktionen und ihrer Pathogenese. Ergänzt wird die Darstellung durch typische Beispiele aus dem klinischen Alltag sowie Prinzipien der Diagnostik und Therapie.
Unverträglichkeitsreaktionen sind die Folge einer Auseinandersetzung unseres Körpers mit Bestandteilen der Umwelt. Die klinischen Krankheitsbilder müssen als Folge dieser Auseinandersetzung verstanden und als Grundlage für Diagnostik und Therapie mit den Auslösern in Zusammenhang gebracht werden. Dabei ist es hilfreich, mit einer an der Pathogenese orientierten Einteilung zu arbeiten, welche die Zuordnung von Auslöser und Wirkung sowie deren Interpretation erleichtert. Begriffe in der Allergologie werden leider nicht einheitlich gebraucht, welches zu Unklarheiten führen kann. Während zum Beispiel die World Allergy Association klinische Krankheitsbilder in „allergische“ und „nichtallergische Überempfindichkeitsreaktionen“ unterteilt, werden in diesem Kapitel die Begriffsbestimmungen zur Klassifikation von Nahrungsmittelunverträglichkeiten zugrunde gelegt.

Allergologisch-immunologische Grundlagen

Induktion einer Immunität

Ein umfassendes Verständnis immunologisch/allergologischer Mechanismen erlaubt es, Krankheitsbilder aufgrund ihrer Pathogenese zu gruppieren, die Diagnostik gezielt auf sie abzustimmen und eine passende Therapie auszuwählen. Allergische Reaktionen sind wie andere Immunreaktionen durch ein „immunologisches Gedächtnis“ charakterisiert. Dieses wird während einer Sensibilisierungsphase erworben (Kap. Immunologische Grundlagen). Diese so genannte Sensibilisierung ist antigen-/allergenspezifisch und findet in lymphoiden Geweben statt.

Angeborene Immunität

Neben den Antigenen/Allergenen werden für eine Sensibilisierung zusätzlich Signale benötigt, die „Gefahr“ oder „Stress“ symbolisieren. Gefahrensignale können dabei von Mikroben freigesetzt werden und an Erkennungsrezeptoren binden. Die Fähigkeit zum Erkennen dieser Gefahrensignale ist angeboren und ein zentraler Bestandteil der angeborenen Immunität. Interessant ist, dass bestimmte Allergene wie Nickel selbst ein solches Gefahrensignal darstellen. „Gefahr“ oder „Stress“ kann auch durch sterile Entzündung signalisiert werden und aktivierend wirken: So kann bei einem kumulativ-toxischen Kontaktekzem die Entzündung eine Sensibilisierung gegenüber einem Allergen vorbereiten. Grundlage dafür sind spezialisierte Immunzellen in Epidermis und Dermis, die dendritischen Zellen. Diese sind darauf spezialisiert, Gefahrensignale zu erkennen und Antigene/Allergene aufzunehmen. Erfolgt beides gleichzeitig, verlassen diese Zellen die Haut und wandern in drainierende Lymphknoten aus. Dort exprimieren sie die intrazellulär prozessierten Antigene/Allergene auf ihren MHC-Molekülen und werden aus diesem Grund auch antigenpräsentierende Zellen (APC) genannt. Während der sich anschließenden Sensibilisierungsphase im Lymphknoten werden antigenspezifische B- und T-Lymphozyten selektioniert und expandieren (Kap. Immunologische Grundlagen). Abhängig von Signalen aus der Umwelt und ihrer Übersetzung in biologische Informationen (Aktivierung, Produktion von Mediatoren, Expression von Oberflächenmolekülen) werden von den APC die Zellen des erworbenen Immunsystems während der Sensibilisierung unterschiedlich dirigiert.

Erworbene Immunität

Während der Sensibilisierungsphase im Lymphknoten werden Zellen der erworbenen (adaptiven) Immunität, B- und T-Lymphozyten, antigenspezifisch aktiviert und expandieren daraufhin (Abb. 1). Durch das Langzeitüberleben einiger dieser antigenspezifischen Lymphozyten bildet sich ein immunologisches Gedächtnis aus (Kap. Immunologische Grundlagen). APC sind hauptverantwortlich für die Entwicklung von verschiedenen Immunqualitäten der erworbenen Immunität. Die verschiedenen Immunqualitäten werden nach erneuter Aktivierung erkennbar durch unterschiedliche Effektormechanismen, die sie vermitteln. So weiß man, dass Interferon-γ produzierende T-Helfer (Th)-Zellen vom Th1-Typ zur Bekämpfung von intrazellulären Erregern wie Mykobakterien bedeutsam sind, Interleukin-17-produzierende T-Helferzellen vom Th17-Typ für Pilzinfektionen und beide zusammen in Abwesenheit einer Infektion die kutane Entzündung bei Psoriasis oder Autoimmunkrankheiten anderer Organe vermitteln können. Interleukin-4-produzierende T-Helferzellen vom Th2-Typ werden bei Wurm- und Parasiteninfektionen benötigt und sind bei IgE-vermittelten allergischen Reaktionen ursächlich beteiligt. Kürzlich wurde zusätzlich der Subtyp der Th22-Zellen beschrieben, der eine wichtige Rolle für die Homöostase der Haut zu spielen scheint.

Einteilung von Unverträglichkeitsreaktionen

Die Haut ist das größte Ober- und Grenzflächenorgan unseres Körpers und kontinuierlich unterschiedlichen Einflüssen ausgesetzt. Die Integrität der Haut ist dabei der erwünschte Normalzustand. Diese kann durch Infektionen oder Traumen gestört werden, die an anderer Stelle dieses Buchs behandelt werden. Wird die intakte Haut durch eine nicht lebende exogene Substanz gestört, sprechen wir von einer Unverträglichkeitsreaktion. Hierbei wird unterschieden zwischen toxischen Reaktionen, sowie Allergien und Intoleranzreaktionen. Die Diagnostik wird erleichtert, wenn bereits in der Anamnese spezifische Hinweise gesammelt werden, um verschiedene Reaktionsformen zu unterscheiden (Abb. 2). Der erste Schritt ist dabei in der Regel, toxische von nichttoxischen Reaktionen abzugrenzen.

Akut toxische und kumulativ toxische Unverträglichkeitsreaktionen

Die Wirkung schädigender Substanzen von außen auf die Haut kann in zwei Kategorien eingeteilt werden:
  • akut toxische (hochtoxische Einwirkung) und
  • kumulativ toxische Schädigungen (chronische Exposition mit schwachen Noxen).
Die akut toxische Schädigung (Kap. Toxische und allergische Kontaktdermatitis und Physikalisch und chemisch bedingte Hauterkrankungen) präsentiert sich häufig als Kontaktdermatitis beispielsweise nach Laugen- oder Säurekontakt. Das Erkennen kumulativ toxischer (irritativ toxischer) Schädigungen kann dagegen eine Herausforderung darstellen. Die chronische Einwirkung von subtoxischen Noxen schädigt kumulativ die Hautbarriere, dies führt zu einer Entzündung, die in ein Ekzembild mündet (Kap. Toxische und allergische Kontaktdermatitis). Bei vorgeschädigter oder unvollständig ausgebildeter Haut-Barrierefunktion wie bei atopischem Ekzem oder Ichthyosis (Kap. Atopisches Ekzem und Ichthyosen) tritt diese Reaktion früher auf als bei gesunder Haut.

Intoleranzreaktionen

Ätiopathogenese
Zu den nichttoxischen Ursachen von Unverträglichkeitsreaktionen gehören die allergologisch-immunologisch vermittelten Reaktionen und die Intoleranzreaktionen. Zu letzteren rechnet man pharmakologisch ausgelöste, nichtimmunologische Reaktionen ohne Bezug zur pharmakologischen Toxizität, beispielsweise gegenüber nichtsteroidalen Antiphlogistika (Idiosynkrasie) enzymatisch vermittelte Reaktionen (Beispiel Laktoseintoleranz durch Laktasemangel im Darm). Während Symptome der Laktoseintoleranz auf den Darm beschränkt bleiben, wirkt sich die Idiosynkrasie gegenüber nichtsteroidalen Antiphlogistika systemisch aus.
Die klinischen Symptome treten an der Haut als Urtikaria, an der Lunge als Asthma und im Darm als Durchfälle auf und entsprechen damit Symptomen einer Soforttyp-vermittelten, allergischen Erkrankung, weshalb auch der Begriff Pseudo-Allergie in diesem Zusammenhang benutzt wird. Darüber hinaus kann es bei Patienten mit Idiosynkrasie gegenüber nichtsteroidalen Antiphlogistika auch zur Ausbildung von Nasenpolypen kommen (Samter-Trias oder Morbus Widal). Ursächlich ist ein gestörter Metabolismus der Arachidonsäure nach COX-Hemmung mit vermehrter Bildung von pro-entzündlichen Leukotrienen. Der Entzündungsreaktion bei Idiosynkrasie liegt also eine pharmakologische Intoleranz und keine immunologische Reaktion zugrunde. Insbesondere das gegenüber nichtsteroidalen Antiphlogistika sensitive Asthma bronchiale und die gegenüber nichtsteroidalen Antiphlogistika sensitive Urtikaria, die je nach Studie bei bis zu 20 % der Betroffenen vorliegen können, bereitet erhebliche Probleme in der Schmerztherapie.
Kürzlich ist ein neuer Mechanismus erkannt worden, der pseudoallergischen Reaktionen zugrunde liegen kann. Es wurde ein Rezeptor identifiziert, der in Mastzellen Reaktionen gegenüber Muskelrelaxanzien (Atracurium) oder Gyrasehemmern (Ciprofloxacin) vermitteln kann (MRGPRX2). Das ist deshalb von besonderem Interesse, da diese Substanzen nicht selten Soforttyp-ähnliche Reaktionen auch im Hauttest auslösen, ohne dass diese dann IgE vermittelt oder klinisch relevant sind.
Ein anderer Mechanismus mit ähnlicher „Endstrecke“ liegt bei durch ACE-Hemmer induzierten Angioödemen vor. Durch Hemmung des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE) wird reaktiv das Kininsystem heraufreguliert, und Kinine können als vasoaktive Mediatoren Ödeme auslösen und im Kutis-Subkutis-Übergang teilweise schwere Schwellungen hervorrufen.
Diagnostisches Vorgehen
Bereits der Auslösemechanismus weist darauf hin, dass herkömmliche Prick- oder Intrakutantestungen eine Idiosynkrasie gegenüber nichtsteroidalen Antiphlogistika nicht nachweisen können. Zelluläre Aktivierungstests sind teilweise in der Lage, die Leukotrienfreisetzung durch nichtsteroidale Antiphlogistika im Reagenzglas nachzustellen; diese Tests sind allerdings spezialisierten Zentren und Fragestellungen vorbehalten. Einzig gezielte Provokationstestungen können eine Idiosynkrasie oder Verträglichkeit nachweisen. Diese sollten stationär und unter Überwachung durchgeführt werden. Entsprechend der Testergebnisse wird die Empfehlung ausfallen und dokumentiert (meist Eintrag in einen Allergiepass, auch wenn es sich um keine „Allergie“ handelt).
Therapie
Karenz der auslösenden Medikamente ist die wichtigste therapeutische Maßnahme.

IgE-vermittelte Soforttyp-Reaktion (Typ I nach Coombs und Gell)

Ätiopathogenese
Die Soforttyp-Reaktion basiert auf der Produktion von IgE-Antikörpern durch B-Lymphozyten. Eine Voraussetzung dafür ist die Entwicklung von Th2-Zellen im Rahmen einer Sensibilisierung. Diese produzieren unter anderem Interleukin-4, welches als Switch-Faktor für B-Lymphozyten wirkt. „Switch“ beschreibt hierbei in B-Lymphozyten die durch Interleukin-4 induzierte Ablösung der IgM-Produktion durch antigenspezifische IgE-Produktion. IgE-Antikörper verteilen sich und können in verschiedenen Flüssigkeiten nachgewiesen werden. Ein Großteil der IgE-Antikörper bindet an hochaffine IgE-Rezeptoren (FcεRI) auf Mastzellen und basophilen Granulozyten, die dadurch spezifisch sensibilisiert werden. Während sich basophile Granulozyten überwiegend im Knochenmark und im Blut befinden, lassen sich Mastzellen insbesondere an den Oberflächenorganen wie Haut, Lunge und Gastrointestinaltrakt nachweisen. Durch Bindung eines Allergens auf Mastzellen oder Basophilen gebundenen IgE-Antikörpern kommt es zu einer Quervernetzung von FcεRI. Dies führt zur Degranulation dieser Zellen, und ein breites Spektrum an Mediatoren, die teilweise präformiert und gespeichert in intrazytoplasmatischen Granula vorliegen, wird in den Extrazellularraum freigesetzt. Insbesondere vasoaktive Mediatoren sind hierbei von Bedeutung, allen voran Histamin, der prototypische Mediator der Soforttyp-Reaktion. Neben Histamin werden auch Proteasen wie Tryptase, verschiedene Leukotriene, Serotonin, Neuropeptide und weitere Zytokine freigesetzt.
Die Symptome und Erkrankungen, die sich als Konsequenz der Mastzelldegranulation entwickeln, sind vielfältig und umfassen allergische Rhinokonjunktivitis, Angioödeme, allergisches Asthma bronchiale, Urtikaria und Kontakturtikaria wie auch das orale Allergie-Syndrom auf Kern- und Steinobst, sowie gastrointestinale Symptome.
All diese Symptome können auch Teil eines anaphylaktischen Schocks sein, der sich über kutane, respiratorische und gastrointestinale Symptome bis hin zur schweren Hypotension, Schock und Kreislaufstillstand entwickeln kann (Einteilung in Grad 1–4 nach Ring und Messmer). Eine wichtige Erkenntnis zur Anaphylaxie war, dass vielfach Augmentationsfaktoren nötig sind, um eine Anaphylaxie auszulösen. Diese führen dazu, dass eine subklinisch verlaufende Aktivierung zu einer fulminanten allergischen Reaktion wird. Man geht davon aus, dass Augmentationsfaktoren wie etwa körperliche Anstrengung, Alkohol, nichtsteroidale Antiphlogistika, Infekte oder Menstruation dazu beitragen, dass die Resorption eines Allergens umfassender und/oder die Aktivierung der Zielzellen deutlicher wird.
Kreuzallergien bei IgE-vermittelten Soforttyp-Reaktionen
IgE-Antikörper binden Epitope auf Allergenen, und diese sind in aller Regel Proteine. Die durch IgE-Antikörper erkannten Proteine lassen sich relativ wenigen Proteinfamilien zuordnen. So stammen die charakterisierten Pollenallergene aus nur 29 Proteinfamilien (0,35 % aller möglichen Proteinfamilien). Nahrungsmittelallergene lassen sich aus insgesamt 27 Proteinfamilien (0,33 % aller möglichen Proteinfamilien) ableiten. Außerdem sind zwischen den Allergenen einer Proteinfamilie Kreuzreaktionen möglich. Die Grundlage von Kreuzallergien ist in der Regel die primäre Sensibilisierung gegenüber einem Allergen (allergenspezifische IgE-Antikörper), welches allerdings das Erkennen von weiteren Allergenen durch diese IgE-Antikörper erlaubt. Typisch sind Kreuzallergien zwischen den Hauptallergenen verschiedener Baumpollenarten, da sie zur Familie der PR10-Proteine (pathogen-related proteins 10) gehören.
Weiterhin typisch sind Kreuzreaktionen zwischen IgE-Antikörpern, die Kohlenhydratseiten-Ketten, sogenannte cross reactive carbohydrate determinants (CCDs), binden. Diese verursachen keine klinisch sichtbaren Reaktionen, erschweren aber die Interpretation der serologischen Diagnostik, da sie häufig sind. Neuartig ist das Krankheitsbild des Alpha-Gal-Syndroms: Hier vermitteln IgE-Antikörper gegen das Disaccharid Galaktose-alpha-1,3-Galaktose (alpha-Gal) eine verzögerte Soforttyp-Allergie gegenüber rotem Fleisch und Innereien; Zecken scheinen für die Sensibilisierung verantwortlich zu sein.
Diagnostisches Vorgehen
IgE-Antikörper
Eine spezifische Anamneseerhebung bei typischen Symptomen einer Soforttyp-Allergie ist die Grundlage einer gezielten Diagnostik. In der Routinediagnostik etabliert ist der Nachweis von IgE im Serum. Neben dem Gesamt-IgE wird allergenspezifisches IgE gemessen (Abb. 3).
Zum Einsatz kommen Verfahren, die ein Sandwich-System wie bei der klassischen ELISA-Technik einsetzen, die den Nachweis von IgE-Antikörpern gegen viele hundert Allergene ermöglichen (Abb. 3). Bei nicht standardisierten Allergenen kann allergenspezifisches IgE aus dem Serum mittels Immunoblot detektiert werden, einer Kombination aus Proteinaufspaltung nach Größe (Western) und Immundetektion. Bei Immunoblot-Verfahren ist lediglich eine qualitative oder semi-quantitative Auswertung möglich. Neben der Messung allergenspezifischer IgE-Antikörper aus dem Serum können IgE-Antikörper auch in anderen Körperflüssigkeiten nachgewiesen werden (Tränenflüssigkeit, Nasensekret, Speichel, Stuhl). Diese Verfahren sind allerdings lediglich an spezialisierten Zentren und innerhalb von Studien im Einsatz.
Die serologische IgE-Diagnostik bei Soforttyp-Reaktionen kann zunehmend in Ergänzung zu den bisher üblichen Gesamtallergenextrakten auf rekombinante oder Einzel-Allergene ausgeweitet werden. So wissen wir, dass das Hauptallergen des Birkenpollens (PR-10-Protein bet v1) verantwortlich ist für Kreuzreaktionen mit Hauptallergenen von Haselnuss, Kern- oder Steinobst, die ein orales Allergie-Syndrom (mukosale Kontakturtikaria) auslösen können.
Bio-Chip-Technologien (Allergen-Microarrays) ermöglichen es, umfassend Sensibilisierungen gegenüber Einzelallergenen in einer Messung zu erkennen. Bei diesen Microarrays sind mehr als 100 rekombinante und hochgereinigte Einzel-Allergen-Komponenten auf ein Glas der Größe eines Objektträgers aufgebracht. Wie auch bei den anderen In-vitro-Verfahren kommt es zu einer Bindung zu IgE aus Patientenserum, welches mithilfe eines fluoreszenzmarkierten Zweit-Antikörpers sichtbar gemacht wird. Das so entstehende Reaktionsmuster wird erfasst und computergestützt ausgewertet. Diese Testverfahren wären ideale Screeningtests zur Erfassung individueller IgE-Profile, die ein besseres Verständnis und eine bessere Einordnung der Krankheitsbilder eines Patienten erlauben würden. Wegen der vergleichsweise hohen Kosten und der noch fehlenden Zulassung des Verfahrens ist der Einsatz derzeit allerdings noch limitiert.
Allergenspezifisches IgG/IgG4
Allergenspezifische Antikörper der Isotypen IgM, IgG oder IgA können sowohl in Seren von Gesunden als auch Allergikern nachgewiesen werden. Die Bildung dieser allergenspezifischen Antikörper ist Ausdruck einer normalen Immunantwort auf Fremdstoffexpositionen. Es besteht keine Korrelation zur klinischen Symptomatik einer allergischen Soforttyp-Reaktion. Die Rolle von allergenspezifischem IgG/IgG4 in der Pathogenese allergischer Soforttyp-Reaktionen ist unbekannt. Spezifisches IgG4 steigt während der spezifischen Immuntherapie an; es gibt Hinweise dafür, dass allergenspezifische IgG-Antikörper eine wesentliche Rolle bei der therapeutischen Toleranzinduktion spielen.
Zelluläre Diagnostik bei Soforttyp-Allergien
Bei den zellulären In-vitro-Tests handelt es sich um indirekte Nachweisverfahren für eine Sensibilisierung vom Soforttyp. Diese Tests stützen sich auf die zellulär gebundenen IgE-Antikörper und eine durch Allergen und IgE ausgelöste spezifische Aktivierung von basophilen Granulozyten. Diese Aktivierung wird über den Nachweis von Mediatoren oder von zellulären Antigenen (CD63, CD203c) erfasst, die bei erfolgreicher Aktivierung an der Zelloberfläche erscheinen. Es muss berücksichtigt werden, dass ungefähr 5–15 % der Zellspender trotz vorhandenem zellulärem IgE in diesem Test nicht reagieren können (non-responder). Zelluläre Tests gehen über die Routinediagnostik hinaus. Ihr besonderer Wert liegt darin, in Einzelfällen eine Sensibilisierung auch dann nachzuweisen, wenn mittels Serologie und Hauttest kein Sensibilisierungsnachweis möglich war.
Akutdiagnostik bei schweren allergischen Reaktionen vom Soforttyp
Die Bestimmung von Histamin und seinen Metaboliten im Plasma oder Urin bei allergischen Ereignissen besitzt keinen großen diagnostischen Stellenwert mehr. Tryptasen gehören zu den Mediatoren, die für Mastzellen weitgehend spezifisch sind, aber auch von basophilen Granulozyten sezerniert werden können. Der Nachweis einer erhöhten Tryptasekonzentration kann Hinweise für eine aktuelle oder gerade abgelaufene Aktivierung dieser Entzündungszellen geben (zum Beispiel bei anaphylaktischer Reaktion). Im Gegensatz zum Histamin wird die Tryptase langsamer abgebaut (Serum-Halbwertzeit ca. 2 h) und kann helfen, retrospektiv Ereignisse mit Mastzellbeteiligung aufzudecken. Die α- und die β-Tryptasen können mittels Immunoassay gemessen, aber nicht differenziert werden. Der Basiswert (Norm <11,4 μg/l) kann bei Patienten mit systemischer Mastozytose erhöht sein (>20 μg/l Minorkriterium für systemische Mastozytose) und stellt einen wichtigen Risikofaktor für schwere allergische Reaktionen dar. Es ist der Anstieg der β-Tryptase, der im Anschluss an anaphylaktische Ereignisse nachgewiesen wird. Der günstigste Zeitpunkt zur Erfassung eines Tryptaseanstiegs ist wenige Stunden nach einem anaphylaktischen Ereignis. Gleichbleibende Tryptasespiegel schließen aber eine Anaphylaxie nicht aus.
Hauttests zum Nachweis einer Sensibilisierung vom Soforttyp
Mastzellen sind besonders in den Oberflächenorganen in hoher Dichte nachweisbar. Man geht davon aus, dass sie das gesamte Repertoire der IgE-Antikörper auf ihrer Oberfläche gebunden tragen. Die Indikation zum Hauttest ergibt sich bei Verdacht auf eine allergische Erkrankung vom Soforttyp. Hauttests, vor allem Pricktest und Intrakutantest (Abb. 4), aber auch Reibe- und Scratchtest entsprechen einem zellulären Allergentest in vivo. Das Testprinzip bei IgE-vermittelter Soforttyp-Allergie basiert darauf, das Allergen an die in der Dermis liegenden, IgE-Antikörper tragenden Mastzellen zu befördern (Abb. 4). Dafür stehen standardisierte Allergenlösungen zur Verfügung, die zunächst im Hauttest eingesetzt werden sollten.
Da Testsubstanzen nach dem neuen Arzneimittelgesetz als Arzneimittel zu werten sind, müssen diese Testsubstanzen zugelassen sein. Auf andere Testsubstanzen soll nur dann ausgewichen werden, wenn standardisierte Testallergene nicht verfügbar sind oder Tests mit ihnen nicht weiterführend waren. Beispielsweise können native Allergene eingesetzt werden, indem eine Pricklanzette zunächst in frisches Obst und dann in die Haut eingebracht wird (Prick-zu-Prick). Diese anderen, oft durch den Patienten mitgebrachten Testsubstanzen, können individuell getestet werden auch ohne zugelassen zu sein, allerdings müssen Praxen und Kliniken ein derartiges Vorgehen den dafür vorgesehenen Länderbehörden melden.
Sofern Hauttests in Betracht kommen, ist der Pricktest die Methode der ersten Wahl. Der Intrakutantest ist sensitiver als der Pricktest und soll vor allem dann vorgenommen werden, wenn der Pricktest unauffällig ist. Die Tests werden an der Volarseite der Unterarme durchgeführt, beim schmerzhafteren Intrakutantest ist auch der weniger empfindliche Rücken geeignet. Tragen kutane Mastzellen für das zu testende Allergen spezifische IgE auf ihrer Oberfläche, degranulieren sie, und man kann nach 15–20 min lokalisiert die Folgen der Degranulation der Mastzellen an der Haut ablesen. Diese Folgen einer Degranulation werden auch mit der Lewis-Trias oder Dreifachreaktion beschrieben: An der Stelle der Applikation des Allergens kommt es zunächst durch Vasodilatation zu einem Erythem, dann bildet sich ein dermales Ödem aufgrund der Kapillarpermeabilität (Quaddel, Urtika) und schließlich folgt der Erythemhof durch Gefäßerweiterung, der dem so genannten Axonreflex zugeschrieben wird. Neben den Allergenlösungen sollte immer auch eine Positiv- (beispielsweise Histamin) und Negativkontrolle (beispielsweise NaCl) mitgeführt werden.
Trotz bestehender allergischer Reaktionslage können Hauttests negativ sein.
Systemische Reaktionen bei Hauttests sind sehr selten. Für diesen Fall muss eine Notfallversorgung verfügbar sein. Relative Kontraindikationen sind Hautkrankheiten im Testfeld, ein deutlich beeinträchtigter Allgemeinzustand sowie ein schweres, therapeutisch nicht adäquat eingestelltes Asthma bronchiale. Für Tests, die mit einem erhöhten Risiko einer systemischen anaphylaktischen Reaktion behaftet sind, gilt eine Behandlung mit β-Blockern oder Schwangerschaft als weitere Kontraindikation.
Hauttests können in jedem Lebensalter vorgenommen werden, wobei im Säuglings- und Kleinkinderalter die Indikation zurückhaltend zu stellen ist. Auswaschphasen von Arzneistoffen, die das Testergebnis möglicherweise verfälschen, sowie eine Refraktärperiode von etwa einer Woche nach einer akuten anaphylaktischen Reaktion, sind zu berücksichtigen.
Bewertung der klinischen Relevanz von Sensibilisierungen vom Soforttyp
Der Nachweis einer Sensibilisierung, ob serologisch oder im Hauttest, ist nicht mit einer funktionell wirksamen Soforttyp-Allergie gleichzusetzen. So ließen sich in Studien bei 25–50 % der Bevölkerung IgE-Antikörper gegenüber Insektengift nachweisen, wobei nur bei 0,8–3 % eine Soforttyp-Allergie vorliegt. Eine Ursache für IgE-Antikörper, die nach Bindung des Allergens keine Symptome vermitteln, können immunologisch regulatorisch wirksame Toleranzmechanismen sein. Deshalb muss jeder Sensibilisierungsnachweis auf seine funktionelle Relevanz hin überprüft werden. Bei Insektengiften wird dazu die Anamnese herangezogen – finden sich IgE-Antikörper ohne dazu passende Anamnese und Klinik, liegt in der Regel keine Insektengiftallergie vor. Bei anderen Auslösern werden nicht selten Provokationstestungen durchgeführt werden, um die funktionelle Bedeutung einer Sensibilisierung nachzuweisen oder auch, um ein Vertragen (Toleranz) zu erfassen. Als Methoden stehen konjunktivale, nasale, bronchiale und orale Provokationstests zur Verfügung. Diese Tests untersuchen, ob die Exposition mit dem Allergen zu Symptomen einer Soforttyp-Allergie führt und die Klinik beweist die funktionelle Relevanz einer Typ-I-Sensibilisierung. Aus einer klinisch stummen Sensibilisierung ergibt sich in aller Regel keine praktische Konsequenz.
Therapie
Akuttherapie
Eine wichtige Therapieform allergischer Soforttyp-Reaktionen basiert auf der Blockade von Rezeptoren, die von Typ-I-Mediatoren aktiviert werden, insbesondere des Histamin-1-Rezeptors. Seltener kommen Histamin-2-Rezeptor-blockierende Substanzen zur Anwendung, vor allem bei mediatorvermittelten Magenschleimhaut-Entzündungen und Ulzera. Möglich wäre zudem die Blockade weiterer Histaminrezeptoren (H3, H4), hier sind aber noch keine Substanzen zugelassen. Therapeutisch ebenfalls eingesetzt werden Leukotrien-Antagonisten.
Glukokortikosteroide blockieren insbesondere die Neusynthese von Mediatoren, können allerdings in hoher Dosierung auch membranstabilisierende Effekte haben. Der Stellenwert der Chromoglycinsäure, einer weiteren Substanz mit membranstabilisierender Wirkung, ist heute eher gering. In den Atemwegen dominiert die bronchokonstriktive Mediatorwirkung bei Soforttyp-Reaktionen, die durch β-2-sympathomimetisch wirkende Substanzen antagonisiert wird. Der den Kreislauf destabilisierenden Wirkung vasoaktiver Mediatoren wird vor allem durch systemische Epinephringabe entgegengewirkt.
Immunmodulatorische Therapieprinzipien
Der Anti-IgE-Antikörper Omalizumab bindet lösliche IgE-Antikörper und dezimiert auch die Zahl der IgE-Antikörper auf der Zelloberfläche von Mastzellen und basophilen Granulozyten. Die Aktivierbarkeit dieser Zellen durch allergenspezifisches IgE bleibt daher aus oder wird deutlich reduziert. Eine Zulassung ist für allergisches Asthma bronchiale erfolgt. Im Off-Label-Bereich wird dieser Ansatz auch bei anderen IgE-assoziierten Erkrankungen teilweise erfolgreich eingesetzt, eine endgültige Bewertung steht allerdings noch aus. Klinisches Ansprechen ist insbesondere bei Patienten mit schwerer Anaphylaxie (Lebensgefährdung bereits durch Spuren eines Allergens), bei Patienten mit systemischen Reaktionen unter allergenspezifischer Hyposensibilisierungstherapie, insbesondere Mastozytose-Patienten, sowie bei chronisch rezidivierenden Polypen dokumentiert. Bei chronisch spontaner Urtikaria ist eine Zulassung erfolgt.
Die spezifische Immuntherapie (Hyposensibilisierung) ist darauf ausgerichtet, immunologische Toleranzmechanismen in Gang zu setzen. Diese Toleranz soll nachhaltig wirken, da ein immunologisches Gedächtnis zur allergenspezifischen Toleranz aufgebaut wird. Dies erfolgt durch repetitive, hochdosierte Applikation von Allergenen. Die allergenspezifische Toleranz bleibt, abhängig von der applizierten kumulativen Allergendosis, im Anschluss an die Therapie für viele Jahre wirksam. Derzeit etabliert sind die subkutane und die sublinguale Applikationsform von Allergenpräparationen, die zur Therapie als Arzneimittel zugelassen sein müssen. Zur subkutanen spezifischen Immuntherapie werden nicht modifizierte Allergene als wässrige oder physikalisch gekoppelte (Semidepot-) Extrakte sowie chemisch modifizierte Extrakte (Allergoide) als Semidepot-Extrakte eingesetzt. Die vorwiegend unmodifizierten Allergenextrakte zur sublingualen Immuntherapie werden als wässrige Lösungen oder Tabletten angewandt.
Die Wirksamkeit der spezifischen Immuntherapie hängt von der Allergenart und dem Präparat ab. Die systemische Immuntherapie ist für die Soforttyp-Allergie auf Hymenopterengifte hocheffektiv (Kap. Erkrankungen durch Bienen- und Wespenstiche), aber auch bei allergischer Rhinokonjunktivitis und allergischem Asthma bronchiale gut untersucht und als Therapieoption neben Allergenkarenz und Pharmakotherapie empfehlenswert, beim Asthma insbesondere dann, wenn zusätzlich eine allergische Rhinokonjunktivitis vorliegt.
Die Indikation zu einer spezifischen Immuntherapie wird bei Soforttyp-allergischen Reaktionen gegenüber Insektengiften und Aeroallergenen gestellt. Voraussetzung ist der Nachweis einer funktionell relevanten Soforttyp-Allergie (Typ-I-Sensibilisierung sowie klinische Symptome bei Exposition), Compliance des Patienten und das Fehlen von Kontraindikationen. Das Therapieziel ist Symptomfreiheit, insbesondere bei Insektengiftallergikern, beziehungsweise die Reduktion von Symptomen und Medikamentenverbrauch. Die verabreichte Dosis hat einen Einfluss auf den Therapieerfolg. Neben mehrjährig durchgeführten Therapien (3–5 Jahre) gibt es Kurztherapien oder dauerhaft durchzuführende Therapien, beispielsweise bei Patienten mit Mastozytose. Zu beachten ist die Gefahr einer systemischen allergischen Reaktion nach Allergenapplikation. Das Risiko und die Folgen unerwünschter systemischer Reaktionen können durch Schulung des Personals, Beachtung der Sicherheitsstandards und rasche Notfallmaßnahmen wirksam vermindert werden. Zusammengenommen ist die spezifische Immuntherapie eine gut verträgliche Therapieform, die kausal ansetzt und sowohl direkte als auch präventive Wirkungen entfalten kann. Sie muss bei Patienten mit Soforttyp-Allergie (>Grad 1) gegenüber Hymenpterengiften indiziert werden und sollte auch gegenüber Aeroallergenen Soforttyp-allergischen Patienten nicht vorenthalten werden.
Im Gegensatz zur spezifischen Immuntherapie ist eine „Toleranzinduktion“ trotz des deskriptiven Begriffs meist nicht in der Lage, eine nachhaltige, immunologische Toleranz zu induzieren. Die einschleichende, meist orale Aufdosierung im Rahmen einer „Toleranzinduktion“ bei allergischen Patienten, zum Beispiel auf dieses Nahrungsmittel oder ein Medikament, kann lediglich eine temporäre Verträglichkeit erzielen, und der Wirkmechanismus ist nicht gut charakterisiert. Erfolgreiche Regime einer temporären Toleranzinduktion sind für Chemotherapeutika (Platine, Taxane), für β-Lactam-Antibiotika sowie für verschiedene Nahrungsmittel beschrieben. Während bei Medikamenten die einschleichende Dosierung zur Toleranzinduktion meist für einen Einnahmezyklus durchgeführt wird und gegebenenfalls bei jedem Zyklus erneuert wird, wird bei Nahrungsmitteln an die Toleranzinduktionsphase eine dauerhafte Einnahme angeschlossen (zum Beispiel 1 Becher Milch oder Selleriesaft, eine Viertel Erdnuss pro Tag). Bei Nahrungsmitteln steht die Minimierung des Risikos durch akzidentelle Expositionen (Anaphylaxie) im Vordergrund, bei Medikamenten soll dagegen durch die Toleranzinduktion der Therapieerfolg ermöglicht werden. Im frühen Kindesalter kann eine orale Toleranzinduktion beispielsweise mit Erdnuss auch präventiv eine echte Toleranz bewirken, wie neueste Studien zeigen (du Toit et al. 2015, 2016). Die Umsetzung in die Praxis bleibt hier noch abzuwarten.

Humorale zytotoxische Immunreaktion (Typ II nach Coombs und Gell)

Ätiopathogenese
Ähnlich wie die Soforttyp-Allergie beruht auch die Typ-II-Reaktion auf der Entwicklung antigenspezifischer Antikörper; im Gegensatz zur Soforttyp-Allergie werden aber IgG-Antikörper gebildet. Diese binden Selbstantigene, seltener exogene Antigene (Abb. 5), und induzieren gegebenenfalls den klassischen Aktivierungsweg der Komplementkaskade und dadurch die Zerstörung von Zielzellen (Abschn. 3.5). Die Immunthrombozytopenische Purpura (ITP) stellt eine prototypische Typ-II-Immunreaktion dar, obwohl ein Beitrag zytotoxischer T-Zellen bei diesem Krankheitsbild nicht ausgeschlossen ist. Bei diesem Krankheitsbild sind es die Thrombozyten, die mit Auto-Antikörpern besetzt sind; dies führt zur Thrombozytopenie (<20.000/mm3) mit Purpura an Haut und Schleimhäuten und inneren Blutungen.
Seltener können auch Arzneimittel eine Typ-II-vermittelte Thrombozytopenie hervorrufen. Bestandteile der Arzneimittel binden an Thrombozyten, führen zu einer immunologischen Sensibilisierung und Induktion spezifischer IgG-Antikörper sowie zur Zytolyse. Es sind insgesamt 30–40 Arzneimittel beschrieben, die über eine Typ-II-Reaktion eine Thrombozytopenie auslösen können. Die wichtigsten Beispiele sind Penicillin, Vancomycin und Carbimazol. Die heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT) ist ein eigenständiges Krankheitsbild, bei denen heparinabhängige IgG-Antikörper multimolekulare Komplexe binden, bestehend aus Platelet-Faktor IV und Heparin (Abb. 5).
Diagnostisches Vorgehen
Primär sind der Verlauf der Thrombozytenwerte sowie die klinischen Zeichen der Purpura an Haut und Mukosa entscheidender Hinweis auf eine Typ-II-vermittelte Immunreaktion gegen Thrombozyten. Provokationstests sind als Nachweisverfahren in Einzelfällen möglich. Kommerzielle Immunoassays erlauben den Nachweis von Antikörpern gegen den PF4-Heparin-Komplex bei HIT. Dieser ist wenigen spezialisierten Zentren vorbehalten.
Therapie
Erste therapeutische Maßnahme bei entsprechendem Verdacht ist das Absetzen des Medikaments. Immunsuppressive Therapien werden selten eingesetzt; bei Bedarf erfolgt die kurzfristige Gabe eines Glukokortikoids.
Bei klinischem Verdacht sollte eine Dokumentation (Allergiepass) mit Vermerk von Medikament und Immunreaktion erfolgen und auf eine lebenslange Karenz hingewiesen werden.

Immunkomplexvermittelte Immunreaktion (Typ III nach Coombs und Gell)

Ätiopathogenese
Der einer Typ-III-Reaktion zugrunde liegende Mechanismus ist überwiegend die Entwicklung von Antikörper-Antigen-Immunkomplexen. Typischerweise präzipitieren diese Immunkomplexe an der Basalmembran von Gefäßen und führen durch Aktivierung der Komplementkaskade zu einer lokalisierten Entzündung bis hin zur Zerstörung der Gefäße. Die Größe der Immunkomplexe und das Ausmaß einer möglichen Komplementaktivierung sowie ihre zelluläre Aktivierung bestimmen Schädigung und klinische Manifestation einer Typ-III-Immunreaktion. Die Auslösung einer klassischen Typ-III-Immunantwort war bei Diphtherie-Patienten beschrieben worden, die mehrmals mit Pferde-Immunserum behandelt wurden (Serumkrankheit). Während der Sensibilisierungsphase gegenüber dem Pferdeserum entwickelten sich Gedächtnis-B-Lymphozyten, die IgG-Antikörper gegenüber Pferdeserumproteinen produzieren (Abb. 6). Bei Persistenz der Antigene kommt es nach etwa 14 Tagen, bei erneuter Exposition innerhalb von 24 h zu systemischen Symptomen (Fieber, Arthralgien) und Zeichen einer Vaskulitis an der Haut. Heute kommen Typ-III-Reaktionen als allergische Reaktionen gegenüber einer Reihe von Antibiotika wie β-Lactam-Antibiotika, Sulfonamide und auch gegenüber Insektengift vor. Am häufigsten sind Typ-III-Reaktionen allerdings im Verlauf von viralen oder bakteriellen Infektionen als Zeichen einer Immunantwort gegenüber mikrobiellen Antigenen. Auch beim Krankheitsbild der exogen allergischen Alveolitis ist ein Antigen-Immunkomplex-vermittelter Mechanismus beteiligt. Außer beim letztgenannten Krankheitsbild hat der Nachweis allergenspezifischer IgG-Antikörper in der Routine allerdings keinen besonderen Stellenwert.
Das prototypische Krankheitsbild der durch Immunkomplexe vermittelten Typ-III-Reaktion ist die leukozytoklastische Vaskulitis (Vasculitis allergica). Durch Ablagerung der Immunkomplexe und darauffolgende Aktivierungsmechanismen kommt es zur Entzündung der Gefäße sowie zum Austritt von Leukozyten (Leukozytoklasie) und Erythrozyten. Ein wesentlicher Entzündungsmechanismus ist die durch Immunkomplexe vermittelte Komplementaktivierung.
Zum besseren Verständnis der Komplementaktivierung durch Immunkomplexe und der durch sie aktivierten Kaskade ist es hilfreich, das Schema der zwei wichtigen Aktivierungswege zugrunde zu legen. Der so genannte „klassische Weg“ der Komplementaktivierung beginnt mit der Aktivierung der Serinprotease C1r nach Bindung von C1q an IgM- oder IgG-Antikörper. Dies wiederum führt zur Aktivierung weiterer Serinproteasen (C1s, C1r, C1s, C1q), die gemeinsam den C1-Komplex bilden. Der aktivierte C1-Komplex vermittelt die Bindung und Spaltung der Komplementfaktoren C2 und C4, und die Spaltprodukte lagern sich zur C3-Konvertase (C4b2a) zusammen. Dabei entsteht C3b; dies wiederum löst die Hydrolyse von C5 in C5a und C5b aus. Dieser Prozess ist grundsätzlich nicht pathologisch, da die Opsonierung von Immunkomplexen, speziell durch C3bi, deren effiziente Phagozytose vermittelt, beispielsweise im Rahmen einer antimikrobiellen Immunantwort. Erst bei ineffizienter Eliminierung von Immunkomplexen und ihrer Ablagerung im Gewebe hat die Komplementaktivierung durch Bildung der Anaphylatoxine C3a und C5a eine pathologische Wirkung zur Folge. Im Vordergrund steht hierbei die Rekrutierung und Aktivierung von neutrophilen Granulozyten, aber auch von Mastzellen und monozytären Zellen. Die Freisetzung unter anderem von vasoaktiven Substanzen, hat eine gesteigerte Gefäßpermeabilität zur Folge, welche das Eindringen von Immunkomplexen und von Immunzellen in das Gewebe erlaubt.
An der Haut kann man bei leukozytoklastischer Vaskulitis (Vasculitis allergica) Petechien und eine palpable Purpura als Zeichen der Entzündung und nicht selten punktförmige Nekrosen als Zeichen einer Zerstörung der Gefäße nachweisen. Nekrosen können zu Ulzerationen führen. Außer der Haut sind bei Typ-III-Reaktionen auch andere Organe betroffen, typisch sind Gelenk- und Bauchschmerzen, Proteinurie bei Nierenbeteiligung sowie febrile Temperaturen als Zeichen einer Systemreaktion.
Diagnostisches Vorgehen
Als wichtigste diagnostische Maßnahme steht eine genaue Datenerhebung im Mittelpunkt der ersten Untersuchungen. Trotz einer geringen Sensitivität sind Hauttests wichtiger Bestandteil der Diagnostik von medikamentös induzierten Typ-III-Reaktionen. Die intrakutane Antigenprovokation ist dabei sensitiver, und eine Hauttest-Reaktion kann meist innerhalb von 24 h detektierbar sein. Die Einnahme eines Antibiotikums führt zur Freisetzung mikrobieller Antigene, welche von Antikörpern erkannt werden und mit ihnen Immunkomplexe bilden. Es ist daher im Einzelfall oft schwierig, den Auslöser einer Typ-III-Symptomatik (Antibiotikum oder Infekt) zu eruieren. Daher ist nicht selten eine Provokationstestung indiziert, um die Typ-III-Allergie oder Verträglichkeit wichtiger Arzneimittel nachzuweisen.
Therapie
Die Therapie einer Typ-III-Reaktion besteht in der Elimination des Auslösers sowie in einer topischen oder systemischen anti-entzündlichen Therapie, seltener auch in einer systemischen Immunsuppression bei persistierender Vaskulitis.

Zelluläre Spättyp-Immunreaktionen (Typ IV nach Coombs und Gell)

Ätiopathogenese
Spättyp-Reaktionen werden direkt durch Effektor-T-Lymphozyten vermittelt. Grundlage einer Spättyp-Reaktion ist die Sensibilisierung von Gedächtnis-T-Lymphozyten. Bei einem sensibilisierten Patienten kann ein erneuter Kontakt mit dem Antigen/Allergen eine durch T-Lymphozyten eingeleitete und durch Zytokine, aktivierte Effektorzellen oder direkte Zytolyse vermittelte Immunantwort die Symptome auslösen (Abb. 7). Zu den Immunreaktionen vom Spättyp zählen einige Autoimmunerkrankungen, allergische Kontaktekzeme, hämatogene Kontaktekzeme sowie Arzneimittelexantheme. Die prototypische allergische Reaktion vom Spättyp ist die allergische Kontaktdermatitis. Beim sensibilisierten Patienten führt eine kutane Allergenapplikation zur Einwanderung und Aktivierung allergenspezifischer CD4+- und CD8+-T-Lymphozyten in der Haut. Dies führt zur Produktion und Freisetzung entzündungsfördernder Zytokine und zur Rekrutierung und Aktivierung weiterer Entzündungszellen wie Makrophagen/Monozyten, Mastzellen, neutrophilen Granulozyten. Die kutane Entzündung wird verstärkt durch Expansion antigenspezifischer T-Lymphozyten. Spättyp-Reaktionen werden typischerweise nach 48 h, 72 h oder auch zu einem späteren Zeitpunkt klinisch sichtbar, beispielsweise als Ekzem. Die beschriebene Dynamik der Entzündungsreaktion hat nicht nur dieser Immunreaktion ihren Namen gegeben, sie hat auch das Vorgehen beim Epikutantest festgelegt (Kap. Toxische und allergische Kontaktdermatitis).
Bei der Spättyp-Reaktion bestimmen die Immun-Phänotypen (Abschn. 2) der spezifisch aktivierten T-Lymphozyten und die durch sie rekrutierten Entzündungszellen das klinische Bild. Das makulopapulöse Arzneiexanthem wird von Lymphozyten, Monozyten und eosinophilen Granulozyten dominiert und manifestiert sich selten extrakutan. Bei der akut generalisierten, exanthematischen Pustulose (AGEP) finden sich dagegen vor allem T-Lymphozyten und neutrophile Granulozyten in der Haut und häufig zusätzlich ein Leukozyten- und Leberenzymanstieg im Blut. Dies findet sich auch beim so genannten DRESS-Syndrom (Akronym für Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), welches in besonderem Maße durch Eosinophile dominiert ist, auch Leber, Niere und Lunge betreffen kann und in etwa 10 % letal verläuft (Kap. Arzneimittelreaktionen). Bei Erythema exsudativum multiforme und toxisch-epidermaler Nekrolyse (TEN) kann eine Zerstörung von Keratinozyten zur Ablösung großer Areale der Epidermis führen. Auch diese zwei letztgenannten Arzneireaktionen können letal verlaufen (Kap. Schwere kutane Arzneimittelreaktionen). Von manchen Autoren werden entsprechend Unterformen der Typ-IV-Reaktion geführt oder Typ-V- und Typ-III-Reaktionen ergänzt.
Diagnostisches Vorgehen
Diagnostisch kommt sowohl beim allergischen Kontaktekzem als auch bei den genannten Arzneimittelreaktionen ein Epikutantest zum Einsatz. Entscheidend ist die für diesen Reaktionstyp charakteristische Ablesung nach 48, 72, 96 oder mehr Stunden. Durch den Epikutantest kann es gelingen eine spezifische kutane Immunreaktion als Nachweis der Allergie vom Spättyp auszulösen. Auch Prick- und Intrakutantestung mit entsprechender Spätablesung sind geeignet, um Immunreaktionen vom Spättyp nachzuweisen. Mittels eines Lymphozyten-Transformations- oder Lymphozyten-Aktivierungstests kann es gelingen, allergenspezifische T-Lymphozyten im peripheren Blut nachzuweisen, indem man sie im Reagenzglas aktiviert und ihre allergenspezifische Proliferation (Teilungsrate) misst. Dieser Test bleibt aufgrund aufwendiger Durchführung und gelegentlich schwieriger Interpretation spezialisierten Zentren vorbehalten.
Therapie
Die Klinik von Immunreaktionen vom Spättyp ist das Ergebnis komplexer Aktivierungsmechanismen und involviert eine Vielzahl von Zelltypen. Bei der Behandlung steht die antientzündliche, topische und gegebenenfalls systemische Therapie im Mittelpunkt. Da gegenüber Typ-IV-Allergenen eine lebenslang bestehende Allergie anzunehmen ist (immunologisches Gedächtnis), muss nach entsprechender Diagnostik die gezielte Karenz empfohlen werden (Allergiepass). Dabei sind auch Kreuzallergien zu berücksichtigen.

Erkrankungen mit kombinierten Immunreaktionstypen nach Coombs und Gell

Natürlich ist die Einteilung der Immunreaktionen in vier Typen stark vereinfachend und bildet die Wirklichkeit nur näherungsweise ab. Nicht selten werden parallel mehrere Immunreaktionstypen aktiviert. So führen Sensibilisierungen gegenüber Medikamenten oft sowohl zu spezifischen Antikörpern als auch zu spezifischen T-Lymphozyten. Deshalb können klinisch Symptome einer Typ-III-Reaktion (Immunkomplexe) einem durch T-Lymphozyten vermittelten Arzneiexanthem vorausgehen. Ebenso kann eine Soforttyp-Allergie auf Insektengifte (IgE) auch von einem der Serumkrankheit ähnlichen Bild (IgG) gefolgt sein.
Das atopische Ekzem stellt eine Sonderform dar: Patienten weisen eine gestörte Hautbarriere auf, die dazu führt, dass bereits geringe Belastungen zu einem Entzündungsreiz im Sinne einer kumulativ-toxischen Unverträglichkeitsreaktion führen (Kap. Atopisches Ekzem). Darüber hinaus weisen die Patienten als Atopiker überwiegend Typ-I-Sensibilisierungen auf (80 %), obwohl die kutane Entzündung durch T-Lymphozyten vermittelt wird (Spättyp-artig). Analysen bei diesen Patienten haben gezeigt, dass vor allem die frühe Phase der kutanen Entzündung durch Th2-Lymphozyten dominiert wird, aber auch die chronische Phase von Th2-Zellen abhängt. Eine Typ-I-Diagnostik wird bei diesen Patienten durchgeführt, da sich neben dem kumulativ-toxischen Trigger bei einigen Patienten eine Auslösung oder Exazerbation durch Typ-I-Allergene nachweisen lässt. Diese Diagnostik kann durch einen Atopie-Patch-Test ergänzt werden, bei dem typische Typ-I-Allergene (Aeroallergene und Nahrungsmittel) okklusiv wie beim Epikutantest auf der Rückenhaut aufgetragen werden, und eine immunologische Spättyp-Reaktion klinisch als Ekzemreaktion abgelesen wird. Der Nachweis einer Reaktion im Atopie-Patch-Test kann als ein Hinweis auf eine Kombination einer immunologische Sofort- und Spättyp-Reaktion mit möglicher klinischer Relevanz gewertet werden. Die differenzierte Behandlung des atopischen Ekzems schließt die Unterstützung der Barrierefunktion neben der Ekzembehandlung ein.
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