Braun-Falco's Dermatologie, Venerologie und Allergologie
Autoren
Selma Ugurel und Jürgen Becker

Hautveränderungen bei Leukämien

Die myelomonozytären/leukozytären Zellen entwickeln sich aus den pluripotenten Stammzellen des Knochenmarks, reifen dort aus, und gelangen anschließend in den Blutkreislauf sowie in periphere Organsysteme. Die Untergruppe der lymphoiden Zellen differenziert sich innerhalb der lymphatischen Organe weiter zu spezialisierten Subtypen, die mithilfe immunologischer Marker unterscheidbar sind. Während dieser zellulären Differenzierung können maligne transformierte und klonal expandierte Zellen entstehen. Gelangen diese in großer Zahl in das periphere Blut, spricht man von einer Leukämie. Eine Leukämie kann aber auch mit einer Zytopenie einhergehen. Die Leukämie ist somit eine systemische hämatopoetische Neoplasie. Die leukämischen Zellen treten hierbei überwiegend im Knochenmark und im peripheren Blut auf. Hierbei können die leukämischen Zellen sowohl myeloiden als auch lymphoiden Ursprungs sein. Proliferieren die neoplastischen Zellen überwiegend im lymphatischen Gewebe, besonders in den Lymphknoten, spricht man von einem Lymphom. Beides begrifflich zu trennen, kann fallweise verwirren, da dieselben neoplastischen Zellen im Blut, im Knochenmark und in den Lymphknoten gleichzeitig vorkommen können. Welche Organe die neoplastischen Zellen besiedeln, ist in modernen Klassifikationssystemen, deren bedeutsamste die WHO-Klassifikation (zuletzt aktualisiert 2008) darstellt, nur eines der Ordnungskriterien. Wesentlicher ist es, die Tumorzellen ihrem physiologischen Äquivalent, dem Ursprungszelltyp, zuzuordnen. Des Weiteren werden die Leukämien nach ihrem spontanen, unbehandelten Verlauf traditionell auch in akute und chronische Formen unterteilt.

Einführung

Die myelomonozytären/leukozytären Zellen entwickeln sich aus den pluripotenten Stammzellen des Knochenmarks, reifen dort aus, und gelangen anschließend in den Blutkreislauf sowie in periphere Organsysteme. Die Untergruppe der lymphoiden Zellen differenziert sich innerhalb der lymphatischen Organe weiter zu spezialisierten Subtypen, die mithilfe immunologischer Marker unterscheidbar sind. Während dieser zellulären Differenzierung können maligne transformierte und klonal expandierte Zellen entstehen. Gelangen diese in großer Zahl in das periphere Blut, spricht man von einer Leukämie. Eine Leukämie kann aber auch mit einer Zytopenie einhergehen.
Die Leukämie ist somit eine systemische hämatopoetische Neoplasie. Die leukämischen Zellen treten hierbei überwiegend im Knochenmark und im peripheren Blut auf. Hierbei können die leukämischen Zellen sowohl myeloiden als auch lymphoiden Ursprungs sein (s. Übersicht). Proliferieren die neoplastischen Zellen überwiegend im lymphatischen Gewebe, besonders in den Lymphknoten, spricht man von einem Lymphom. Beides begrifflich zu trennen, kann fallweise verwirren, da dieselben neoplastischen Zellen im Blut, im Knochenmark und in den Lymphknoten gleichzeitig vorkommen können. Welche Organe die neoplastischen Zellen besiedeln, ist in modernen Klassifikationssystemen, deren bedeutsamste die WHO-Klassifikation (zuletzt aktualisiert 2008) darstellt, nur eines der Ordnungskriterien. Wesentlicher ist es, die Tumorzellen ihrem physiologischen Äquivalent, dem Ursprungszelltyp, zuzuordnen. Des Weiteren werden die Leukämien nach ihrem spontanen, unbehandelten Verlauf auch in akute und chronische Formen unterteilt.
Klassifikation der Leukämien in myeloide und lymphoide Erkrankungen
Myeloide Neoplasien:
Lymphoide Neoplasien:
  • Chronische Lymphozyten-Leukämie (CLL)
    • B-CLL
    • Haarzell-Leukämie
    • Prolymphozyten-Leukämie (B-PLL, T-PLL)
    • T-Zell-Leukämie (Large Granular Lymphocyte; T-LGL)
    • Adulte T-Zell-Leukämie (ATL)

Hautveränderungen bei Leukämien

Auch die Haut kann von neoplastischen Zellen einer Leukämie infiltriert werden. Solche spezifischen Infiltrate werden Leukaemia cutis genannt und sind je nach Art der Leukämie unterschiedlich häufig. Unspezifische Hautveränderungen kommen jedoch bei fast allen Patienten mit Leukämie vor. Sie sind nicht durch einen direkten Hautbefall, sondern durch die bestehende Myelodysfunktion sowie die Immunsuppression bedingt. Nachfolgend werden zunächst beide Typen des Hautbefalls beschrieben, anschließend werden die dermatologisch bedeutsamsten Leukämiearten kurz erörtert und die dabei vorkommenden typischen Hautveränderungen besprochen.

Leukaemia cutis

Klinik
Leukämische Infiltrate sind vielgestaltig und in ihrer Erscheinung nicht streng spezifisch für einen bestimmten Leukämietyp. Man findet ausgedehnte Maculae und Papeln, infiltrierte Plaques und Knoten. Die Infiltrate sind charakteristisch halbkugelig, und blau-violett bis rötlich-braun gefärbt. Häufig ulzerieren größere Knoten; auch Blasen können sich auf den Infiltraten bilden. Bei der meist bestehenden hämorrhagischen Diathese zeigen auch die spezifischen Infiltrate oft Purpura oder Ekchymosen. Gehäuft sind spezifische Infiltrate an der dünnen Haut der Augenlider und am Skrotum. Vorgeschädigte Haut, wie bei Zustand nach Zoster oder an Punktionsstellen der Venen, ist häufiger betroffen. Auch eine leukämische Paronychie wurde beschrieben. Subkutane Infiltrate können einer Pannikulitis gleichen. Besonders bei akuten Leukämien können Tonsillen und Gingiva betroffen sein. Morphologisch verschiedene Infiltratformen kommen häufig gleichzeitig bei demselben Patienten vor. Eine Leukaemia cutis ist oft ein Zeichen für einen allgemeinen Erkrankungsprogress; bei Auftreten unter laufender Therapie sollte das Therapieschema überdacht beziehungsweise umgestellt werden.
In einigen Fällen können die spezifischen Hautinfiltrate der leukämischen Manifestation der Erkrankung im peripheren Blut vorausgehen. Dies wird als aleukämische Leukaemia cutis bezeichnet. Bei Erstmanifestation der Erkrankung kann der Dermatologe somit derjenige sein, der mittels der histopathologischen Untersuchung die Diagnose stellt.
Histopathologie
Das histopathologische Bild eines leukämischen Infiltrats der Haut kann sehr verschieden ausfallen und ist abhängig vom Typ der Leukämie. In einigen Fällen findet sich lediglich ein diskretes perivaskuläres Infiltrat, das leicht übersehen werden kann. In fortgeschrittenen Fällen lässt sich ein ausgeprägtes Infiltrat zumeist monomorpher Zellen darstellen, vorwiegend in der Dermis, häufig auch die Subkutis erfassend. Die Epidermis ist in der Regel ausgespart; Adnexstrukturen und Gefäße können betroffen sein. Hämorrhagien sind bei derart ausgeprägtem Befall häufig. Mittels immunhistochemischer und eventuell auch zytogenetischer Untersuchung der einzelnen Zellen des monomorphen Infiltrats lässt sich die Diagnose des Leukämietyps stellen.
Therapie
Die kausale Therapie der Leukaemia cutis ist die systemische Therapie der zugrunde liegenden Leukämie. Die jeweiligen Therapieschemata richten sich nach dem Leukämietyp. Als palliative Maßnahmen kommen eine kutane Radiatio sowie eine lokale Chemotherapie in Betracht.

Neonatale Leukaemia cutis

Klinik
Die neonatale Leukaemia cutis ist in den meisten Fällen die kutane Manifestation einer systemischen Leukämie vom akuten myeloblastischen (AML) oder lymphoblastischen (ALL) Typ, die per Definition innerhalb der ersten vier Lebenswochen auftritt. Klinisch zeigt sich die neonatale Leukemia cutis in Form von magentafarbenen Knötchen, die unter Aussparung der Schleimhäute und den plamaren/plantaren Regionen alle Bereiche der Haut betreffen können. Differenzialdiagnostisch treten vergleichbare Erscheinungsbilder bei neonatalen Infektionen mit Röteln oder bei anderen neonatalen Neoplasien wie beim Neuroblastom auf.
Ätiopathogenese
Die Entwicklung der neonatalen Leukaemia cutis ist weder für die AML noch für die ALL geklärt. Neuere Ergebnisse bezüglich der ALL zeigten Veränderungen des MLL-Gens auf dem langen Arm von Chromosom 11, Bande 23 (11q23-Aberrationen). Diese Veränderungen sind mit einer ungünstigen Prognose assoziiert. Das MLL-Gen ist dabei in der Regel durch Chromosomentranslokationen mit anderen Genen fusioniert; es sind über 50 Fusionspartner bekannt. MLL-Translokationen können durch Topoisomerase-II-Inhibitoren verursacht werden; eine Exposition während der Schwangerschaft mit Medikamenten oder Nahrungsmitteln, die funktionelle Ähnlichkeiten mit Topoisomerase-II-Inhibitoren besitzen, könnten für entsprechende Rekombinationen ursächlich sein.
Histopathologie
Die histologische Diagnose kann aufgrund der hohen Variabilität des Infiltrats in Zusammensetzung und Lokalisation schwierig sein. In der Regel findet sich eine diffuse, aber dichte Infiltration mit leukämischen Zellen, die in Größe und Form variieren, zwischen den Kollagenbündeln der retikulären Dermis. Dieses Infiltrat kann aber auch in der Subkutis lokalisiert sein. Die leukämischen Infiltrate interferieren oft mit der Architektur der Adnexe und der vaskulären Strukturen. Zur Bestimmung des Subtyps des leukämischen Infiltrates bedarf es neben der Immunphänotypisierung auch deren Assoziation mit zytologischen und zytogenetischen Daten.

Unspezifische Hautveränderungen

Unspezifische Hautveränderungen sind oft Folge der beeinträchtigten Knochenmarkfunktion mit Thrombozytopenie, Leukozytose, und gleichzeitig gestörter Leukozytenfunktion. Daraus ergeben sich eine erhöhte Blutungsneigung und eine verlängerte Blutungszeit; es treten verstärkt Petechien, Purpura und Ekchymosen auf. Eine verminderte Hämatopoese führt zu Anämie mit Blässe der Haut. Die Patienten sind fast immer in unterschiedlichem Ausmaß immunsupprimiert; zunächst aufgrund der erkrankungsbedingten Leukozytendysfunktion, und in der Folge weiter verstärkt durch antineoplastische Therapien. Daher treten Hautinfektionen gehäuft auf, insbesondere durch Candida albicans oder Trichophyton rubrum, oft mit Ausdehnung in die Tiefe, des Weiteren durch atypische Mykobakterien sowie Herpes-simplex-, Varizella-Zoster-, humane Papillom- oder Poxviren. Diese Infektionen zeigen hier oft ein untypisches klinisches Bild, sodass die Diagnosestellung erschwert ist.
Bullöse Formen des Sweet-Syndroms (Kap. „Erythematöse, papulonodöse und erythematosquamöse Erkrankungen“), auch als Variante des Pyoderma gangraenosum (Kap. „Vaskulitis“) angesehen, mit oberflächlichen, von einem bullösen, grau-bläulichen Halo umgebenen Ulzerationen, kommen vermehrt bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie oder Haarzell-Leukämie vor, und werden als neutrophilic dermatosis of myeloproliferative disorders bezeichnet (Abb. 1). Patienten mit chronischer Lymphozyten-Leukämie zeigen nach Arthropodenbiss typischerweise eine schwere bullöse, nekrotisierende Hautreaktion. Weitere unspezifische Hautveränderungen sind Pruritus, sowie selten eine exfoliative Erythrodermie. Eine Mucinosis follicularis kommt außer bei der Mycosis fungoides (Kap. „Maligne Lymphome der Haut“) auch bei der akuten myeloischen Leukämie vor. Einige Leukämiepatienten weisen diffuse, juckende, makulopapulöse oder urtikarielle Exantheme ohne eruierbaren Auslöser auf. Diese Hautreaktionen werden als Leukämide bezeichnet, da sie ursprünglich als allergische Reaktion gegen die Tumorzellen angesehen wurden. Heute vermutet man am ehesten ein zellarmes leukämisches Infiltrat.
Leukämiepatienten entwickeln aufgrund der aggressiven und oft multimodalen Therapiemaßnahmen sehr häufig kutane Arzneimittelreaktionen (Kap. „Kutane Arzneimittelreaktionen“). Diese umfassen je nach Therapieregime Exantheme, Alopezie, Nagelveränderungen, Mukositis, Hand-Fuß-Syndrom, und zahlreiche weitere Reaktionsformen. Insbesondere neuere Medikamente, wie zum Beispiel die Kinase-Inhibitoren, verursachen ein weites Spektrum von Hautreaktionen. Ein besonderes Exanthem, der rash of lymphocyte recovery, tritt zum Zeitpunkt der Repopulation durch Lymphozyten nach aggressiver, myeloablativer Chemotherapie auf, und kann daher leicht mit einer Arzneimittelreaktion verwechselt werden.

Myeloide Neoplasien

Akute myeloproliferative Erkrankungen

Akute myeloische Leukämie

Epidemiologie
Die Akute myeloische Leukämie (AML) ist die häufigste akut verlaufende Leukämie. Die Inzidenz beträgt 2,3/100.000, mit deutlichem Anstieg auf 12,2/100.000 bei Personen über 65 Jahren. Bei Kindern ist die Erkrankung außer in der Neonatalperiode selten.
Ätiopathogenese
Die AML ist eine heterogene Gruppe von Erkrankungen. Für immer mehr Unterformen wurden spezifische chromosomale Aberrationen oder molekulare Defekte aufgedeckt, die mit einer unterschiedlichen Prognose der Patienten assoziiert sind. Die so verursachten Genfusionen führen zu einer unkontrollierten klonalen Vermehrung myeloider Vorläuferzellen, die sich jedoch nicht weiter differenzieren und in der Regel funktionslos sind. Diese Zellen akkumulieren in Knochenmark, Milz, Leber, sowie im peripheren Blut, und verdrängen die Zellen der physiologischen Hämatopoese und führen meist zu einer ausgeprägten Myelosuppression.
Die meisten Fälle der AML entstehen ohne erkennbare Auslöser. Prädisponierende Faktoren sind ionisierende Strahlung, vorangegangene Chemotherapie mit DNA-schädigenden Agenzien sowie einige chemische Noxen wie Benzene, Amphenicol, oder Phenylbutazon. Patienten mit bestimmten genetisch determinierten Erkrankungen wie Down-Syndrom, Klinefelter-Syndrom, Bloom-Syndrom und Wiskott-Aldrich-Syndrom weisen eine erhöhte Inzidenz für AML auf.
Klinik
Anämie, Thrombozytopenie und Granulozytopenie durch neoplastische Verdrängung der normalen hämatopoetischen Zellreihen führen zu Anämie, erhöhter Blutungsneigung und gesteigerter Infektanfälligkeit (Abb. 2 und 3).
Bei etwa 10 % der Patienten mit AML besteht eine Leukaemia cutis. Die Hautinfiltrate treten multipel als scharf abgegrenzte, harte, lividrote bis violette, kalottenförmige Papeln und Knötchen an Kapillitium, Gesicht und Stamm auf. Seltener sind Konjunktiven, Skrotum oder Lokalisationen vorangegangener Traumen betroffen. Gruppierte, rasch auftretende, größere Knoten bei Monozytenleukämie wurden früher als Retikulosarkomatose Gottron bezeichnet. Heute ist diese Bezeichnung nicht mehr gebräuchlich.
Die Mundhöhle ist häufig schon früh betroffen. Etwa die Hälfte der Patienten zeigen bereits bei Erstdiagnose Veränderungen der Gingiva; oft sind diese sogar erstes klinisches Symptom und diagnostisch richtungsweisend (Abb. 4). Die Infiltrate wachsen typischerweise über die Ränder der Zähne hinaus. Sie können ulzerieren, bluten, sind äußerst schmerzhaft und können zum Ausfall der Zähne führen. Infiltrate der Tonsillen sind ebenfalls schmerzhaft und neigen zu Blutungen. Die Speicheldrüsen können mitbefallen und schmerzhaft vergrößert sein. Der Speichelabfluss ist behindert; der Mund wird trocken. Das Wachstum von Candida albicans ist unter diesen Umständen begünstigt. Alle Faktoren zusammen verursachen einen unangenehmen foetor ex ore.
Die AML kann bei Säuglingen als konnatale Leukämie in den ersten 4 Lebensmonaten auftreten. Bei dieser seltenen Form haben etwa 50 % der Patienten kutane Infiltrate. Sie sind oft der erste Hinweis auf die Erkrankung. Die rötlich violetten Papeln und Knoten müssen von Langerhans-Zell-Erkrankung, Neuroblastom, Mastzelltumoren und dem Blueberry-muffin-Syndrom (perinatale extramedulläre Hämatopoese) abgegrenzt werden.
Neoplastische Zellen können bei AML extramedullär größere Tumoren bilden, granulozytische Sarkome. Sie werden auch Chlorome genannt, da ihre Schnittfläche wegen des hohen Gehalts an Myeloperoxidase grünlich wirkt. Granulozytische Sarkome treten bevorzugt in der Haut und in den Knochen auf, häufiger bei Kindern als bei Erwachsenen und nicht selten bereits Monate vor Sichtbarwerden der Leukämie im peripheren Blut.
Labor
Das periphere Blutbild zeigt eine normochrome Anämie sowie eine Thrombozytopenie. Die Leukozytenzahlen sind stark variabel und reichen von leukopenischen Zuständen bis zur hochgradigen Leukozytose. Etwa 70 % der Patienten weisen zirkulierende leukämische Zellen auf. Die Diagnose wird aus dem Knochenmarkausstrich gestellt. Immunphänotypische, zytogenetische und molekulargenetische Befunde werden zur Klassifikation der neoplastischen Zellen herangezogen.
Therapie
Eine aggressive Induktionschemotherapie, kombiniert mit Therapieschemata zur Konsolidierung und Erhaltung einer Remission, sowie eine Knochenmarktransplantation in der ersten Remission führen bei 40–60 % der Patienten unter 65 Jahren zur Ausheilung. Die verwendeten Therapieschemata sind nicht standardisiert und richten sich nach der zytogenetischen Klassifikation und der entsprechenden Prognose der Patienten. Daher sollte die Behandlung im Rahmen klinischer Studien an spezialisierten Zentren erfolgen.

Chronische myeloproliferative Erkrankungen

Dieser Erkrankungsgruppe liegt die klonale Expansion einer pluripotenten hämatopoetischen Stammzelle zugrunde, unter Entstehung einer hohen Zahl morphologisch sowie funktionell normaler Abkömmlinge. Je nach der exakten Lokalisation der maligne entarteten Stammzelle entstehen überwiegend Erythrozyten, Leukozyten oder Megakaryozyten; jedoch können auch mehrere Reihen der Blutbildung betroffen sein, was die exakte Diagnose erschwert. Die Erkrankungen dieser Gruppe verlaufen protrahiert und können in eine akute Leukämie übergehen. Der häufigste Vertreter der chronischen myeloproliferativen Erkrankungen, die chronische myeloische Leukämie, weist eine charakteristische chromosomale Translokation und die nachfolgende Ausbildung eines BCR-ABL-Fusionsproteins auf; die übrigen Erkrankungen, Polycythaemia vera, essentielle Thrombozythämie, und primäre Myelofibrose, sind mit Mutationen der Janus-Kinase 2 (JAK2) assoziiert. Die aktuelle WHO-Klassifikation (letzte Aktualisierung 2008) zählt auch die systemische Mastozytose (Kap. „Mastozytose“) sowie zahlreiche seltene Leukämieformen zur Gruppe der chronischen myeloproliferativen Erkrankungen.

Chronische myeloische Leukämie

Epidemiologie
Es handelt sich bei der Chronischen myeloischen Leukämie (CML) um eine Erkrankung des Erwachsenenalters mit deutlichem Häufigkeitsanstieg ab 40 Jahren. Die Inzidenz beträgt 1,6/100.000.
Ätiopathogenese
Die CML ist die erste Neoplasie des Menschen, bei der eine ursächliche chromosomale Translokation entdeckt wurde. Es handelt sich um eine 9:22-Translokation, das Philadelphia(Ph)-Chromosom, mit Ausbildung des onkogenen Fusionsproteins BCR-ABL, einer dauerhaft aktivierten Tyrosinkinase, die zur unkontrollierten zellulären Proliferation führt und bei 90 % aller Patienten vorliegt.
Klinik
In der Frühphase der Erkrankung bestehen eher unspezifische Symptome, wie Müdigkeit und Gewichtsverlust. Meist fallen eine vergrößerte Milz, Blässe durch Anämie, und eine erhöhte Blutungsneigung auf. Die chronische Anfangsphase geht nach Monaten oder Jahren regelmäßig akut oder über eine akzelerierte Phase in die 2- bis 6-monatige terminale Blastenkrise über.
Leukämische Hautinfiltrate sind selten und treten meist in der terminalen Phase als granulozytische Sarkome (Chlorome) oder als bullöses Sweet-Syndrom auf.
Labor
Im peripheren Blut finden sich unreife myeloische Zellformen sowie vermehrte Basophile. Die Tumorzellen zeigen eine negative Färbung für alkalische Phosphatase. Die Diagnose wird aus dem Knochenmarkausstrich und durch Nachweis der spezifischen Chromosomentranslokation gestellt.
Therapie
Nach Entdeckung der pathogenetisch relevanten BCR-ABL-Mutation wurden Medikamente entwickelt, die exakt diesen molekularen Angriffspunkt nutzen; das erste und bekannteste ist der Tyrosinkinase-Inhibitor Imatinib. Imatinib blockiert die unkontrollierten Proliferationssignale des BCR-ABL, und ist aktuell die Therapie der ersten Wahl bei CML der chronischen Phase. Ziel der Therapie ist das Erreichen einer klinischen (normales peripheres Blutbild, keine klinischen Symptome), zytogenetischen (keine Ph+-Metaphasen), und molekularen (BCR-ABL mRNA negativ) Remission. Eine Resistenzentwicklung gegen Imatinib durch Mutationen der BCR-ABL-Kinase kann auftreten, hier stehen jedoch mittlerweile weitere Kinase-Inhibitoren für die Second- und Third-Line-Therapie zur Verfügung. Chemotherapeutische Ansätze sind weniger wirksam; Interferon-α kann zur Krankheitsstabilisierung in der chronischen Phase eingesetzt werden.

Juvenile myeloisch-monozytische Leukämie (JMML)

Diese sehr seltene Form einer chronischen Leukämie tritt im Kleinkindalter auf und zeigt bei Diagnose in etwa 25 % der Fälle spezifische Infiltrate an der Haut. Sie ist für den Dermatologen von Interesse, weil sie mit bis zu 200-fach erhöhter Inzidenz bei Patienten mit Neurofibromatose Typ 1 auftritt. Etwa 15 % aller Fälle mit JMML sind Patienten mit Neurofibromatose. Es wird angenommen, dass das von NF1 kodierte Neurofibromin über eine Interaktion mit dem Ras-Raf-Signalweg pathogenetisch an der Entstehung der JMML beteiligt ist. Bei den betroffenen Patienten können juvenile Xanthogranulome als weiterer Hinweis auf diese Leukämieform dienen.

Polycythaemia vera

Die Polycythaemia vera ist eine monoklonale Proliferation von Knochenmarkstammzellen mit Überproduktion von vorwiegend Erythrozyten, jedoch auch Granulozyten und Thrombozyten. In über 90 % der Patienten findet sich eine Mutation der Janus-Kinase 2 (JAK2), die zur unkontrollierten Zellproliferation führt. Die betroffenen Stammzellen vermehren sich unabhängig von Erythropoetin und zeigen eine stark erhöhte Sensitivität auf zelluläre Wachstumsfaktoren wie Insulin-like Growth Factor 1 (IGF-1) und Interleukin-3 (IL-3). Die Inzidenz liegt bei 1/100.000.
Klinik
Die Hyperviskosität des Blutes führt zu gesteigerter Herzbelastung, Hypertension, Blutungen und Thrombosen – diese sind in der Regel bestimmend für die Prognose. Der gesteigerte Umsatz der proliferierenden Zellen bedingt eine Hyperurikämie. Typische Beschwerden sind starker Juckreiz bei Wärme, Kopfschmerzen, Schwindel und akrale Parästhesien. Die Hyperviskosität führt zu sowohl arteriellen als auch venösen Durchblutungsstörungen der Haut; dies kann Ulzerationen zur Folge haben. Ein charakteristisches Symptom ist aquagener Pruritus, ein besonders intensiver und als stechend empfundener Juckreiz insbesondere nach einem warmen Bad. Die Gesichtshaut ist zyanotisch; Erythromelalgie (Kap. „Funktionelle Angiopathien“) kommt vor. Die Konjunktivalgefäße sind prominent. Die Mundschleimhaut zeigt einen dunkleren Farbton; die sublingualen Gefäße sind erweitert und vermehrt geschlängelt.
Labor
Ohne physiologische Gründe erhöhte Hämoglobin- und Hämatokritwerte erwecken den Verdacht, sind aber diagnostisch nicht ausreichend. Die Diagnose wird am Knochenmarkausstrich und durch Nachweis der spezifischen JAK2-Mutation gestellt.
Therapie
Die Therapie besteht vorrangig aus depletierenden Maßnahmen, wie wiederholten Aderlässen, sowie aus antiproliferativen Medikamenten wie Hydroxyurea oder Interferon-α. Eine symptomatische Therapie des quälenden Juckreizes ist dermatologisch von Bedeutung, jedoch oftmals schwierig. Antihistaminika, Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (Paroxetin, Fluoxetin) sowie Photochemotherapie sind beschrieben.

Lymphoide Neoplasien

Chronische Lymphozyten-Leukämie

Epidemiologie
Die CLL, auch chronische lymphatische Leukämie genannt, ist ein leukämisch verlaufendes niedrig-malignes Non-Hodgkin-Lymphom und mit einer Inzidenz von etwa 3/100.000 die häufigste Leukämieform. Über 95 % der Fälle gehen von B-Zellen als Ursprungszellen aus (B-CLL); Sonderformen mit anderen Ursprungszellen sind deutlich seltener. Der Altersmedian bei Erstdiagnose liegt bei 70 Jahren; die Inzidenz steigt bei über 80-Jährigen auf 30/100.000.
Ätiopathogenese
Die Ätiopathogenese der CLL ist unklar. Es wird angenommen, dass über den Verlauf des Lebens akkumulierte genetische Veränderungen der Ursprungszellen auslösend für die maligne Entartung sind. So wurden in 80 % der Fälle verschiedene chromosomale Aberrationen beschrieben, die auch prognostisch bedeutsam sind. Die häufigste genetische Veränderung ist eine Deletion auf Chromosom 13 (del13q), die mit einem relativ günstigen, protrahierten Erkrankungsverlauf assoziiert ist, während Patienten mit der selteneren Deletion auf Chromosom 17 (del17p) eine ungünstige Prognose aufweisen.
Bei der B-CLL kommt es zur klonalen Expansion reifer, jedoch funktionsgestörter B-Zellen, die in Lymphknoten, Milz, Knochenmark und peripherem Blut akkumulieren.
Klinik
Der Erkrankungsverlauf ist sehr heterogen, und abhängig von der vorliegenden genetischen Aberration des malignen Tumorklons. Bei einem Großteil der Patienten verläuft die Erkrankung protrahiert, und bedarf über Jahre bis Jahrzehnte keiner medikamentösen Therapie; andere Patienten erleiden einen aggressiven und rasch progredienten Krankheitsverlauf. Der Beginn ist meist schleichend, und zeigt sich zunächst nur im peripheren Blutbild durch eine asymptomatische Lymphozytose. Dementsprechend wird bei 25 % der Patienten die Erstdiagnose durch einen Zufallsbefund im Rahmen einer Blutuntersuchung gestellt. Symptomatische Verläufe zeigen Fieber, Müdigkeit, gehäufte Infekte und Lymphknotenschwellungen. Bei etwa 5 % der Patienten entwickelt sich im Verlauf ein aggressives großzelliges B-Zell-Lymphom (Richter-Lymphom, Richter-Syndrom) (Richter 1928).
Spezifische kutane Infiltrate sind bei CLL häufig. Sie bevorzugen Kopf und Gesicht als flächenhaft diffuse Plaques und symmetrisch angeordnete Knoten und Tumoren unter dem klinischen Bild einer Facies leontina (Abb. 5). Auch eine Erythrodermie wurde bei CLL beschrieben. An der Mundschleimhaut können flächenhafte Infiltrate oder Tumoren entstehen (Abb. 6). Eine Vergrößerung der Tonsillen sowie geschwulstartige Wucherungen am Zahnfleisch oder am harten Gaumen kommen vor. Die Speicheldrüsen können infiltriert und dadurch obstruiert sein. Als besondere kutane Veränderung bei CLL können Biss oder Stich von Arthropoden sowie auch entzündliche Hautläsionen anderer Genese sekundär zu massiven, indurierten Papeln und Knoten führen (Abb. 7). Diese können sich im Verlauf vesikulös, bullös oder nekrotisch umwandeln. Diese Hautveränderungen können der Diagnose einer CLL vorausgehen und auf diese hinweisen.
Histopathologie
Die Haut wird bei spezifischem Befall unter Freilassung eines schmalen subepidermalen Bindegewebestreifens diffus oder knotig von einem dichten, monomorphen, kleinzelligen Infiltrat aus kleinen, zytoplasmaarmen Lymphozyten mit chromatindichten Kernen durchsetzt. Keimzentren finden sich nicht.
Labor
Die Diagnose wird mittels Differenzialblutbild durch Nachweis einer Lymphozytose >5000/μl über mindestens 4 Wochen gestellt. Im Blutausstrich finden sich die typischen Gumprecht Kernschatten, ein Präparationsartefakt. Angeschlossen wird eine Immunphänotypisierung der Tumorzellen mittels durchflusszytometrischem Nachweis der typischen B-Zell-Marker (CD19, CD20) sowie einer Koexpression von CD5 und CD23.
Differenzialdiagnose
Klinisch-morphologisch ähnliche Hautinfiltrate finden sich bei malignen Lymphomen, Pseudolymphomen, Sarkoidose, Lupus vulgaris tumidus und Lupus erythematodes tumidus.
Therapie
Da die Erkrankung langsam progredient verläuft, ist die Indikation zur Therapie abhängig von der Schwere der Symptomatik und dem individuellen Krankheitsverlauf. Solange als möglich werden milde Therapieschemata bevorzugt, zumeist Monochemotherapien mit Alkylanzien oder Purinanaloga, häufig in Kombination mit dem Anti-CD20-Antikörper Rituximab. An spezialisierten Zentren werden im Rahmen kontrollierter Studienprotokolle (Deutsche CLL-Studiengruppe) die zurzeit am meisten Erfolg versprechenden Schemata angeboten. Als Therapie der ersten Wahl für Patienten in gutem Allgemeinzustand wird hier eine Kombinationstherapie mit Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab empfohlen.
Kutane Infiltrate sprechen gut auf eine Strahlentherapie an. Bei Pruritus oder Erythrodermie ist eine PUVA-Behandlung als wirksam beschrieben.

Haarzell-Leukämie

Epidemiologie
Die Haarzell-Leukämie ist selten. Betroffen sind vor allem männliche Patienten über 40 Jahre.
Ätiopathogenese
Die neoplastischen Zellen weisen B-Zell-Marker auf. Die Auslöser der Erkrankung sind unbekannt; spezifische genetische Aberrationen wurden bislang nicht gefunden.
Klinik
Vor allem sind Knochenmark und Milz befallen, während im Gegensatz zu anderen Leukämien im Blut nur wenige atypische Zellen zirkulieren. Auch die Lymphknoten sind nicht oder nur gering betroffen. Die Erkrankung verläuft protrahiert. Klinische Symptome sind Splenomegalie, Panzytopenie und erhöhte Infektanfälligkeit. Infekte durch atypische Mykobakterien treten bei Haarzell-Leukämie gehäuft auf.
Hautinfiltrate sind eher selten. Kleine, feste, bläulich-rötliche Papeln, bullöses Sweet-Syndrom oder Pyoderma gangraenosum können vorkommen. Vaskulitische Symptome sind häufiger; leukozytoklastische Vaskulitis sowie Panarteriitis nodosa wurden beschrieben.
Labor
Die Diagnose wird anhand des Knochenmarkausstrichs gestellt, und zwar durch Nachweis atypischer B-Zellen mit typischen haarigen Ausläufern.
Therapie
Asymptomatische Patienten bedürfen zunächst keiner Behandlung. Bei symptomatischen Verläufen ist die Therapie der Wahl eine Monochemotherapie mit Purin-Analoga, vorrangig Cladribin, die sehr gute Remissionsraten >90 % erzielen.

Adulte T-Zell-Leukämie

Epidemiologie
Die Adulte T-Zell-Leukämie (ATL) ist eine Sonderform der T-CLL, die sich bevorzugt zwischen dem 60.–70. Lebensjahr manifestiert. Die Erkrankung ist in Südwest-Japan und der Karibik endemisch; einzelne Fälle in den USA sind beschrieben.
Ätiopathogenese
Das humane T-Zell-Leukämie-Virus-1 (HTLV-1) lässt sich bei allen Erkrankungsfällen nachweisen. Es wird über das Blut (Transfusionen, i.v.-Drogenabusus), über die Muttermilch (häufigste Infektionsquelle) sowie durch Sexualkontakte übertragen. Nur 1–3 % der Träger des HTLV-1 erkranken im Laufe ihres Lebens an ATL, daher geht man von der Existenz weiterer, bislang unbekannter, ätiopathogenetischer Faktoren der Erkrankung aus.
Klinik
Die ATL kann von chronisch protrahiert bis zu akut und fulminant verschiedene klinische Verläufe zeigen. Des Weiteren kann die Erkrankung sowohl unter dem klinischen Bild einer Leukämie als auch unter dem eines Lymphoms verlaufen. Bei mehr als 50 % der Patienten zeigt sich ein akuter, leukämischer Verlauf mit ausgeprägter Leukozytose. Das Akronym HOTS (Hyperkalzämie, Osteolysen, T-Zell-Neoplasie und Hauterscheinungen [Skin]) fasst die wesentlichen Merkmale zusammen. Weiterhin sind Lymphadenopathie und Hepatosplenomegalie zu finden. Neurologische Symptome kommen vor (tropische spastische Parese).
Bei mehr als 60 % der Patienten findet sich eine Hautbeteiligung. Meist bestehen rötlich-bräunliche, infiltrierte Papeln und Knötchen ohne Schuppung. Plaques, Purpura und subkutane Knoten sowie eine Vielzahl anderer Hautveränderungen sind ebenfalls beschrieben. Bei Kindern mit HTLV-1-Infektion ist die infektiöse Dermatitis (infective dermatitis) als schwere, generalisierte, chronisch-rezidivierende Dermatitis mit Lymphadenopathie häufig.
Histopathologie
Histologisch besteht ein dichtes, oberflächliches, häufig bandförmiges Infiltrat aus kleinen Lymphozyten mit vereinzeltem Epidermotropismus. Die Tumorzellen tragen typische T-Zell-Marker wie CD2, CD3 und CD5, sind zumeist CD4+, und tragen den Rezeptor für IL-2 (CD25). Im peripheren Blut kommen Zellen mit multilobulären Kernen (clover leaf, Kleeblatt) vor, im Hautinfiltrat sind diese allerdings kaum zu finden.
Therapie
Die Prognose ist aufgrund des höheren Alters der Patienten und der somit eingeschränkten therapeutischen Möglichkeiten ungünstig. Die Standardtherapie im chronischen Stadium besteht aus einer Kombination von anti-retroviralem Zidovudin und Interferon-α. Bei akuten Verläufen werden aggressive Chemotherapieschemata mit jedoch nur mäßigem Erfolg eingesetzt. Nach Stammzelltransplantation ist Langzeitüberleben beschrieben.
Literatur
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Erstbeschreiber
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