Braun-Falco's Dermatologie, Venerologie und Allergologie
Autoren
Rolf-Markus Szeimies

Hautveränderungen durch Mineralstoffwechselstörungen

Zahlreiche Störungen des Mineralstoffwechsels können mit Hautveränderungen einhergehen. Hier ist vor allem der Eisenmangel mit möglicher Perlèche und Glossitis, diffusem Haarausfall oder (selten) auch typischen Nagelveränderungen (Onychoschisis oder Koilonychie) zu nennen. Bei der Eisenüberladung (Hämochromatose) unterscheidet man primäre von sekundären Formen. Die gelblich-bräunliche Verfärbung der Haut (Bronzediabetes) geht den Veränderungen innerer Organe oft voraus. Ein Zinkmangel resultiert in seborrhoischen Hautveränderungen, die angeboren einer Acrodermatitis enteropatica entsprechen können. Kupfermangel führt zu brüchigem, borstigem Haar (Menkes-Syndrom) oder bei Morbus Wilson neben eher unscheinbaren Hautveränderungen zum Kayser-Fleischer-Kornealring. Auch Störungen im Stoffwechsel von Schwefel, Iod und Selen oder Intoxikationen mit Blei oder Quecksilber können neben anderen Symptomen Hautveränderungen hervorrufen.

Eisen

Der Gesamteisengehalt des Menschen beträgt ungefähr 4–5 g; davon sind etwa 60–70 % im Hämoglobin gebunden. Pro Tag wird etwa 1 mg Eisen aufgenommen und auch wieder abgegeben. Eisen wird in Leber, Milz und Knochenmark gespeichert und kann aus diesen wieder mobilisiert werden. Etwa zwei Drittel des Gesamteisens sind an der Erythrozytenbildung beteiligt, der Rest findet sich in Myoglobin, gebunden in Hepatozyten oder an den Eisenspeicherproteinen Ferritin und Hämosiderin. Diese beiden Proteine werden in Leber, Milz und Knochenmark gelagert, wo sie rasch mobilisierbare Eisenspeicher darstellen. Wasserlösliches Ferritin besteht dabei aus Eisensalzen und Apoferritin. Hämosiderin ist dagegen unlöslich und von dunkelbrauner Farbe, es wird gewöhnlich in Makrophagen gefunden und besteht aus modifizierten Ferritinkomplexen. Der Austritt von Erythrozyten aus dem Gefäßsystem in die Dermis führt zu einer lang anhaltenden Hämosiderinablagerung (beispielsweise Dermatite ocre) in der Haut, da die dermale Resorption nur langsam und ineffizient Eisenablagerungen beseitigen kann. Eine Eisenüberladung von Gewebsmakrophagen wie im Rahmen chronisch-venöser Insuffizienz führt auch zu proinflammatorischer Makrophagenaktivierung, was negative Auswirkungen auf die Wundheilung haben kann.

Eisenmangel

Ätiopathogenese
Die häufigsten Ursachen eines Eisenmangels sind Blutverluste aus dem Gastrointestinal- oder Urogenitaltrakt oder ein erhöhter Eisenbedarf während der Schwangerschaft. Auch eine gestörte Eisenzufuhr, beispielsweise durch vegetarische Diäten oder aufgrund verringerter gastrointestinaler Resorption als Folge von chirurgischen Eingriffen oder Malabsorption werden beobachtet. Bei Frauen im menstruationsfähigen Alter wird ein Eisenmangel oft den Menses zugeschrieben, wenngleich hier wohl das Zusammenspiel mehrerer Faktoren von Bedeutung ist. Ausgedehnte oder mit Malabsorption einhergehende Hauterkrankungen führen zu erniedrigten Eisenkonzentrationen im Blut. Eisen wird mit Schuppen verloren, da auch in Keratinozyten zahlreiche Hämproteine vorhanden sind. Eisenmangel ist daher ein typisches Zeichen bei ausgedehnter Psoriasis vulgaris, Psoriasis pustulosa generalisata von Zumbusch und jeder Form der Erythrodermie.
Klinik
Das Kardinalsymptom eines Eisenmangels ist die mikrozytäre Anämie, eher uncharakteristische Symptome sind Leistungsminderung, Appetitmangel sowie Störungen der Immunabwehr. Auch dermatologische Zeichen sind häufig; eine eindeutige Korrelation zwischen ihrem Auftreten und korrespondierenden Serumeisenkonzentrationen lässt sich allerdings nicht immer darstellen.
Zu den beschriebenen kutanen Symptomen zählen Perlèche und Glossitis, beide finden sich allerdings deutlich häufiger bei Patienten mit ausgeprägter Mangelernährung. Auch der chronische diffuse Haarausfall – besonders bei menstruierenden Frauen – kann ein Marker des Eisenmangels sein; allerdings führt hier die therapeutische Eisensubstitution nicht immer zur Besserung.
Nagelveränderungen wie Onychoschisis oder Koilonychie finden sich zwar seltener, sind aber spezifischer. Dazu zählt auch die auf ösophageale Synechien zurückzuführende Dysphagie (Plummer-Vinson-Syndrom (Plummer 1912; Vinson 1919)) bei Eisenmangel.
Kutane Wundheilungsstörungen sind ebenfalls eine typische Folge eines Eisenmangels, wobei der Gewebehypoxie derzeit eine pathogenetische Schlüsselrolle zukommt.
Diagnostik
Zur Diagnose werden neben der Eisenserumkonzentration auch Ferritin und Transferrin bestimmt. Bei entsprechendem Eisenmangel ohne klares Korrelat sollte eine weiterführende hämatologische Diagnostik jedoch vor einer Eisensubstitution erfolgen, um die Diagnose nicht zu erschweren.

Hämochromatose (Trousseau 1865; von Recklinghausen 1889)

OMIM 235200
AR
6p21.3
HFE
HFE
Synonyme
Bronzediabetes, Siderose, Troisier-Hanot-Chauffard-Syndrom (Troisier 1871; Hanot und Chauffard 1882), von Recklinghausen-Applebaum-Syndrom (Appelbaum 1900)
Epidemiologie
Die Hämochromatose ist eine der häufigsten Erkrankungen mit genetischer Ursache. In Europa wird die Zahl heterozygoter Genträger auf 11 % der Bevölkerung geschätzt, die Zahl Homozygoter auf 1:200 bis 1:400. Bei Afrikanern liegt die Rate Homozygoter bei 1:7000 und bei Asiaten ist die Erkrankung extrem selten. Es besteht eine Androtropie (10:1), da es bei Frauen infolge der Menses erst später zur Eisenüberladung kommt. Klinisch manifestiert sich die Erkrankung bei Männern deshalb bereits im 5., bei Frauen im 6. Lebensjahrzehnt.
Ätiopathogenese
Unterschieden werden die primäre Hämochromatose als autosomal-rezessiv erblicher Defekt und nichterbliche sekundäre Hämochromatosen als Folge anderer Erkrankungen.
Die verschiedenen genetischen Formen der primären Hämochromatose betreffen Enzyme, die für Eisenaufnahme und Eisentransport erforderlich sind. Die mit 80 % am häufigsten beobachtete Mutation (p.Cys282Tyr), deren Gendefekt auf dem Chromosom 6 sitzt (HFE-Gen), beeinflusst den Transferrinrezeptor. Bei heterozygoten Trägern kommt es zwar auch zu einer vermehrten Eisenablagerung im Gewebe, nur homozygote Träger sind jedoch symptomatisch. Durch zusätzlichen Alkoholkonsum wird der Erkrankungsbeginn beschleunigt, der natürliche chronische Eisenverlust während der Phase der Menstruation bei Frauen verzögert ihn. Vier weitere bekannte Genmutationen (kodieren Hemojuvelin, Hepcidin, Transferrinrezeptor 2 und Ferroportin) verursachen ein ähnliches Bild.
Die sekundären Formen werden durch wiederholte Bluttransfusionen, beispielsweise bei Sichelzellanämie oder Thalassämie verursacht. Auch die langfristige Gabe von eisenhaltigen Medikamenten, erhöhte Eisenzufuhr mit der Nahrung (wie Kochgeschirr aus Eisen) oder Erkrankungen wie Porphyria cutanea tarda, sideroblastische Anämien sowie überwiegend alkoholbedingte Leberzirrhosen verursachen eine sekundäre Hämochromatose. Überschüssiges Eisen wird als Ferritin und Hämosiderin besonders in Parenchymzellen abgelagert. Eisenüberladung fördert die Bildung freier Radikale (Fenton-Reaktion), die über Lipidperoxidation zum Zelltod führen kann, steigert in Folge die Kollagensynthese (Zirrhose) und wirkt direkt DNA-schädigend mit der Folge von Mutationen, die letztendlich die Ursache von Leberkarzinomen sein können. In der Haut führt die parenchymale Eisenablagerung zur Aktivierung von Metalloproteinasen und zur Fibrose.
Klinik
Eisen wird in zahlreichen Geweben eingelagert, was zu einer Vielzahl von Folgeerkrankungen führt. Die klassische Trias umfasst diffuse Hyperpigmentierung der Haut, Hepatosplenomegalie sowie Diabetes mellitus mit Glukosurie. Die Patienten berichten häufig über arthritische Beschwerden.
Hautbefunde
Die kutanen Veränderungen können denjenigen der inneren Organe lange Zeit vorangehen. Man findet eine diffuse rauchgraue, graubraune, manchmal auch mehr braungelbliche und in schweren Fällen bronzefarbene Hyperpigmentierung der Haut. Prädilektionsstellen sind vor allem lichtexponierte Körperstellen, besonders an Gesicht und Handrücken. Eine fleckige Hyperpigmentierung der Mundschleimhaut kann der bei Morbus Addison ähnlich sehen, Koilonychie tritt ebenfalls auf. Die Haut solcher Patienten wirkt sebostatisch, manchmal ichthyosiform. Der Ausfall der Achsel- und Schamhaare bei etwa 75 % der Patienten ist Ausdruck einer hypophysären Insuffizienz.
Weitere Befunde
Infolge der Eisenablagerung kommt es teilweise zu schweren Organschädigungen.
Leber
Ablagerungen in der Leber sind das Kardinalsymptom, vor allem bei Alkoholikern. Es findet sich eine Hepatosplenomegalie, Zirrhose und ein signifikant höheres Risiko für hepatozelluläre Karzinome.
Gelenke
Polyarthritis mit Chondrokalzinose kann auftreten und eine Osteoarthritis simulieren oder zu einer erosiven Arthropathie führen. Der Effekt der Eisenüberladung bei diesem Vorgang ist unklar.
Pankreas
Die Eisenablagerung verursacht eine endokrine Insuffizienz mit verringerter Insulinproduktion, dem Bronzediabetes.
Herz
Arrhythmien und Herzinsuffizienz werden beschrieben.
Hypophyse
Basierend auf den beeinflussten Regelkreisen kommt es zu Hypogonadismus, Libidoverlust und Impotenz, Gynäkomastie, Verlust der Achsel- und Genitalbehaarung sowie Hypothyreoidismus.
Differenzialdiagnose
Die mannigfaltigen Differenzialdiagnosen diffuser Hyperpigmentierungen werden in Kap. Störungen der Melaninpigmentierung besprochen. Aus dermatologischer Sicht ist insbesondere an Argyrie, Ochronose, Morbus Gaucher, Morbus Addison oder auch Porphyria cutanea tarda zu denken.
Histopathologie
Die Haut zeigt in der Basalmembranzone einen erhöhten Melaningehalt und im Korium die Ablagerung von Hämosiderin. Gelegentlich findet sich das Pigment besonders um Schweißdrüsen und Endothelien. Bei Patienten, die sowohl unter Vitiligo als auch Hämochromatose leiden, weisen die Areale, die klinisch weiß aussehen, reichlich Eisen auf; lichtmikroskopisch zeigen sich jedoch keine vermehrten Melaninablagerungen.
Labor
Im Serum finden sich eine erhöhte Ferritin- (über 1000 μg/l) und Eisenkonzentration. Leberfunktionstests sind oft normal, eine Leberbiopsie gibt daher besser Auskunft über das Ausmaß der Zirrhose als wichtigster Prognosefaktor. Familienangehörige Betroffener sollten ebenfalls auf erhöhte Eisen- und Ferritinkonzentrationen im Blut untersucht werden, eine genetische Untersuchung und Beratung wird aufgrund der hohen Rate an Trägern mutanter HFE-Allele in der kaukasischen Bevölkerung empfohlen.
Verlauf
Die Prognose ist stark abhängig vom Zeitpunkt der Diagnose und der Bereitschaft, zusätzliche hepatotoxische Belastungen (insbesondere Alkohol) zu vermeiden. Etwa 10 % der Patienten entwickeln hepatozelluläre Karzinome, darunter finden sich aber zumeist Patienten mit schwerer Leberzirrhose.
Therapie
An erster Stelle stehen regelmäßige Aderlässe mit mindestens 250–500 ml Blutverlust wöchentlich über mehrere Jahre, eventuell mit Plasmareinfusion. Mit jedem Aderlass (400 ml) bei einem Hämatokrit von 40 % werden etwa 180 mg Eisen entfernt. Unter sich normalisierender Ferritinkonzentration können die Intervalle verlängert werden. Eine eisenarme Diät wirkt bestenfalls unterstützend und kann die Aderlässe nicht ersetzen. Chelatbildner (Deferoxamin) haben sich bei den sekundären Hämochromatosen bewährt. Organschäden werden symptomatisch behandelt. Strenge Alkoholkarenz ist erforderlich. Eine Lebertransplantation wird bei dekompensierter Zirrhose empfohlen, die Prognose ist aber ungünstig.

Zink

Zink wird in ionisierter Form bei der Biosynthese von Proteinen und Nukleoproteinen benötigt und ist wichtiger Bestandteil zahlreicher Metalloenzyme wie Karboanhydrase, Alkoholdehydrogenase, Laktatdehydrogenase oder alkalischer Phosphatase. Es ist auch für DNA-Transkriptionsfaktoren, die Zink-Finger-Proteine, von großer Bedeutung. Der Organismus enthält etwa 1,0–2,5 g Zink, das sich über zahlreiche Organe verteilt, darunter auch die Haut und Haare (welches für die Bestimmung der Zinkkonzentration genutzt werden kann). Im Plasma ist ein Drittel des Zinks an Albumin gebunden, der Rest an Globuline.
Zink spielt eine wichtige Rolle bei der Wundheilung. Patienten mit Ulcera cruris und niedriger Zinkplasmakonzentration zeigen unter Substitution eine beschleunigte Abheilung.

Zinkmangel

Zinkmangel führt zu entzündlicher kutan-intestinaler Symptomatik. Zahlreiche Ursachen kommen dafür infrage.

Zinkmangel-Syndrom durch intravenöse Ernährung

Innerhalb weniger Wochen kann sich bei Patienten mit parenteraler Ernährung, welche keine Zinksalze enthält, ein Zinkmangel-Syndrom entwickeln. Alimentärer Zinkmangel wurde auch durch künstliche Säuglingsnahrung induziert. Hauterscheinungen vom Typ des seborrhoischen Ekzems im Gesicht und an der Kopfhaut können in ein Krankheitsbild übergehen, das der Acrodermatitis enteropathica entspricht. Die Hauterscheinungen heilen meist in kürzester Zeit unter Zinksubstitution ab. Diagnostisch ist die Plasmazinkbestimmung wesentlich (spezielle Abnahmebedingungen).
Acrodermatitis enteropathica (Brandt 1936; Danbolt und Closs 1942)
OMIM 201100
AR
8q24.3
SCL39A4
Intestinaler zinkspezifischer Transporter
Epidemiologie
Sehr seltene Erkrankung; für Dänemark wurde eine Inzidenz von 1:500.000 beschrieben.
Ätiopathogenese
Die Patienten sind unfähig, Zink zu resorbieren, weil der Transporter fehlt. Eine vermehrte Zinkausscheidung liegt nicht vor. Humane Muttermilch enthält zinkbindende Proteine, die die Aufnahme erleichtern, nach dem Abstillen treten dann erst die Symptome auf. Zwei Dermatologen, Moynahan in Großbritannien und Neldner in den USA, beschrieben den Zusammenhang zwischen dem Zinkmangel und der Acrodermatitis enteropathica.
Klinik
Hautbefunde
Die Veränderungen beginnen wenige Tage nach Geburt oder Abstillen. Sitz der Erkrankung sind die Körperöffnungen (Mund, Nase, Anogenitalregion) und distalen Extremitätenabschnitte (Finger, Zehen, Fersen). Dort kommt es zu einer chronischen, polymorphen, erythematösen, manchmal auch psoriasiformen oder lichenoiden Dermatitis (Abb. 1, 2 und 3). Scharf begrenzte, erodierte, nässende, entzündlich gerötete Flächen mit Blasen- oder Pustelresten an den Rändern und zentralen Krusten- oder Schuppenkrustenauflagerungen mit psoriasiformem Aspekt prägen das Bild. Die feuchten Auflagerungen fördern die Ansiedlung von Bakterien und Pilzen, besonders von Candida albicans. Sekundäre Störungen im Immunsystem begünstigen ebenfalls orale, enterale und vaginale Kandidose. Nagelveränderungen in Form von chronischen Paronychien mit dystrophischen Nägeln sind typisch. Diffuse Haarlichtung oder totale Alopezie prägen das klinische Bild. Im Trichogramm findet sich ein telogenes Haarwurzelmuster. In manchen Fällen entwickeln sich Zebra-Haare, mit hellen und dunklen Bändern, die möglicherweise Zonen unterschiedlicher Zinkkonzentration repräsentieren.
Weitere Befunde
Entwicklungsstörungen sind ein typisches Symptom. Glossitis und gehäufte Diarrhoe kommen hinzu. Infolge der schweren Darmsymptomatik bleiben die Kinder in ihrer geistigen Leistungsfähigkeit zurück. Verzögerte Geschlechtsreife, Stomatitis, Heiserkeit, Blepharitis, Konjunktivitis mit Photophobie, Katarakt, Otitis oder neurologische Störungen werden ebenfalls beschrieben. Hypogeusie (Geschmacksverlust) kann ebenfalls diagnostisch zielführend sein.
Unbehandelt kann die Erkrankung durch die Allgemeinsymptomatik zum Tod führen. Sehr selten wurde mit Beginn der Pubertät Spontanheilung beobachtet. Zinksubstitution wirkt morbostatisch.
Differenzialdiagnose
Seborrhoisches oder atopisches Ekzem treten gewöhnlich nicht in den ersten Lebenstagen auf, kommen aber im zeitlichen Zusammenhang mit Abstillen in Betracht. Kinder mit zystischer Fibrose können Acrodermatitis-enteropathica-artige Veränderungen oder eine mehr diffuse Dermatitis aufweisen. Eine multiple Karboxylase-Defizienz (Biotinmangel) zeigt ein klinisch identisches Bild. Oft wird eine disseminierte Candida-Infektion differenzialdiagnostisch erwogen. Im Falle von ausgeprägten zusätzlichen Blasen ist an eine Epidermolysis bullosa hereditaria zu denken. Ein nekrolytisches migratorisches Erythem zeigt ein ähnliches klinisches Bild, findet sich aber nahezu ausschließlich bei Erwachsenen. Andere mit sekundärem Zinkmangel einhergehende Erkrankungen müssen insbesondere beim Erwachsenen ausgeschlossen werden.
Histopathologie
In frischen Läsionen zeigt sich eine deutliche Parakeratose über einer spongiotisch veränderten, akanthotischen Epidermis mit korbgeflechtartiger Hyperkeratose. Die oberen Schichten der Epidermis sind nekrotisch und blass. Oft sieht man einen intraepidermalen Spalt. Im weiteren Verlauf der Erkrankung entstehen psoriasiforme Hyperplasie und Krusten. In der papillären Dermis zeigen sich lymphohistiozytäre Entzündungsinfiltrate mit perivaskulärer Betonung. Das Bild gleicht dem des nekrolytischen migratorischen Erythems.
Labor
Der Zinkgehalt im Plasma ist stark erniedrigt (<70 μg/dl), Serumkonzentrationen liegen etwas höher. Allerdings führt eine längere Wartezeit vor der Plasmaseparation im Zuge der Probenverarbeitung zu falsch-hohen Konzentrationen. Auch Kontamination im Abnahme- und Verarbeitungsprozess kann falsch hohe Werte vortäuschen. Tageszeitliche Schwankungen, wie auch Konzentrationsunterschiede bei zusätzlichen Noxen wie Infektionen und Verbrennungen sind zu berücksichtigen, manchmal ist eine mehrmalige Bestimmung sinnvoll.
Therapie
Es ist eine lebenslange orale Zinksubstitution mit Zinksulfat oder Zink-DL-Aspartat (1–2 mg/kg KG/Tag) erforderlich. Ein rasches Ansprechen innerhalb von 1–2 Tagen ist zu erwarten. Kontrolliert werden Plasmazink- und Serumkupferkonzentration (hohes Zinkangebot hemmt Kupferresorption) sowie alkalische Phosphatase, deren Anstieg den Therapieerfolg anzeigt.

Zinkmangel bei erhöhter Ausscheidung oder verminderter Resorption

Bei chronischen Nieren- und Darmerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Short-bowel-Syndrom nach Jejuno-Kolon-Anastomosen), Verbrennungen, Laxanzienabusus, Essstörungen, einseitiger Ernährung (hoher Phytatanteil bei Grünpflanzen) oder Alkoholismus kann es infolge erhöhter Zinkausscheidung und/oder verminderter Resorption zum Zinkmangel kommen, der sich in Acrodermatitis-enteropathica-artiger Hautsymptomatik und in Darmsymptomen äußert. Auch nach bariatrischer Chirurgie (Magenverkleinerung aufgrund Adipositas) wurden kutane Zeichen des Zinkmangels beschrieben.

Verschiedenes

Zinkmangel wirkt sich negativ auf Wundheilungsvorgänge aus. Nach Verbrennung wurden erniedrigte Plasmazinkwerte festgestellt; unter oraler Zinksulfatbehandlung mit Normalisierung der Plasmazinkwerte zeigte sich rasche Wundheilung. Bei Ulcera cruris, besonders bei älteren Menschen, wurde ebenfalls Zink therapeutisch eingesetzt. Hinweise für einen Zinkmangel bei atopischem Ekzem oder Psoriasis vulgaris fanden sich bislang nicht. Eine positive Wirkung bei Acne vulgaris ist ebenfalls nicht bewiesen.

Zinkintoxikation

Zink wird therapeutisch bei hepatischer Enzephalopathie und gelegentlich auch, wenngleich wenig wissenschaftlich untermauert, bei verzögerter Wundheilung, Akne und Alopecia areata eingesetzt. Trotz fragwürdiger Wirksamkeit ist dabei Zinksulfat ein relativ sicheres Präparat, Toxizitäten sind selten beschrieben, wie Ulcus ventriculi oder duodeni. Hohe Zinkkonzentrationen binden Kupfer, ein relativer Kupfermangel mit der Folge einer mikrozytären Anämie kann resultieren.
Im Rahmen einer hohen Zinkbelastung am Arbeitsplatz (Galvanik, Schweißen, Messingherstellung) wird das Zink- oder Gießerfieber beobachtet, mit an grippale Symptome erinnernden Beschwerden und Schüttelfrost. Bei der Getränkeherstellung in galvanisierten Behältern kann eine verstärkte Zinkfreisetzung auch akut zu Übelkeit und Erbrechen führen.

Kupfer

Kupfer ist für eine Reihe von Enzymen als Kofaktor unerlässlich. So spielt es in Cytochrom-Oxidase im Rahmen der mitochondrialen Energieverwertung, bei der Melaninsynthese als Bestandteil der Tyrosinase sowie im Schlüsselenzym der Elastinproduktion, der Lysyloxidase, eine Rolle. Im Plasma sind etwa 80 % des Kupfers an Coeruloplasmin gebunden. Ein erworbener Kupfermangelzustand ist selten, obwohl einseitige Diäten und Malabsorption zu erniedrigten Serumkonzentrationen führen können. Vergiftungen mit dem Samen der Blatt- oder Kichererbse (Lathyrismus) ähneln Kupfermangelzuständen. Es gibt zwei genetisch bedingte Erkrankungen des Kupfermetabolismus, die mit dermatologischen Manifestationen einhergehen. Eine Intoxikation als Folge einer übermäßigen Aufnahme von Kupfer führt zu einer hämolytischen Anämie und abdominalen Beschwerden, dermatologische Symptome sind nicht beschrieben.

Menkes-Syndrom (Menkes et al. 1962)

OMIM 309400
XLR
Xq12–Q13
ATP7A
Cu2+-transportierendes ATPase α-Polypeptid
Synonyme
Trichopoliodystrophie, Kinky-hair-Syndrom
Epidemiologie
Seltene Erkrankung; Inzidenzen von 1:35.000 bis 1:100.000 werden angegeben.
Ätiopathogenese
Durch Mutation des ATP7A-Gens ist eine für die intestinale Kupferresorption wichtige ATPase gestört, es resultieren niedrige Kupfer- und Coeruloplasminkonzentrationen im Serum. Als Folge kommt es zu Mangel an kupferabhängigen Enzymsystemen wie der Lysyloxidase (Quervernetzung von Kollagen und Elastin), Sulfhydriloxidase (Quervernetzung von Keratinen) und der Dopamin-β-Hydroxylase (autonome Funktionen). Die Melanogenese ist ebenfalls kupferabhängig und die Menkes ATPase ist essenziell für die ZNS-Funktion. Nahezu das gesamte enzymatische System des Patienten kommt durch das fehlende Kupfer als enzymatischen Kofaktor zum Stillstand. Paradoxerweise akkumuliert Kupfer dabei in einigen Organen, insbesondere den Fibroblasten. Der Gendefekt ist auch für das Okzipitalhorn-Syndrom verantwortlich (früher als Ehlers-Danlos-Typ IX mit Cutis laxa sowie Hirn- und Skelettanomalien bekannt), bei welchem der Lysyloxidasemangel von prominenter Bedeutung ist (Kap. Hereditäre Bindegewebserkrankungen).
Klinik
Hautbefunde
Das klassische Bild zeigt hypopigmentierte, brüchige, stahlwolleartige Haare. Die Kopfbehaarung ist kurz und häufig abgebrochen; es treten zahlreiche strukturelle Defekte wie Pili torti, Monilethrix, und Trichorrhexis nodosa auf. Auch die Augenbrauen und Wimpern sind brüchig, die Haut ist oft hypopigmentiert aufgrund der gestörten Melaninsynthese. Die Elastindefekte sind für einen pastösen Hautturgor verantwortlich. Die Oberlippe zeigt gelegentlich eine charakteristische, an einen Amorbogen erinnernde Falte, während die Wangen trotz schlaffer Haut dicklich erscheinen.
Weitere Befunde
Betroffene Kinder sind schwer krank. Krampfleiden, Hypothermie, geistige und psychomotorische Retardierung sind die häufigsten Befunde. Die ZNS-Symptomatik ist progressiv. Der Elastinmangel macht sich auch an arteriellen Gefäßen in Form von vermehrter Schlängelung bemerkbar, was gut an Retinalgefäßen und gelegentlich auch an der Haut beobachtet werden kann. Bei Beteiligung größerer Gefäße kann es auch zu umfangreichen kutanen Einblutungen kommen, die gelegentlich als Kindesmisshandlung fehlinterpretiert werden. Röntgenuntersuchungen zeigen eine metaphysäre Auflockerung langer Röhrenknochen und das vermehrte Vorhandensein von Schaltknochen (Worm-Knochen; Verknöcherungsinseln zwischen den Schädelnähten, benannt nach Worm, einem dänischen Anatom des 16. Jahrhunderts) wie es auch bei Osteogenesis imperfecta oder Rachitis beobachtet wird.
Differenzialdiagnose
Differenzialdiagnosen von Haardefekten werden in Kap. Erkrankungen der Haare besprochen, allerdings finden sich hier selten so ausgeprägte systemische Erscheinungen wie beim Menkes-Syndrom. Argininosuccinyl-Azidurie oder andere Aminosäurestoffwechseldefekte (Kap. Purin- Sphingolipid- und Aminosäurestoffwechselstörungen) können ähnliche Haar- und Hautveränderungen aufweisen, lassen sich jedoch laborchemisch gut differenzieren.
Labor
Serumkupfer und Coeruloplasminkonzentrationen sind dramatisch erniedrigt. Eine genetische Beratung ist möglich, Konduktorinnen weisen gelegentlich Hypopigmentierungen und minimale Haarveränderungen auf.
Verlauf
Die Prognose ist schlecht, die Patienten versterben in der Regel innerhalb von 2–3 Jahren.
Therapie
Die Behandlung mit Kupfer-Histidin (subkutane Injektionen) kann vor allem die neurologische Symptomatik verbessern, eine Lebensverlängerung um bis zu 10 Jahre ist beschrieben.

Morbus Wilson (Wilson 1912)

OMIM 277900
AR
13q14.3–q21.1
ATP7B
Cu2+-transportierendes ATPase β-Polypeptid
Synonyme
Hepatozerebrale Degeneration, hepatolentikuläre Degeneration
Epidemiologie
Die Inzidenz liegt bei 1:50.000.
Ätiopathogenese
Das fehlende Transporterprotein ist dem beim Menkes-Syndrom sehr ähnlich. Den Betroffenen fehlt die Fähigkeit, Kupferionen an Coeruloplasmin in der Leber zu binden und es über die Gallenwege zu eliminieren. Eine Kupferakkumulation in vielen Geweben ist die Folge.
Klinik
Hauterscheinungen sind diskret und selten Grund für eine richtige Diagnose. Am auffälligsten ist das Vorhandensein blauer Lunulae an den Nägeln. Gelegentlich sieht man auch eine grau-braune Hyperpigmentierung an den Streckseiten der Beine. Unter Penicillamin-Behandlung tritt bei einigen Patienten eine Elastosis perforans serpiginosa auf.
Am bekanntesten ist der Kayser-Fleischer-Kornealring, der als gelbbrauner Ring in der Cornea als Folge der Kupferablagerung erscheint und sich am besten in der Spaltlampenuntersuchung darstellt. Im Falle von ungeklärten Leberaffektionen und ZNS-Störungen bei Kindern sollte immer auch an einen Morbus Wilson gedacht werden. Die Leberveränderungen können in einer Leberzirrhose mit konsekutivem Leberversagen enden. Die neurologischen Symptome umfassen Koordinationsstörungen, Ataxie und Demenz als Folge der Kupferablagerungen in den Basalganglien und der Kortikalregion. Auch Nierenfunktionsstörungen werden durch die toxisch wirkende Kupferspeicherung hervorgerufen.
Differenzialdiagnose
Das Vorhandensein blauer Lunulae an den Nägeln sollte immer an einen Morbus Wilson denken lassen. Der Morbus Gaucher weist neben Leberaffektionen eine ZNS-Beteiligung und Hyperpigmentierungen auf.
Labor
Coeruloplasminkonzentrationen im Serum sind erniedrigt, während Kupfer im Serum und Urin erhöht ist. Radioisotopenmarkiertes Kupfer wird nur in geringem Umfang in Coeruloplasmin inkorporiert. In einigen Fällen sind die Laborparameter unauffällig, sodass eine Leberbiopsie zur Bestätigung hoher Kupferkonzentrationen erfolgen muss. Geschwister betroffener Patienten sollten besonders sorgsam untersucht und überwacht werden.
Verlauf
Die Prognose ist gut im Falle einer Diagnose vor dem Auftreten schwerwiegender ZNS-Affektionen. Unter Therapie bilden sich die anderen Erscheinungen deutlich besser als die neurologischen Symptome zurück.
Therapie
Die Chelatbindung des Kupfers durch Penicillamin ist wirkungsvoll, Kupferüberschuss wird so über den Urin ausgeschieden. Allerdings ist die Verträglichkeit von Penicillamin aufgrund der Nebenwirkungen (Geschmacksstörung, Pruritus, Exanthem, Myasthenie, Knochenmarktoxizität) für eine lebenslange Behandlung eingeschränkt. Insofern profitieren Patienten mit Morbus Wilson sehr gut von einer Lebertransplantation, da die neue Leber wieder ausreichend Transportprotein bilden und Kupfer ausscheiden kann. Kupferarme Diät und orale Zinkzufuhr, um die Kupferabsorption zu blockieren, ist sinnvoll.

Schwefel

Schwefel zählt ebenfalls zu den essenziellen Elementen. Er ist Bestandteil zahlreicher für die Haut wichtiger Aminosäuren, darunter Cystin, Cystein und Methionin. Diese Aminosäuren spielen insbesondere bei der Keratinisierung eine Rolle, vor allem bei der Haarbildung, und sind an der Synthese von Komponenten der dermalen Grundsubstanz, allen voran dem Chondroitinsulfat beteiligt. Schwefelmangel macht sich daher bei der Haar- und Nagelbildung bemerkbar, ein reiner Schwefel- oder Sulfatmangel ist aber extrem selten. Bei exfoliativen Dermatosen zeigt sich ein Schwefelverlust gemeinsam mit anderen Elementen. Bei der Trichothiodystrophie (Kap. Tumorassoziierte Genodermatosen und Erkrankungen der Haare) ist der Schwefelgehalt beziehungsweise der Gehalt an den Aminosäuren Cystein und Cystin in den Haaren deutlich reduziert mit dem Resultat kurzer, rauer Haare.

Quecksilber

Ätiologie
Quecksilberexposition und Quecksilberintoxikation können durch Industrieemissionen (Dämpfe), Kontakt mit großen Mengen flüssigen Quecksilbers (Goldbergbau) und, früher, durch systemische (quecksilberhaltige Diuretika) oder topische (Ammonium-Quecksilber-Verbindungen) Pharmaka erfolgen. Auch aktuell können verunreinigte oder pflanzlich-metallische Präparationen im Rahmen der traditionellen chinesischen Medizin zur Quecksilberintoxikation führen. Methylquecksilber, welches wesentlich besser resorbiert wird und zum Teil auch im Organismus selbst durch Methyltransferasen gebildet wird, akkumuliert in Fisch (Minamata-Krankheit), sodass auch über die Nahrungskette Quecksilber aufgenommen werden kann. Die vonseiten der Patienten am häufigsten befürchteten Ursachen, nämlich ein zerbrochenes Thermometer oder Hg-haltige Antiseptika im Rahmen einer Wundbehandlung, spielen nur selten eine Rolle; letztere Substanzen sind mittlerweile vom Markt verschwunden, können aber noch im Rahmen von Epikutantestungen zu positiven Reaktionen führen. Auch die Toxizitätsbeurteilung von Amalgam wird noch kontrovers diskutiert.
Klinik
Eine akute Quecksilbervergiftung zeigt sich gewöhnlich mit gastrointestinalen Symptomen, Bauchschmerz und Nierenbeteiligung bis hin zum Nierenversagen. Die chronische Quecksilberintoxikation ist durch ZNS-Störungen und gingivale Hyperpigmentierung gekennzeichnet. Aufgrund der im 18. Jahrhundert häufigen chronischen Quecksilbervergiftung durch Bearbeitung von mit Quecksilbersalzen behandelten Filzstoffen bei Hutmachern wurde der Begriff Hutmacher-Syndrom für die psychischen Störungen verwendet. Als „mad as a hatter“ wird der Begriff im Englischen als allgemeine Redewendung gebraucht.
Eine spezielle Form der Quecksilbervergiftung von Interesse für Dermatologen ist die Akrodynie (Chardon 1830) oder Rosakrankheit, auch Morbus Feer (1923) genannt. Typischerweise sind Patienten im Kleinkindesalter betroffen, mit Stammhirnenzephalopathie und in dessen Folge Störungen des sympathischen und parasympathischen Nervensystems. Dermatologisch finden sich feuchtkalte, geschwollene rote Hände und Füße mit Hyperhidrosis und Desquamation. Im Falle einer verzögerten Diagnose gesellen sich Alopezie, Nagelverlust, Zahnausfall und Gingivitis, Brennen und Schmerzen der Extremitäten sowie weitere schwerwiegendere neurologische Symptome dazu. In einigen Fällen allerdings wurde die Rosakrankheit auch bei Patienten ohne signifikante Quecksilberexposition, aber einem zerbrochenen Thermometer mit der Quecksilberkontamination eines Teppichs oder Betts beobachtet.
Quecksilberkonzentrationen im Urin von 10 μg/l liegen im Referenzbereich, aber bei Patienten unter Behandlung mit Chelatbildnern wie 2,3-Dimercaptosucccinat können die Werte dramatisch ansteigen als Folge der gesteigerten renalen Elimination.

Blei

Epidemiologie
Bleivergiftungen (Plumbismus) sind mittlerweile selten geworden, da durch entsprechende Grenzwerte und Schutzmaßnahmen im Arbeitsbereich chronische Intoxikationen weitgehend vermieden werden. Bleiverbindungen werden vor allem inhalativ oder mit der Nahrung aufgenommen. Häufig kommt es zu akuten Intoxikationen vor allem bei Kindern durch Ingestion bleihaltiger Farben, bei der Aufbereitung alter Autobatterien, aber auch durch bleihaltige Kosmetika oder Volksarzneien sowie durch den Genuss von sauren Getränken, die in bleiglasiertem Steingut aufbewahrt werden. Auch bei Drogenkonsumenten wurde eine akute Bleiintoxikation durch gestrecktes Marihuana (Gewichtserhöhung durch Bleisalze) beschrieben.
Ätiopathogenese
Aufgrund seiner hohen Affinität für Sulfhydrylgruppen beeinflusst Blei zahlreiche Enzyme und intrazelluläre Kalziumkanäle mit der Folge toxischer Schädigungen nahezu aller Organsysteme. Durch Beeinflussung der Myelinbildung kommt es im Gehirn nachfolgend zu einer Permeabilitätsänderung der Blut-Hirn-Schranke, welche ein Hirnödem zur Folge hat. Blei hemmt auch zahlreiche Enzyme der Hämbiosynthese, darunter die 5-Aminolävulinsäure-Dehydrogenase und Ferrochelatase mit der Folge der Akkumulation von Porphyrinintermediaten, die sich im Plasma und Urin nachweisen lassen. Inwieweit sich damit die gastrointestinalen Symptome analog der akuten intermittierenden Porphyrie erklären lassen, ist nicht gesichert. Hierfür ist eher eine direkte Beeinflussung der viszeralen Muskulatur durch die Ionenkonkurrenz an den Kalziumionenkanälen verantwortlich.
Klinik
Eine Bleiintoxikation macht sich zunächst durch Reizbarkeit, Kopfschmerz und Konzentrationsverlust bemerkbar, später kommen gravierendere neurologische Symptome dazu. Akute abdominale Koliken, Inappetenz und Gewichtsverlust, Hypertension, Anämie mit basophiler Tüpfelung, Nierenbeteiligung bis hin zur Niereninsuffizienz werden ebenfalls mit zunehmendem Schweregrad beobachtet. Bei Kindern kommt es zusätzlich zu Wachstumsretardierung, bedingt durch eine Fehlfunktion von Osteoblasten. Dermatologisch zeigt sich ein typischer blauschwarzer Saum an der gingivodentalen Grenze (Bleisaum). Dieser beruht auf der durch Mikroorganismen verursachten Bindung des Bleis an Schwefelionen mit der Ablagerung von Bleisulfid. Der Bleisaum korreliert nicht mit der Höhe der aktuellen Bleikonzentration im Blut, gilt aber als guter Indikator für eine chronische Intoxikation. Gelegentlich wird auch eine fleckige mukosale Hyperpigmentierung und selten eine generalisierte Hyperpigmentierung beobachtet.
Labor
Bleikonzentrationen im Blut werden mittels Atomabsorptionsspektrometrie bestimmt, obere Referenzwerte für Frauen liegen bei 70 μg/l, für Männer bei 90 μg/l. Allerdings erfasst die Bleibestimmung im Vollblut nur die akute Exposition innerhalb des vergangenen Monats, die Messung der freien Protoporphyrinkonzentration in Erythrozyten ist ein sensitiverer Indikator für den Effekt von Blei auf die Hämatopoese.
Therapie
Stopp der Bleizufuhr und aggressive Chelatbindung mit forcierter Diurese sind erforderlich. Normalerweise wird hierfür Dimercaptopropansulfonat (DMPS, 3-mal 100 mg/Tag), alternativ 2,3-Dimercaptosuccinat (DMSA, Succimer) oder Calciumdinatrium-EDTA verwendet.

Iod

Iod wird für eine normale Schilddrüsenfunktion benötigt (Kap. Endokrinologische Erkrankungen). Etwa 80 % des im Körper vorhandenen Iod ist an Thyreoglobulin gebunden. Ioddefizienz wird meistens als Folge einer verminderten exogenen Iodzufuhr beobachtet. Aus diesen Gründen wird in vielen Ländern iodiertes Speisesalz in der Lebensmittelindustrie verwendet und für den Hausgebrauch empfohlen. Iodmangel führt zum Kropf bei Erwachsenen und kann bei Neugeborenen und Kindern Kretinismus hervorrufen. Iod wird in Form übergesättigter Kaliumiodidlösung (SSKI) in der Behandlung der Sporotrichose und gelegentlich anderer granulomatöser Erkrankungen, einschließlich einiger Pannikulitiden eingesetzt. Eine Überdosierung von Iod oder anderen Halogenen kann ein Halogenoderm hervorrufen oder zu einer Exazerbation einer Akne oder Dermatitis herpetiformis führen. Der Genuss von Seetang oder Diäten auf der Basis von Meeresalgen, wie auch ein übermäßiger Salzkonsum kann ebenfalls ein Halogenoderm hervorrufen.

Selen

Selen als essenzielles Spurenelement ist im metabolischen Sinne verwandt zu Vitamin E und ist an einer Vielzahl von essenziellen glutathionabhängigen Reaktionen beteiligt. Ein endemischer Selenmangel ist aus bestimmten Regionen Chinas bekannt, wo er zur Keshan-Krankheit führt, einer Kardiomyopathie im Kindesalter. Muskelschmerzen und Abwehrspannung, wie auch die Weißverfärbung des Nagelbetts scheinen sich unter der Substitutionstherapie zu bessern. In anderen Regionen Chinas allerdings wird auch über eine Selenintoxikation berichtet, welche mit Haar- und Nagelverlust, Abschuppen und neurologischer Symptomatik einhergeht. Auch Fastendiäten mit exzessivem Selenanteil erzeugen ein ähnliches Bild. Die Selenose ist bei Tieren besser untersucht. Unter Berücksichtigung einer unklaren therapeutischen Bandbreite zwischen zu wenig und zu viel Selen sollte auf Selensubstitution zur Förderung des Nagelwachstums und zum oxidativen Schutz verzichtet werden.
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