Braun-Falco's Dermatologie, Venerologie und Allergologie
Autoren
Jürgen Brinckmann

Hereditäre Bindegewebserkrankungen

Hereditäre Erkrankungen des Bindegewebes sind eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, bei denen es zu Mutationen in Genen kommt, die für Bindegewebsproteine kodieren oder für Proteine, die an der Synthese von Bindegewebsproteinen beteiligt sind oder deren Homöostase beeinflussen. Da das Bindegewebe ubiquitär im Körper vorkommt, resultiert bei den Erkrankungen eine Vielzahl von Symptomen. Häufig führen die Mutationen zu einer Veränderung von biomechanischen Eigenschaften des Gewebes, was sich zum Beispiel in einer vermehrten Dehnbarkeit oder verminderten Resilienz der Haut oder auch vermehrten Fragilität von Knochen oder Gefäßen äußern kann.

Ehlers-Danlos-Syndrom

(van Meekeren 1682; Tschernogubow 1892; Ehlers 1901; Danlos 1908)
Definition
Diese heterogene Gruppe von hereditären Bindegewebserkrankungen ist durch Hyperelastizität und erhöhte Verletzlichkeit der Haut sowie Hyperflexibilität der Gelenke gekennzeichnet. Die Erkrankungen werden nach klinischen und pathogenetischen Gesichtspunkten klassifiziert.
Epidemiologie
Exakte Daten zur Häufigkeit fehlen. Schätzungen geben eine Frequenz von 1:5–10.000 Geburten an. Der klassische Typ des Ehlers-Danlos-Syndroms kommt am häufigsten vor. Einige Subtypen sind extrem selten.
Ätiopathogenese
Die Erkrankung wird auf Grund der Pathogenese in acht verschiedene Gruppen eingeteilt, wobei Erkrankungen zusammengefasst werden, die einen gemeinsamen pathogenetischen Weg teilen. Zur Gruppe A zählen Erkrankungen, bei der die Primärstruktur von Kollagentypen oder ihre Prozessierung gestört ist. Hierzu gehört das klassische EDS (Kollagen V), das Herzklappen EDS (Kollagen I), das vaskuläre EDS (Kollagen III), das Arthrochalasie EDS (Kollagen I) und das Dermatosparaxis EDS (Prokollagen I N-Proteinase). In der Gruppe B werden Erkrankungen zusammengefasst, bei denen die Bildung von Quervernetzungen zwischen den Kollagenmolekülen oder die Kollagenfaltung gestört ist. Hierzu gehört das kyphoskoliotische EDS, bei dem entweder ein modifizierendes Enzym (Lysylhydroxylase 1) oder ein an der Tripelhelixbildung des Kollagens beteiligtes Protein (FKBP22) mutiert ist. In der Gruppe C sind Subtypen aufgeführt, bei denen die Funktion der Myomatrix betroffen ist, die die Grenze zwischen Muskel und extrazellulärer Matrix bildet. Hierzu zählt das „classical like“ EDS (Tenascin X) und das myopathische EDS (Kollagen XII). Zur Gruppe D gehören Erkrankungen mit veränderter Biosynthese von Glykosaminoglykanen. Hierzu zählen zwei Formen des spondylodysplastischen EDS, bei denen die Galaktosyltransferase I oder II betroffen ist und die verschiedenen Formen des muskulokontrakturellen EDS (Dermatansulfotransferase, Dermatansulfatepimerase). Zur Gruppe E gehört das parodontale EDS, bei dem Komplementfaktoren mutiert sind. Zu den Erkrankungen in Gruppe F, bei denen es zu Störungen intrazellulärer Prozesse kommt, gehören eine Form des spondylodysplastischen EDS (Zinktransportprotein ZIP13) und das Brittle Cornea Syndrom (Zinkfingerprotein 469 und Transkriptionsfaktor PRDM5). Das Hypermobile EDS kann keiner Gruppe zugeordnet werden, da die zu Grunde liegende Mutation nicht bekannt ist.
Klinik
Das Ehlers-Danlos Syndrom wird in 13 Subtypen eingeteilt, die klinisch oder molekulargenetisch charakterisiert sind (Tab. 1). Die Symptome werden in Major- und Minorkriterien unterteilt, die eine unterschiedliche diagnostische Relevanz haben. Ein Majorkriterium hat eine hohe diagnostische Spezifität. Es kommt bei vielen der betroffenen Patienten vor und ist charakteristisch für den Subtyp. Das Vorliegen mehrerer Majorkriterien macht eine klinische Verdachtsdiagnose eines EDS wahrscheinlich. Ein Minorkriterium hat eine geringere Spezifität und unterstützt die klinische Diagnose. Für alle Subtypen wurden Minimalkriterien zur klinischen Verdachtsdiagnose festgelegt. Im Anschluss sollte unbedingt eine molekulargenetische oder biochemische Bestätigung erfolgen, da die genetische und phänotypische Variabilität der Erkrankung groß ist.
Tab. 1
Klinische Klassifikation des Ehlers-Danlos-Syndroms (nach Malfait et al. 2017)
Name (Abk.)/
Einteilung alt/
Erbgang, OMIM
Major Symptome
Minor Symptome
Bemerkung
Mutiertes Protein
(Gen, Locus)/
Minimale Kriterien zur Verdachtsdiagnose
Klassisches EDS
(cEDS)/
EDS I/II/
AD, 130000, 130010
Haut: Hyperelastizität,
atrophe Narben
Skelettsystem: Generalisierte Hypermobilität der Gelenke
Haut: weiche, teigige Haut,
Gewebefragilität,
Hämatomneigung,
molluskoide Pseudotumoren,
subkutane Knötchen (Spheroide),
Gelenke: Komplikationen der
Hypermobilität (Verstauchung, Dislokation, Subluxation, Pes planus, Schmerzen)
Sonstiges: Hernien, Epikanthus, positive Familienanamnese
Das Ausmaß der Hautbeteiligung kann stark variieren. Im Elektronenmikroskop können deformierte Kollagenfibrillen in unterschiedlichem Ausmaß nachgewiesen werden (nicht spezifisch).
Bei Patienten mit Mutationen im Gen COL1A1 treten gehäuft Gefäßrupturen auf.
In über 90% der Fälle Kollagen V, α1-oder α2-Kette (COL5A1, COL5A2, 9q34.3 bzw. 2q32.2);
selten Kollagen I (COL1A1, 17q21.33)/
Majorkriterien: Hyperelastizität der Haut und atrophe Narben
plus
entweder Majorkriterium generalisierte Hypermobilität der Gelenke oder
mindestens drei Minorkriterien
„Classical-like“ EDS
(clEDS)/
-/
AR, 606408
Haut: Hyperelastizität der Haut mit samtartiger Textur und fehlenden atrophen Narben, Hämatomneigung
Skelettsystem: generalisierte Hypermobilität der Gelenke mit und ohne rezidivierende Dislokationen (v. a. Schulter, Knöchel)
Haut: Akrogerie der Hände, piezogene Knötchen
Skelettsystem: Hand- und Fußdeformitäten (Mallet-Finger, Klinodaktylie, plumper Vorfuß, Brachydaktylie mit Faltenbildung der Haut, Pes planus, Hallux valgus)
Neuromuskuläres System: milde proximale und distale Muskelschwäche, Muskelatrophie an Händen und Füßen, axonale Polyneuropathie
Sonstiges: Akrogerie, Beinödeme ohne kardiale Ursache, Vaginal-, Uterus-, Rektumprolaps
Die Symptome ähneln dem
klassischen Typ, wobei atrophe Narben fehlen.
Fehlender Nachweis von Tenascin X im Serum oder in Hautbiopsie..
Tenascin X (TNXB, 6p21.33-p21.32)/
Alle drei Majorsymptome und Familienanamnese passend zu einem AR-Erbgang
Herzklappen EDS (cvEDS, cardiac-valvular EDS)/
-/
AR, 225320
Haut: Hyperelastizität, atrophe Narben, dünne Haut, Hämatomneigung
Skelettsystem: Hypermobilität (generalisiert oder auf die kleinen Gelenke beschränkt)
Sonstiges: Schwere, progrediente Herzklappenfehler (Aorten-, Mitralklappe)
Skelettsystem: Brustdeformitäten (v. a. Pectus excavatum), Gelenksdislokationen, Fußdeformitäten (Pes planus oder planovalgus, Hallux valgus)
Sonstiges: Leistenhernie
Bei fehlender genetischer Testung kann die Erkrankung auch durch das Fehlen der α2-Kette von Kollagen I mittels Gelelektrophorese diagnostiziert werden.
Kollagen I (COL1A2, 7q21.3)/
Majorkriterium: Schwere, progrediente Herzklappenfehler und Familienanamnese passend zu einem AR-Erbgang
plus
entweder ein weiteres Majorkriterium oder mindestens zwei Minorkriterien
Vaskuläres EDS (vEDS)/
EDS IV/
AD, 130050
Gewebefragilität: Arterienruptur in jungem Alter, spontane Kolonperforation bei fehlender Darmerkrankung, Uterusruptur im dritten Trimester ohne vorherigen Kaiserschnitt, schwerer Dammriss peripartal
Gefäßsystem: Carotis-Sinus cavernosus Fistel ohne Trauma
Sonstiges: positive Familienanamnese für vEDS mit nachgewiesener Mutation COL3A1
Haut: Hämatomneigung ohne vorheriges Trauma, auch an ungewöhnlichen Stellen (Wange, Rücken); dünne, durchscheinende Haut (sichtbares Venenrelief), Akrogerie, frühzeitige Varikosis (unter 30 Jahren und Nullipara bei Frauen)
Skelettsystem: Klumpfuß, kongenitale Hüftgelenksluxation, Hypermobilität der kleinen Gelenke, Sehnen- und Muskelrisse
Sonstiges: charakteristisches Aussehen, Spontanpneumothorax, Keratoconus, Parodontose, Zahnfleischfragilität
Gesicht: Verminderung des subkutanen Fettgewebes
(Vogelgesicht mit
Pseudoexophthalmus).
Spontane Gefäßruptur (mittelgroße Arterien) in der 3.–4. Lebensdekade ist die häufigste Ursache eines
plötzlichen Todes. Das subkutane Venengeflecht ist häufig an Bauch und Brust gut sichtbar. Schwangerschaftskomplikationen mit Uterusrupturen oder starken Blutungen.
Bei starker Hämatombildung als initiales Symptom Differenzialdiagnose zur Kindesmisshandlung.
Bei Hämatomneigung und abnormer Narbenbildung muss an cEDS gedacht werden.
Kollagen III (COL3A1, 2q32.2), sehr selten Kollagen I (COL1A1, 17q21.33)/
Bei positiver Familienanamnese für die Erkrankung oder Arterienruptur oder Dissektion im Alter von unter 40 Jahren, spontaner Kolonruptur, Spontanpneumothorax und Vorliegen weiterer Merkmale sollte an die Erkrankung gedacht werden. Ebenfalls beim Auftreten mehrerer Minorsymptome.
Die Diagnose ist auch für erfahrene Ärzte schwierig.
Hypermobiles EDS
(hEDS)/
EDS III/
AD, 130020
Die Symptome werden nicht nach Major- und Minorkriterien eingeteilt, sondern in 3 Gruppen.
Kriterium 1: generalisierte Hypermobilität der Gelenke
Kriterien 2: Merkmal A (5 Symptome müssen vorhanden sein): weiche, samtartige Haut, leichte Hyperelastizität der Haut, vermehrte Striae an nicht mechanisch belasteten Körperpartien in der Jugend ohne andere Ursache, piezogene Knötchen beidseits, atrophe Narben an zwei Körperarealen in geringerer Ausprägung als beim klassischen Typ (keine Hämosiderinablagerungen), abdominale Hernien, Blasenboden-, Rektum- oder Uterusprolaps ohne andere Ursache, Arachnodaktylie mit positivem Steinberg und Walker Zeichen bds., marfanoider Habitus (Armspanne zu Höhe ≥ 1,05), Mitralklappenprolaps, Aortenwurzeldilatation (Z-score >2), Zahnengstand und hoher oder enger Gaumen
Merkmal B: Positive Familienanamnese
Merkmal C: chronische muskuloskelettale Schmerzen, chronische Schmerzen, rezidivierende Gelenksluxationen.
Kriterien 3: Fehlen einer ausgeprägten Fragilität der Haut, Ausschluss anderer hereditären oder erworbenen (auch autoimmuner) Bindegewebserkrankungen. Ausschluss anderer Erkrankungen mit Hypermobilität der Gelenke.
Das Ausmaß der Hyperelastizität ist unterschiedlich, meistens gering. Ausgeprägte atrophe Narben und molluskoide Pseudotumoren sind ein Hinweis auf ein cEDS. Die Gelenkbeteiligung steht ganz im Vordergrund der Erkrankung,
Muskelschmerzen sind häufige Beschwerden. Die Abgrenzung zum Hypermobilitätssyndrom kann schwierig sein.
Unbekannt, Einzelberichte mit Mutationen für Tenascin X oder Kollagen III/
Kriterium 1 plus 2 x Kriterien 2 (A, B; A,C; B,C oder A, B, C) plus alle Kriterien 3
Arthrochalasie EDS
(aEDS)/
EDS VIIA/VIIB/
AD, 130060
Haut: Hyperelastizität
Skelettsystem: kongenitale bilaterale Hüftgelenksluxation, schwere generalisierte Hypermobilität der Gelenke mit Dislokationen oder Subluxationen
Haut: Gewebefragilität mit atrophen Narben, Hämatomneigung
Skelettsystem: Kyphoskoliose, milde Osteopenie (radiologisch)
Neuromuskuläres System: Muskelhypotonie
Fehlende Abspaltung des Propeptides der α1- oder α-2-Kette von Kollagen I. Bei fehlender genetischer Testung kann die Erkrankung auch durch das Vorhandensein des N-terminalen Propeptids (pNα1(I) oder pNα2(I)) mittels Gelelektrophorese diagnostiziert werden.
Kollagen I (COL1A1, 17q21.33; COL1A2, 7q21.3)/
Majorkriterien: kongenitale bilaterale Hüftgelenksluxation
plus
entweder Majorkriterium Hyperelastizität der Haut oder
Majorkriterium schwere generalisiere Hypermobilität der Gelenke und mindestens zwei Minorsymptome
Dermato-sparaxis EDS
(dEDS)/
EDS VIIC/
AR, 225410
Haut: Extreme Fragilität der Haut mit kongenitalen oder postpartalen Hautrissen, Cutis laxa-artige Symptomatik mit starker Faltenbildung an Hand-und Fußgelenken, vermehrte Hautfältelung palmar, starke Hämatomneigung mit Risiko für subkutane Hämatome und Hämorrhagien
Sonstiges: charakteristisches Gesicht, Umbilikalhernie, Wachstumsverzögerung, perinatale Komplikationen durch Gewebefragilität, verkürzte Glieder (Hand und Fuß)
Haut: weiche, teigige Haut, Hyperelastizität, atrophe Narben
Skelettsystem: generalisierte Hypermobilität der Gelenke, Osteopenie
Sonstiges: Viszerale Fragilität (Blasen-, Zwechfellruptur, Rektumprolaps), verzögerte motorische Entwicklung, Hirsutismus, Zahnanomalien, Fehlsichtigkeit, Strabismus
Fehlende Abspaltung der Propeptide beider α-Ketten von Kollagen I. Bei fehlender genetischer Testung kann die Erkrankung auch durch das Vorhandensein beider N-terminalen Propeptide (pNα1(I) und pNα2(I)) mittels Gelelektrophorese diagnostiziert werden.
ADAMTS2, Prokollagen I N-Proteinase (ADAMTS2, 5q35.3)/
Majorkriterium extreme Hautfragilität und Majorkriterium
charakteristisches Gesicht
plus
entweder 1 weiteres Majorkriterium oder
3 Minorkriterien
Kypho-skoliotisches EDS
(kEDS-PLOD1, kEDS-FKBP14)/
EDS VIA/
AR, 225400, 614557
Neuromuskuläres System: Kongenitale Muskelhypotonie
Skelelettsystem: Kongenitale oder frühzeitig auftretende Kyphoskoliose (progressiv oder nicht progressiv),
generalisierte Hypermobilität der Gelenke mit Subluxation oder Dislokation (Schultern, Knie, Hüften)
Haut: Hyperelastizität, Hämatomneigung,
Gefäßsystem: Ruptur oder Aneurysma mittelgroßer Arterien
Skelettsystem: Klumpfuß, Brustdeformität, marfanoider Habitus, Osteopenie/Osteoporose
Sonstiges: Hernien
Augen: blaue Skleren, Fehlsichtigkeit
Genspezifische Symptome: kEDS-PLOD1
Haut: Gewebefragilität der Haut mit erhöhter Reißbarkeit, schlechter Wundheilung und atrophen Narben;
Augen: Microcornea, erhöhte Augenfragilität
Sonstiges: Dysmorphie des Gesichts
kEDS-FKBP14
Haut: follikuläre Hyperkeratosen, Sonstiges: kongenitaler Hörverlust, Muskelatrophie, Blasendivertikel
kEDS-PLOD1: Die Diagnose kann durch Analyse von Quervernetzungen des Kollagens im Urin gestellt werden (HP oder Pyr für Hydroxylysylpyridinolin und LP oder Dpyr für Lysylpyridinolin). Bei kEDS-PLOD1 kommt es auf Grund der fehlenden Lysinhydroxylierung des Kollagens zu einem deutlichen Anstieg des LP/HP-Quotienten. Für kEDS-FKBP14 ist der Wert normal. Als weitere biochemische Analysen kann die Lysinhydroxylierung des Kollagens in einer Hautbiopsie oder Zellkultur analysiert werden.
kEDS-PLOD1: Lysylhydroxylase I (PLOD1, 1p36.22)
kEDS-FKBP14: FKBP22 (FKBP14, 7p14.3)/
Majorkriterium kongenitale Muskelhypotonie und Majorkriterium kongenitale oder früh auftretende Kyphoskoliose
plus
entweder Majorkriterium generalisierte Hypermobilität der Gelenke oder drei Minorkriterien (entweder generell oder genspezifisch)
Brittle Cornea Syndrom
(BCS)/
-/
AR, 229200, 614170
Augen: Dünne Hornhaut mit oder ohne Ruptur, frühzeitiger, progressive Keratoconus, frühzeitiger, progressiver Keratoglobus, blaue Skleren
Haut: Weich, samtartig, durchscheinend
Augen: Enukleation oder Hornhautvernarbung nach früherer Ruptur, progressive Abnahme der Hornhautdicke (Stroma), starke Myopie, Netzhautablösung
Skelettsystem: Skoliose, Arachnodaktylie, Hypermobilität der kleinen Gelenke, Pes planus, Hallux valgus, leichte Kontrakturen der Finger, Hüftgelenksdysplasie
Sonstiges: Taubheit, vermehrte Dehnbarkeit des Trommelfells, milde muskuläre Hypotonie
Während die Funktion des Zinkfingerprotein 469 nicht bekannt ist, kodiert PRDM5 einen Transkriptionsfaktor, der die Transkription von Matrixproteinen reguliert (u. a. Kollagen).
Zinkfingerprotein 469 (ZNF469, 16q24) oder
PRDM5 (PRDM5, 4q27)/
Majorkriterium dünne Hornhaut mit oder ohne Ruptur
plus
entweder ein weiteres Majorkriterium oder drei Minokriterien
Spondylo-dysplastisches EDS
(spEDS-B4GALT7; spEDS-B3GALT6; spEDS-SLC39A13)/
Progeroider Typ/
AR, 130070, 615349, 612350
Skelettsystem: Progressiver Kleinwuchs in der Kindheit, Verbiegungen der Extremitäten
Neuromuskuläres System: Muskuläre Hypotonie (ausgeprägt kongenital oder milde mit späterem Beginn)
Haut: Hyperelastizität, weiche, teigige, Haut, dünne, durchscheinende Haut
Skelettsystem: Pes planus, Osteopenie
Neuromuskuläres System: verzögerte motorische und kognitive Entwicklung,
Genspezifische Symptome:
spEDS-B4GALT7
Skelettsystem: Radioulnare Synostose, bds. Ellbogenkontraktur, generalisierte Hypermobilität der Gelenke, kraniofaziale Dysmorphie, Vierfingerfurche, typische radiologische Knochenveränderungen
Augen: opaque Kornea, schwere Hyperopie
spEDS-B3GALT6
Skelettsystem: Kyphoskoliose, Hypermobilität aller oder der distalen Gelenke, Gelenkkontrakturen, auffällige Fingerform, kraniofaziale Dysmorphie, Klumpfuß, typische radiologische Knochenveränderungen, Osteoporose mit Spontanfrakturen,
Sonstiges: dysplastische, verfärbte Zähne, Aneurysma Aorta ascendens, Lungenhypoplasie
spEDS-SLC39A13
Skelettsystem: Hypermobilität der kleinen Gelenke, typische radiologische Knochenveränderungen
Augen: Hervorstehende Augen, blaue Skleren
Sonstiges: vermehrte Fältelung palmar, Atrophie der Thenarmuskeln, auffällige Fingerform
Die beiden Galaktosyltransferasen übertragen Galaktosereste auf Glykosaminoglykanketten von Proteoglykanen. ZIP13 ist ein transmembranöses Zinktransportprotein. Die GAG-Defizienz bei B4GALT7- und B3GALT6-EDS kann auch in der Zellkultur nachgewiesen werden. Beim spEDS-SLC39A13 tritt häufig ein Anstieg des LP/HP-Quotienten im Urin auf, der aber nicht so ausgeprägt ist wie beim kEDS.
spEDS-B4GALT7: Galaktosyltransferase I (B4GALT7, 5q35.3)
spEDS-B3GALT6: Galaktosyltransferase II (B3GALT6, 1p36.33)
spEDS-SLC39A13: ZIP13 (SLC39A13, 11p11.2)/
Majorkriterium Kleinwuchs und Majorkriterium muskuläre Hypotonie
plus
charakteristische radiologische Veränderungen der Knochen und mindestens drei weitere Minorkriterien
Muskulo-kontrakturelles EDS (mcEDS-CHST14, mcEDS-DSE)/
-/
AR, 601776, 615539
Haut: Hyperelastizität, Hämatomneigung, Hautfragilität mit atrophen Narben, vermehrte palmare Fältelung
Kongenital multiple Kontrakturen, kraniofaziale Dysmorphie
Skelettsystem: rezidivierende oder chronische Dislokationen, Brustdeformität, (Kypho-)skoliose, auffällige Fingerform, progressive Fußdeformitäten
Augen: Strabismus, Fehlsichtigkeit, Glaukom
Sonstiges: große subkutane Hämatome, chronische Obstipation, Kolondivertikel, Pneumo(hämato)thorax, Nephro-/Zystolithiasis, Hydronephrose, Kryptorchismus
Erkrankung, bei der es durch zwei verschiedene Mutationen zu Störungen in der Synthese des Glykosaminoglykan Dermatansulfat kommt. Dermatansulfat ist Bestandteil von Proteoglykanen. Der Phänotyp ist identisch.
mcEDS-CHST14: Dermatan-4 sulfotransferase-1 (CHST14, 15q15.1), mcEDS-DSE: Dermatansulfatepimerase-1 (DSE, 6q22.1)/
bei Geburt oder in früher Kindheit: Majorkriterien kongenitale multiple Kontrakturen und kraniofaziale Dysmorphie
Adoleszenz und Erwachsenenalter:
Majorkriterien kongenitale multiple Kontakturen und charakteristische Hautbefunde
Myopathisches EDS
(mEDS)/
-/
AD/AR, 616471
Neuromuskuläres System: kongenitale muskuläre Hypotonie, muskuläre Atrophie, Besserung mit zunehmenden Alter
Skelettsystem: Proximale Gelenkkontrakturen an Ellbogen, Knie, Hüfte, Hypermobilität distale Gelenke
Haut: Weiche, teigige Haut, atrophe Narben
Neuromuskuläres System: verzögerte motorische Entwicklung, Myopahtie in Muskelbiopsie
Die Symptome überlappen mit anderen Erkrankungen, bei denen Mutationen von Kollagen VI auftreten (Bethlem-Myopathie und Kongenitale Myopathie Typ Ullrich).
Kollagen XII (COL12A1, 6q13-q14)/
Majorkriterium kongenitale muskuläre Hypotonie, die sich mit zunehmenden Alter bessert
plus
ein weiteres Majorkriterium oder drei Minorkriterien
Parodontales EDS
(pEDS)/
EDS VIII/
AD, 130080
Haut: Prätibiale Hyperpigmentierung
Zahnfleisch: Schwere, nicht behandelbare Parodontose in der Kindheit oder Adoleszenz, fehlendes Attachment des Zahnfleisches
Sonstiges: positive Familienanamnese
Haut: Hämatomneigung, Hyperelastizität, vermehrte Fragilität, atrophe Narben, Akrogerie, vermehrte Venenzeichnung
Skelettsystem: Hypermobilität vor allem der distalen Gelenke, Marfanoides Gesicht
Sonstiges: Hernien, vermehrte Infektionen
Eine Beteiligung der Haut ist ein sehr häufiges Symptom der Erkrankung.
Komplement C1r oder C1s (C1R, C1S, 12p13.31)/
Majorkriterium schwere, nicht behandelbare Parodontose in der Kindheit oder Adoleszenz oder Majorkriterium fehlendes Attachment des Zahnfleisches
plus zwei weitere Majorkriterien und ein Minorkriterium
Die Hauptsymptome betreffen Haut und Gelenke (Abb. 1, 2 und 3). Die Haut hat eine samtartige, weiche oder auch teigige Konsistenz. Sie hat einen fahlen Farbton und ist häufig dünn. Sie lässt sich weit von der Unterlage abziehen und schnellt nach Loslassen wieder in die Ausgangslage zurück. Die vermehrte Dehnbarkeit der Haut wird an einer Körperstelle untersucht, die nicht mechanischen Kräften ausgesetzt ist und an der keine Narben vorliegen. Am besten eignet sich die Beugeseite des Unterarms.
Die erhöhte Fragilität des Gewebes äußert sich in einer leichten Zerreißbarkeit der Haut oder in Hämatomen, die sich spontan oder nach nur minimalen Traumen bilden. (Abb. 4). Zusätzlich findet man gerade an Stellen, die vermehrt mechanischen Kräften ausgesetzt sind, multiple atrophe Narben mit einer zigarettenpapierartigen Oberfläche und Hämosiderinpigmentierungen. Hier finden sich auch häufig fleischige Pseudotumoren (molluskoide Pseudotumoren), Auch hypertrophe Narben können vorkommen.
Die Hypermobilität der Gelenke variiert nach Alter und Geschlecht der Patienten und sollte nach der Beighton-Skala (Beighton et al. 1998) bestimmt werden. Bei einem Teil der Patienten kann ein Mitralklappenprolaps nachgewiesen werden.

Sonstige Ehlers-Danlos-Syndrom-Typen

Klinik
Differenzialdiagnose
Je nach Subtyp muss an Cutis laxa oder an Marfan-Syndrom gedacht werden. Beim vaskulären Typ muss auch das Loeys-Dietz-Syndrom in Betracht gezogen werden (siehe Differentialdiagnose Marfan Syndrom).
Diagnostisches Vorgehen
Die Verdachtsdiagnose wird klinisch anhand von Major- und Minorkriterien gestellt. Die Verifizierung erfolgt, sofern möglich, über molekulargenetische oder biochemische Untersuchungen.
Histopathologie
Im Lichtmikroskop können bis auf eine dünnere Haut beim vaskulären Typ bei allen anderen Formen keine Veränderungen nachgewiesen werden. Sekundäre posttraumatische Veränderungen sind uncharakteristisch. Im Elektronenmikroskop können zum Teil charakteristische, aber unspezifische Veränderungen von Fibrillengröße und -form (composite fibrils) gefunden werden.
Labor
Spezifische Laborbefunde kommen nicht vor.
Therapie
Eine spezifische Behandlung der Erkrankung existiert nicht. Beim vaskulären Typ scheint eine Therapie mit β-Blockern (Celiprolol) zur Verminderung lebensbedrohlicher Komplikationen durch vaskuläre Ereignisse zu führen. Beim kyphoskoliotischen Typ können durch Vitamin-C-Gabe manchmal Wundheilung und Muskeltonus positiv beeinflusst werden.
Weitere Empfehlungen
Das Ausmaß der Prophylaxe richtet sich nach der Schwere der klinischen Symptomatik und dem jeweiligen Subtyp der Erkrankung. Verletzungsgefährdete Körperpartien lassen sich durch geeignete Bandagen schützen. Sportarten, die mit einer höheren Verletzungsrate einhergehen (Kontaktsportarten), sollten ebenso wie isometrischer Kraftsport vermieden werden. Eine strenge Indikationsstellung ist bei invasiven diagnostischen Maßnahmen geboten (Katheterisierung, Angiografie), da mit einer erhöhten Komplikationsrate zu rechnen ist. Auf eine spannungsfreie Adaptation der Wundränder ist zu achten, auch sollte das Nahtmaterial deutlich länger liegen bleiben. Die Wundheilung ist verlangsamt, und Fäden können schnell ausreißen. Eine konsequente antitussive Therapie bei Erkältungen sowie eine Regulierung der Stuhlkonsistenz sind wichtige prophylaktische Maßnahmen, um einen Spontanpneumothorax oder eine Kolonruptur zu vermeiden. Bei Schwangerschaften ist engmaschige Überwachung sinnvoll. Die Möglichkeit einer pränatalen Diagnostik wurde für den vaskulären und den kyphoskoliotischen Typ beschrieben.

Letale restriktive Dermopathie

(Antoine 1929; Witt et al. 1986)
OMIM 275210
AR
1p34
ZMPSTE24 (606480)
Zinkmetalloprotease
 
AD
1q21.2
LMNA (150330)
Lamin A
Synonyme
Tight skin contracture syndrome, Late fatal epidermal dysplasia
Epidemiologie
Es handelt sich um eine sehr seltene Erkrankung. Ein autosomal-rezessiver Erbgang kommt häufiger vor als ein autosomal-dominanter.
Ätiopathogenese
Die Erkrankung gehört in die Gruppe der Laminopathien. Mutationen im LMNA-Gen führen zur Synthese eines verkürzten Prelamin A. Weitaus häufiger sind jedoch Mutationen im ZMPSTE24-Gen, einer Zink-Metalloprotease, durch die es zu Störungen in der posttranslationalen Prozessierung von Prelamin A kommt.
Klinik
Typisches Zeichen der Erkrankung ist eine feste, nicht dehnbare Haut, die in utero zu einer Fixierung des Fetus in Beugestellung führt. Die Haut ist dünn mit durchscheinendem Venenrelief, kann aber auch verdickt und sklerotisch sein. Eine starke Schuppung kommt vor, ebenso wie Fissuren in Gelenkbeugen und Ulzerationen an Druckstellen. Man glaubt, dass die weiteren Symptome durch eine verminderte fetale Beweglichkeit induziert werden (fetale Hypokinesiesequenz). Die Kinder haben einen typischen fixierten Gesichtsausdruck mit offenem Mund und Lippen in O-Stellung. Das Kinn ist schmal, die Ohren sind tief angesetzt, es besteht ein Ektropium. Das Skelettsystem ist deformiert, die Lungen sind hypoplastisch. Der Blasensprung tritt vorzeitig ein.
Histopathologie
Die Epidermis weist eine Hyperkeratose auf. Die Dermis ist dünn, die kompakten Kollagenfasern verlaufen parallel zu ihr, Reteleisten fehlen. Die elastischen Fasern sind stark vermindert und die Subkutis ist verdickt.
Verlauf
Die Kinder sterben häufig noch in utero oder kurz nach der Geburt.
Therapie
Eine effektive Therapie gibt es nicht.

Stiff-skin-Syndrom

(Esterly und McKusick 1971)
OMIM 184900
AD
15q21.1
FBN1
Fibrillin 1
Synonyme
Congenital fascial dystrophy, Esterly-Syndrom
Epidemiologie
Die Erkrankung ist sehr selten. Das Stiff-skin-Syndrom wird autosomal-dominant vererbt. Für die Variante der congenital fascial dystrophy (OMIM 228020) wird ein autosomal-rezessiver Erbgang angenommen.
Ätiopathogenese
Mutationen im Gen für Fibrillin-1 wurden als Ursache der Erkrankung gefunden. Es wird vermutet, dass es durch die Mutation zu einer gesteigerten Bindung von TGF-β in der Matrix kommt und auch zu einer verstärkten TGF-β induzierten Signaltransduktion über SMAD2.
Klinik
Das Stiff-skin-Syndrom ist durch eine Verhärtung der Haut charakterisiert, die zu einer Einschränkung der Gelenkbeweglichkeit führt. Oft sind Gesäß und Oberschenkel betroffen. Eine Hypertrichose wird häufiger beschrieben. Die Symptome können bei Geburt vorhanden sein oder entwickeln sich in der Kindheit. Sie zeigen langsame Progredienz, wobei eine Organbeteiligung nicht auftritt, sodass die Prognose häufig gut ist. Entzündliche Veränderungen fehlen. Bei der Variante der Congenital fascial dystrophy ist die Symptomatik auf eine Verdickung der Faszien beschränkt.
Differenzialdiagnose
An eine systemische oder zirkumskripte Sklerodermie ist zu denken. Beim Parana-Hard-Skin-Syndrom (OMIM 260530) tritt eine generalisierte Verhärtung auf, die zu einer starken Beeinträchtigung führt.
Histopathologie
Verstärkte Ablagerung von Kollagen, Fibrillin 1 und Elastin in der Dermis.
Therapie
Eine kausale Behandlung gibt es nicht. Eine krankengymnastische Betreuung der Patienten ist essenziell.

Osteogenesis imperfecta

(Ekman 1788; Sartorius 1826; Vrolik 1849)
Synonyme
Fragilitas ossium, fetale Osteoporose, Vrolik-Syndrom
Epidemiologie
Osteogenesis imperfecta (OI) wird in 17 Subtypen eingeteilt. Insgesamt wird eine Prävalenz von etwa 1:15.000 Geburten angenommen.
Ätiopathogenese
Bei der Erkrankung konnten Mutationen am Kollagenmolekül oder von Proteinen nachgewiesen werden, die an der Kollagensynthese beteiligt sind. Auch Defekte in der Ossifikation, der Mineralisierung und der Entwicklung von Osteoblasten treten auf. 90 % der Mutationen entfallen auf quantitative oder strukturelle Mutationen für die α-1- oder -2-Kette von Kollagen I. Weitere Mutationen konnten für Proteine nachgewiesen werden, die bei der Kollagenprozessierung (BMP1), der postranslationalen Modifikation, Faltung und Fibrillenbildung des Kollagens (LEPRE1, CRTAP, PPIB, SERPINF1, PLOD2, FKBP65, TMEM38B, SPARC) beteiligt sind. Defekte in der Ossifikation und der Mineralisierung treten durch Mutationen in den Genen für IFITM5 und SERPINH1 auf, während die Entwicklung von Osteoblasten gestört ist bei Mutation in den Genen von WNT1, CREB3L1, SP7 und PLS3.
Klinik
Die Patienten suchen nur selten den Dermatologen auf, da die Symptome im Wesentlichen das Skelettsystem betreffen. Kardinalsymptome sind hier eine vermehrte Knochenbrüchigkeit, eine verminderte Knochenmasse und Skelettdeformierungen. Zu den Hautsymptomen zählen eine Neigung zu Hämatomen nach minimalen Traumen und eine dünne Haut. Bei einer Untergruppe von Patienten mit Mutationen im Gen COL1A1 oder COL1A2 kommt es zu einer überlappenden Symptomatik von OI und EDS. Klinisch können die Patienten nach dem Schweregrad klassifiziert werden, den einzelnen Gruppen werden dann unterschiedliche Mutationen zugeordnet.
Nicht-deformierende Osteogenesis imperfecta mit blauen Skleren (OI Typ I) OMIM 166200
Die Krankheit beginnt in der Kindheit mit erhöhter Brüchigkeit besonders der langen Röhrenknochen, auch mit Frakturen in utero. Der Verlauf ist eher mild. Nach der Pubertät bessert sich die Frakturneigung. Ferner bestehen blaue Skleren, Kyphoskoliose, dünne Haut, Hämatomneigung, Taubheit und zum Teil Dentiogenesis imperfecta. Betroffene Gene sind COL1A1 und COL1A2.
Variable Osteogenesis imperfecta mit normalen Skleren (OI Typ IV) OMIM 166220
Die Knochenbrüchigkeit tritt in der Kindheit auf. Ihr Ausmaß und das der Deformierungen sind eher mild bis moderat. Blaue Skleren fehlen ebenso wie Schwerhörigkeit, eine Dentiogenesis imperfecta kann vorkommen. Betroffene Gene sind COL1A1, COL1A2, WNT1, CRTAP, PPIB, SP7 und PLS3.
Osteogenesis imperfecta mit Kalzifikation interosseärer Membranen (OI Typ V) OMIM 610967
Bei diesem Typ mit moderatem bis schwerem Verlauf kommt es zu einer Bildung von hyperplastischem Kallus und zu Ossifikation interosseärer Membranen. Betroffenes Gen ist IFITM5.
Progressiv deformierende Osteogenesis imperfecta (OI Typ III) OMIM 259420
Viele Patienten weisen Frakturen in utero oder in der Neugeborenenperiode auf. Die ausgeprägten Brüche führen zu charakteristischen Deformierungen. Diese Patienten sind von sehr kleiner Statur und stark schwerhörig. Betroffene Gene sind COL1A1, COL1A2, BMP1, CRTAP, FKBP10, LEPRE1, PLOD2, PPIB, SERPINF1, SERPINH1, TMEM38B, WNT1, CREB3L1 und SPARC.
Perinatal lethale Osteogenesis imperfecta (OI Typ II A und B) OMIM 166210
Er ist durch ausgeprägte Knochenbrüchigkeit in utero gekennzeichnet. Häufig werden die Kinder tot geboren oder sterben kurz nach der Geburt. Betroffene Gene sind COL1A1, COL1A2, CRTAP, LEPRE1 und PPIB.
Therapie
Eine kausale Behandlung existiert nicht. Eine intravenöse Therapie mit Bisphosphonaten bei Kindern und Jugendlichen führt zu einer Abnahme der Frakturhäufigkeit, während für eine orale Behandlung nur eine Zunahme der Knochendichte gezeigt wurde. Eine pränatale Diagnostik ist möglich.

Cutis laxa

(Graf 1836, Chernogubow/Tschernogubow 1892)
Synonyme
Dermatochalasis, Schlaffhaut, Zu-viel-Haut-Syndrom, generalisierte Elastolyse
Definition
Die heterogene Gruppe hereditärer Erkrankungen ist vornehmlich durch hängende, unelastische Haut gekennzeichnet.
Epidemiologie
Die Erkrankung ist sehr selten, wobei autosomal-rezessive Formen häufiger vorkommen als autosomal-dominante.
Ätiopathogenese
Bei der autosomal-dominanten Form konnten Mutationen in den Genen für Elastin und Fibulin 5 nachgewiesen werden, wodurch die Elastogenese beeinträchtigt oder der proteolytische Abbau von elastischen Fasern erleichtert ist (Tab. 2). Bei den autosomal-rezessiven Formen konnten Mutationen für verschiedene Proteine gefunden werden. Hierzu gehören Fibulin-4 und -5, die beide an der Elastogenese beteiligt sind. Bei der X-chromosomal-rezessiven Form (Occipital-horn syndrome, OMIM 304150) liegt eine Mutation im ATP7A-Gen (Xq12–q13) vor, das für ein Kupfertransportprotein (P-Typ-ATPase) kodiert. Mutationen im gleichen Gen konnten auch für das Menkes-Syndrom (OMIM 309400) nachgewiesen werden. Diese Varianten der Cutis laxa werden jetzt den Kupfertransporterkrankungen zugerechnet (Kap. „Hautveränderungen durch Mineralstoffwechselstörungen“). Kupfer ist ein Kofaktor der Lysyloxidase, die für die Bildung von Quervernetzungen von Elastin und Kollagen essenziell ist.
Tab. 2
Symptome und Mutationen bei Cutis laxa
Einteilung
Erbgang
Hautsymptome
Systembeteiligung (Auswahl)
Mutationen (Funktion)
Autosomal-rezessive Cutis laxa 1; ARCL1A
(OMIM 219100)
AR
Cutis laxa
Emphysem, Gefäßbeteiligung (Pulmonalarterienstenose), Hernien
Fibulin 5
(Elastogenese)
Autosomal-rezessive Cutis laxa 1; ARCL1B
(OMIM 614437)
AR
Cutis laxa
Emphysem, Gefäßbeteiligung (Pulmonalarterienstenose), Hernien
Fibulin 4
(Elastogenese)
ARCL1C, LTBP 4-related Cutis laxa (OMIM 613177)
AR
Cutis laxa
Emphysem, Gefäßbeteiligung (Pulmonalarterienstenose), Hernien
LTBP4 (LTBP4 spielt eine Rolle bei der Elastogenese)
Autosomal-rezessive Cutis laxa 2A; ARCL2A/wrinkly skin syndrome (WSS) (OMIM 219200, 278250)
AR
Cutis laxa
(weites Spektrum von schwer – mild (WSS))
Entwicklungsverzögerung, Mikrozephalie, kein Emphysem
ATP6V0A2 (V-ATPase, abnormer pH-Gradient im Golgiapparat, veränderte Glykosylierung)
Autosomal-rezessive Cutis laxa 2B, ARCL2B, (OMIM 612940)
AR
Cutis laxa
Entwicklungsverzögerung, kein Emphysem
PYCR1 (in den Mitochondrien lokalisiertes Protein, das an der Prolinsynthese beteiligt ist)
ARCL3A, ALDH18A1–related cutis laxa,
De-Barsy-Syndrom A
(OMIM 219150)
AR
Cutis laxa
(Progeroides Bild)
Entwicklungsverzögerung, kein Emphysem
ALDH18A1 (in den Mitochondrien lokalisiertes Protein, das an der Prolin-, Arginin und Ornithinsynthese beteiligt ist)
ARCL3B, De-Barsy-Syndrom B (PYCR1-related progeroid syndrome) (OMIM 614438)
AR
Cutis laxa
(Progeroides Bild)
Entwicklungsverzögerung, kein Emphysem
PYCR1
RIN2-related Cutis laxa (OMIM 613075)
AR
Cutis laxa (vornehmlich im Gesicht)
Makrozephalie, Alopezie, Skoliose
RIN2 (RIN2 ist am Endosomentransport beteiligt.)
Geratodermia osteodysplastica
(OMIM 231070)
AR
Cutis laxa (vornehmlich Handteller, Fußrücken, Abdomen)
Osteoporose, kein Emphysem
GORAB (Protein kommt im Golgiapparat vor und ist an der Proteinsekretion beteiligt.)
Arterial tortuosity syndrome (ATS)(OMIM 208050)
AR
Cutis laxa
Aneurysmen, kein Emphysem
SLC2A10, (Glukosetransportprotein)
Autosomal-dominante Cutis laxa, ADCL (OMIM 123700)
AD
Cutis laxa
Emphysem und Aortenaneurysmen können auftreten
Elastin, Fibulin 5
Lens-Majewski Syndrom
(OMIM 151050)
AD
Cutislaxa
Entwicklungsverzögerung,kein Emphysem
PTDSS1 (Phosphatidylserinsynthetase 1)
Klinik
Während die autosomal-rezessive Form neben der Hautsymptomatik auch eine ausgeprägte systemische Beteiligung zeigt, steht bei der autosomal-dominanten Form die Hautbeteiligung ganz im Vordergrund; die systemischen Symptome sind hier weniger schwer. Die Haut ist sehr schlaff und hängt in losen Falten sackartig vom Körper wie bei der Basset-Hunderasse. Bei Kindern äußert sich dies vor allem in perioral überschüssiger Haut. Sie kann weit von ihrer Unterlage abgezogen werden und kehrt nur allmählich in ihre Ausgangslage zurück. Eine vermehrte Fragilität besteht nicht, auch fehlt eine abnorme Narbenbildung. Jugendliche Patienten sehen ungewöhnlich vorgealtert aus (Abb. 5).
Die systemische Beteiligung betrifft Lunge, kardiovaskuläres System, Darmtrakt, Blase und Gelenke. Sie äußert sich in Emphysem, Cor pulmonale, Pulmonalarterienstenosen, Dilatation der Aorta ascendens, Hernien, Blasen- und Darmdivertikel sowie gelegentlich auch in einer Hypermobilität der Gelenke. Komplikationen können schon in der Kindheit zum Tod führen. Das Occipital-horn-Syndrom ist durch eine laxe Haut, gesteigerte Gelenkbeweglichkeit, Kalzifikation der okzipitalen Muskelansätze von M. trapezius und M. sternocleidomastoideus gekennzeichnet. Auch Hernien, Divertikel, Gefäßveränderungen und Dysautonomien mit chronischer Diarrhoe und orthostatischer Hypotonie kommen vor.
Differenzialdiagnose
Erworbene Cutis-laxa oder postinflammatorische Elastolyse ist eine seltene Erkrankung, bei der Cutis laxa-ähnliche Symptome nach entzündlichen Dermatosen oder Medikamenteneinnahme auftreten. Beschrieben wurden die Symptome zum Beispiel bei multiplem Myelom, nephrogener systemischer Fibrose, Urtikaria, systemischem Lupus erythematodes, Mastozytose und nach Einnahme von Penicillamin, Penicillin und Isoniazid. Bei einem Patienten mit erworbener Cutis laxa konnten Mutationen von Elastin und Fibulin 5 nachgewiesen werden, die zu einer Elastolyse im Rahmen der Entzündung führte. Weiter zur Differenzialdiagnose gehört die mid dermal elastolysis. Cutis-laxa-artige Symptome können auch nach starker Gewichtsabnahme auftreten (Cutis pleonasmus) und bei anderen hereditären Erkrankungen vorkommen, so bei Ehlers-Danlos-Syndrom, Pseudoxanthoma elasticum und Marfan-Syndrom.
Histopathologie
Die elastischen Fasern sind fragmentiert, ihr Anteil ist vermindert.
Verlauf
Bei Patienten mit alleiniger Hautbeteiligung ist die Lebenserwartung nicht eingeschränkt. Liegt eine systemische Beteiligung vor, bestimmt häufig das Ausmaß der Lungenbeteiligung die Prognose. Neugeborene können an hypoplastischen Lungen sterben, während im Erwachsenalter die Emphysemfolgen mit Cor pulmonale die Prognose bestimmen.
Therapie
Eine kausale Behandlung existiert nicht. Überschüssige Haut kann aus funktionellen oder kosmetischen Gründen exzidiert werden.

Ascher-Syndrom

(Laffer 1909; Ascher 1920)
Ätiopathogenese
Die Erkrankung entsteht wahrscheinlich durch dominante Neumutationen. Eine Mutation konnte bisher nicht nachgewiesen werden.
Klinik
Die Kombination aus Blepharochalasis und einer gedoppelten Oberlippe wird als Ascher-Syndrom bezeichnet. Bei den betroffenen Kindern werden die Veränderungen an den Lidern oft als Schwellung im Rahmen eines Angioödems fehlgedeutet, aber später wird die Erkrankung durch Überhängen der Lidhaut mit Gesichtsfeldeinschränkung offensichtlich. Die Doppelung der Oberlippe entsteht durch eine besondere Falte der Mundschleimhaut und wird erst beim Öffnen des Mundes beim Sprechen ersichtlich.
Therapie
Chirurgische Korrekturen sind gut möglich.

Pseudoxanthoma elasticum

(Darier 1896)
OMIM 264800
AR
16p13.1
ABCC6
ATP-binding cassette, subfamily C, member 6
Synonyme
Elastorrhexis generalisata et systemica, Grönblad-Strandberg-Syndrom (1929)
Epidemiologie
Die seltene Erkrankung hat eine Prävalenz von etwa 1:25.000 bis 1:100.000.
Ätiopathogenese
Als Ursache der Erkrankung konnten Mutationen im ABCC6-Gen nachgewiesen werden (Chromosom 16p13.1). Interessanterweise kodiert dieses kein Matrixprotein. Vielmehr gehört das Genprodukt zur Familie der ABC-Transporterproteine (ATP binding cassette). Die genaue Funktion des ABCC6-Proteins (Synonym MRP6: multidrug resistance protein 6) ist nicht bekannt. Es gehört zur Gruppe der transmembranösen Transportproteine, die für den Transport von Bilirubinmetaboliten aus Hepatozyten verantwortlich sind. Das ABCC6-Protein wird vornehmlich in Leber und Niere exprimiert und rückt die Erkrankung in die Nähe einer metabolischen Erkrankung, auch wenn derzeit weder Substrat noch exakte Funktion bekannt sind.
Hauptmerkmal der Erkrankung sind eine Fragmentierung und Kalzifizierung der elastischen Fasern. Wie diese Veränderungen entstehen, ist nicht bekannt. Der Kalzium- und Phosphatstoffwechsel ist in der Regel normal, wenngleich bei Patienten mit Hyperkalzämie und Hypervitaminose D anderer Genese der Verlauf schwerer sein kann. Ob eine erhöhte Kalziumaufnahme in der Jugend zu einem schwereren Verlauf der Erkrankung führt, ist umstritten.
Klinik
Da die Erkrankung generalisiert zu Veränderungen der elastischen Fasern führt, betreffen die Symptome besonders Haut, Augen, kardiovaskuläres System und Gastrointestinaltrakt. Die Erkrankung beginnt schleichend und eine Diagnose wird oft nicht vor dem 20–30. Lebensjahr gestellt. Es besteht eine deutliche intrafamiliäre Heterogenität.
Haut
Die Hautveränderungen sind meist die ersten Symptome der Erkrankung und treten in der Jugend auf, sie können aber auch nur eine geringe Ausprägung zeigen. Man findet symmetrisch angeordnet nebeneinander runde bis ovale oder streifenförmige Flecken oder schwach erhabene Papeln, die in Herden zusammenstehen (Abb. 6). Erst sind sie gelblich-violett, nach Verlust der entzündlichen Komponente werden sie weißlich bis gelblich: Daher stammt die Bezeichnung Pseudoxanthoma. Das Oberflächenrelief der befallenen Haut ist unregelmäßig, ihre Konsistenz weich, schlaff und unelastisch. Das Relief ähnelt einer gerupften Hühnerhaut oder Pflastersteinen. Prädilektionsstellen sind die seitlichen Halspartien, die großen Gelenkbeugen (Axillen, Ellen- und Leistenbeuge, Kniekehle), die seitlichen Rumpfpartien und der Nabel. Typisch ist eine vermehrte Faltenbildung am Kinn (Lebwohl Zeichen (Lebwohl et al. 2003)) (Abb. 7). Auch an der Schleimhaut können ähnliche Veränderungen auftreten, vor allem an der Innenseite der Unterlippe und der Vaginalschleimhaut.
Bei intensiver Ausprägung können sich der Cutis laxa ähnliche Veränderungen bilden, im Sinne einer sekundären Dermatochalasis. Ein kleiner Teil der Patienten entwickelt anuläre Herde mit verkrusteten Papeln, die einer Elastosis perforans serpiginosa ähneln können.
Weitere Befunde
Auge
Augenveränderungen haben fast alle Patienten, sie können aber im frühen Lebensalter noch fehlen. Zu den Ersten gehören gesprenkelte Pigmentierungen der Retina. Im weiteren Verlauf kommt es durch Fragmentierung der elastischen Fasern zu Brüchen in der Bruch-Membran, die die Gefäßhaut von der Retina trennt. Es bilden sich bräunliche, verzweigte Streifen verschiedener Größe, die sich von den hell- oder dunkelroten Arterien und Venen abheben (angioid streaks). Diese Veränderungen, die symmetrisch auftreten, sind symptomlos und können auch bei anderen Erkrankungen nachgewiesen werden (β-Thalassämie, Sichelzellanämie, Marfan-Syndrom, Ehlers-Danlos-Syndrom, Morbus Paget). Durch spontane Neovaskularisation, Hämorrhagien und Narben kommt es zum Visusverlust. Etwa 60–70 % der Patienten haben in der 3–4. Lebensdekade Visusveränderungen, wobei eine Erblindung selten vorkommt.
Kardiovaskulär
Durch Kalzifizierung der Elastica interna und der Media von Arterien kommt es zur Lumeneinengung vor allem der peripheren Gefäße. Die Symptome variieren je nach Lage der betroffenen Gefäße: Claudicatio intermittens, Angina pectoris oder Myokardinfarkt, Schlaganfall, Angina intestinalis, renaler Hypertonus. Treten Symptome wie bei Atherosklerose in einem frühen Lebensalter auf, sollte ein Pseudoxanthoma elasticum ausgeschlossen werden.
Gastrointestinal
Bei einem Teil der Patienten kommt es zu gastrointestinalen Blutungen. Die Ursache hierfür ist unklar. Man vermutet, dass die Gefäßveränderungen der Submukosa zu einer erhöhten Fragilität oder einer eingeschränkten Gefäßkonstriktion bei bestehender erosiver Gastritis führen.
Differenzialdiagnose
Frühe Hautveränderungen können mit dünner Haut und prominenten Follikeln beim Ehlers-Danlos-Syndrom verwechselt werden. Wichtig ist die Unterscheidung vom erworbenen Pseudoxanthoma elasticum, das weiter unten erläutert wird.
Diagnostisches Vorgehen
Bei Vorliegen des charakteristischen klinischen Bildes wird der spezielle histologische Befund erhoben. Wichtig ist die Abklärung des Ausmaßes der systemischen Beteiligung. Eine Pränataldiagnose ist zurzeit noch nicht etabliert.
Histopathologie
Die Hautbiopsie zeigt ein charakteristisches Bild. Die Veränderungen beschränken sich auf die elastischen Fasern. Sie sind stellenweise gequollen und in kurze Bruchstücke zerfallen (Elastorrhexis). Oft liegen sie häufchenartig zwischen normal wirkenden Kollagenfasern. Auffälligerweise sind die veränderten elastischen Fasern sehr reich an Kalziumsalzen (von-Kossa-Färbung) und sauren Proteoglykanen (Hale-PAS-Reaktion). Elektronenmikroskopische Untersuchungen zeigen, dass die Kalzifizierung das Elastin betrifft.
Labor
Krankheitsspezifische Laborparameter existieren nicht. Risikofaktoren einer Atherosklerose (Cholesterin, Triglyzeride) sowie das Vorliegen einer Erkrankung des Kalzium- (Kalzium, Phosphat) oder Vitamin-D-Stoffwechsels sollten ausgeschlossen werden. Stuhl- und Urinuntersuchungen dienen dem Ausschluss von Hämorrhagien.
Verlauf
Er ist langsam chronisch-progredient, eine Spontanheilung kommt nicht vor. Die Prognose hängt vom Ausmaß der inneren Beteiligung ab.
Therapie
Eine kausale Behandlung existiert nicht. Die positive Wirkung einer Beschränkung der Kalziumaufnahme (800 mg/Tag) wurde in einer prospektiven Studie nicht bestätigt und gilt als umstritten. Ob eine Therapie mit Phosphatbindern oder Erhöhung der diätetischen Magnesiumoxid-Zufuhr zu einer Verbesserung des Verlaufs führt, ist Gegenstand klinischer Prüfungen. Störende Hautveränderungen können operativ behandelt werden.
Weitere Empfehlungen
Da eine Therapie der Erkrankung nicht möglich ist, kommt der Prophylaxe von Komplikation besondere Bedeutung zu. Hierzu gehört die Vermeidung von Kontaktsportarten, schwerem Heben und körperlichen Anstrengungen, Vermeidung von Gefäßnoxen wie Rauchen und Übergewicht. Eine konsequente Therapie von Hypertonus oder Fettstoffwechselstörungen erscheint sinnvoll, auch wenn kontrollierte Studien hierzu fehlen. Auf die Einnahme von Acetylsalicylsäure oder nichtsteroidalen Antiphlogistika sollte wenn möglich verzichtet werden. Eine pränatale Diagnostik ist nicht beschrieben.

Erworbenes Pseudoxanthoma elasticum

Bei verschiedenen Erkrankungen können Symptome vorkommen, die dem Pseudoxanthoma elasticum klinisch oder histologisch ähneln. Bei diesen Formen treten keratotische Läsionen, Ulzerationen und Ausschleusung von nekrotischem kalzifiziertem Material häufiger auf (perforiertes Pseudoxanthoma elasticum).
Salpeterinduziertes Pseudoxanthoma elasticum (Christensen 1978)
Aus Skandinavien wurde über Pseudoxanthoma-elasticum-artige Hautveränderungen bei Bauern berichtet, die an eine exogene Auslösung denken lassen. Die Symptome sind auf die Haut beschränkt, eine Beteiligung anderer Organe fehlt. Alle Bauern hatten 30–50 Jahre zuvor Hautveränderungen nach Kontakt mit norwegischem Kalksalpeter beim Düngen. Klinisch und histologisch sind die Veränderungen nicht vom echten Pseudoxanthoma elasticum zu unterscheiden, neigen aber zur Ulzeration. Über ähnliche Veränderungen wurde auch bei anderen beruflichen Expositionen zu Kalziumsalzen berichtet, beispielsweise bei Minenarbeitern.
Penicillamin-induziertes Pseudoxanthoma elasticum
Eine Therapie mit Penicillamin (Morbus Wilson, rheumatoide Arthritis) kann dem Pseudoxanthoma elasticum ähnliche Hautveränderungen hervorrufen. Histologisch fehlt die Kalzifizierung der elastischen Fasern. Penicillamin bindet Kupferionen, die ein Kofaktor der Lysyloxidase sind. Hierdurch wird die Quervernetzung von Elastin und Kollagen beeinträchtigt.
Papillare dermale Elastolyse
Es kommt zu einer Pseudoxanthoma elasticum ähnlichen Elastolyse, die sich klinisch auch mit beugeseitig auftretenden weißlichgelben Papeln zeigt. Eine Beteiligung anderer Organe sowie Kalzifizierung fehlen. Die Erkrankung wird den Hautveränderungen durch intrinsische Alterung zugerechnet (Kap. „Erworbene Bindegewebserkrankungen“).
Hämoglobinopathien
Bei Hämoglobinopathien wie β-Thalassämie oder Sichelzellanämie können Hautveränderungen wie beim Pseudoxanthoma elasticum auftreten; auch angioid streaks kommen vor. Eine Mutation im ABCC6-Gen konnte bei diesen Patienten nicht nachgewiesen werden.
Pseudoxanthoma elasticum ähnliche Erkrankung mit multipler Blutgerinnungsfaktordefizienz (OMIM 610842)
Bei dieser Erkrankung kommt es zu PXE- und Cutis laxa-ähnlichen Symptomen an der Haut. Auch angioid streaks sind beschrieben, ein Visusverlust tritt nicht auf. In der Hautbiopsie kann eine Kalzifizierung von elastischen Fasern nachgewiesen werden. Bei der Erkrankung konnten Mutationen im GGCX-Gen nachgewiesen werden. γ-Glutamylcarboxylase katalysiert die posttranslationale Modifikation Vitamin-K-abhängiger Proteine.

Marfan-Syndrom

(Marfan 1896)
Synonyme
Dolichostenomelie (lange, schmale Extremitäten), Arachnodaktylie
OMIM 154700
AD
15q21.1
FBN1
Fibrillin-1
Epidemiologie
Die Inzidenz des Marfan-Syndroms beträgt etwa 2–3:10.000, bei geringer Ausprägung wird es häufig nicht diagnostiziert. Der Erbmodus ist autosomal-dominant, in etwa 25 % treten Spontanmutationen auf. Bei sporadischem Marfan-Syndrom ist das durchschnittliche Alter der Väter erhöht.
Ätiopathogenese
Es liegt eine Mutation im Gen für Fibrillin-1 vor (Chromosom 15q21.1). Nur für wenige Mutationen besteht eine Genotyp-Phänotyp-Korrelation, sodass meistens die Diagnose einer Mutation für den Patienten nur einen geringen prognostischen und therapeutischen Wert hat. Auch kann eine ausgeprägte intrafamiliäre Varianz auftreten. Fibrillin-1 ist Bestandteil der Mikrofibrillen, die für die Synthese und Homöostase des elastischen Fasernetzes und die Sequestrierung und Aktivierung von TGF-β wichtig sind. Man vermutet, dass es durch die Mutation auch zu einem dominant negativen Effekt auf das Protein des intakten Allels kommt. Hierdurch treten Störungen auf verschiedenen Ebenen auf, zu denen die Proteinfaltung, die Assemblierung der Mikrofibrillen, eine veränderte Proteindegradation und auch eine gestörte TGF-β-Aktivierung zählen. In der Zellkultur können eine verminderte Fibrillinsynthese sowie abnorme Mikrofibrillen nachgewiesen werden.
Klinik
Das Marfan-Syndrom ist eine Multiorganerkrankung, die in erster Linie das Skelett, das kardiovaskuläre System und die Augen betrifft. Die Diagnose wird klinisch mit Hilfe eines Punktesystems erstellt, das bestimmten Symptomen einen Wert zuteilt.
Hautbeteiligung
Die Hautveränderungen sind nicht spezifisch. Bei den Patienten kommen Striae distensae vor, die ausgeprägt sind oder frühzeitig auftreten. Das subkutane Fettgewebe ist häufig vermindert.
Weitere Befunde
Augen
Etwa zwei Drittel der Patienten haben eine Linsenektopie, da die Zonulafasern, an denen diese aufgehängt ist, aus Fibrillin-1 bestehen. Als weitere Symptome kommen Myopie und Retinaablösungen vor.
Skelettsystem
Die Patienten haben einen asthenischen Habitus. Sie sind groß, haben auffällig lange Extremitätenknochen mit ungewöhnlich langem Becken-Fuß-Abschnitt, der durch eine Kyphoskoliose noch verstärkt wird (Verhältnis von oberem zu unterem Körpersegment <0,85). Das Verhältnis Armspanne zu Körpergröße ist erhöht (>1,05). Die Finger sind lang und schlank, spinnenbeinartig (Arachnodaktylie). Die Endglieder von Daumen und Kleinfinger überlagern sich, wenn sie um das gegenseitige Handgelenk gelegt werden (Walker-Murdoch-Zeichen (Walker et al. 1969)), der opponierte Daumen überragt die ulnare Handkante (Steinberg-Zeichen (Steinberg 1966)). Die Rippen sind lang; ferner kommen Pectus excavatum (Trichterbrust) oder Pectus carinatum (Kielbrust) vor. Zusätzlich bestehen Pes planus sowie Hyperflexibilität der Gelenke. Die Fazies ist auffällig mit einem langen, schmalen Gesicht, prominenten Orbitabögen und tief liegenden Augen. Auch ein gotischer Gaumen kommt vor.
Kardiovaskulär
Das Ausmaß der kardiovaskulären Beteiligung ist mitentscheidend für die Prognose der Erkrankung. Häufig entwickeln die Patienten Aneurysmen der Aorta ascendens mit der Gefahr der Ruptur oder Dissektion. Zusätzlich können eine Aortenklappeninsuffizienz oder ein Mitralklappenprolaps vorliegen.
Weitere Manifestationen
Es können vermehrt Hernien, Lungenzysten, Spontanpneumothorax und ein chronisches Lungenemphysem auftreten.
Differenzialdiagnose
Es gibt eine Reihe von Erkrankungen, die an ein Marfan-Syndrom erinnern:
Kongenitale Arachnodaktylie mit Kontrakturen (Beals-Hecht Syndrom (1971)) (OMIM 121050)
Bei dieser Erkrankung liegt eine Mutation von Fibrillin-2 vor. Die Veränderungen betreffen vornehmlich das Skelettsystem mit Arachnodaktylie, Kontrakturen der peripheren Gelenke und einer progressive Skoliose. Eine kardiovaskuläre Beteiligung kommt selten vor, eine Ectopia lentis fehlt.
Homocystinurie
Bei den Patienten treten häufig Thrombosen auf, Aneurysmen fehlen. Eine Linsenektopie kommt vor, die Dislokation tritt in der Regel aber nach unten auf. Patienten mit einem Verdacht auf Marfan-Syndrom ohne positive Familienanamnese sollten auf Homocystinurie untersucht werden.
Kyphoskoliotischer Typ des Ehlers-Danlos-Syndroms
Zu den Schlüsselsymptomen dieser Erkrankung gehören Hyperelastizität der Haut, muskuläre Hypotonie, Fragilität des Auges und Hämatome.
Multiple endokrine Neoplasie 2B
Bei diesen Patienten treten durch eine Mutation des RET-Protoonkogens medulläre Schilddrüsenkarzinome, Phäochromozytome und andere Hyper- oder Neoplasien des endokrinen Gewebes auf. Ferner besteht ein marfanoider Hochwuchs. Augen- und Gefäßsymptome des Marfan-Syndroms fehlen.
Loeys-Dietz-Syndrom (Loeys et al. 2005) (OMIM 609192, 610168, 608967, 610380, 615582)
Die Erkrankung ist durch vaskuläre und sklelettale Veränderungen charakterisiert. Hierzu zählen zerebrale, thorakale und abdominale Aneurysmen und Dissektionen. Am Skelettsystem können Skoliose, Brustdeformitäten, Hyperflexibilität der Gelenke und Arachnodaktylie auftreten. Zu den Hautsymptomen zählen dünne, durchscheinende, samtartige Haut, atrophe Narben, Varizen und verstärkten Hämatomneigung. Die Ursache liegt in Mutationen im TGF-β-Rezeptor 1 oder 2 oder der Gene SMAD3, TGFB2 und TGFB3. Die Erkrankung ist auch eine Differenzialdiagnose zur vaskulären Form des EDS und zur Akrogerie.
Verlauf
Es besteht eine große klinische Heterogenität. Die Prognose richtet sich nach dem Ausmaß der kardiovaskulären Beteiligung.
Therapie
Eine kausale Behandlung ist nicht möglich. Sorgfältige interdisziplinäre Betreuung der Patienten ist empfehlenswert. Zur Prophylaxe einer Aortendilatation wird eine Therapie mit β-Blockern oder Angiotensin-Rezeptor-Blockern durchgeführt. Bei Zunahme des Aortendurchmessers kann eine chirurgische Intervention erforderlich sein. Sportarten mit hohem Körperkontakt und Kollisionsrisiko sowie isometrische Belastungen sollten vermieden werden wie Boxen, Basketball, Bodybuilding.
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