Hereditäre Epidermolysen

Ursächlich für die hereditäre EB sind Mutationen in 19 Genen, die für Proteine kodieren, die in der epidermalen oder dermoepidermalen Adhäsion eine Rolle spielen. Die mechanische Stabilität der Keratinozyten innerhalb der Epidermis ist durch Zell-Zell-Adhäsionen, in erster Linie der Desmosomen, sowie durch das Keratin-Zytoskelett gewährleistet. Die Verankerung der Epidermis an der Dermis ist durch die dermoepidermale Junktionszone, eine spezialisierte Basalmembranstruktur, gesichert. Sie besteht aus komplexen multimolekularen Netzwerken – den Hemidesmosomen, fokalen Adhäsionen, Verankerungsfilamenten, der Basalmembran und den Verankerungsfibrillen (Abb. 1). Da die entsprechenden Strukturproteine sowohl in der Haut als auch in Schleimhäuten oder anderen Organen wie Muskeln, Lunge oder Nieren exprimiert sind, kommt es bei distinkten Subtypen der EB zu extrakutanen Manifestationen. Im Allgemeinen zeigen Genotyp-Phänotyp-Korrelationen, dass das Fehlen eines Proteins wie Kollagen VII oder Laminin 332 zu einem schweren Krankheitsbild führt. In manchen Fällen zeigt sich, dass die „krankheitsverursachenden“ Mutationen nicht allein das volle klinische Bild erklären können, sondern Umwelteinflüsse oder modifizierende genetische Faktoren eine Rolle spielen.

Die mehrmals revidierte Klassifikation der EB entwickelte sich parallel zur Aufklärung der molekularen Pathogenese der Erkrankungen und der Identifikation neuer seltener Formen der genetisch bedingten Hautfragilität. Die Einteilung der EB erfolgt anhand der Blasenbildungsebene in vier Typen: EB simplex, EB junctionalis, EB dystrophica und Kindler-Syndrom (Abb. 1; Tab. 1).

Weiterhin werden anhand klinischer (Schweregrad), genetischer (autosomal-dominanter oder -rezessiver Erbgang) und molekularer Kriterien (betroffenes Protein und Gen) mehr als 30 EB-Subtypen unterschieden. Im Jahr 2014 wurde eine neue Konsensusklassifikation eingeführt, die sogenannte Onion-skin-Klassifikation, die an jeden EB-Betroffenen angepasst werden kann. Sie umfasst fünf Ebenen: die Blasenbildungsebene, den klinischen Phänotyp, den Erbmodus, die relative Expression des betroffenen Proteins und die krankheitsverursachende Mutation (Abb. 2). Somit werden sowohl klinische als auch molekulare Kriterien in die EB-Klassifikation mit einbezogen.

Bis auf das Kindler-Syndrom und die EB simplex Ogna sollten für EB keine Eponyme angewendet werden. Stattdessen wird eine Einteilung nach dem klinischen Schweregrad in generalisiert schwer, generalisiert intermediär oder lokalisiert empfohlen (siehe Übersicht). Die Klassifikation bleibt komplex und für Nichtspezialisten schwer durchschaubar, auch weil für jeden Typen unterschiedliche Kriterien angewendet werden.

Das klinische Bild ist vom EB-Typ und -Subtyp abhängig sowie von der zugrunde liegenden Mutation und Funktionalität des betroffenen Proteins. Eine Übersicht der klinischen Manifestationen bei EB ist in Tab. 2 dargestellt. EB geht in erster Reihe mit der Fragilität der Haut und hautnahen Schleimhäuten einher – mit Blasen, Erosionen, Krusten oder Wunden. Die Heilung erfolgt mit Entstehung von Hypo- oder Hyperpigmentierung, Hautatrophie, Milien oder Narben. Aplasia cutis an den unteren Extremitäten kann bei Geburt auftreten und ist nicht pathognomonisch für einen der EB-Typen. Milien kommen in der Regel bei der EB dystrophica, aber auch bei anderen EB-Typen vor. EB-Nävi treten ebenfalls bei allen Formen der EB auf. An den Handinnenflächen und Fußsohlen entstehen Hyperkeratosen, insbesondere bei der EB simplex und junctionalis. Die Nägel können dystroph verändert sein, als Pachyonychie oder Hypoplasie, oder nach wiederholter Traumatisierung verloren gehen. Die Haare sind typischerweise bei Hautfragilitätssyndromen mit Defekten der desmosomalen Proteine und bei EB junctionalis mit Kollagen-XVII-Mutationen betroffen, während bei der EB dystrophica eine narbige Alopezie entstehen kann. Die Schleimhautbeteiligung ist bei der EB dystrophica und beim Kindler-Syndrom besonders ausgeprägt.

Eine extrakutane Organbeteiligung kann primär im Rahmen der Erkrankung oder im Rahmen der sekundären Komplikationen auftreten.

Spontane Rückmutationen, die Keimbahnmutationen reparieren und zu einem Rückmutationsmosaizismus führen, wurden bei Patienten mit alle EB-Formen beschrieben.

Die Verdachtsdiagnose EB wird klinisch aufgrund der chronischen rekurrenten Blasenbildung gestellt, sobald andere Ursachen ausgeschlossen wurden (Tab. 3). Die Histopathologie sowie mikrobiologische oder serologische Laboruntersuchungen ermöglichen die Diagnose erworbener blasenbildender Erkrankungen.

Das klinische Bild und der Verlauf sowie die sekundären Manifestationen wie Vernarbung, Alopezie, Zahnanomalien, Nagelanomalien geben meist Hinweise zur Bestimmung des EB-Typs und -Subtyps. Beim Neugeborenen oder Kleinkind ist die Erkennung des EB-Typs/-Subtyps aufgrund der klinischen Untersuchung oft schwierig. Bei spätem Beginn der Blasen im Kindes- oder Erwachsenenalter sollten andere Erkrankungen mit Blasen ausgeschlossen werden, bevor aufwendige molekulargenetische Untersuchungen in die Wege geleitet werden.

Für eine genaue Diagnose, Prognose und genetische Beratung der Familie ist in jedem Fall eine Mutationsanalyse notwendig. Bei EB dystrophica oder Kindler-Syndrom sind die Kandidatengene bekannt, COL7A1 bzw. FERMT1, und können bei klinischem Verdacht unmittelbar analysiert werden. Aufgrund der hohen genetischen Heterogenität kann das betroffene Protein und Gen im Falle der EB simplex oder EB junctionalis in der Regel nicht erkannt werden. Hochdurchsatz-Sequenzierungsmethoden beispielsweise in Form von EB-Gen-Panelen sind in solchen Fällen indiziert.

Die molekulargenetische Mutationsanalyse liefert die endgültige präzise Diagnose und ist für die pränatale Diagnostik, die Genträgeranalyse und die genetische Beratung unerlässlich. Die EB weist eine große molekulare Heterogenität auf, bisher wurden über 1500 Mutationen in 19 Genen beschrieben. Die eingesetzten analytischen Methoden reichen von Kandidatengen-, Gen-Panel-, Whole-Exome-Sequenzierung bis hin zu Gen-Dosis-Analysen. Die Genotyp-Phänotyp-Korrelationen bei EB sind komplex, es gelten jedoch einige Grundprinzipien: So spricht der fehlende Nachweis von Proteinen für Nullmutationen in den entsprechenden Genen und für schwere Krankheitsbilder.

Die lichtmikroskopische Histologie kann eine intraepidermale Blasenbildung nachweisen, jedoch eine junktionale von einer dermalen Blase nicht unterscheiden. Die Immunfluoreszenzfärbung ermöglicht eine schnelle Bestimmung der Spaltbildungsebene und des betroffenen Proteins. Für die Diagnostik sind Hautbiopsien aus frischen Blasen oder aus klinisch nicht befallener Haut geeignet. Um eine mikroskopische Blasenbildung zu induzieren, sollte die Haut vor der Probenentnahme gerieben werden. In dieser Untersuchung werden Gefrierschnitte einer Hautbiopsie mit spezifischen Antikörpern gegen Strukturproteine der Haut und der dermoepidermalen Junktionszone markiert. Aus der Verteilung der Markerantikörper am Blasenboden oder Blasendach kann die Spaltebene bestimmt werden. Ein abnormales Färbungsmuster kann auf das Kandidatengen hinweisen.

In seltenen Fällen mit unklaren molekularen Befunden kann eine elektronenmikroskopische Diagnostik (EM) eingesetzt werden. Mit dieser Methode können betroffene Strukturen und die Spaltbildungsebene genau beurteilt werden (Abb. 1; Tab. 1).

Blasenbildung kann im Rahmen erworbener Erkrankungen wie Infektionen oder Autoimmunkrankheiten vorkommen. Außerdem kann sich eine Blasenbildung im Verlauf anderer genetischer Hauterkrankungen manifestieren, beispielsweise bei den epidermolytischen Ichthyosen, bei Incontinentia pigmenti, Acrodermatitis enteropathica oder Porphyrien (Tab. 3). Die Histopathologie sowie mikrobiologische, serologische oder laborchemische Laboruntersuchungen ermöglichen den Ausschluss von Differenzialdiagnosen oder Komplikationen.

Es gibt bisher keine effiziente Heilung der Hautfragilität bei EB. Da die EB in der Allgemeinpraxis nur selten angetroffen wird, ist es empfehlenswert, in allen Phasen der Diagnostik und Betreuung spezialisierte EB-Zentren als Ansprechpartner sowohl für Patienten als auch für betreuende Ärzte aufzusuchen. Das Management ist vom Schweregrad der EB abhängig. Die milden lokalisierten und die Subtypen des intermediären Schweregrades werden durch die Hautärzte beziehungsweise von Haus- und Kinderärzten betreut. Bei den Subtypen mit sekundären systemischen oder extrakutanen Manifestationen ist ein multidisziplinäres Management notwendig unter Miteinbeziehung verschiedener Spezialisten, angepasst an den spezifischen Bedarf jedes Patienten. Eine molekulargenetische Untersuchung und die entsprechende humangenetische Beratung sollten frühzeitig in die Wege geleitet werden.

Richtlinien zur Behandlung der EB sind durch die internationale Zusammenarbeit der Experten im Gebiet der EB erstellt worden und online zugänglich auf der Internetseite von Debra International (s. Literatur).

Die lokalen Therapiemaßnahmen für die Haut beruhen auf dem Vermeiden mechanischer Belastung und einer sorgfältigen Hautpflege und Hygiene. Neue Blasen werden aufgestochen und ohne Entfernung des Blasendachs entleert, gefolgt von Desinfektion der Umgebung. Die regelmäßige Rückfettung der Haut kann den Juckreiz vermeiden und als Folge das Kratzen und die Bildung von neuen Blasen reduzieren. Klebende Verbandsmaterialien wie Haftpflaster sind zu meiden und stattdessen leicht haftende Wundauflagen zu nutzen, die auch für schwierige Wundlokalisationen sehr gut geeignet sind. Epithelialisierungsfördernde Cremes können angewendet werden, während topische Antibiotika nur selten bei Sekundärinfektionen indiziert sind. Topische Steroide sind bei Ekzematisierung und Juckreiz sowie bei hypergranulierenden nichtheilenden Wunden wirksam. Insbesondere bei Patienten mit Kindler-Syndrom sollte konsequenter Sonnenschutz empfohlen werden.

Blasen, Hyperkeratosen und Hyperhidrosen an den Füßen können sehr schmerzhaft sein und die Patienten (insbesondere mit EB simplex und junctionalis) in den alltäglichen Tätigkeiten beeinträchtigen. Hilfreich können folgende Maßnahmen sein: angepasste weiche Schuhe, Schutz der Druckstellen durch Schaumverbände, regelmäßige Fußbäder (mit Zusatz von Desinfektionsmitteln oder Tannolact), harnstoffhaltige Cremes und schließlich antihydrotische Mittel (Iontophorese).

Da Patienten mit EB dystrophica und Kindler-Syndrom ein erhöhtes Risiko hinsichtlich aggressiver Plattenepithelkarzinome aufweisen, werden Krebsvorsorgeuntersuchungen empfohlen: Bei Patienten mit EB dystrophica schwer generalisiert ab dem 10. Lebensjahr alle 3–6 Monate; bei den anderen Subtypen und beim Kindler-Syndrom ab dem 20. Lebensjahr alle 6–12 Monate. Aufgrund der Wund- und Narbensituation sind die Karzinome bei diesen Patienten klinisch schwer zu diagnostizieren. Verdächtige Läsionen sind:

Mapping-Biopsien sollten durchgeführt werden, um Plattenepithelkarzinome frühzeitig zu diagnostizieren und zu behandeln. Nach der Diagnose eines Karzinoms erfolgen die entsprechenden Nachsorgeuntersuchungen.

Patienten mit schweren generalisierten Subtypen der EB müssen multidisziplinär betreut werden. Die involvierten Spezialitäten werden an jeden Fall angepasst.

Die Erhaltung der Beweglichkeit der Patienten mit schweren EB-Subtypen, die durch Schmerzen und Narben beeinträchtigt sind, kann durch Krankengymnastik und Physiotherapie unterstützt werden. Schließlich ist die psychosoziale Betreuung der Patienten mit EB und deren Familien ein wichtiger Bestandteil des Managements. Bei EB ist nicht nur das physische Leiden groß, sondern auch die psychische Belastung der gesamten Familie. Zusätzlich ist die Integration der Betroffenen im Kindergarten, in der Schule und später im Berufsleben oft eine Herausforderung. Patientenselbsthilfegruppen können ebenfalls eine wertvolle Unterstützung bieten.

Die molekulargenetische Analyse sollte allen Betroffenen und deren Familien so früh wie möglich angeboten werden. Die Ergebnisse, deren Bedeutung und das Wiederholungsrisiko der Erkrankung sollten im Rahmen von genetischen Beratungen erläutert sowie die Pränataldiagnostik oder eine Präimplantationsdiagnostik den Familien mit schweren EBSubtypen angeboten werden.

In den letzten Jahren haben sich die Möglichkeiten für molekulare und Zelltherapien für genetische Erkrankungen der Haut rasant entwickelt. Pilotprojekte haben gezeigt, dass Gentherapie, RNA-basierte Therapien, verschiedene Zelltherapien, Proteintherapie sowie die Behandlung mit sogenannten kleinen Molekülen prinzipiell sinnvoll sind.

Die Ex-vivo-Gentherapie ist in klinischen Studien bei EB junctionalis und dystrophica im Einsatz. Das Prinzip besteht darin, epidermale Stammzellen mit retroviralen Vektoren mit normalen Genen zu behandeln, zu Keratinozytentransplantaten zu kultivieren und auf die Haut des Patienten zu transplantieren. Für die EB dystrophica befinden sich die Zelltherapie mit Knochenmarktransplantation, Fibroblasten und mesenchymalen Stammzellen sowie antifibrotische Therapien mit kleinen Molekülen bereits in klinischen Studien.

Alle Formen der EB dystrophica werden durch Mutationen im Kollagen-VII-Gen, COL7A1, verursacht. Kollagen VII ist der Hauptbestandteil der Verankerungsfibrillen in der papillären Dermis gleich unterhalb der Basalmembran. Das Fehlen von Kollagen VII deutet auf Nullmutationen im COL7A1-Gen hin und damit auf ein schwer generalisiertes Krankheitsbild. Verschiedene Kombinationen von Missense- und Nullmutationen führen zu einer reduzierten Expression eines mutierten Kollagen-VII-Proteins. Die Mutationen sind über das gesamte Gen verteilt und es sind nur wenige rekurrierende Mutationen bekannt. Bei der autosomal-dominanten EB dystrophica sind Aminosäuresubstitutionen in der triplehelikalen Domäne des Kollagens VII gehäuft. Die Immunreaktivität für Kollagen VII kann normal, reduziert oder fehlend sein.

Der Spalt liegt unterhalb der Lamina densa der Basalmembran. Die Verankerungsfibrillen sind normal, reduziert oder sie fehlen.

Es werden zahlreiche klinische Subtypen beschrieben (s. oben, Übersicht). Das Spektrum reicht von schweren Krankheitsbildern mit mutilierender Vernarbung, Komplikationen und hohem Risiko für Plattenepithelkarzinom bis hin zu milder akraler Hautfragilität oder Nageldystrophien. Bei den intermediären und milden Subtypen kann der Erbgang dominant, aber auch rezessiv sein.

Die rezessive EB dystrophica schwer generalisiert ist einer der schwersten EB-Subtypen und führt zu Invalidität und eingeschränkter Lebenserwartung. Das Krankheitsbild beginnt bei der Geburt mit generalisierten Blasen, die mit Milien- und Narbenbildung abheilen. Bereits in der Kindheit führt die Vernarbung der Hände und Füße zu Pseudosyndaktylien, Nagelverlust und Mutilationen (Abb. 7). Der Schleimhautbefall in Mund, Larynx, Pharynx und Ösophagus verursacht Schluckbeschwerden. Im Verlauf entstehen Ösophagusstrikturen. Schmerzhafte perianale Blasen und Erosionen führen zu Obstipation. Diese Symptome erschweren die Nahrungsaufnahme und verursachen zusätzlich Proteinverlust, Anämie und Wachstumsstörungen. Im weiteren Verlauf entstehen chronische Wunden insbesondere an Stellen wiederholter mechanischen Belastung der Haut (Abb. 8). Es besteht ein erhöhtes Risiko für Hautkarzinome ab dem 10. Lebensjahr.

Die rezessive EB dystrophica vom Typ generalisiert intermediär manifestiert sich mit generalisierten Blasen bei Geburt. Im Verlauf kommt es überwiegend zu mechanisch induzierten Blasen, Vernarbung, Pseudosyndaktylie und Kontrakturen, aber nicht zu Mutilationen. Nageldystrophie und -verlust, Schleimhautbefall und Zahndystrophie sind häufig.

Das Kindler-Syndrom ist eine autosomal-rezessiv vererbte Dermatose, die durch FERMT1-Mutationen verursacht wird. Das FERMT1-Gen kodiert für Kindlin-1, ein Bestandteil der fokalen Adhäsionen in Epithelzellen.

Die HE-Färbung kann Hyperkeratose, epidermale Atrophie und Vakuolisierung der basalen Keratinozyten zeigen sowie Melanophagen und Kolloidkörperchen in der papillären Dermis. Die EM zeigt variable Spaltbildungsebenen: innerhalb der basalen Keratinozyten, in der Lamina lucida oder in der Lamina densa. Reduplikationen und fokale Unterbrechungen der Lamina densa sind charakteristisch.

Das Kindler-Syndrom ist durch kongenitale akrale Blasenbildung, progressive generalisierte Poikilodermie und Photosensitivität charakterisiert. Bei der Geburt ist das Krankheitsbild von anderen EB-Formen nicht zu unterscheiden. Ab dem 2. Lebensjahr ist die Atrophie an den Rückseiten der Hände ein typisches Merkmal. Blasenbildung und Hautfragilität lassen im Verlauf der Jahre nach. Mit zunehmendem Alter treten Trockenheit, Schuppung, Hautatrophie sowie Hypo- und Hyperpigmentierungen auf (Abb. 9). Die Schleimhäute sind ebenfalls betroffen, mit früher und schwerer Periodontitis, mit Ösophagus- und Urethra-Strikturen, Kolitis und Augenbeteiligung. Ab dem jungen Erwachsenenalter weisen die Patienten ein erhöhtes Risiko für aggressiv verlaufende Plattenepithelkarzinome auf.