Braun-Falco's Dermatologie, Venerologie und Allergologie
Autoren
Gudrun Ratzinger und Bernhard Zelger

Histiozytosen

Histiozytosen kommen durch eine Ansammlung von dendritischen Zellen oder Makrophagen zustande. 5 Gruppen werden unterschieden: die Langerhans-Zell-Gruppe, kutane und mukokutane Non-Langerhans-Zell-Histiozytosen, maligne Histiozytosen, die Rosai-Dorfman Krankheit und die hämophagozytische Lymphohistiozytose. Die seltenen Langerhans-Zell-Histiozytosen umfassen lokalisierte bis generalisierte sowie selbstlimitierende bis lebensbedrohliche Manifestationen bei Kindern und Erwachsenen. Am häufigsten sind Knochen und Haut betroffen. Den häufigeren, zumeist gutartig verlaufenden Non-Langerhans-Zell-Histiozytosen liegt eine nodulär bis diffuse Makrophagen-dominierte Dermatitis zugrunde. Die Xanthogranulom-Familie betrifft vorwiegend Kinder, meistens kommt es zu Spontanremission. Die weiteren Histiozytosen sind sehr selten. Lebensbedrohlich können die malignen Histiozytosen oder die hämophagozytische Lymphohistiozytose verlaufen.

Einführung

Unter dem Begriff Histiozytosen wurden ursprünglich Erkrankungen zusammengefasst, welche durch eine lokalisierte oder disseminierte Ansammlung von histiozytären Zellen zustande kommen. Historisch betrachtet verstand man unter Histiozyten dabei im Gegensatz zum Lymphozyten – einer Zelle mit einem kleinen, runden, hyperchromatischen Kern und nur wenig, kaum sichtbarem Zytoplasmasaum – eine Zelle mit einem großen, rund-ovalen, hypochromatischen Kern und großem Zytoplasma und dadurch epithelioid bis dendritisch aussehend. Der Terminus „Histiozyt“ heißt wörtlich aus dem Griechischen übersetzt „Gewebezelle“ und ist völlig unspezifisch, da jede Zelle, die im Gewebe liegt, damit gemeint sein kann. Der Ausdruck Histiozyt wurde demzufolge auch über viele Jahrzehnte für viele etwas größere, zytoplasmareiche hellere Zellen im Gewebe beziehungsweise sich davon ableitende Zellen verwendet. Daraus resultieren Krankheitsbezeichnungen, wie atypische regressive Histiozytose (ein CD30-positives T-Zell-Lymphom), zytophage histiozytäre Pannikulitis (ein subkutanes T-Zell-Lymphom), fibröses Histiozytom (ein Dermatofibrom aus Fibrozyten mit variabler Beimengung von Makrophagen) oder malignes fibröses Histiozytom (ein Reaktionsmuster verschiedenster pleomorph-anaplastischer Neoplasien von verschiedensten Sarkomen, Karzinomen, Melanomen bis zu Lymphomen), die mit den Histiozytosen im engeren Sinn nichts zu tun haben.
Die eigentlichen Histiozytosen leiten sich von Makrophagen, dendritischen Zellen und Monozyten ab. Makrophagen sind große ovoide Zellen, deren Hauptfunktion die Phagozytose von apoptotischen Zellen, Debris und Pathogenen ist. Sie exprimieren CD68, CD163 und KiM1p. Je nach äußerem Stimulus und/oder phagozytiertem Material können Makrophagen morphologisch recht unterschiedlich erscheinen. Man unterscheidet mononukleäre von multinukleären oder Riesenzellen. Nach Form und Gestalt differenziert man mononukleäre Makrophagen weiter in vakuolisierte (helles Zytoplasma mit mäßig Vakuolen), xanthomatisierte (ausgeprägt aufgehelltes Zytoplasma mit schaumigem Charakter), dendritische (mäßig eosinophiles Zytoplasma mit sternförmigen Auszipfelungen), onkozytäre (epithelioide Zellen mit homogen kräftig eosinophilem Zytoplasma) sowie pantoffelförmige bis spindelförmige Zellen. Analog kann man verschiedene Formen von Riesenzellen in solche vom Fremdkörper-, Milchglas- Langhans- oder Touton-Typ unterteilen. Je nach phagozytiertem Material spricht man von Melanophagen, Siderophagen, Schaum- beziehungsweise Xanthomzellen (Lipide) oder Fremdkörperriesenzellen.
Die herdförmige Anhäufung von Makrophagen entspricht einem Granulom. Die Erkenntnis, dass Histiozytosen mit Makrophagencharakter sich unter dem Reaktionsmuster von Xanthogranulomen vereinheitlichend zusammenfassen lassen, war für das Verständnis dieser Krankheitsgruppe wichtig.
Dendritische Zellen (DZ) sind sternförmig und nach ihren zytoplasmatischen Ausläufern so benannt. Sie präsentieren Antigene an ihren MHC-Molekülen (major histocompatibility complex) an naive T-Lymphozyten, die dadurch aktiviert werden. Humane dendritische Zellen werden in zwei Gruppen geteilt: die myeloiden und die plasmazytoiden dendritischen Zellen. Die Langerhans-Zellen sind die dendritischen Zellen der mehrschichtigen Plattenepithelien. Sie wurden von dem Studenten Paul Langerhans 1868 noch vor den Pankreasinseln entdeckt. Sie exprimieren CD1a sowie Langerin (CD207) und weisen Birbeck Granula auf. Nach Aktivierung wandern sie zu den regionären Lymphknoten und werden dort zu interdigitierenden dendritischen Zellen. DZ in den Lymphgefäßen werden auch als veiled cells bezeichnet.
DZ stammen wie die Monozyten und Makrophagen von pluripotenten Knochenmarkstammzellen ab. Direkte Vorläuferzellen, die aus dem Blut kommen, sitzen in der Dermis, von wo aus sie in die Epidermis einwandern und sich zu Langerhans-Zellen (LZ) differenzieren. Wegen dieser engen Verwandtschaft zu Makrophagen war diese ursprünglich so verwirrende Vermengung und Terminologie der Histiozytosen entstanden. Es ist auch heute noch manchmal schwierig, dendritische Zellen von Makrophagen zu unterscheiden. Heute ist die immunzytologische Analyse von Paraffinmaterial mit Anti-CD1a und Anti-Langerin (CD207) zur Identifizierung von dendritischen Zellen rasch wegweisend (Tab. 1). Früher musste man sich ultrastrukturell auf den Nachweis von Birbeck-Granula verlassen, die aber gelegentlich auch fehlen können und dabei Verwirrung im Verständnis dieser Erkrankungen stifteten. Verwirrend ist auch die Tatsache, dass der Nachweis von S100-Protein nicht nur (sehr regelhaft) bei Langerhans-Zell-Histiozytosen, sondern gelegentlich auch bei der Xanthogranulom-Familie beobachtet werden kann.
Tab. 1
Immunhistochemie von Histiozytosen
Erkrankung
S100-Protein
CD1a und Langerin (CD207)
CD68
KiM1p
CD163
Langerhans-Zell-Histiozytose
+
+
Makrophagenerkrankung (Xanthogranulom-Familie)
Meist –
Gelegentlich (5 %) ±
+
Rosai-Dorfman-Krankheit (Sinushistiozytose)
+
+
Monozyten stammen von pluripotenten Knochenmarkstammzellen ab und differenzieren sich über verschiedene Zwischenstufen zu gewebsgängigen Makrophagen. Monozyten können sich in vitro zu jeder Zelle des Monozyten-Makrophagen-Systems differenzieren. Wahrscheinlich ist dies unter entzündlichen Bedingungen auch in vivo möglich. Normalerweise erneuern sich dendritische Zellen und Makrophagen aber selbst.

Klassifikation

Die erste Klassifikation der Histiozytosen, die 1987 von der Working Group der Histiocyte Society publiziert wurde, hat drei Kategorien unterschieden: Langerhans-Zell-Histiozytosen, Non-Langerhans-Zell-Histiozytosen und maligne Histiozytosen. Die neue Klassifikation, die 2016 erschienen ist, basiert auf klinischen, radiologischen, pathologischen, phänotypischen, genetischen und/oder molekularen Merkmalen. Fünf Gruppen werden unterscheiden, die wiederum Unterteilungen aufweisen:
1.
Langerhans-Zell-Gruppe – L-Gruppe,
 
2.
kutane und mukokutane Nicht-Langerhans-Zell-Histiozytosen – C-Gruppe,
 
3.
Rosai-Dorfman-Krankheit – R-Gruppe,
 
4.
maligne Histiozytosen – M-Gruppe und
 
5.
hämophagozytische Lymphohistiozytose und Makrophagenaktivierungssyndrome – H-Gruppe.
 
Weitere Einteilung der fünf Gruppen von Histiozyten (adaptiert von Emile et al. 2016)
L-Gruppe
C-Gruppe
  • Kutane (Cutaneous) Nicht-Langerhans-Zell-Histiozytose
    • Xanthogranulom (XG) Familie (JXG, AXG, RH, BZH, GEH, PNH)
    • Nicht-XG-Familie (kutane RDD, NXG)
  • Kutane Nicht-Langerhans-Zell-Histiozytose mit bedeutender Systembeteiligung
    • XG-Familie (XD)
    • Nicht-XG-Familie (MRH)
R-Gruppe
  • Familiäre Rosai-Dorfman-Krankheit (RDD)
  • Sporadische RDD (klassische RDD, extra-nodale RDD, RDD mit Neoplasie oder Immunerkrankung, unklassifiziert)
M-Gruppe
  • Primäre maligne Histiozytose
  • Sekundäre maligne Histiozytose (hämatologische Neoplasie)
H-Gruppe
  • Primäre hämophagozytische Lymphohistiocytosis (monogenetisch) (HLH)
  • Sekundäre HLH (non-Mendelian)
  • HLH unklaren Ursprungs
(JXG: juveniles Xanthogranulom; AXG: adultes Xanthogranulom; RH: Retikulohistiozytom; BZH: benigne zephale Histiozytose; GEH: generalisierte eruptive Histiozytose; PNH: progressive noduläre Histiozytose)
Es ist bemerkenswert, dass bei Kindern sowohl Langerhans- als auch Makrophagenerkrankungen der Xanthogranulom-Familie oft passager sind, über Monate bis Jahre abheilen, und bei Neugeborenen manchmal Assoziationen mit intrauterinen und postpartalen Infektionen bestehen. Bei Erwachsenen persistieren die Krankheitsbilder oder sie schreiten mit zunehmendem Alter fort. Begleiterkrankungen, wie Lupus erythemathodes, Dermatomyositis, Hashimoto-Thyreoiditis, Sjögren-Syndrom, primär biliäre Zirrhose, Vaskulitis, solide Neoplasien oder Lymphome und Leukämien, werden beobachtet. In seltenen Fällen folgt die Erkrankung dabei einem paraneoplastischen „Kommen und Gehen“ abhängig vom Grundleiden, wie die diffuse normolipämische Xanthomatose bei Mycosis fungoides. In dieser Hinsicht ist es auch wichtig, dass eine Reihe von kongenitalen Immunstörungen mit granulomatösen Reaktionen einschließlich der Makrophagenerkrankungen der Xanthogranulom-Familie einhergehen kann. Eine lebensgefährliche Makrophagenansammlung, die primär oder sekundär bei kongenitalen Immundefekten und anderen Erkrankungen auftreten kann, ist die hämophagozytische Lymphohistiozytose, welche auch als systemisches Makrophagenaktivierungssyndrom bezeichnet wird. Nach unserem Verständnis sind dies alles Hinweise dafür, dass infektiöse Stimuli in Assoziation mit einem fehlgeregelten Zytokinkonzert (gehäuft bei neoplastisch-hämatologischen Erkrankungen) pathogenetisch bedeutungsvoll sind.
Heute nicht mehr in dieses Kapitel gehören Lipidspeicherkrankheiten und andere Speicherkrankheiten, die früher auch als Histiozytosen bezeichnet wurden.

Die Langerhans-Gruppe (L-Gruppe)

Langerhans-Zell-Histiozytosen

Synonyme
Langerhans-Zell-Erkrankung , Langerhans-Zell-Granulomatose, Histiozytosis X
Unter der Bezeichnung Histiozytosis X wurden ursprünglich 1953 von Lichtenstein die drei häufigsten klinischen Erscheinungsbilder der Langerhans-Zell-Histiozytose (LZH) zusammengefasst, nämlich Abt-Letterer-Siwe-Krankheit, Hand-Schüller-Christian-Krankheit und das eosinophile Granulom. Später erkannte man, dass auch die kongenitale oder neonatale selbstheilende Histiozytose zu diesem Formenkreis gehört und das Krankheitsbild klinisch äußerst vielfältig ist. So sind Misch- oder Übergangsformen nach unserer Erfahrung mehr die Regel als die Ausnahme. 1973 beschrieben Nezelof et al., dass die Langerhans-Zellen für die Erkrankung verantwortlich sind.
Epidemiologie
Die Inzidenz beträgt 3–6 Erkrankungen/Million Kinder jünger als 15 Jahre und eine Erkrankung/Million bei Patienten älter als 15 Jahre, ohne signifikante Geschlechtsprävalenz (56 % männlich). Sehr selten wurden familiäre Fälle beobachtet. Die LZH der Lunge ist bei Erwachsenen mit Nikotinabusus assoziiert.
Ätiopathogenese
Die Ätiologie ist unbekannt. Obwohl sich die LZH sehr oft nicht wie maligne Neoplasien verhalten (Spontanremissionen wurden selbst bei disseminierten Formen beschrieben), steht heute fest, dass es sich um eine klonale Proliferation von dendritischen Zellen handelt, die sich vermutlich von hämatopoietischen Vorläuferzellen, vermutlich der myeloiden DZ-Vorläuferzelle ableiten, und nicht von epidermalen Langerhans-Zellen. Einerseits bestehen Gemeinsamkeiten mit epidermalen Langerhans-Zellen (CD1a, Langerin-CD207, Birbeck Granula). Andererseits gibt es wichtige Unterschiede: den LZH-Zellen fehlen morphologisch Dendriten, funktionell die Migrationsfähigkeit und sie sind unreifer. Das Genexpressionsprofil zeigt sowohl Überlappungen zu LZH als auch zu myeloiden DZ. Die neoplastische Natur wird ebenso durch das Genexpressionsprofil unterstrichen. Eine aktivierte BRAF-V600E-Mutation findet sich in >50 % aller LZH-Läsionen. Dies hat wahrscheinlich auch funktionelle Bedeutung und könnte möglicherweise therapeutische Optionen eröffnen. Zusätzlich findet sich bei 100 % der Patienten eine Aktivierung des RAS-RAF-MEK-ERK-Signalwege, meistens über Mutationen des RAF-Proteins. Das nicht selten assoziierte Auftreten von LZH und Erdheim-Chester Disease (ECD) hat dazu geführt, dass letztere in der neuen Klassifikation der L-Gruppe zugeordnet wurde. Es wird angenommen, dass die BRAF-V600E-Mutation in die Verbindung zwischen LZH und ECD involviert ist.
Klinik
Es findet sich ein breites Spektrum von klinischen Manifestationen bei Kindern und Erwachsenen, die von selbstlimitierend bis lebensbedrohlich verlaufen können. Grundsätzlich kann jedes Organ betroffen sein, in abfallender Reihenfolge sind bei Kindern Knochen (80 % der Fälle), Haut (33 %), Leber/Milz/Knochenmark/Lunge (je 15 %), Lymphknoten (5–10 %) oder das ZNS (2–4 %) betroffen. Die Hautbeteiligung steht diagnostisch oft im Vordergrund. Bei Erwachsenen ist die Beteiligung der Lunge häufiger. Die neue Klassifikation der Histiocyte Society unterteilt die Erkrankungen in lokalisierte und disseminierte Formen, letztere außerdem nach Organbeteiligung (einzeln oder multiple) sowie in vorhandene oder fehlende Risikoorganbeteiligung. Die Risikoorgane sind Leber, Milz und Knochenmark.
  • LZH lokalisiert (single system): Einzelne Läsionen oder mehrere Läsionen in einem Organ wie Knochen, Lymphknoten oder Haut
  • LZH Lunge
  • LZH disseminiert (multiple system):
    • a Risikoorgan +,
    • b. Risikoorgan −
Die vier verschiedenen klinischen Varianten werden im Folgenden separat mit ihren jeweiligen Differenzialdiagnosen dargestellt (Abb. 13). Anschließend folgen die allen gemeinsame Histopathologie und Therapie.
Eosinophiles Granulom (lokalisiert) (Gagel 1941)
Das eosinophile Granulom (Synonyme: Langerhans-Zell-Granulom, Gagel-Granulom im Hypothalamus/hinteren Hypophysenlappen, chronisch fokale LZH) ist eine gutartige lokalisierte Manifestation der LZH, die hauptsächlich in den Knochen, seltener an der Haut oder den Schleimhäuten auftritt. Sie tritt typischerweise bei Kleinkindern in Erscheinung und macht 70–80 % aller pädiatrischen LZH aus. Knochenveränderungen manifestieren sich als unifokale, seltener als multifokale Herde, die röntgenologisch als osteolytische Aufhellungen nachweisbar sind und meist klinisch symptomlos bleiben, aber auch Schmerzen, Spontanfrakturen, Diabetes insipidus, Zahnausfall oder Otitis media verursachen können. An der Haut finden sich solitäre oder vereinzelte Papeln, Knoten oder Plaques, die einer chronisch disseminierten LZH (Hand-Schüller-Christian-Krankheit) ähneln. Sie können in den Intertrigines exulzerieren, insbesondere in der Anogenitalgegend. Solitäre Lungenläsionen kommen vor. Wenn die Maxilla oder Mandibula befallen sind, können verfrühtes Durchbrechen der Zähne oder verfrühter Zahnverlust die Folge sein. Die röntgenologische Untersuchung kann den Befund freistehender Zähne ergeben.
Der Verlauf ist chronisch, gelegentlich kommt es zur Spontanheilung. Selten kommt es zu einem Übergang in eine disseminierte Erkrankung.
Kongenitale selbstheilende Histiozytose (lokalisiert) (Hashimoto und Pritzker 1973)
Die kongenitale selbstheilende Histiozytose (Synonyme: Hashimoto-Pritzker-Krankheit, neonatale selbstheilende Histiozytose ) ist eine seltene angeborene oder während der Neonatalperiode auftretende LZH. Die Haut zeigt solitäre, einzelne oder zahlreiche rotbraune oder bläuliche Papeln oder Knoten, die später zentral verschorfen oder exulzerieren (Abb. 4). Etwa ein Viertel der Kinder hat nur eine einzige Läsion. Prädilektionsstellen sind Gesicht und Kapillitium. Meist heilen die Läsionen innerhalb weniger Monate mit Narben spontan ab. In 25 % handelt es sich um Einzelläsionen, zumeist findet man wenige und nur in Ausnahmefällen zahlreiche Läsionen am gesamten Körper. Der Allgemeinzustand bleibt zumeist ungestört. Manchmal kann eine vorübergehende Organbeteiligung (Knochenmark, Leber, Gastrointestinaltrakt, Milz, Lymphknoten, Knochen und Lunge) beobachtet werden, die die Prognose nicht verschlechtert. Nur sehr selten kommt es zu Progression in eine akut disseminierte LZH (Abt-Letterer-Siwe). Deshalb sollten die Patienten längerfristig nachkontrolliert werden.
Cave: Man kann zu Beginn der Erkrankung nicht mit Gewissheit die kongenitale selbstheilende Histiozytose von der Abt-Letterer-Siwe-Erkrankung unterscheiden, dafür muss der klinische Verlauf abgewartet (Regression oder Progression) werden.
Abt-Letterer-Siwe-Krankheit (disseminiert) (Letterer 1924; Siwe 1933; Abt 1936)
Die Abt-Letterer-Siwe-Krankheit (Synonyme: akut multifokale LZH, akut disseminierte LZH) stellt eine akute bis subakute Verlaufsform der disseminierten (multifokalen) LZH mit Hauterscheinungen, die gleichzeitig oder später meist mit Beteiligung innerer Organe einhergeht. Bevorzugt tritt sie bei Kindern zwischen dem 6.–24. Lebensmonat auf, kann aber grundsätzlich in jedem Alter auftreten. In dieser Gruppe liegt die Mortalität ohne Behandlung bei bis zu 50 %. Es sind aber auch Krankheitsfälle in allen Altersgruppen bis ins hohe Alter beschrieben.
An der Haut finden sich dicht ausgesäte, rot-braune, schuppige oder erosiv-krustige Papeln bis Knoten, manchmal begleitet von petechialen Blutungen, die vor allem an den Handflächen als prognostisch ungünstig gelten. Läsionen können selten auch vesikulär, ulzerös, urtikariell oder xanthomatös sein. Prädilektionsstellen sind Kapillitium, Ohren, oberer Rumpfpartien sowie seborrhoische und intertriginöse Areale. Bei älteren Patienten findet sich häufiger anogenitaler Befall. Über 80 % haben eine Hautbeteiligung. Die Schwere des Hautbefalls ist direkt proportional zu Multiorganbefall.
Die Patienten sind oft schwer krank und bieten ein septisches Bild. Fieber, Hepatosplenomegalie, Polylymphadenopathie sowie Anämie und Thrombozytopenie sind typische Zeichen. Lungenbeteiligung ist charakteristisch und prognostisch ungünstig. Weiterhin können auch Pleura, Gehirn, Gastrointestinaltrakt, Knochenmark und Schilddrüse betroffen sein. Gingivale Blutungen und Lockerung der Zähne kommen vor. Knochenbefall ist ungewöhnlich mit Ausnahme des Mastoids, wo die Erkrankung als Otitis auftritt und diese in dieser Konstellation einen ungünstigen Prognosefaktor darstellt. Wenn initial die Abklärung für die Beteiligung innerer Organe negativ ausfällt, sollte diese später wiederholt werden, weil innere Organe lange nach der Haut befallen werden können. Residuen an wichtigen Organen können diese in ihrer Funktion beeinträchtigen.
Ungefähr 10 % der Patienten sterben, bei einem Drittel bildet sich die Erkrankung zurück und der Rest hat einen chronischen Verlauf. Patienten mit reinem Hautbefall haben eine deutlich bessere Prognose.
Hand-Schüller-Christian-Krankheit (disseminiert) (Hand 1893; Schüller 1915; Christian 1920)
Bei dieser chronischen Verlaufsform (Synonym: chronisch multifokale LZH) sind meist Kleinkinder und seltener auch ältere Kinder und Jugendliche betroffen. Überlappungen mit der Abt-Letterer-Siwe-Krankheit sind häufig. Eine polymorphe Hautbeteiligung kommt in etwa 30 % der Fälle vor. Am häufigsten sind axilläre, anogenitale oder orale Knoten und Plaques, die im Verlauf exulzerieren können. Weniger häufig zeigen sich disseminierte, schuppig-krustige Papeln ähnlich der Abt-Letterer-Siwe-Krankheit, meist jedoch weniger intensiv und mit geringerer hämorrhagischer Komponente. Nach Remission der Erkrankung können Narben zurückbleiben. Nageldystrophien und Mundschleimhautbefall sind beschrieben.
Die Organbeteiligung umfasst typischerweise die klassische Trias von Diabetes insipidus, osteolytischen Knochendefekten und Exophthalmus. Granulomatöse Infiltrationen des Hypothalamus-Hypophysenstiels, von Knochen, besonders im Schädeldach, sowie retrobulbär führen zu den genannten Symptomen. Ein Diabetes insipidus ist häufig (bis zu 50 %) und potenziell irreversibel. Er kann Jahre nach der Erstmanifestation auftreten. Infiltrative Lungenveränderungen (in späteren Stadien Honigwabenlunge) sowie Leber-, Milz- und Lymphknotenvergrößerungen kommen meist ohne septischen Charakter vor. Auch eine chronische Otitis media kann ein wichtiges Symptom sein, das auf eine entsprechende Infiltration des Mastoids hinweist. Eine peridentale Kieferbeteiligung kann vorkommen. Verfrühter Zahndurchbruch kann ein Initialsymptom sein.
Differenzialdiagnose
Sie variiert abhängig vom klinischen Bild.
Eosinophiles Granulom
Radioluzente beziehungsweise osteolytische Knochenläsionen haben eine lange Liste von Differenzialdiagnosen. Seltene kutane oder Schleimhautherde werden üblicherweise als Karzinom oder auch infektiöses Ulkus (zum Beispiel syphilitischer Primäraffekt) fehlinterpretiert.
Kongenitale selbstheilende Histiozytose
Erkrankungen, die ein Blueberry-muffin-Zeichen verursachen können, nämlich extramedulläre dermale Erythropoese (nach TORCH-Infektionen [TORCH: Toxoplasmose, Röteln, Cytomegalievirus, Herpesvirus], Morbus haemolyticus neonatorum), müssen ebenso ausgeschlossen werden wie kongenitale Neoplasien (Neuroblastom, Leukämie, Mastozytom).
Abt-Letterer-Siwe-Krankheit
Ein seborrhoisches Ekzem ist wegen der Prädilektionsstellen an Kapillitium und seborrhoischen Arealen die häufigste Differenzialdiagnose. Vesikulöse oder pustulöse Formen können Kandidose, Varizellen, eine generalisierte Herpes-simplex-Virus-Infektion oder andere vesikulöse und pustulöse Erkrankungen, wie infantile Akropustulose, vortäuschen. Neonatale, besonders schwere Verläufe müssen von kongenitalen Immundefizienz-Erkrankungen und familiären sowie anderen systemischen Makrophagenaktivierungssyndromen abgegrenzt werden. Manchmal ist auch eine Skabies auszuschließen. Bei älteren Schulkindern oder im Erwachsenenalter sollte auch an Morbus Hailey-Hailey oder Morbus Darier gedacht werden.
Hand-Schüller-Christian-Krankheit
Wieder ist in erster Linie an seborrhoisches Ekzem, Morbus Darier sowie in Körperfalten an Morbus Hailey-Hailey und Intertrigo zu denken. Bei ulzerierenden, granulomatösen Veränderungen der Schleimhäute und der Anogenitalregion sind Tuberkulose und Herpes simplex, bei isolierten chronischen Hautveränderungen sind das solitäre Mastozytom und juvenile Xanthogranulom zu berücksichtigen.
Histopathologie
Die typische LZH-Zelle besitzt Merkmale der epidermalen Langerhans-Zelle. Sie hat einen großen gelappten oder nierenförmigen Kern. Das Zytoplasma ist hell und leicht eosinophil, die Nukleoli sind prominent. Ultrastrukturell können Tennisschläger-förmige Birbeck Granula nachgewiesen werden. Immunhistochemisch färben S100-Protein, CD1a und Langerin-CD207 positiv. Die Umgebungsreaktion kann proliferativ oder granulomatös sowie seltener xanthomatös sein, wobei eine klare Beziehung zum klinischen Subtyp der Erkrankung besteht.
Die proliferative Reaktion, die oft sehr mild sein kann, findet sich typischerweise in der akuten disseminierten LZH. Sie ist charakterisiert durch ein ausgedehntes, fast reines Infiltrat von LZH-Zellen, die knapp subepidermal oder auch epidermal (Epidermotropismus) liegen, was in Folge zu Ulzeration und Krustenführt. Die kongenitale selbstheilende Retikulohistiozytose ist histologisch schwer bis kaum abzugrenzen. Die Knoten bestehen aus dicht angeordneten Langerhans-Zellen mit reichlich eosinophilem Zytoplasma und eingesprengten eosinophilen Granulozyten.
Die granulomatöse Reaktion findet sich bei den chronischen LZH-Formen vor allem in Knochenläsionen und nur sehr selten in der Haut.
Die seltene xanthomatöse Reaktion findet sich ebenso bei den chronischen LZH-Formen, typischerweise im Bereich von Hypophyse und Knochen. Die akute disseminierte LZH wird als maligne eingestuft, weil sie progressiv, destruktiv und lebensbedrohlich ist. Zellatypien kommen vor, sind aber kein verlässlicher Prognoseparameter. Der Begriff Langerhans-Zell-Sarkom wird manchmal für kutane Läsionen mit Zellatypien und Mitosen verwendet.
Verlauf
Die Zahl betroffener lebenswichtiger Organe und damit die Einschränkung ihrer Funktion ist der entscheidende prognostische Faktor. Eine Dysfunktion der Risikoorgane Leber, Milz, und Knochenmark oder auch der Lunge weist auf eine schlechte Prognose hin. Daher ist die Prognose bei der Abt-Letterer-Siwe-Krankheit aufgrund der häufigen Organbeteiligung ernster als bei den anderen Formen. Akute Leukämien und maligne Lymphome sind vermehrt mit LZH assoziiert und nicht allein auf eine therapiebezogene Toxizität zurückzuführen. Generell ist die Prognose am günstigsten bei kongenital (oder neonatal im ersten Lebensjahr auftretender) selbstheilender Histiozytose. Auch bei Erwachsenen gibt es neben indolenten Verlaufsformen rasch progrediente Erkrankungen.
Therapie
Systemisch
Eine systemische Therapie ist bei gut der Hälfte der Patienten nötig. Durch eine Verlängerung der Therapiedauer von 6 auf 12 Monate haben sich die Fünf-Jahres-Überlebensraten von 92 % auf 98 % erhöht. Die bessere Prognose betrifft vor allem jene Patienten mit Multisystemerkrankung und Befall eines Risikoorgans, die besonders von der verlängerten Erhaltungstherapie profitieren.
Standardtherapie der ersten Wahl ist die Kombination von Vinblastin mit Prednison. Es werden bei schlechtem Ansprechen auch mehrere Induktionszyklen verabreicht, die Zugabe von Etoposid oder Methotrexat hat keine wesentlichen Vorteile gebracht. In refraktären Fällen (zumeist bei Multisystemerkrankung mit Befall eines Risikoorgans) wird auf eine Zweitlinientherapie mit Cytarabin/Cladribin umgestellt. Cladribin-Monotherapie oder Stammzelltransplantation nach myeloablativer Chemotherapie haben nicht die entsprechenden Ergebnisse gebracht.
Die häufigsten Spätkomplikationen sind endokrinologischer und neurologischer Natur. Trotz verbesserter Überlebensraten bleiben doch die Langzeitkomplikationen, die die Lebensqualität der Patienten verringern. Ein Diabetes insipidus kann mit DDAVP (1-Desamino-8-D-Arginin-Vasopressin), einem synthetischen Vasopressin, intranasal behandelt werden. Bisphosphonate werden für Knochenläsionen empfohlen.
Die Entdeckung, dass die Pathophysiologie der LZH von BRAF-V600E-Mutation beziehungsweise dem MAP-Kinase-Signalweg beeinflusst wird, eröffnet neue Therapieoptionen mit BRAF-Inhibitoren (Vemurafenib), verbunden mit einer geringeren Langzeittoxizität.
Topisch
Glukokortikoidexterna können bei leichteren Formen versucht werden. Calcineurin-Inhibitoren werden als Alternative herangezogen. Bei solitären Haut-, Knochen- und Weichteilherden wurde auch über die erfolgreiche intraläsionale Injektion von Glukokortikoiden berichtet. Großflächige, multiple oder disseminierte Hautveränderungen können erfolgreich mit Stickstoff-Lost topisch behandelt werden. Auch Imiquimod wird angeführt.
Physikalisch
Bei lokalisierten Knochen- und Weichteilherden können energiereiche Strahlen in niedriger Dosierung eingesetzt werden, allerdings müssen Kontraindikationen, wie nicht geschlossene Epiphysenfugen oder Lage des Thymus im Bestrahlungsfeld, berücksichtigt werden. Bei großflächigen, multiplen und disseminierten Veränderungen ohne systemischen Befall kommt auch PUVA-Therapie in Betracht.
Operativ
Solitäre Hautherde werden exzidiert, lokalisierte asymptomatische Knochen- und Weichteilherde kürettiert oder exzidiert oder unbehandelt beobachtet. Wenn Frakturen, Schmerzen oder Kompressionssymptome auftreten, werden die Herde kürettiert oder exzidiert. Bei schwerstem Leber- oder Lungenversagen kommt Leber- oder Lungentransplantation infrage.

Histiozytose der indeterminierten Zelle (Wood et al. 1985)

Synonyme
Histiozytom der indeterminierten Zelle , Tumor der indeterminierten Zelle
Epidemiologie
Es handelt sich um eine insgesamt seltene Erkrankung des Erwachsenenalters mit einigen pädiatrischen Fallbeschreibungen.
Ätiopathogenese
Kernaspekt dieser Entität, die nach unserer Erfahrung kein eigenständiges Krankheitsbild, sondern eine Vermengung von Langerhans- mit Makrophagenerkrankungen darstellt, ist die Tatsache, dass einerseits Langerhans-Zellen manchmal ultrastrukturell Langerhans-Zell-Granula vermissen oder nur schwer nachweisen lassen, andererseits Makrophagenerkrankungen manchmal S100-Protein-positiv sein können. Die entscheidende Differenzierung erfolgt durch Histologie und Immunhistochemie mit Reaktivität von CD1a und Langerin (CD207) für erstere, CD68 für die zweite Erkrankungsgruppe. Läsionen mit solchen Problemcharakteristika wurden historisch als unreife oder Vorläufer von dendritischen (indeterminierte) Zellen bezeichnet. In der Literatur sind solche Fälle zumeist idiopathisch, selten bei nodulärer Skabies oder Pityriasis rosea beobachtet werden. Die meisten dieser Sonderformen sind unter den Xanthogranulomen einzuordnen.
Klinik
Die Patienten zeigen einzelne oder mehrere rot-braune Papeln bis Knoten an Stamm und Extremitäten, die zur Konfluenz und Persistenz neigen. Manchmal sind Lymphknoten beteiligt. Meistens ist die Erkrankung selbstlimitiert, nur selten kommt es zu ausgedehnten, progressiven Verläufen. Extrakutane Manifestationen sind selten (Knochen, Konjunktiva). Paraneoplastisches Auftreten wurde beschrieben.
Histologie
Das Infiltrat besteht zumeist aus vakuolären Makrophagen mit eingestreuten Eosinophilen, Riesenzellen und Schaumzellen. S100-Protein und CD68 sind positiv sowie fokal CD1a. Eine Spindelzellvariante wurde beschrieben.
Therapie
Es gibt keine effektive Therapie. Topisches 5-Fluorouracil, Radiotherapie und UV-Therapie wurden beschrieben.

Erdheim-Chester-Krankheit (ECD) (Chester 1930)

Chester arbeitete in Erdheims Labor in Wien, als er die Erkrankung beschrieb.
Epidemiologie
ECD kommt meist im Alter von 40–70 Jahren vor (mittleres Alter bei Erstmanifestation 53 Jahre). Selten kommt sie auch bei Kindern vor. Insgesamt handelt es sich um eine sehr seltene Erkrankung mit weniger als 500 Fällen in der Literatur.
Ätiopathogenese
Es handelt sich um eine komplexe, klonale Entität, die neoplastische und entzündliche Elemente vereint. Klonalitätsuntersuchungen haben sowohl monoklonale als auch polyklonale Makrophagen nachgewiesen. Eine Assoziation mit dem RAS/RAF/MEK/ERK-Signalweg wurde beschrieben. Eine BRAF-V600E-Mutation wird bei Hautbeteiligung häufiger gefunden (76 % versus 52 %). Ein Overlap zwischen LZH und ECD wurde in 20 % beschrieben, weshalb die Erkrankung nach der neuen Klassifikation der Histiocyte Society der Langerhans-Gruppe (L-Gruppe) zugeordnet wird.
Klinik
Die häufigsten klinischen Symptome sind Knochenschmerzen, Diabetes insipidus und Exophthalmus. Osteosklerotische Läsionen in den langen Röhrenknochen, zumeist symmetrisch, sind charakteristisch. Auch der Befall des Kiefers wurde beschrieben. In 50 % kommt es zu extraossärer Beteiligung. Hypophysäre Infiltration führt in 30 % zu Diabetes insipidus, oft auch als Erstmanifestation. Eine systematische Evaluation einer großen Patientenkohorte hat ergeben, dass sich bei allen Patienten eine morphologische oder funktionelle Beteiligung endokriner Drüsen finden lässt. Retrobulbäre Infiltration kann sich als Exophthalmus zeigen. Der Befall von Lunge, Pleura, Herz, Nieren und Retroperitoneum kann lebensbedrohlich sein. Kutane Mitbeteiligung mit Xanthomen und Xanthelasmen kommt gelegentlich vor. Die Prognose ist bei extraskelettalem Befall schlecht, die mittlere Überlebensrate liegt bei 3 Jahren. ZNS-Beteiligung ist prognostisch besonders ungünstig.
Differenzialdiagnose
Sarkoidose, Morbus Whipple, Malakoplakie, infektiöse Granulome und retroperitoneale Fibrose müssen bedacht werden. Einige Fälle können klinisch Ähnlichkeiten zu LZH, Typ Hand-Schüller-Christian-Krankheit, aufweisen, zeigen histologisch aber keine Langerhans-Zellen.
Histopathologie
Die Veränderungen sind in allen Organen ähnlich. Es besteht eine diffuse bis granulomatöse Ansammlung von Makrophagen, die mehr oder weniger xanthomatisiert sind. Die Zellen sind für CD1a und Langerin (CD207) negativ, aber CD68-positiv. Die Expression von S100-Protein wurde von einigen Autoren gefunden.
Therapie
Es gibt nur wenige prospektive und keinerlei randomisierte Studien. Interferon-α2a, Anti-Zytokin-Therapien (Anakinra, Infliximab, Tocilizumab), Glukokortikoide, zytotoxische Chemotherapien, Radiotherapie und Kinase-Inhibitoren (Vemurafenib, Imatinib) sowie Knochenmarktransplantationen wurden berichtet.

Kutane Nicht-Langerhanszell-Histiozytosen (C-Gruppe)

Xanthogranulom-Familie

Synonyme
Nicht-Langerhans-Zell-Histiozytosen , Nicht-X-Histiozytosen.
Die Xanthogranulom-Familie ist die größte Gruppe der Nicht-Langerhans-Zell-Histiozytosen (NLZH). Zugrunde liegt eine nodulär bis diffuse Dermatitis mit Makrophagen als dominantem Zelltyp. (Abb. 5). Xanthogranulome bestehen histologisch aus morphologisch verschiedenen mononukleärer Makrophagen (vakuolisiert, xanthomatisiert, dendritisch bis sternförmig ausgezipfelt, onkozytär und spindelig) untermengt mit Riesenzellen von Touton-, Milchglas- oder Fremdkörpercharakter. Sie kommen einzeln oder multipel und in letzterem Fall dabei lokalisiert oder generalisiert vor.
Bei klassisch juvenilen und adulten Xanthogranulomen sind alle morphologischen Varianten von Makrophagen (polymorph) möglich. Zumeist dominieren vakuolisierte und xanthomatisierte Makrophagen sowie charakteristische Touton-Riesenzellen das Bild. Bei anderen Varianten herrscht ein morphologischer Typ von Makrophagen (monomorph) vor. Jeder dieser Zelltypen kann in solitären oder multiplen Veränderungen vorkommen, beispielsweise onkozytäre Zellen im Retikulohistiozytom und bei multizentrischer Retikulohistiozytose (Tab. 2). Die in der Literatur etablierten Krankheitsnamen dieser Varianten sind bei lokalisierten Formen im inneren Umkreis, bei generalisierten Formen im äußeren Umkreis der fünf Grundzelltypen des dargestellten Schemas aufgelistet.
Tab. 2
Xanthogranulom-Familie – klinisch-pathologische Varianten
Xanthogranulom-Variante
Geschlecht, Alter, Prädilektionsstellen
Vorherrschender Makrophagentyp
Besonderheiten
Juvenile XG
F = M, Kleinkinder, Gesicht, Kopf > Rumpf, Extremitäten
Alle Zelltypen, charakteristisch Touton-Riesenzellen
Nach Monaten bis Jahren regressiv
Adulte(s) XG
F = M, Erwachsene, Kopf, Rumpf
Alle Zelltypen, charakteristisch Touton-Riesenzellen
Meist solitäre (oder wenige) Läsion(en), selten zahlreich generalisiert; zumeist persistierend
Mononukleäre Variante
F = M, Kinder, Rumpf
Vakuolisiert
Solitäre (oder wenige) Läsion(en)
Benigne zephale Histiozytose
F = M, kleine Kinder, Wange und Stirn
Vakuolisiert
Frühe Manifestation von XG, kann sich zu klassischem XG entwickeln
Generalisierte eruptive Histiozytose
F = M, Erwachsene, generalisiert
Vakuolisiert
Kann XG oder anderen Varianten vorhergehen; manchmal paraneoplastisch (Mycosis fungoides)
Xanthelasma
F = M, Erwachsene, obere > untere Lider
Xanthomatisiert ohne extrazelluläre Lipide
Keine assoziierte Hyperlipidämie (üblicherweise)
Verruziformes Xanthom
F = M, Erwachsene, Gingiva und alveoläre Mukosa, anogenital
Xanthomatisiert, zumeist subepithelial in (dermalen) Papillen
Verruköse Plaque, assoziiert mit Viruspapillomen, CHILD-Nävus, Lupus erythematoses, Psoriasis und andere
Papuläres Xanthom
F = M, Kinder oder Erwachsene, solitär, lokalisiert oder generalisiert an Kopf, Nacken, Genitale
Xanthomatisiert mit prominenten Touton-Riesenzellen
Keine assoziierte Hyperlipidämie
Diffuse normolipämische Xanthome (mit Paraproteinämie)
F = M, Erwachsene, Rumpf und Extremitäten
Xanthomatisiert
Generalisiert makulöse Version von Xanthomen; auch gesehen bei atopischem Ekzem, chronisch aktinischer Dermatitis und Mycosis fungoides
Scalloped cell-XG
F = M, Erwachsene, Rumpf
Dendritisch bis sternförmig ausgezipfelt
Selten solitäre Variante ähnlich adultem XG
Xanthoma disseminatum
F < M, Kindheit, junge Erwachsene, Lider, Beugen, (orale) Mukosa (50 %), Diabetes insipidus (40 %)
Dendritisch bis sternförmig ausgezipfelt in frühen, xanthomatisiert in späten Stadien
Konjunktivale (Erblindung) oder respiratorische Beteiligung (Tracheotomie); viele andere innere Organe; meist persistierend bis progressiv, selten regressiv
Retikulohistiozytom
F = M, Erwachsene, Rumpf
Onkozytäre Zellen und Riesenzellen mit Milchglascharakter
Überlappung zu klassischen XG
Multizentrische Retikulohistiozytose
F > M, 40–60, (Hände (Korallenkettenzeichen), Ohren, Lippen, Nasenöffnung Facies leonina)
Onkozytäre Zellen und Riesenzellen mit Milchglascharakter
Destruktive Arthritis (Teleskop-Finger) vor (50 %), gleichzeitig mit (30 %) oder nach Hautläsionen
Spindelzell-XG
F = M, Erwachsene, Rumpf
Spindelig
Seltene solitäre Variante ähnlich adultem XG
Progressive noduläre Histiozytose
F < M, 40–60, Rumpf, Extremitäten und Gesicht (Facies leonina)
Spindelig in Knoten neben klassisch dermalem XG
Rare Kombination von klassisch dermalen Papeln von XG mit subkutanen Knoten von Spindelzell-XG, manchmal hämorrhagisch und dann schmerzhaft
Progressiv muzinöse Histiozytose
F > M, 40–60, Rumpf, Extremitäten, Gesicht
Spindelig mit prominentem Muzin
Kongenital/familiäre Variante des Spindelzell-XG
F Frauen, M Männer, XG Xanthogranulom
Die Zellen sind regelmäßig CD68 und CD163 positiv. Das Epitop, welches mit dem monoklonalen Antikörper Ki-M1p reagiert, ist bei allen morphologischen Varianten nachweisbar. Weniger regelmäßig sind die Zellen positiv für α1-Antitrypsin, α1-Antichymotrypsin, Faktor XIIIa sowie glattes Muskulatur-Aktin. S100-Protein kann in einem kleinen Teil der Fälle (<5 %) positiv sein, während CD1a und Langerin (CD207) in den Makrophagen immer negativ sind. Ultrastrukturell enthalten diese Zellen variabel kommaförmige, wurmähnliche, myeloide und laminierte Körper, jedoch keine Langerhans-Zell-Granula.

Polymorph

Xanthogranulom (Adamson 1905; MacDonagh 1912)
Synonyme
Juveniles Xanthogranulom , Nävoxanthoendotheliom (historischer Terminus)
Epidemiologie
Das juvenile Xanthogranulom (JXG) ist die häufigste NLZH. Die relative Inzidenz in einem lokalen pädiatrischen Tumorregister über 35 Jahre (1969–2004) beträgt 0,35 %. Die Hautveränderungen entstehen meist im ersten Lebensjahr, können aber auch bereits bei der Geburt vorhanden sein und bilden sich oft spontan zurück. Jungen sind häufiger betroffen, besonders im Fall von multiplen Läsionen. Das adulte Xanthogranulom (AXG) ist das Äquivalent im Erwachsenenalter. Es betrifft vor allem das mittlere Alter ohne Geschlechtsprädilektion. Im Erwachsenenalter kommen sie meist solitär und ohne Spontanremission vor.
Klinik
Das XG ist eine gutartige Erkrankung, die durch einzelne oder multiple gelb-rote Papeln oder Knoten gekennzeichnet ist. Klinisch kann man die häufigere mikronoduläre Variante mit multiplen kleinen Papeln und Knoten von der selteneren makronodulären Variante mit weniger, aber größeren Läsionen unterscheiden. Das isolierte Riesenxanthogranulom kann größer als 5 cm werden. Daneben wurden auch lichenoide Papeln (Abb. 68), flache Plaques, subkutane oder auch destruierende Varianten, wie zum Beispiel der Cyrano-Typ an der Nase beschrieben. Bei multiplen Läsionen ist die disseminierte Verteilung häufiger als die lineäre oder segmentale. Nach raschem Anwachsen kommt es meist innerhalb eines Jahres zu spontaner Rückbildung unter Hinterlassung von milder Atrophie und Hyperpigmentierung. Die Läsionen treten bevorzugt am Capillitium, im Gesicht, am Oberkörper und den Extremitäten auf. Bei Erwachsenen sind die Läsionen eher größer, persistierend und ohne systemische Beteiligung.
Bei Kindern sind systemische Komplikationen möglich. Okuläre Läsionen sind selten (<10 %), aber können Glaukome und Blutungen in die vordere Augenkammer verursachen. Okuläre XG können auch isoliert an der Iris auftreten. Orale Läsionen, Assoziationen mit Cafe-au-lait-Flecken, Neurofibromatose oder juveniler chronisch-myeloischer Leukämie sowie Beteiligungen von ZNS, Nieren, Leber, Hoden und Perikard wurden vereinzelt beschrieben. Systembeteiligung findet sich insgesamt nur in 5 % der Kinder. Meistens zeigen diese aber keine Hautläsionen. Deshalb müssen Kinder mit kutanen XG keiner Durchuntersuchung unterzogen werden. Assoziationen von XG mit LZH und ECD wurden beschrieben.
Differenzialdiagnose
Mastozytom (Darier-Zeichen allerdings auch in Xanthogranulomen durch hohe Präsenz von Mastzellen manchmal positiv), melanozytärer Nävus Typ Spitz. Bei stark xanthomatisierten und multiplen Varianten des Xanthogranuloms müssen die verschiedenen eruptiven Xanthomatosen in Betracht gezogen werden (Kap. Lipidstoffwechselstörungen).
Histopathologie
Es handelt sich um eine Ansammlung von Makrophagen, die aus verschiedenen morphologischen Zelltypen bestehen kann. Das initiale Infiltrat ist von Lymphozyten und Eosinophilen begleitet. Später kann die Anordnung granulomähnlich sein und Riesenzellen vom Fremdkörper- oder Touton-Typ enthalten. Bei der Rückbildung findet man eine zunehmende Fibrose. Solitäre Läsionen bei Erwachsenen können auch von dendritischen/sternförmig-ausgezipfelten Makrophagen (Scalloped-cell XG) oder spindeligen Makrophagen (Spindelzell-XG) dominiert werden, sind aber klinisch vom AXG nicht unterscheidbar.
Therapie
Wegen häufiger Spontanrückbildung bei Kindern ist die Haltung bei multiplen Herden abwartend. Solitäre Herde können exzidiert werden. Bei systemischer Beteiligung kommen Radiotherapie, Glukokortikosteroide und Chemotherapie infrage.

Monomorph – vakuolisiert

Benigne zephale Histiozytose (BZH) (Gianotti et al. 1971)
Epidemiologie
Es handelt sich um eine seltene NLZH. Sie tritt durchschnittlich im 15. Lebensmonat auf, 45 % der Kinder sind aber unter 6 Monate alt.
Klinik
Die BZH ist harmlos und fast immer auf die Haut beschränkt. Multiple, gelb-rötliche bis braune Papeln oder Knoten im Gesichts- und Halsbereich, manchmal auch am oberen Stamm und an den Armen (Abb. 9) sind typisch. Bei Erstmanifestation sind üblicherweise Wangen (22 %), Augenlider (13 %), Stirn (13 %) und Ohren (10 %) betroffen. Bei einigen Kindern ist ein Übergang in ein juveniles Xanthogranulom beobachtet worden. Normalerweise kommt es innerhalb von 1–4 Jahren, oft unter Ausbildung pigmentierter atrophischer Narben, zur Spontanremission. Schleimhäute und innere Organe sind in der Regel nicht betroffen.
Differenzialdiagnose
Die Läsionen können mit planen Warzen oder Syringomen verwechselt werden. Die Biopsie ist klärend. Extensive oder extrafaziale Fälle zeigen einen fließenden Übergang in die generalisierte eruptive Histiozytose. Manchmal gibt es klinisch und histologisch (Makrophagen können S100-Protein-positiv sein) Verwechslungen mit LZH. CD1a und Langerin (CD207) sind aber immer negativ. Im Gegensatz zu LZH ist die Prognose exzellent.
Histopathologie
Die Histologie zeigt ein spärliches Infiltrat von vakuolisierten mononukleären Zellen ohne Schaum- und Riesenzellen in der oberen Dermis.
Therapie
Die Läsionen bilden sich spontan zurück, es ist keine Therapie erforderlich.
Generalisierte eruptive Histiozytose (GEH) (Winkelmann und Muller 1963)
Epidemiologie
Es handelt sich um eine seltene NLZH, die zumeist Erwachsene betrifft.
Klinik
Charakteristischerweise entstehen schubartig und generalisiert, disseminierte rotbraune dermale Papeln, am Stamm und im Gesicht sowie proximal an den Streckseiten der Extremitäten (Abb. 10). Schleimhäute können auch befallen sein. In den meisten Fällen persistieren die Veränderungen für Monate bis Jahre, bevor sie sich unter Hinterlassung von Hyperpigmentierung spontan zurückbilden. Es ist möglich, dass eine generalisierte eruptive Histiozytose einer frühen und eruptiven Phase von multiplen Xanthogranulomen, multizentrischer Retikulohistiozytose, Xanthoma disseminatum oder progressiven nodulären Histiozytose entspricht, und diese Erkrankungen gleichsam daraus entstehen. Obwohl die Patienten meist gesund sind, kann diese Erkrankung ein paraneoplastisches Syndrom (beispielsweise einer hämatologischen Erkrankungen) darstellen. Außerdem gibt es Assoziationen mit rheumatischem Fieber, Exanthema subitum, Varizellen und HIV, weshalb auch ein infektiöser Trigger diskutiert wird.
Differenzialdiagnose
Die Läsionen sind identisch mit der BZH.
Histopathologie
Das Infiltrat besteht überwiegend aus vakuolisierten Makrophagen; Schaumzellen und Riesenzellen fehlen.
Therapie
Es gibt keinen therapeutischen Standard. Erfolge mit Kryotherapie, Hydroxychloroquin, Sulfonamiden, Thalidomid, PUVA sowie topischen und systemischen Glukokortikoiden wurden berichtet.

Monomorph – xanthomatisiert

Xanthelasmen
Klinik
Sie sind die mit Abstand häufigste Erkrankung aus dem Formenkreis der Xanthogranulom-Familie. Charakteristischerweise betreffen sie Erwachsene beiderlei Geschlechts und finden sich bevorzugt als strohgelbe Plaques periokulär vor allem an den medialen Ober- und Unterlidern. Die Krankheit kann symmetrisch beidseits, aber auch einseitig sein und aus einem bis mehreren Herden bestehen. Nach unserer Erfahrung hat die überwiegende Zahl der Patienten entgegen vielfachen anderen Aussagen in der Literatur üblicherweise keine Hyperlipidämie, was jedoch nicht ausschließt, dass dies bei dem einen oder anderen Patienten doch der Fall ist. Dann sind neben Xanthelasmen eine positive Familienanamnese und üblicherweise andere Charakteristika zu sehen, wie tuberöse Xanthome bei familiärer Hypercholesterinämie, Sehnenscheidenxanthome bei familiärem Apolipoprotein-B-Defekt, palmar striäre Xanthome bei familiärer Dysbetalipoproteinämie oder eruptive Xanthome bei Hypertriglyzeridämie (Kap. Lipidstoffwechselstörungen).
Histopathologie
Die Histologie zeigt ein ausgeprägtes Infiltrat von vakuolisierten bis deutlich xanthomatisierten mononukleären Zellen mit Riesenzellen, teilweise vom Touton-Typ. Freie Lipide im Gewebe, wie sie charakteristisch für eruptive Hyperlipidämie-assoziierte Xanthome sind, fehlen.
Therapie
Exzision oder Laser-Therapie (Koagulation mit dem KTP-Laser, Vaporisation mit dem CO2- oder Er:YAG-Laser) sind Optionen.
Verruziformes Xanthom (Shafer 1971)
Synonym
Histiozytose Y
Dies ist eine seltene plaqueförmige Xanthomvariante bei Erwachsenen ohne Geschlechtspräferenz, häufig an der Mundschleimhaut (Zunge, Gingiva, Alveolarfortsatz) mit xanthomatisierten Makrophagen in dermalen Papillen oder subepithelial (Kap. Erkrankungen der Lippen und der Mundhöhle). Ätiologisch wird ein Zusammenhang mit Viruspapillomen diskutiert und eine Assoziation mit CHILD-Nävus (Kap. Mosaizismus und epidermale Nävi), Lupus erythematodes und Psoriasis beobachtet.
Papuläres Xanthom (PX) (Winkelmann et al. 1980)
Epidemiologie
Es handelt sich um eine seltene LHZH vor allem des Erwachsenenalters.
Klinik
Es gibt hierbei eine solitäre oder umschriebene und eine generalisierte Variante. Während die solitäre Variante meist mit einem oder wenigen auf eine Region beschränkten Herden einhergeht, finden sich bei der generalisierten Form Eruptionen von etwa 2–12 mm großen, halbkugelig gelben, kutanen Papeln bis Knoten ohne Konfluenzneigung. Sehr selten sind Schleimhäute betroffen. Bei Kindern findet sich eine Spontanremission innerhalb von 1–5 Jahren, bei Erwachsenen ist ein progressiver Verlauf häufiger. Organbefall und Diabetes insipidus wurden bislang nicht beobachtet. Manchmal ist das Auftreten von PX mit dem Schub eines schweren atopischen Ekzems oder einer behandelten Mycosis fungoides assoziiert. PX treten als eine der zwei charakteristischen Läsionen der progressiven nodulären Histiozytose auf. Sie wurden außerdem bei normolipämischen Patienten mit HIV/AIDS beschrieben.
Histopathologie
Knotige Infiltrate aus Schaumzellen und Riesenzellen vom Touton-Typ finden sich in der Dermis. Extrazelluläre Lipide fehlen.
Die Histologie hilft bei der Unterscheidung von hyperlipidämischen Xanthomen, die als Charakteristikum frei im Gewebe liegende Lipide zeigen, welche bei papulären Xanthomen nie zu beobachten sind.
Differenzialdiagnose
Xanthome im Rahmen von Hyperlipidämien oder Paraneoplasien. Bei Einzelläsionen Dermatofibrome und melanozytäre Nävi Typ Spitz.
Therapie
Einzelne, kosmetisch störende Läsionen können exzidiert werden.
Diffuse normolipämische Xanthome (Altman und Winkelmann 1962)
Synonyme
Xanthelasma corporis, diffuse plane Xanthome , generalisiertes Xanthelasma
Ätiopathogenese
In Assoziation mit Paraproteinämie finden sich gelegentlich Anti-Lipoproteinantikörper, die mit Lipoproteinen Komplexe bilden und phagozytiert werden.
Klinik
Die flachen, gelblichen Xanthome finden sich an Augenlidern, Nacken, oberen Rumpfabschnitten, Oberarmen, Nates und großen Beugefalten, die Haut ist leicht atroph fältelnd. Bei etwa der Hälfte der Erkrankten findet sich eine myeloproliferative Erkrankung wie multiples Myelom, Leukämie oder Lymphom (beispielsweise Mycosis fungoides). Die Hautveränderungen können dabei einem multiplen Myelom viele Jahre vorausgehen. Verlauf, Prognose und Therapie werden vom Grundleiden bestimmt.
Differenzialdiagnose
Bei diffusen, planen Xanthomen bei homozygoter familiärer Hypercholesterinämie finden sich eine positive Familienanamnese und pathologische Lipidwerte, während die diffuse normolipämische Xanthomatose üblicherweise normolipämisch ist, dafür aber gelegentlich Paraproteinämie und/oder Komplementverbrauch zeigt.
Xanthoma disseminatum (XD) (Champard 1897; Ausset 1899; Montgomery 1938)
Epidemiologie
Die Erkrankung ist sehr selten. Zumeist beginnt sie im Kindesalter, kann aber grundsätzlich jedes Alter betreffen und bevorzugt das männliche Geschlecht (2:1). In der neuen Klassifikation der Histiocyte Society wird das XD als kutane NLZH mit bedeutender Systembeteiligung klassifiziert.
Klinik
Kennzeichnend sind disseminierte papulöse Hautxanthome bei meist normalen Plasmalipiden (Abb. 11). Bei Ausbruch treten hunderte rotbraune Papeln und Knoten symmetrisch in disseminierter Form auf, die sich später gelblich verfärben und zu Konfluenz neigen. Sie finden sich in symmetrischer Verteilung besonders an Stamm, Gesicht, insbesondere Lidern, perioral, seitlichen Halspartien, proximalen Extremitätenabschnitten sowie charakteristischerweise Gelenkbeugen und großen Hautfalten. Schleimhautxanthome finden sich bei 30–40 % der Patienten und zeigen sich als rötlich-gelbliche Infiltrate an Lippen, Mundschleimhaut, im Nasopharynx und Larynx (Heiserkeit). Auch Konjunktiven, Kornea (Erblindung) und Schleimhäute des oberen Verdauungs- und Respirationstrakts können von Xanthomen betroffen sein, die Obstruktionen hervorrufen (Dysphagie, Dyspnoe). Meningeale Xanthome an der Schädelbasis sind für einen vasopressinsensiblen, zentralen Diabetes insipidus (ungenügende Sekretion von Vasopressin, ADH) in etwa bei der Hälfte der Patienten verantwortlich. Selten ist eine Beteiligung von Knochenmark, Gehirn, Lunge, Herz, Leber, Nieren, Pankreas, Lymphknoten, Uterus und Muskulatur. Der Verlauf ist selten selbst heilend, zumeist persistierend und vielfach dabei progressiv.
Differenzialdiagnose
Nichtkonfluente papuläre Xanthome und eruptive hyperlipidämische Xanthome. Außerdem muss eine LZH Typ Hand-Schüller-Christian bedacht werden. Vergleichsweise manifestiert sich das XD eher in älteren Patienten, zeigt regelmäßig multiple xanthomatöse Läsionen und häufig Schleimhautbeteiligung, aber nur selten Knochenbeteiligung und ist mit einem milderen Diabetes insipidus assoziiert.
Histopathologie
In frühen Stadien findet sich ein gemischtes Infiltrat von verschiedenen Makrophagentypen mit betont dendritischen/sternförmig ausgezipfelten Makrophagen und vergleichsweise wenig Schaumzellen neben Lymphozyten und Eosinophilen. In späteren Stadien dominieren üblicherweise flächig diffuse Infiltrate von xanthomatisierten Makrophagen mit mehrkernigen Riesenzellen vielfach vom Touton-Typ. Bei einer Sondervariante, der Xanthosiderohistiozytose, findet sich zusätzlich eine beträchtliche Menge an Eisen in Siderophagen, welche klinisch für ein leicht grünbraunes Hautkolorit verantwortlich sind.
Therapie
Einzelne besonders kosmetisch störende Läsionen können exzidiert werden. Bei ophthalmologischen und respiratorischen Komplikationen ist eine chirurgische Intervention (Tracheotomie) angezeigt. Der Diabetes insipidus bedarf intranasaler Applikation von Desmo- oder Vasopressin-Präparaten. Glukokortikoide, Antimetaboliten, Interferone oder Vinblastin konnten keine Erfolge erzielen. Lipidsenker können in Einzelfällen versucht werden.

Monomorph – onkozytär

Retikulohistiozytom (RH) (Zak 1950)
Synonyme
Retikulohistiozytäres Granulom, Riesenzellhistiozytom
Epidemiologie
Es handelt sich um eine sehr seltene NLZH des Erwachsenenalters vor allem bei Männern.
Klinik
Ein Retikulohistiozytom ist ein solitäres Xanthogranulom, das klinisch von einem JXG nicht unterscheidbar ist. Es kommt zumeist bei Erwachsenen vor und persistiert analog einem solitären adulten Xanthogranulom. In 90 % zeigen sich solitäre Läsionen. Auch bei multiplen Läsionen fehlt eine systemische Beteiligung. Die Therapie ist bei Wunsch die Exzision.
Histologie
Onkozytäre Makrophagen sowie Riesenzellen mit Milchglascharakter dominieren. Mitochondrien und Lysosomen sind für das granuläre Zytoplasma verantwortlich. Eine histologische Variante ist das scalloped cell Xanthogranulom, bei dem neben onkozytären Makrophagen ähnliche Makrophagen mit homogenem eosinophilem Zytoplasma in dendritischer bis sternförmig-ausgezipfelter Form dominieren.
Multizentrische Retikulohistiozytose (MRH) (Targett 1897; Goltz und Laymon 1954)
Synonym
Lipoiddermatoarthritis (historischer Terminus)
Epidemiologie
Diese seltene Erkrankung betrifft vorwiegend Erwachsene ohne familiäre Häufung, in drei Viertel der Fälle Frauen. Die Erkrankung beginnt zumeist um das 45. Lebensjahr, kann aber auch in der Jugend auftreten. In der neuen Klassifikation der Histiocyte Society wird die MRH als NLZH mit bedeutender Systembeteiligung klassifiziert. Wie aus Tab. 2 ersichtlich, wird sie in die Nicht-Xanthogranuloma-Familie gerechnet. Dies ist umstritten. Aufgrund der engen Verbindung zum Retikulohistiozytom, diskutieren wir diese Entität daher an dieser Stelle.
Klinik
Die MRH ist gekennzeichnet durch granulomatöse Hautläsionen, destruktive Arthritis und Systembeteiligung assoziiert mit Malignomen. Die nicht juckenden, multiplen, bräunlich-gelblichen Papeln bis Knoten sind oft gelenknah lokalisiert, insbesondere an den Händen (Abb. 12). Kleine periunguale Papeln bilden das pathognomonische Korallenkettenzeichen. Weitere Prädilektionsstellen sind Gesicht, Nasenöffnung und Ohren. Bei etwa 50 % der Patienten findet sich Schleimhautbeteiligung (oral oder nasal), in 25 % Xanthelasmen.
Etwa 60 % der Patienten leiden an Polyarthropathie. Die Arthritis ist erosiv und destruktiv sowie in 45 % mutilierend (Teleskop-Finger). Sie steht symptomatisch im Vordergrund. Sie kann den Hautveränderungen vorausgehen, aber sich auch verspätet oder parallel zu den Hautherden manifestieren. Im Gegensatz zur chronischen Polyarthritis bleibt die Rheumaserologie negativ. Eine Ansammlung von Makrophagen kann in mehreren inneren Organen gefunden werden. Assoziationen mit Autoimmunerkrankungen und Hyperlipidämien wurden beschrieben, Neoplasien kommen bei 20 % der Patienten vor. Die MRH verläuft zumeist selbstlimitierend und wird im Mittel nach 8 Jahren klinisch inaktiv.
Differenzialdiagnose
Bei nur wenigen Herden ohne Gelenkschmerzen ist auch an ein Granuloma anulare zu denken. Bei Gelenkschmerzen kann die MRH mit Gichttophi, Rheumaknoten, fibroblastärem Rheumatismus, degenerativer Polyarthrose (Heberden-Knoten), Tuberkulose (Spina ventosa) oder Sarkoidose verwechselt werden. Andere Erkrankungen mit gelenknahen Knoten an der Haut umfassen Fingerknöchelpolster, Fremdkörpergranulome sowie Ganglien.
Histopathologie
Die Histologie ist von der des Retikulohistiozytoms nicht unterscheidbar. Es finden sich zahlreiche, sehr große, runde oder ovale Makrophagen (50–100 μm) mit homogenem oder milchglasartigem Zytoplasma (onkozytäre Makrophagen) und einem oder mehreren unregelmäßig verteilten Zellkernen (Riesenzellen mit Milchglascharakter).
Therapie
Aggressive Therapie der Arthritis hat in jüngster Zeit die Morbidität der Gelenkbeschwerden reduziert. Systemische Glukokortikoide und Antimalariamittel (Chloroquin) sind dabei erste Wahl, bei schweren Fällen mit destruktiver Arthritis können Cyclophosphamid, Methotrexat oder Chlorambucil versucht werden. Anti-TNF-α-Biologika und Bisphosphonate sind ebenso eine therapeutische Option. Einzelne Läsionen können exzidiert oder mit Glukokortikoiden injiziert werden.

Monomorph – spindelig

Progressive noduläre Histiozytose (Robinson et al. 1963)
Synonyme
Progressives noduläres Histiozytom , multiple lipoidale Histiozytome
Epidemiologie
Die charakteristische Erkrankung ist sehr selten und betrifft häufig Jugendliche ohne Geschlechtsprädilektion.
Klinik
Es handelt sich um eine gutartige Erkrankung, die meist auf die Haut beschränkt ist. Patienten weisen zwei Arten von Läsionen auf: einerseits oberflächliche gelb bis rotbraune Papeln oder Knoten; andererseits tiefer liegende größere Tumoren, oft mit Teleangiektasien an ihrer Oberfläche und der Tendenz zur Einblutung und Ulzeration (Abb. 13). Die Herde sind sehr zahlreich und treten schubartig auf. Innere Organe und Schleimhäute sind selten befallen, der Allgemeinzustand ist gut. Spontane Regression ist selten.
Differenzialdiagnose
Die Kombination von oberflächlichen und tiefer liegenden Hautveränderungen ist charakteristisch. Bei der progressiven muzinösen Histiozytose könnte es sich um eine muzinöse Variante der progressiven nodulären Histiozytose handeln.
Histopathologie
Die oberflächlichen Papeln und Knoten bestehen meist aus Schaumzellen und Riesenzellen. Die tiefer liegenden Herde entsprechen Ansammlungen von spindelzelligen Makrophagen, die neben Makrophagenmarkern wie Ki-M1p, CD68 und CD163 oft αSMA-positiv sind. Histologisch letzteren Läsionen ident, aber oberflächlicher liegend, ist das solitäre Spindelzellxanthogranulom, welches klinisch analog wie ein adultes Xanthogranulom oder auch Retikulohistiozytom aussieht. Differenzialdiagnostisch müssen ein dermaler melanozytärer Nävus oder ein Dermatofibrom erwogen und oft erst durch Immunhistochemie ausgeschlossen werden.
Therapie
Die Exzision von tief liegenden Knoten ist möglich, falls diese traumatisiert oder schmerzhaft sind.

Nicht-Xanthogranuloma-Familie

Hierbei handelt es sich um Erkrankungen, die in der neuen Klassifikation der Histiocyte Society den kutanen NLZH zugerechnet werden, aber nicht als Xanthogranulome eingestuft werden. Ungewohnt ist, dass der kutane Morbus Rosai-Dorfman dieser Gruppe (C-Gruppe) zugeordnet wird, während die klassische/systemische Form eine eigene Gruppe (R-Gruppe) bildet. Wir besprechen diese Manifestationen aufgrund ihrer Beziehungen gemeinsam an jener Stelle (Abschn. 5). Die multizentrische Retikulohistiozytose (MRH) wird der Familie der kutanen NLZH mit deutlicher Systembeteiligung (Nicht-XG) zugeordnet. Wir haben sie aber aufgrund der Verwandtschaft zum Retikulohistiozytom an jener Stelle besprochen (Abschn. 4.1).

Rosai-Dorfman-Krankheit

Hierzu gehören (Abschn. 5):
  • Kutaner Rosai-Dorfman-Krankheit (C-Gruppe)
  • Klassischer/systemischer Rosai-Dorfmann-Krankheit (R-Gruppe)

Multizentrische Retikulohistiozytose

Diese Erkrankung wurde unter Abschn. 4.1 beschrieben.

Nekrobiotisches Xanthogranulom (NXG) (Kossard und Winkelmann 1980)

Epidemiologie
NXG ist sehr selten und betrifft vorwiegend Erwachsene ohne Geschlechtsprädilektion.
Ätiopathogenese
Eine Störung der Makrophagen-Lipid-Homöostasis mit assoziierter Entzündung wurde postuliert. Andererseits wurde eine Assoziation mit Borrelien diskutiert.
Klinik
Es zeigen sich meist symptomlose, derbe, gelb-orange Plaques mit Atrophie und Teleangiektasien vor allem periorbital, seltener an Stamm, Extremitäten oder Mundschleimhaut. Manchmal kommt es zu Ulzeration. Ophthalmologische Komplikationen (Konjunktivitis, Keratitis, Uveitis, Iritis) sind häufig (50 %) und können bis zur Erblindung führen. Hämatologische und lymphoproliferative Erkrankungen sind regelmäßig assoziiert, in 10 % findet sich ein multiples Myelom. Hepatosplenomegalie und Organbeteiligung sind bei 20 % zu beobachten. Der Verlauf ist chronisch progressiv, aber gewöhnlich gut. Die Prognose hängt von der jeweiligen Organbeteiligung ab.
Histopathologie
Makrophagen, Schaumzellen, Touton-Zellen und gigantomanische Riesenzellen sowie andere Entzündungszellen (Lymphozyten, Plasmazellen) finden sich in nodulärer oder bandförmiger Anordnung in der Dermis und der Subkutis. Typisch und namensgebend zeigt sich in der Nachbarschaft degeneriertes Bindegewebe (Nekrobiosis). In den Granulomen zeigen sich auch Lipidablagerungen und Cholesterinkristalle. Immunhistochemisch ist das Infiltrat CD15- und CD4-positiv, jedoch CD1a und S100-Protein negativ.
Labor
In der Mehrzahl der Fälle (90 %) findet sich eine Paraproteinämie, meist monoklonales IgG kappa oder lambda, in 40 % eine Kryoglobulinämie. Die Blutsenkungsgeschwindigkeit ist häufig erhöht, zusätzlich finden sich Leukopenie, Neutropenie und Komplementverbrauch.
Differenzialdiagnosen
Necrobiosis lipoidica, Granuloma anulare, Sarkoidose, plane Xanthome, Xanthoma disseminatum, multizentrische Retikulohistiozytose.
Therapie
Prospektive Studien fehlen. Systemische Glukokortikoide, Alkylantien, Strahlentherapie oder intravenöse Immunglobuline wurden beschrieben. Trotz Ansprechen der Paraproteinämie können sich die Hautveränderungen im Rahmen der Therapie auch verschlechtern.

Morbus Rosai-Dorfmann (R-Gruppe)

Rosai-Dorfman-Krankheit (Destombes 1965; Rosai und Dorfman 1969)

Hierzu gehören:
  • Kutane Rosai-Dorfman-Krankheit (C-Gruppe)
  • Klassische/systemische Rosai-Dorfmann-Krankheit (R-Gruppe)
Synonyme
Sinushistiozytose mit massiver Lymphadenopathie, Morbus Destombes-Rosai-Dorfman
Epidemiologie
Diese seltene Erkrankung betrifft hauptsächlich Kinder und junge Erwachsene und ist häufiger bei Weißen und Dunkelhäutigen, selten bei Asiaten. Im Gegensatz dazu sind rein kutane Formen offenbar häufiger bei Asiaten. In der neuen Klassifikation der Histiocyte Society wird die kutane Rosai-Dorfman-Krankheit der Gruppe C (kutane NLZH) zugeordnet, während die klassische/systemische Form eine eigene Gruppe (R-Gruppe) bildet. Wir besprechen diese Manifestationen aufgrund ihrer nahen Beziehung gemeinsam an dieser Stelle.
Ätiopathogenese
Diese ist unklar. Virusinfekte und Immundefekte wurden postuliert, aber nie bewiesen. Es gibt einige genetische Erkrankungen, die durch Mutationen im Nukleosidtransporter SLC29A3 verursacht werden (H-Syndrom; Histiozytosis-Lymphadenopathie plus Syndrom; Faisalabad Histiozytose, auch familiäre Rosai-Dorfman-Krankheit genannt; und pigmented hypertrichosis with insulin-dependent diabetes mellitus Syndrom [PHID]). Sie zeigen klinische Ähnlichkeit und können histologisch Emperipolesis aufweisen. Die Verbindung dieser Krankheiten mit Rosai-Dorfman-Krankheit ist nicht gänzlich geklärt.
Klinik
Die meist symmetrische Lymphadenopathie ist vorwiegend zervikal zu beobachten, tritt rasch auf und kann groteske Ausmaße annehmen (Abb. 14). Oft geht dies mit multipler Organbeteiligung einher, häufig auch mit Verschlechterung des Allgemeinzustandes. Etwa 10 % der Patienten mit Lymphadenopathie haben eine Hautbeteiligung mit solitären oder multiplen, rotbraunen oder gelbbraunen Papeln oder Knoten. Bei solitären Läsionen ohne Lymphknotenbefall sind die häufigsten Lokalisationen Haut oder Subkutis. Reiner Hautbefall geht nur selten in eine Systemerkrankung über und wird deshalb aktuell in der Klassifikation abgegrenzt.
Histopathologie
Die Lymphknotenveränderungen sind charakteristisch. Die Sinus sind dilatiert und vorwiegend mit Makrophagen gefüllt. Die großen Zellen (bean bag cells) besitzen ein blass-schaumiges bis mäßig eosinophiles Zytoplasma mit vielen phagozytierten Lymphozyten (Emperipolesis). In der Haut findet man eine perivaskuläre Ansammlung von epithelioiden Makrophagen mit ähnlichem Zytoplasma wie in den Lymphknoten. Sie sind S100-Protein-positiv, aber für CD1a und Langerin (CD207) negativ und besitzen keine Birbeck-Granula. Der Nachweis von Makrophagenmarkern, wie mit Ki-M1p, KP1 (CD68) oder CD163, ist positiv.
Verlauf
Nach Monaten bis Jahren sind Spontanremissionen häufig; nur sehr selten ist die Erkrankung letal.
Therapie
Sie ist meist abwartend. Eine lokalisierte Erkrankung kann chirurgisch behandelt werden; eine Reihe von Chemotherapieregimen war meist erfolglos, Remissionen wurden nach Radiotherapie und Knochenmarkstransplantation beobachtet.

Maligne Histiozytosen (M-Gruppe)

Diese Gruppe ist nach der neuen Klassifikation der Histiocyte Society in primäre und sekundäre maligne Histiozytosen (MH) gegliedert. Primäre MH manifestieren sich zuerst in der Haut und werden dort auch als solche diagnostiziert. Sekundäre MH basieren auf bereits vordiagnostizierten hämatologischen Erkrankungen und zeigen in der Folge Hautmanifestationen.
MH sind Neoplasien mit anaplastischer Histologie und insgesamt sehr selten. Die Diagnostik basiert hauptsächlich auf phänotypischer Analyse und Ausschluss anderer Neoplasien. Die anaplastischen Zellen exprimieren Marker von Makrophagen oder dendritischen Zellen. Mit zunehmend verfeinerten immunologischen und molekularbiologischen Methoden erkannte man, dass die meisten der früher als maligne Histiozytosen interpretierten Erkrankungen T- oder B-Zell-Lymphome sind, zumeist CD30-positive, großzellig anaplastische T-Zelllymphome (historisch atypische regressive Histiozytose). Fälle von systemischem Makrophagenaktivierungssyndrom wurden ebenfalls früher als maligne Histiozytose interpretiert. Nur wenige Fälle von maligner Histiozytose bleiben heute retrospektiv übrig, die sich bei detaillierter Analyse als Erkrankungen von Monozyten/Makrophagen oder Langerhans-Zellen einordnen lassen und somit einer sich in der Haut oder den Weichteilen manifestierenden Form einer (myelo-)monozytären Leukämie oder Langerhans-Zell-Leukämie entsprechen.
(Myelo-)monozytäre Leukämien zeigen gelegentlich Haut- und vor allem Schleimhautbefall (vor allem an der Gingiva) durch hautfarben bis livide, rasch eruptive, teilweise hämorrhagische Papeln bis Knoten. Blutbild und anschließender Knochenmarkbefund sind wegweisend. Histologisch findet sich ein Infiltrat von unreifen Myelozyten bis Monozyten in knotig-diffuser Ausbreitung mit Gänsemarschmuster zwischen kollagenen Fasern. Zellatypien und Mitosefiguren zeigen sich ebenso wie immunhistochemische Reaktivität mit Ki-M1p, CD68, CD163 und histochemische Färbung mit Cholinacetatesterase.
Langerhans-Zell-Leukämien sind nach unserer Erfahrung Raritäten. Maligne Infiltrate mit Langerhans-Zell-Charakter in Haut und Weichteilen sind ebenfalls sehr selten. Zumeist werden Fälle von Langerhans-Zell-Erkrankung, Typ Abt-Letterer-Siwe, hier eingeschlossen. Diese verhalten sich aber nach unserem Verständnis weder morphologisch (es fehlen die Atypie und destruktive Wachstumsweise) noch biologisch (kein Verhalten wie andere Leukämien oder Lymphome) wie eine klassisch maligne Erkrankung verhalten. Allerdings können sie durch ihren entzündlich-reaktiven Organbefall signifikante, in 10 % lebensbedrohliche Zustände verursachen oder mit Leukämien und Lymphomen einhergehen und dabei letal verlaufen.

Hämophagozytische Lymphohistiozytose (H-Gruppe) (Farquhar und Claireaux 1952)

Synonyme
Makrophagenaktivierungssyndrom, histiozytäre medulläre Retikulose , hämophagozytisches Syndrom
Epidemiologie
Das Spektrum der hämophagozytischen Lymphohistiozytose (HLH) umfasst ein Spektrum erblicher und erworbener Erkrankungen. Die familiäre HLH wird autosomal rezessiv vererbt. Manifestationsalter ist die frühe Kindheit. Die Erkrankung ist selten, aber mit einer hohen Mortalität assoziiert.
Ätiopathogenese
Die HLH stellt eine Hyperzytokinämie mit rapider, unkontrollierter systemischer Entzündungsreaktion dar. Vermutlich handelt es sich um reaktive, potenziell letale Komplikation verschiedener Grunderkrankungen. Unabhängig von der Ursache liegt dem hämophagozytischen Syndrom immer eine abnorme Stimulation der Makrophagen durch T-Zellen zugrunde. Zwischen primärer (familiärer) und sekundärer (erworbener) HLH wird unterschieden.
Die primäre HLH basiert auf Mutationen in Genen, die in den zytotoxischen Pathways von NK- und T-Zellen eine Rolle spielen. Mutationen in Perforin (membranolytisches Protein), Syntaxin (Fusion lytischer Granula mit der Plasmamembran) und MUNC-13 (Sekretion zytolytischer Granula) wurden identifiziert. Insgesamt kommt es durch die Mutationen zu einer Störung der zytolytischen Aktivität.
Die sekundäre HLH basiert auf Infektionen (Viren, Bakterien, Pilze, Parasiten) oder Neoplasien, zumeist hämatopoietischen Ursprungs. Zytomegalievirus, Epstein-Barr-Virus und HIV sind die häufigsten Trigger. Manchmal liegen eine juvenile rheumatoide Arthritis oder seltener ein systemischer Lupus erythematodes zugrunde. Seltener entsteht das Syndrom im Rahmen eines meist pannikulitischen T-Zell-Lymphoms, auch histiozytische zytophagische Pannikulitis genannt (Kap. Maligne Lymphome der Haut), noch seltener eines B-Zell-Lymphoms (Kap. Maligne Lymphome der Haut).
Klinik
Die wichtigsten Symptome sind unspezifisch und umfassen Fieber, Gedeihstörung, Hepatosplenomegalie, Zytopenie, Gelbsucht und Gerinnungsstörungen. Kutane Veränderungen sind häufig (65 %) und umfassen rezidivierende Pannikulitiden sowie Purpura. Lymphadenopathie, Aszites und Ödeme sind eher selten.
Histopathologie
Charakteristisch ist eine Hämophagozytose im Knochenmark und anderen Geweben. Hierbei phagozytieren die aktivierten Makrophagen Erythrozyten, aber auch Leukozyten, Thrombozyten und ihre Vorläuferstufen.
Labor
Erhöhte Triglyzeride, niedriges Fibrinogen und abnorme Leberfunktionsparameter sind häufig. Typisch sind äußerst hohe Ferritinwerte. Zusätzlich sind Anämie und Thrombopenie zu beobachten, in weiterer Folge entwickeln fast alle Patienten eine Panzytopenie. Löslicher IL-2-Rezeptor (sCD25) und sCD163-Spiegel sind erhöht, zusätzlich fehlen natürliche Killerzell- und zytotoxische T-Zellaktivität.
Diagnose
Fünf von acht Diagnosekriterien müssen erfüllt werden (außer es besteht eine positive Familienanamnese oder eine molekulare Diagnose):
  • Splenomegalie
  • Bizytopenie
  • Hypertriglyzeridämie und oder Hyperfibrinogenämie
  • Hämophagozytose
  • niedrige/fehlende NK-Zell-Aktivität
  • Hyperferritinämie
  • hoher sIL-2 Rezeptor.
Therapie
Frühe Diagnose und Therapie sind für die Prognose wichtig. Symptomatische Therapie und Behandlung des Grundleidens stehen im Vordergrund. Patienten mit familiärer Form und schwere pädiatrische Fälle werden mit Dexamethason, Cyclosporin und Etoposid behandelt und – sobald der Zustand stabil ist – anschließend mit allogener Stammzelltransplantation. Weniger schwere Fälle können mit intravenösen Immunglobulinen, Glukokortikoiden und Cyclosporin behandelt werden. Weitere Optionen sind Anti-Thymozytenglobuline und Cladribin. Die Rolle der Biologika wie Anti-TNF-α, Anti-CD52 und CTLA4-Antagonisten muss erst definiert werden. Virale Formen werden üblicherweise mit systemischen Glukokortikoiden oder intravenösen Immunglobulinen behandelt. Bei sekundärer HLH steht die Behandlung des infektiösen, immunologischen oder neoplastischen Grundleidens im Vordergrund.
Prognose
Fünf-Jahres-Überlebensraten von 50–70 % wurden berichtet. Hyperferritinämie, Hyperbiliruninämie und Thrombozytopenie sind mit schlechter Prognose assoziiert.

Zusammenfassung

Histiozytosen kommen durch eine Ansammlung von dendritischen Zellen oder Makrophagen zustande. Fünf Gruppen werden unterschieden:
1.
Langerhans-Zell Gruppe,
 
2.
kutane und mukokutane Nicht-Langerhans-Zell-Histiozytosen,
 
3.
maligne Histiozytosen,
 
4.
die Rosai-Dorfman-Krankheit und
 
Die seltenen Langerhans-Zell-Histiozytosen umfassen lokalisierte bis generalisierte sowie selbstlimitierende bis lebensbedrohliche Manifestationen bei Kindern und Erwachsenen. Am häufigsten sind Knochen und Haut betroffen. Den häufigeren, zumeist gutartig verlaufenden Nicht-Langerhans-Zell-Histiozytosen liegt eine nodulär bis diffuse Makrophagen-dominierte Dermatitis zugrunde. Die Xanthogranulom-Familie betrifft vorwiegend Kinder, meistens kommt es zu Spontanremission. Die weiteren Histiozytosen sind sehr selten. Lebensbedrohlich können die malignen Histiozytosen oder die hämophagozytische Lymphohistiozytose verlaufen.
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