Braun-Falco's Dermatologie, Venerologie und Allergologie
Autoren
Stephan Lautenschlager

Humane Herpesviren

Jedes der derzeit bekannten acht Herpesviren kann mit Hauterkrankungen assoziiert sein, je nach Typ sind bestimmte Läsionen typisch. Alle Herpesviren bleiben nach der akuten Infektion trotz zellulärer Immunantwort im Wirt (Latenz) und sind reaktivierbar. Die möglichen Erkrankungen variieren stark; Art und Ausprägung der Krankheit sind abhängig vom Alter und Immunstatus des Patienten und davon, ob es sich um eine Primär- oder Sekundärinfektion handelt. Triggerfaktoren wie Fieber, Sonnenlicht, Trauma oder Stress sind mögliche Auslöser für Rezidive, was vor allem für das Herpes-simplex-Virus gilt. Zur Therapie stehen verschiedene Virostatika zur Verfügung, in jüngster Zeit sind weitere Wirkstoffe entwickelt worden.

Einführung

Derzeit sind acht humane Herpesviren (HHV) bekannt, von denen jedes mit Hauterkrankungen assoziiert sein kann (Tab. 1). Die Doppelstrang-DNA, der zentrale Innenkörper der Herpesviren, ist von einem ikosaedrischen Kapsid umgeben. Über diesem liegt eine lipidhaltige Hülle, in die die immunogenen Oberflächenantigene, die aus Glykoproteinen bestehenden Spikes, eingebaut sind. Die Viren der Herpesgruppe verbleiben trotz Antikörperbildung und zellulärer Immunantwort zeitlebens in ihrem Wirt. Gemeinsam ist allen Herpesviren die Reaktivierbarkeit aus der Latenz. Herpesvirusinfektionen können bei angeborener, erworbener und auch iatrogener Immundefizienz lebensbedrohliche Erkrankungen hervorrufen.
Tab. 1
Humane Herpesviren
Virus
Subfamilie
Erkrankungen
Herpes-simplex-Virus 1 (HSV-1 = HHV-1)
α
Herpes-simplex-Infektionen an unterschiedlichen Lokalisationen, speziell Herpes orofacialis, Gingivostomatitis herpetica, Eczema herpeticatum
Herpes-simplex-Virus 2 (HSV-2 = HHV-2)
α
Herpes-simplex-Infektionen an unterschiedlichen Lokalisationen, speziell Herpes genitalis, Herpes neonatorum
Varizella-Zoster-Virus (VZV = HHV-3)
α
Varizellen und Zoster
Epstein-Barr-Virus (EBV = HHV-4)
γ
Infektiöse Mononukleose, Burkitt-Lymphom, Nasopharynxkarzinom, lymphoproliferative Erkrankungen bei Immunsupprimierten, Ulcus vulvae acutum Lipschütz, orale Haarleukoplakie
Zytomegalievirus (CMV = HHV-5)
β
Neonatale Infektion, atypische Mononukleose, Transfusionsinfektionen, Chorioretinitis bei HIV/AIDS
Humanes Herpesvirus 6 (HHV-6)*
β
Exanthema subitum, infektiöse Mononukleose-ähnliche Erkrankung, Pityriasis rosea
Humanes Herpesvirus 7 (HHV-7)
β
Exanthema subitum, infektiöse Mononukleose-ähnliche Erkrankung, Pityriasis rosea
Humanes Herpesvirus 8 (HHV-8)
γ
Kaposi-Sarkom, Castleman-Lymphom, primäres Effusionslymphom
* Seit 2012 wird HHV-6 infolge epidemiologischer, biologischer und immunologischer Unterschiede in die Subtypen HHV-6A und HHV-6B unterteilt
Die Unterteilung der Herpesviren kann mittels Genomnachweis (PCR), Zellkultur oder auch durch Immunfluoreszenz-Tests vorgenommen werden. Das elektronenmikroskopische Erscheinungsbild der verschiedenen Herpesviren ist jedoch nahezu identisch. Während die humanen Herpesviren ausschließlich den Menschen betreffen, kann zum Beispiel Herpes simiae von den Affen auf den Menschen übertragen werden und bedrohliche Krankheitsbilder auslösen.

Erkrankungen durch Herpes-simplex-Virus

Das Herpes-simplex-Virus (HSV) ist neurotrop und epidermotrop. Es kann ein breites Spektrum an klinischen Erkrankungen verursachen – abhängig vom Alter und Immunstatus des Patienten sowie davon, ob es sich um eine Primär- oder Sekundärinfektion handelt (Abb. 1). Schematisch sind die möglichen Infektionen in Abb. 2 dargestellt. So kann eine Herpes-simplex-Infektion zum Beispiel bei Neugeborenen eine Sepsis oder Enzephalitis verursachen. Bei Kleinkindern kann es bei einer Primärinfektion zu einer starken Ausprägung einer Gingivostomatitis herpetica kommen, die aktuell gehäuft auch im Erwachsenenalter gesehen werden kann (Abb. 3). Bei Erwachsenen sind rekurrierende Oral- oder Genitalinfektionen häufig. Bei älteren und immunsupprimierten Menschen können disseminierte Infektionen auftreten.
Rekurrierende Infektionen lassen sich mit Triggerfaktoren wie Fieber, Sonnenlicht, Trauma oder Stress in Zusammenhang bringen. Die Anordnung gruppierter Bläschen oder polyzyklisch begrenzter Erosionen wird herpetiform genannt.
Erreger
Beim Menschen kommen zwei unterschiedliche Herpestypen vor:
  • HSV Typ 1 (HSV-1)
  • HSV Typ 2 (HSV-2)
HSV-1 und HSV-2 sind sehr nahe verwandt und weisen eine etwa 85 %ige Homologie der Genregionen auf, die für die Kodierung der virusspezifischen Proteine verantwortlich sind. Sie unterscheiden sich jedoch durch gewisse biologische und pathogenetische Eigenschaften. Bei HSV-1, dem oralen Typ, erfolgt die Primärinfektion hauptsächlich über den Mundbereich, bei HSV-2, dem genitalen Typ, meist über die Genitalorgane.
Die Zuordnung von HSV-1 und HSV-2 zu den klinischen Lokalisationen ist zunehmend fließend, da in den letzten Jahren insbesondere der Anteil an genitalen Infektionen durch HSV-1 im Rahmen orogenitaler Kontakte deutlich zugenommen hat. Seltener ist HSV-2 für orofaziale Infektionen verantwortlich.
Epidemiologie
Beide HSV-Typen sind weit verbreitet. Die neueste WHO-Schätzung geht davon aus, dass knapp 4 Mrd. Menschen bis zum 50. Lebensjahr mit HSV-1 infiziert sind, was etwa zwei Drittel der Menschheit entspricht. Ebenfalls wird davon ausgegangen, dass 500 Mio. der 15- bis 50-Jährigen eine genitale Infektion mit HSV-2 oder HSV-1 weltweit aufweisen. Sowohl HSV-1- als auch HSV-2-Infektionen können überall am Körper in Erscheinung treten. Kleine oberflächliche Defekte an der Haut, der Mundschleimhaut, den Konjunktiven oder seltener an der Rektumschleimhaut können als Eintrittspforten dienen. HSV-1 und HSV-2 werden mittels Schmierinfektion übertragen.
Die initiale HSV-1-Infektion tritt üblicherweise in der Kindheit auf, jedoch weist nur eine kleine Minderheit klinische Zeichen auf. Nach einer Inkubationszeit von etwa 1 Woche kommt es zur oralen Manifestation. Gewöhnlich sind die Infektionsquellen ein infizierter Elternteil oder Geschwister, welche zum Zeitpunkt der Erregerübertragung eine subklinische rekurrente Infektion mit Virusausscheidung durchlebten. In den letzten Jahren kann zunehmend die HSV-1-Primärinfektion bei jungen Erwachsenen unter dem Bild der Gingivostomatitis herpetica oder einer ulzerierenden Pharyngitis oder Tonsillitis beobachtet werden. In diesen Fällen geschieht die Übertragung verspätet und horizontal, da die kindliche Übertragung aufgrund verbesserter hygienischer Bedingungen in den meisten Ländern rückläufig ist.
Der Infektionsweg bei HSV-2 ist weniger klar als bei HSV-1. Die Primärinfektion geschieht normalerweise im frühen Erwachsenenalter, verläuft jedoch in etwa zwei Dritteln asymptomatisch. Die Übertragung erfolgt mehrheitlich durch asymptomatische Virusausscheider, die häufig ihrer Infektiosität nicht gewahr sind. Eine asymptomatische Virusausscheidung kann bei Infizierten in 15–20 % jederzeit (unabhängig von einem Rezidiv) vorkommen, betrifft häufiger HSV-2 als HSV-1, ist am häufigsten im ersten Jahr nach der Primärinfektion und kann gleichzeitig mehrere anatomische Lokalisationen betreffen. Die klinische Erstepisode, welche die Patienten zu ärztlichen Kontrollen führt, ist mehrheitlich nicht mit einer Primärinfektion gleichzusetzen, was Beurteilungen bezüglich der Ansteckungswege erschwert.
Der Anteil HSV-2-seropositiver Erwachsener hat in den letzten Jahrzehnten deutlich zugenommen. In Westeuropa weisen etwa 20 % der Erwachsenen Antikörper gegen HSV-2 auf. Als wichtigste Risikofaktoren für eine Ansteckung sind die Anzahl unterschiedlicher Sexualpartner und das Nichtverwenden von Kondomen zu nennen. Das Risiko einer Übertragung von Mann zu Frau ist aus anatomischen Gründen und infolge häufigerer Virusausscheidungen beim Mann etwas größer, weshalb die Prävalenz bei Frauen auch etwas höher ist. In einer groß angelegten Studie akquirierten 2 % der Frauen HSV-2 während der Schwangerschaft. Eine HSV-2-Infektion gegen Ende der Schwangerschaft kann mit neonatalem Herpes simplex und perinataler Morbidität assoziiert sein, da mütterliche Antikörper noch nicht vorhanden sind. Eine Primärinfektion in der späten Schwangerschaft ist als weitaus gefährlicher anzusehen als eine Reaktivierung. Sehr selten ist eine intrauterine Übertragung mit sehr hoher Mortalität und Morbidität beschrieben (weltweit weniger als 100 Fälle). Genitaler Herpes führt auch zu einer vermehrten Akquisition und Transmission von HIV, weshalb die Prävention eines genitalen Herpes indirekt zur Verhinderung einer HIV-Infektion beitragen kann.
Ätiopathogenese
Bei der Erstinfektion tritt das HSV über einen lokalen Epitheldefekt in die Haut ein und beginnt intrazellulär seine Replikation, die sich in einer lokalen klinischen Veränderung mit Bläschen zeigen kann, danach folgt eine Virämie. Hierdurch kommt es zur Antikörperbildung, welche aber nicht zu einer Viruselimination führt. Stattdessen verbleibt das Virus in den Ganglien der sensiblen Nerven, wo nur limitierte virale Gene exprimiert werden. Triggerfaktoren können dieses immunologische Gleichgewicht stören, weshalb es zu rekurrenten Episoden kommen kann. Bei Manifestation im Gesicht sind fiebrige Episoden und Sonnenlicht die häufigsten Auslöser, während genital Friktionen (enge Kleidung, Geschlechtsverkehr), Menstruation und Stress am häufigsten verantwortlich gemacht werden können. Die Funktionsfähigkeit insbesondere der zellulären Immunabwehr spielt bei der Ausprägung der einzelnen HSV-Infektionen und -rezidive eine entscheidende Rolle.
Histopathologie
HSV verursacht typische mikroskopische Veränderungen mit epidermaler Nekrose, multinukleären Riesenzellen und stahlgrauem Zytoplasma in infizierten Zellen. Der Nachweis dieser Veränderungen ist unspezifisch und zudem aufwendig.
Serologie
HSV-1- und HSV-2-Infektionen können durch den Nachweis von typspezifischem IgG gegen Glykoprotein G von HSV-1 (gG-1) oder HSV-2 (gG-2) diagnostiziert werden. Mögliche Indikationen für eine solche Untersuchung umfassen:
  • Nachweis von Antikörpern bei Sexualpartnern betroffener Personen (zum Beispiel in der Schwangerschaft),
  • im Rahmen eines Screenings bei Patienten mit anderen sexuell übertragbaren Infektionen (STI),
  • Nachweis einer Primärinfektion (negative Serologie bei positivem Virusnachweis),
  • bei Patienten mit anamnestischen Hinweisen für einen Herpes genitalis, aber fehlenden Symptomen zum Zeitpunkt der Untersuchung (indirekter Nachweis) sowie
  • für epidemiologische Fragestellungen.
Für die Diagnose einer Primärinfektion ist die typspezifische Immunantwort nicht geeignet, da deren Aufbau Monate umfassen kann (mit Ausnahme des Nachweises einer negativen Serologie bei erfolgtem Virusnachweis im Abstrich).
Labor
Viruskultur
Der kulturelle Nachweis von HSV benötigt etwa 48 h. Die Sensitivität ist jedoch vom Alter der Läsion abhängig. Während aus frischen Läsionen der Nachweis ausgezeichnet gelingt, ist er aus bereits verkrusteten Herden häufig nicht mehr möglich. Die Spezifität ist den anderen Verfahren überlegen.
Antigen-Nachweis
Durch den Einsatz von spezifischen Antikörpern können HSV-1 und HSV-2 sowie VZV (Varizella-Zoster-Virus) im Probenmaterial mit hoher Sensitivität und in kurzer Zeit (etwa 1 h) durch Immunfluoreszenz oder enzymgekoppelter Immunadsorption (ELISA) nachgewiesen und differenziert werden.
Polymerasekettenreaktion (PCR)
Innerhalb von Stunden kann die HSV-DNA aus Abstrichmaterial, Biopsiematerial oder Liquor identifiziert werden. Aufgrund der guten Verfügbarkeit und einfachen Entnahme und Transport wird diese Methode zunehmend verwendet und hat die Kultur als Standard abgelöst. Der finanzielle Aufwand sollte allerdings berücksichtigt werden.
Weitere Nachweismethoden
Neben den oben beschriebenen existieren andere Methoden zum Nachweis von Herpesinfektionen. Diese sind weder zur Identifizierung von HSV-Typen noch zur Abgrenzung zu Varizella-Zoster-Virus geeignet:
Tzanck-Test (Tzanck 1947)
Der Inhalt von Herpesbläschen zeigt im Objektträgerausstrich mit nahezu allen Kontrastmedien die typischen multinukleären Riesenzellen (HSV verursacht eine Verschmelzung von Epithelzellen). Normalerweise stellt der Tzanck-Test eine einfache diagnostische Methode zum Nachweis von HSV dar, ist jedoch unspezifisch.
Elektronenmikroskopie
Mittels Negative Staining (Kohlebedampfung) von Blasenmaterial kann Virusmaterial innerhalb von Stunden identifiziert werden, lässt jedoch eine weitere Unterteilung nicht zu.
Therapie
Aciclovir
Dieses Purinnukleosidanalogon gilt als Medikament der Wahl. Es wird durch die virale Thymidinkinase phosphoryliert und interferiert dann mit der viralen DNA-Polymerase. Damit hat es die Fähigkeit, die virale Replikation zu hemmen, ohne die Wirtszellen nennenswert zu schädigen. Die humane DNA-Polymerase ist um den Faktor 30–50 weniger empfindlich gegen Aciclovir, weshalb kaum unerwünschte Wirkungen auftreten. Aciclovir kann auch topisch als Creme, Gel oder Salbe angewendet werden. Die Effektivität solcher Externa ist allerdings gering, da sie zur ausreichenden Virushemmung bereits in der Frühphase sowie in etwa 2-stündigen Abständen aufgetragen werden müssen. Üblicherweise genügt es, bei nicht immunsupprimierten Patienten Aciclovir oder ähnliche Pharmaka oral zu verabreichen. Bei Immunsupprimierten und auch Neugeborenen sollte die i.v.-Therapie erwogen werden.
Aciclovir wird sowohl zur Behandlung von Primär- und Sekundärinfektionen als auch prophylaktisch (in der Frühphase nach einer Knochenmarktransplantation) eingesetzt. Im Rahmen einer Suppressionsbehandlung bei häufigen oder schweren Rezidiven kann Aciclovir auch über mehrere Monate bis Jahre eingesetzt werden. Orales Aciclovir hat jedoch eine Bioverfügbarkeit von nur 20 %.
Aciclovir gilt als sehr sicheres Medikament, lediglich sollte aufgrund der nephrotoxischen Wirkung in manchen Fällen eine Dosisadaptation an die Kreatininclearance erfolgen und die Infusionsdauer sollte mindestens 1 h betragen. Sehr seltene Nebenwirkungen umfassen Hepatotoxizität und Knochenmarkdepression mit Anämie, Leukozytopenie und Thrombozytopenie. In der Schwangerschaft und Stillzeit können Primärinfektionen oder Rezidive trotz fehlender offizieller Zulassung ebenfalls therapiert werden; nennenswerte Risiken für den Fetus konnten nicht dokumentiert werden. Speziell in den ersten 14 Schwangerschaftswochen muss die Indikation der Gabe sorgfältig abgewogen werden.
Valaciclovir
Diese inaktive Vorstufe des Aciclovir hat eine höhere orale Bioverfügbarkeit, was eine patientenfreundlichere Dosierung erlaubt. Nach der Resorption wird Valaciclovir im Intestinaltrakt und in der Leber rasch zu Aciclovir konvertiert, sodass es durchschnittlich eine ebenso hohe Blutkonzentration wie i.v. appliziertes Aciclovir erreichen kann und somit auch eine perorale Alternative bei Immunsuppression darstellt.
Famciclovir
Famciclovir ist ebenfalls ein Purinnukleosidanalogon, das im Gastrointestinaltrakt und in der Leber zu Penciclovir metabolisiert wird. Bei verbesserter Bioverfügbarkeit ist die Dosierung einfacher; das Nebenwirkungsprofil ist mit demjenigen von Aciclovir zu vergleichen. In der Schwangerschaft sollte Famciclovir nicht eingesetzt werden.
Ganciclovir
Es ist prinzipiell gegen alle replizierenden Herpesviren wirksam, besonders jedoch gegen das humane Zytomegalievirus (CMV). Die geringe orale Bioverfügbarkeit macht eine i.v.-Gabe oder eine intravitreale Gabe bei der Retinitis erforderlich. Die hohe Knochenmarktoxizität führt besonders zur Granulozytopenie. Valganciclovir, ein Prodrug von Ganciclovir, steht als oral applizierbares Medikament ebenfalls zur Verfügung.
Brivudin
Das Nukleosidanalogon wird zunächst – ähnlich wie Aciclovir – durch virale Kinasen aktiviert. Die virale DNA-Polymerase katalysiert den Einbau des aktivierten Brivudins in die DNA, wodurch eine fragile Nonsense-DNA entsteht. Brivudin ist im Gegensatz zu Aciclovir weder nephrotoxisch noch hepatotoxisch. Zugelassen ist es nur für die Behandlung von Zoster bei immunkompetenten Erwachsenen (orale Gabe nur 1-mal tgl. nötig). Es besteht eine Wechselwirkung mit dem Antimetaboliten 5-Fluorouracil (5-FU). Brivudin hemmt das Enzym Dihydropyrimidindehydrogenase, welches am Abbau von 5-FU beteiligt ist. Somit kommt es bei gleichzeitiger Gabe von Brivudin und 5-FU zur Akkumulation von 5-FU mit erhöhter Toxizität, die bis zu Todesfällen geführt hat.
Foscarnet
Dieses Arzneimittel gegen Aciclovir resistente Herpesviren – die bei Immunsupprimierten in etwa 5 % gefunden werden – wird insbesondere bei immunsupprimierten Patienten eingesetzt. Das Pyrophosphatanalogon wirkt über die Hemmung der viralen DNA-Polymerase und hat keinen Einfluss auf die Thymidinkinase. Foscarnet wird auch bei schweren CMV-Infektionen eingesetzt, zum Beispiel CMV-Retinitis bei HIV/AIDS. Bei Foscarnet stehen als schwere unerwünschte Wirkungen Nierenversagen, kardiale Problematiken, Knochenmarktoxizität und kutane Ulzerationen im Vordergrund.
Mögliche zukünftige Substanzen
Die Entdeckung der sogenannten Helicase-Primase-Inhibitoren könnte speziell die Behandlung der Herpes-simplex-Infektion und Varizella-Zoster Infektion verbessern. Diese Substanzen verhindern die Bildung der viralen DNA durch Bindung an den Helicase-Primase-Komplex unabhängig von der Thymidinkinase und könnten somit auch bei gegen Aciclovir resistenten Formen eingesetzt werden. Eine Zulassung ist trotz ermutigender Resultate in Phase-II-Studien aktuell nicht absehbar. Ebenfalls könnte Brincidofovir, ein oral zu verabreichendes Derivat von Cidofovir, eine mögliche künftige Alternative bieten, da es gegenüber HSV und VZV eine deutlich bessere Wirkung zeigt. Tenofovir, ein Reverse-Transkriptase-Inhibitor, der vor allem zur Behandlung der HIV-Infektion eingesetzt wird, zeigte in einer topischen Formulierung bei Frauen eine signifikante Wirkung zur Prävention der Infektion mit HIV und HSV-2.

Primäre Infektion mit Herpes-simplex-Virus

Gingivostomatitis herpetica

(Pospischill 1921; Fessler und Feyrter 1926)
Synonyme
Stomatitis aphthosa, Mundfäule
Klinik
Überwiegend sind Kleinkinder betroffen, seltener ältere Säuglinge oder junge Erwachsene (Abb. 2). Über 90 % der primären oralen HSV-Infektionen sind subklinisch und werden nicht diagnostiziert. Nur 1–10 % weisen typische Symptome auf. Kontakt- oder Tröpfcheninfektion, besonders durch Personen mit anderen herpetischen Erkrankungen, können in Gemeinschaften von Kindern (Kindergarten, Krankenhaus) zu kleinen Endemien führen. Nach einer Inkubationszeit von 2–7 Tagen entwickelt sich ein akutes fieberhaftes Krankheitsbild mit vesikuloaphthösen Mundschleimhautveränderungen. Zu den Prodromi wie Unruhe und Reizbarkeit treten allgemeine Erscheinungen wie Fieber, Abgeschlagenheit, Erbrechen, Krampfneigung und Zeichen von Gingivostomatitis und Stomatitis auf. Rasch entwickeln sich eine schmerzhafte entzündliche Rötung und Schwellung der Schleimhaut mit Foetor ex ore (Mundfäule), quälendem Speichelfluss und behinderter Nahrungsaufnahme. Falls indiziert, sollte die Ernährung parenteral oder über eine Magensonde erfolgen. Hinzu treten zahlreiche Aphthen, bevorzugt im Vestibulum oris, die sich aus Bläschen entwickeln, stets oberflächlich bleiben und die Gaumenmandeln verschonen. Die regionalen Lymphknoten sind meist schmerzhaft geschwollen.
Die Erkrankung nimmt eine rasche Entwicklung. Oft ist bereits nach 10 Tagen Heilung eingetreten. Selten kommt ein Mitbefall von Naseneingang, Oberlippe oder der Finger (herpetische Paronychie) hinzu. Die Prognose ist im Allgemeinen gut. Gefürchtet ist allerdings die Meningoenzephalitis herpetica. Weitere Erscheinungsbilder der primären Infektion mit HSV-1 sind die herpetische Pharyngitis oder Tonsillitis.
Differenzialdiagnose
Eine anguläre Cheilitis kann anfänglich Ähnlichkeit mit einer Gingivostomatitis herpetica haben. Bei immunsupprimierten Patienten kommen auch orale Kandidose sowie habituelle Aphthen in Betracht. Impetigo contagiosa in der perioralen Region kann einer HSV-Infektion klinisch ähnlich sein, betrifft aber nicht die Mukosa. Andere virale Enantheme wie bei Herpangina sind nicht so ausgeprägt und breiten sich nicht außerhalb der Schleimhaut aus.
Therapie
Topisch
Es werden Mundspülungen mit chlorhexidinhaltigen Lösungen oder anderen antiseptischen Substanzen sowie Kamillentee verordnet. Eine lokale Schmerzstillung ist mit lidocainhaltigen Externa zu erreichen.
Systemisch
Leichte Verlaufsformen bedürfen keiner innerlichen Therapie. Bei mittelschweren Verläufen bei immunkompetenten Patienten können Aciclovir, Valaciclovir und Famciclovir zur Behandlung eingesetzt werden (Tab. 2). Bei schwereren Verlaufsformen wird Aciclovir i.v. verabreicht. Auf die Therapie von immunsupprimierten Patienten wird weiter unten eingegangen. Bei bakterieller Sekundärinfektion können Antibiotika nach entsprechendem Erregerresistenznachweis verabreicht werden. Schmerzmittel wie Paracetamol, Mefenaminsäure oder Tramadol können zusätzlich zur symptomatischen Therapie notwendig werden.
Tab. 2
Therapie des Herpes labialis/orofacialis
Wirkstoff
Erstinfektion
Rezidiv
Aciclovir
200 mg peroral 5-mal tgl. (5–10 Tage)
5–15 mg/kg i. v. alle 8 h (5–10 Tage)
Creme (alle 2 h, 4–5 Tage) mit minimaler Wirkung (häufig nur austrocknende, antiseptische Topika oder keine Therapie)
Valaciclovir
500–1000 mg peroral 2-mal tgl. (5–10 Tage)
 
Famciclovir
500 mg peroral 2-mal tgl. (5–10 Tage)
 
Penciclovir
 
Creme (alle 2 h, 4–5 Tage) mit minimaler Wirkung (häufig nur austrocknende, antiseptische Topika oder keine Therapie)
Wenn eine topische Therapie bei Rezidiven ungenügend wirkt, kann eine systemische Behandlung oder Prophylaxe entsprechend Tab. 4 erwogen werden.
Aphthoid Pospischill-Feyrter
Ätiopathogenese
Als besonders schwere Verlaufsform der Gingivostomatitis herpetica wird das sehr seltene Aphthoid Pospischill-Feyrter angesehen. Es tritt bei abwehrgeschwächten Kindern – bei Chemotherapie oder nach Organtransplantation – als Zweitkrankheit nach Keuchhusten, Scharlach, Masern, Röteln, Windpocken oder Mumps auf.
Klinik
Typisch ist die gleichzeitige Erkrankung von Haut, Mundschleimhaut und Genitalregion. Im Gesicht finden sich in Mundnähe gruppiert stehende Bläschen auf gerötetem Grund mit zentripetaler Ausbreitung und Neigung zur Impetiginisation, an der Mundschleimhaut das Bild der Gingivostomatitis herpetica. Nicht selten ist auch das Genitale mitbetroffen. An den Akren kann es zu Bläschen kommen (vagantes Aphthoid). Das Allgemeinbefinden ist stark beeinträchtigt.
Therapie
Die Behandlung ist identisch wie bei der Gingivostomatitis herpetica, meist wird eine systemische Therapie notwendig. Analgetika und Antiphlogistika sind hier in jedem Fall einzusetzen.
Weitere Formen einer primären Herpes-simplex-Infektion
Eine primäre HSV-Infektion kann sich mit weiteren unterschiedlichen klinischen Bildern manifestieren:
  • Bei manchen Kindern kommt es statt einer Gingivostomatitis herpetica zu klinisch sehr ausgedehnten, typischen Erscheinungen im Gesicht durch HSV-1, aber auch HSV-2.
  • Das epidemieartige Auftreten von primären Herpes-simplex-Infektionen an der Haut bei sportlichen Aktivitäten, insbesondere bei Ringern, wird als Herpes gladiatorum bezeichnet. Üblicherweise gilt hier als Infektionsquelle ein Herpes simplex labialis. Durch den engen Körperkontakt gelangt das Virus auf verschiedene Körperteile der Kontaktperson.
  • Primäre genitale Herpes-simplex-Infektionen werden insbesondere bei jungen Frauen zunehmend durch HSV-1 verursacht. Mehrheitlich verläuft auch hier die Infektion asymptomatisch.
  • Zahnärzte oder andere Personen, die mit der Mundschleimhaut vieler Menschen in Kontakt kommen, können Herpes-simplex-Viren im Nagelfalzbereich inokulieren; was zu einer herpetischen Paronychie (herpetic whitlow) führt. Seit dem präventiven Tragen von Schutzhandschuhen zur Vermeidung von HIV-Infektion und Hepatitis tritt diese Form der HSV-Erkrankung nur noch sehr selten auf. Heutzutage tritt die herpetische Paronychie im Erwachsenenalter überwiegend durch Hetero- oder Autoinokulation bei genitaler HSV-2-Infektion auf.
  • Seltenere Formen umfassen Keratokonjunktivitis, isolierte Zervizitis, Urethritis und speziell die herpetische Proktitis, die praktisch nie durch Rezidive kompliziert wird.

Primärer Herpes genitalis

Der größte Teil der Fälle mit Herpes genitalis ist auf Infektionen mit HSV-2 (80–90 %) zurückzuführen, zunehmend wird jedoch auch HSV-1 (10–20 %) identifiziert. Die häufigste Manifestation ist die Vulvovaginitis herpetica.
Klinik
Unter dem Terminus Herpes genitalis sind verschieden lokalisierte Herpesvarianten zusammengefasst:
  • Vulvovaginitis herpetica
  • Cervicitis herpetica
  • Proktitis herpetica
  • Urethritis herpetica
  • Balanoposthitis herpetica
Aber auch die Beteiligung des Penisschafts, der Gluteal-, Perineal- und Perianalregion werden hier mit einbezogen (Abb. 4). Die primäre Infektion beim Herpes simplex genitalis erfolgt in knapp zwei Dritteln asymptomatisch. Bei einem symptomatischen Verlauf kommt es nach einem uncharakteristischen Prodromalstadium zu einem akuten schmerz- und fieberhaften Krankheitsbild mit allgemeinen Beschwerden wie Abgeschlagenheit, Fieber und Erbrechen. Es treten meist gruppiert angeordnete kleine Bläschen auf entzündlich geröteter und ödematöser Haut oder Schleimhaut auf, die zunächst klar erscheinen, später eintrüben, dann erodieren und gelegentlich auch in polyzyklisch begrenzte Ulzerationen übergehen können. In der Mehrheit der Fälle kommt es zur regionalen Lymphadenitis mit vergrößerten, derb palpablen und druckdolenten Lymphknoten. Dem Krustenstadium folgt innerhalb von 8–12 Tagen eine narbenlose Abheilung. Bei Frauen kommt es zu Dysurie und Miktionsbeschwerden, welche bei einem Harnverhalten in bis zu 15 % eine suprapubische Blasenkatheterisierung notwendig machen. Der Schweregrad der Primärinfektion scheint mit der Häufigkeit der Rezidive zu korrelieren.

Herpes neonatorum

Ätiopathogenese
Es handelt sich um eine akute Primärinfektion mit Herpes-simplex-Viren. Bei Frühgeborenen sind sowohl die Inzidenz solcher Infektionen als auch deren Schweregrad deutlich erhöht. Die Erkrankung geht fast immer von einer Infektion des Geburtskanals aus, entweder aszendierend nach Blasensprung oder häufiger durch direkten Kontakt während der Geburt. Selten kommt Herpes neonatorum durch Transmissionen aus nichtgenitalen Läsionen der Mutter oder des Pflegepersonals vor (10–15 % der Fälle). Eine diaplazentare Transmission vor der 20. Schwangerschaftswoche kann in bis zu 25 % der Fälle zum Abort führen, ist dagegen nach der 20. Schwangerschaftswoche sehr selten. Eine mütterliche genitale Primärinfektion im 3. Trimenon der Schwangerschaft kann zur Dissemination des Erregers in innere Organe führen, was eine hohe fetale Mortalität zur Folge hat. Auch die mütterliche Mortalität erreicht dann bis 50 %. In der letzten Dekade hat die Inzidenz und Mortalität der neonatalen HSV-Infektion beispielsweise in den USA zugenommen, was mit der vermehrten Primärinfektion während der Schwangerschaft erklärt wird.
Klinik
Nur etwa ein Drittel der herpesinfizierten Neugeborenen zeigen initial Hautveränderungen in Form herpetiformer Bläschen wie beim Erwachsenen, bei einem Drittel entwickeln sich erst im späteren Verlauf die kutanen Manifestationen, und etwa ein Drittel bleibt hauterscheinungsfrei. Symptome sind selten bei Geburt schon vorhanden, sondern treten in der Regel nach 5 Tagen, gelegentlich erst nach 4–6 Wochen auf. Die neonatale Infektion tritt in drei unterschiedlichen klinischen Formen auf:
  • Am häufigsten besteht in etwa 50 % die mildeste Form, die auf Haut, Augen und Mund beschränkt ist.
  • Ein Drittel der Neugeborenen weist eine Enzephalitis auf, die sich mit Lethargie und Krämpfen präsentiert und meist zu irreversiblen Spätschäden führt.
  • Knapp 20 % der infizierten Kinder weisen eine virale Dissemination mit Hepatitis, Pneumonie, disseminierter intravasaler Gerinnung und Schock auf, was mit einer sehr hohen Mortalität einhergeht.
Etwa 75 % der Herpes-simplex-Infektionen werden durch HSV-2, die restlichen durch HSV-1 ausgelöst. Bei Verdacht auf eine Infektion sollten bei Neugeborenen Abstriche von Konjunktiven, Oropharynx und Rektum im Alter von 24–48 h abgenommen werden.
Das TORCH-Syndrom (blueberry muffin syndrome) ist gekennzeichnet durch eine extramedulläre Hämatopoiese mit blauen dermalen Knoten. TORCH steht als Akronym für: Toxoplasmose, Other (andere), Rubella (Röteln), Cytomegalovirus (Zytomegalievirus) und Herpes-simplex-Infektionen des Neugeborenen.
Differenzialdiagnose
Neonatale Sepsis, Impetigo, Follikulitis, superfizielle Kandidose, Erythema toxicum neonatorum oder Trauma sind abzugrenzen.
Verlauf
Bei disseminierter Infektion kommt es in einem Drittel zum tödlichen Verlauf; zwei Drittel der Patienten mit Enzephalitis entwickeln bleibende Spätschäden. Das perinatale Übertragungsrisiko ist bei HSV-1 größer als bei HSV-2.
Therapie
Topisch
Eine lokale Schmerzstillung kann mit lidocainhaltigem Gel erreicht werden. Zusätzlich kann der Mund der Neugeborenen vorsichtig mit chlorhexidinhaltigen Lösungen, Kamillentee oder anderen antiseptischen Substanzen abgetupft werden.
Systemisch
Das Medikament der Wahl zur Behandlung der Neugeborenen ist Aciclovir, 3-mal tgl. 10–20 mg/kg Körpergewicht i. v. über 14–21 Tage (Tab. 3). Besondere Dosierungsvorschriften gelten für Frühgeborene. Mit dieser Therapie können bis zu 90 % der Erkrankten, auch bei ZNS-Beteiligung, überleben. Allerdings zeigen viele Kinder mit zentralnervöser Beteiligung trotz Therapie nur eine Defektheilung (neurologische Ausfälle, geistige Retardierung, epileptische Anfälle, Amaurosis). Zur Prophylaxe einer Übertragung auf das Neugeborene ist die Anwendung von Aciclovir oder Valaciclovir bei der Mutter bei nachgewiesenem perinatalem Herpes genitalis von großer Bedeutung.
Tab. 3
Therapie unterschiedlicher Herpes-simplex-Infektionen
Infektion/Indikation
Therapie
HSV-Enzephalitis
Aciclovir 10–15 mg/kg i.v. alle 8 h (14–21 Tage)
Immunsupprimierte
Aciclovir 5–10 mg/kg i.v. alle 8 h (7–14 Tage) oder
Aciclovir 400 mg peroral 5-mal tgl. (14–21 Tage)
Valaciclovir 500–1000 mg 2-mal tgl. (14–21 Tage)
Famciclovir 500 mg 2-mal tgl. (14–21 Tage)
Neonatale Infektion
Aciclovir, 3-mal tgl. 10–20 mg/kg Körpergewicht i.v. für 14–21 Tage, spezielle Empfehlungen für Frühgeburten
Keratokonjunktivitis
Aciclovir AS 5-mal tgl. (+3 Tage nach Abheilung), 1 % Trifluridin AT/AS etwa 8-mal tgl. (21 Tage) neben systemischer Therapie, augenärztliche Kontrolle obligat
Cave: Pflegepersonal und Ärzte mit HSV-Erkrankungen dürfen nicht im Kreißsaal oder auf Neugeborenenstationen arbeiten.
Weitere Empfehlungen
Zur Risikominimierung werden in folgenden Situationen spezielle Maßnahmen empfohlen:
  • bei Frauen mit gesicherter Herpesinfektion oder dem Verdacht darauf zum Geburtstermin,
  • bei früherem Herpes genitalis,
  • bei Partnerinfektion.
Weder serologische noch virologische Untersuchungen der Mutter vor dem Geburtstermin können eindeutig gefährdete Ungeborene identifizieren. Deshalb werden routinemäßige Abstriche vor der Geburt von den meisten Richtlinien nicht empfohlen. Der Stellenwert einer typspezifischen serologischen Untersuchung in der Frühschwangerschaft zur Identifikation von Schwangeren mit Risiko für eine Primärinfektion ist noch nicht geklärt. Wenn jedoch zum Geburtstermin genitale Läsionen vorhanden sind, wird eine Sectio caesarea vor oder bis 4–9 h nach Blasensprung empfohlen.
Eine suppressive Behandlung ab der 36. Schwangerschaftswoche bis zur Entbindung verringert die Häufigkeit klinischer Manifestationen sowie der Virusausscheidung zum Zeitpunkt der Geburt und ermöglicht damit eine vaginale Geburt. Trotz fehlender offizieller Zulassung von Aciclovir/Valaciclovir ist der Einsatz in der Schwangerschaft infolge des bedeutenden Risikos bei einer Neugeboreneninfektion sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch gerechtfertigt.

ZNS-Infektionen

Eine primäre herpetische Enzephalitis wird üblicherweise durch HSV-1 verursacht. Sie ist eine gefürchtete Komplikation der primären herpetischen Gingivostomatitis, kann jedoch auch bei Patienten mit minimalem kutanem Befall auftreten. Nur selten kommt es bei der Enzephalitis zu Rezidiven. Betroffene sind schwer krank und können neben Schwindel, Erbrechen, Krampfanfällen und Lethargie zahlreiche weitere Symptome aufweisen. Unbehandelt verläuft die Infektion in 70 % tödlich, während sich eine schnelle und aggressive Behandlung mit Aciclovir i.v. häufig als lebensrettend erweist. Bei Patienten mit Fazialisparese scheint es sich in etwa 30–50 % um eine Reaktivierung von HSV-1 zu handeln.
HSV-2 verursacht im Gegensatz zur HSV-1-Infektion meist eine leichte aseptische Meningitis oder eine periphere Neuropathie, die sowohl im Rahmen einer Primär- als auch einer Sekundärinfektion auftreten kann. HSV-2 ist die häufigste Ursache einer rezidivierenden aseptischen Meningitis (Mollaret Meningitis ).

Sekundäre Infektion mit Herpes-simplex-Virus

Rezidivierende mukokutane Herpes-simplex-Infektionen

Synonyme
Rezidivierender labialer oder genitaler Herpes, Fieberbläschen, Herpes orofacialis
Ätiopathogenese
Infolge der großen Seroprävalenz von HSV-1-Infektionen ist der rezidivierende Lippenherpes auch in der Allgemeinbevölkerung gut bekannt. Sonneneinstrahlung und Fieber sind die wichtigsten Triggerfaktoren. Infolge des häufigen Vorkommens bei Skifahrern und Bergwanderern wird die Läsion in den Alpenländern auch Gletscherbrand genannt. Bei entsprechender Sonnenexposition kommt der Lippenherpes jedoch auch bei Seglern und Schwimmern vor.
Nach der Primärinfektion befindet sich das HSV in einer Ruhe- oder Latenzphase in peripheren Nervenganglien. In dieser Phase werden nur limitierte virale Gene exprimiert. Die exakten Mechanismen in der Latenzphase sind unklar, jedoch scheinen CD-8-positive Lymphozyten für das immunologische Gleichgewicht verantwortlich zu sein. Durch Triggerfaktoren initiiert kann sich das Virus replizieren und entlang der sensiblen Nervenäste erneut in die Haut wandern. Beim Herpes genitalis können Menstruation, mechanisches Trauma, körperliche Anstrengung und Stress schubauslösend wirken. Eine Besonderheit ist der Herpes recidivans in loco, der in regelmäßigen Abständen stets am selben Ort auftritt, wie an einem bestimmten Finger, am Ohr oder an jeder beliebigen Körperstelle (Abb. 5 und 6).
Rezidivierende Eruptionen an exakt gleicher Stelle sprechen bis zum Beweis des Gegenteils für einen Herpes-simplex-Infekt.
Klinik
Ein Herpesrezidiv kündigt sich meist durch Spannungsgefühl und Juckreiz, gelegentlich auch durch Schmerzen 2–5 Tage nach auslösenden Faktoren an. Ein gerötetes Ödem mit pelzigem Gefühl geht in isoliert oder auch gruppiert stehende Bläschen über. Die zunächst prall gespannten, etwa 2–5 mm großen Bläschen stehen anfangs sehr dicht und konfluieren. Die Gruppe ist polyzyklisch begrenzt. Nach wenigen Tagen trübt sich der Bläscheninhalt ein, die Bläschen rupturieren und hinterlassen polyzyklisch begrenzte Erosionen, auf denen sich Krusten bilden. Nach einigen Tagen fallen die Krusten ab, und das verbleibende Resterythem bildet sich bei unkompliziertem Verlauf ohne Narben zurück. Die Krankheitsdauer liegt zwischen 7 und 14 Tagen. Häufigster Sitz dieser Herpes-simplex-Infektion ist das Lippenrot oder die angrenzenden Haut- und Schleimhautpartien (Herpes simplex labialis) (Abb. 7). Die Lymphknoten können geschwollen und druckdolent sein. Schwer verlaufende bakterielle Sekundärinfektionen mit Impetiginisation können zu flach-narbiger Abheilung führen.
Identische klinische Bilder können beim Herpes simplex auch im Gesicht, an Naseneingang, Wangen, Ohrläppchen und Augenlidern vorkommen (Herpes orofacialis).
Im Mund findet sich der Herpes meist an der keratinisierten Schleimhaut der Gingiva und des harten Gaumens und seltener an der Zunge oder der Wangenschleimhaut (Abb. 6). Zu einer Nagelfalzentzündung durch Herpes simplex kann es durch Selbstinokulation von Patienten mit Herpes labialis bei Onychophagie oder häufiger durch Auto- oder Heteroinokulation bei Herpes genitalis kommen. Ein rezidivierender Herpes kann am gesamten Integument auftreten und sowohl symptomatisch oder subklinisch (ledigliche Virusausscheidung) verlaufen.
Der rezidivierende Herpes genitalis verläuft typischerweise leichter als die Primärinfektion und weist nur gelegentlich eine Lymphknotenbeteiligung auf. Fast immer bestehen Prodromi. Neben dem Genitale können Gesäß, Oberschenkel, Finger sowie die Lokalisationen perianal und suprapubisch betroffen sein. Neben gruppierten Bläschen/Erosionen/Krusten können auch weniger typische Symptome vorkommen, die nur nach sorgfältiger Anamnese und nach Virusnachweis als herpetisch bedingt nachgewiesen werden können. Solche nicht seltene, morphologisch atypische Präsentationen umfassen Follikulitis, isolierte genitale Läsionen (Ulkus, Erosion, Fissur oder Kruste), Ödem oder ein Erythem.
Patienten mit einem durch HSV-2 bedingten Herpes genitalis entwickeln signifikant häufiger Rezidive als Patienten mit genitaler HSV-1-Infektion (5- versus 1-mal jährlich im Durchschnitt). Die Rezidive treten am häufigsten im ersten Jahr nach der Primärinfektion auf, wobei Frauen häufiger asymptomatisch bleiben als Männer. Asymptomatische Rezidive zeigen sich an der Haut oder Schleimhaut makroskopisch unauffällig, eine Virusausscheidung findet aber dennoch statt. Frauen mit einem dokumentierten rezidivierenden Herpes genitalis weisen eine asymptomatische Virusausscheidung an 15–20 % aller Tage auf, diese kann vor, nach oder unabhängig von einem erneuten Ausbruch erfolgen.
Differenzialdiagnose
Sie ist abhängig von der Lokalisation und der Entwicklungsphase der Erscheinungen: Am Mundwinkel sind Faulecken (Angulus infectiosus, Perlèche) zu erwägen. Manchmal ist eine HSV-Infektion klinisch schwierig von einem Zoster zu unterscheiden, besonders bei größeren Herden im Gesicht. Ein abortiver Zoster mit nur wenigen Bläschen kann ebenfalls differenzialdiagnostische Schwierigkeiten bereiten (Differenzierung mittels Immunfluoreszenz oder PCR). Eine kleinblasige Impetigo contagiosa lässt überwiegend das sukkulente Borkenstadium erkennen und ist selten polyzyklisch begrenzt. Aphthen führen in der Mundhöhle zu kreisrunden, meist größeren, isoliert stehenden Erosionen mit speckigen Belägen, während Herpeserosionen gruppiert angeordnet und polyzyklisch begrenzt sind. Herpes simplex recidivans am Nagelorgan von Fingern oder Zehen wird häufig mit Panaritien verwechselt.
Beim Herpes genitalis müssen Erosionen oder Ulzera bei Geschlechtskrankheiten (speziell Syphilis, Ulcus molle, Donovanose, Lymphogranuloma venereum) und auch anderer Genese (viral, traumatisch, artifiziell) abgegrenzt werden. Zusätzlich kommen schankriforme Pyodermien, Candida-Infektionen, fixes Arzneimittelexanthem, Aphthen beim Morbus Behçet, Ulcus vulvae acutum (Lipschütz) sowie seltener bullöse Dermatosen infrage.
Therapie
Topisch
Grundsätzlich können von den meisten Patienten ein handelsübliches austrocknendes Externum, meist in Pastenform, oder alkoholische Lösungen, Gele mit Zinksulfat oder Trockenpinselungen mit antiseptischen Zusätzen verwendet werden. Povidon-Jod ist ebenfalls möglich. Im Bläschenstadium sollen keine Salben angewendet werden, da diese leicht zur Verschlechterung und Impetiginisation führen können. Erst im Krustenstadium kommen Salben zur Anwendung. Antibiotische oder antiseptische Zusätze sind nur bei zusätzlicher Keimbesiedelung indiziert. Topische Steroide in Creme- oder Gelform können in der Frühphase die Entzündung günstig beeinflussen, sollten jedoch nur in Kombination mit systemischen antiviralen Mitteln verwendet werden. Diverse topische Virostatika (Aciclovir und Penciclovir oder zahlreiche weitere wie Tromantadin, Vidarabin und Idoxuridin) haben sich als minimal effektiv beim Herpes labialis und ineffektiv beim Herpes genitalis erwiesen und können ursächlich für ein allergisches Kontaktekzem sein (Tromantadin).
Systemisch
Orales Aciclovir, Valaciclovir oder Famciclovir sind indiziert bei schweren oder komplizierten Herpesverläufen (Tab. 4). Neuere Daten favorisieren bei Rezidiven kürzere und höher dosierte Therapien (Einmalgabe, Tagestherapien oder 2- bis 3-tägige Zyklen) zur schnellen Hemmung der viralen Replikation. Für die meisten Patienten ist ein solches Vorgehen ausreichend, um die Beschwerden zu lindern oder ein Rezidiv zu vermeiden. Schwere Verläufe oder Ausbrüche bei Immunsupprimierten können jedoch eine i.v.-Gabe von Aciclovir oder eine prolongierte Behandlung mit Valaciclovir oder Famciclovir erfordern. Bei Bedarf können zusätzlich Analgetika und Antiphlogistika verordnet werden.
Tab. 4
Therapie des Herpes genitalis
Wirkstoff
Erstinfektion
Rezidiv
Aciclovir
200 mg peroral 5-mal tgl. (5–10 Tage)
400 mg peroral 3-mal tgl. (7–10 Tage)
5 mg/kg i. v. alle 8 h (5 Tage)
400 mg peroral 2-mal tgl. (5 Tage)
800 mg peroral 3-mal tgl. (2 Tage)
Valaciclovir
500–1000 mg peroral 2-mal tgl. (5–10 Tage)
500 mg peroral 2-mal tgl. (3–5 Tage)
2 g 2-mal tgl. für 1 Tag
Famciclovir
250 mg peroral 3-mal tgl. (5–10 Tage)
125 mg peroral 2-mal tgl. (5 Tage)
1000 mg peroral 2-mal tgl. für 1 Tag
Rezidivprophylaxe
Aciclovir
400 mg peroral 2-mal tgl.
Valaciclovir
500 mg peroral 1-mal tgl. (oder 2-mal 250 mg)
Famciclovir
250 mg peroral 2-mal tgl.
Weitere Empfehlungen
Wenn episodische Therapien nicht ausreichen, kann eine suppressive Dauertherapie mit Nukleosidanaloga über Monate bis Jahre begonnen werden. Üblicherweise werden zunächst über einen Zeitraum von 6–12 Monaten entweder 2-mal tgl. 400 mg Aciclovir peroral oder 1-mal tgl. 500 mg Valaciclovir peroral verabreicht. Periodisch sollte mit Therapiepausen die Frequenz der Rezidive erneut beurteilt werden. Diese Suppressionstherapie verhindert etwa 80 % der Rezidive und beeinflusst die Morbidität der Rezidive ausgeprägter als die episodische Behandlung. Zusätzlich reduziert die Dauerbehandlung die Transmissionsrate von HSV-2 bei serodiskordanten Paaren. Sogar nach jahrelanger Anwendung ist eine Resistenzentwicklung nur bei Immunsuppression in knapp 5 % bekannt. Mittel der Wahl bei Aciclovir-Resistenz ist Foscarnet.
Wichtige Indikationen für eine Dauertherapie sind: Häufige (mehr als 6–9 Episoden jährlich) und schwere Rezidive eines Herpes genitalis, komplizierte Verläufe mit nachfolgendem Erythem exsudativum multiforme oder bei Immunsuppression.
Zum aktuellen Zeitpunkt sind keine Daten für eine erfolgreiche Prävention mit topischen oder anderen Maßnahmen (Impfungen, Lysin, Gammaglobulin) verfügbar.
Integraler Bestandteil der Therapie von Patienten mit Herpes genitalis sollten ausführliche Beratungen zu Transmissionsrisiken, zum Krankheitsverlauf und zu Partnergesprächen sein.

Eczema herpeticatum

(Kaposi 1887; Juliusberg 1898)
Synonyme
Pustulosis acuta varioliformis Juliusberg, varizelliforme Eruption Kaposi
Ätiopathogenese
Das Eczema herpeticatum nimmt weltweit zu, wobei manche Patienten mehrere Krankheitsschübe innerhalb eines Jahres durchmachen. Die Zunahme der Erkrankung scheint durch die Zunahme des atopischen Ekzems bedingt zu sein, das mit Abstand die wichtigste Voraussetzung zur Ausbildung dieser kutanen Erregerdissemination bildet. Möglicherweise trägt der zunehmende Gebrauch der Calcineurin-I-Inhibitoren und der daraus resultierenden lokalen zellulären Immunschwäche dazu bei.
Das Eczema herpeticatum kann sowohl im Rahmen einer Primärinfektion als auch nach Rezidiven auftreten. Im Rahmen von Erkrankungen mit defekter epidermaler Barrierefunktion, wie atopischem Ekzem, Morbus Darier oder Morbus Hailey-Hailey, kommt es zu einer raschen HSV-Ausbreitung, die meist von Zelle zu Zelle erfolgt. Entweder kommt es durch Autoinokulation bei einem Herpes labialis oder durch Fremdinokulation zur Symptomatik.
Klinik
Das Krankheitsbild tritt ohne Prodromalerscheinungen akut auf und ist durch Allgemeinsymptome wie Kopfschmerzen, Temperaturanstieg, Müdigkeit sowie Spannungsgefühle und Schmerzen an der Haut an den betroffenen Stellen charakterisiert. Die meisten Patienten entwickeln multiple kleine, schlitzförmige, hämorrhagisch-verkrustete Erosionen bis Ulzerationen (Abb. 8). Seltener treten gedellte Bläschen auf. Die Entwicklung der Hautveränderungen ist phasenhaft und gleichförmig. Bevorzugter Sitz sind Gesicht, Hals mit Übergang auf den Stamm und Arme. Als Komplikationen können Lidödeme, Bronchopneumonie sowie zerebrale Symptome auftreten.
Differenzialdiagnose
Ein impetiginisiertes Ekzem kommt infrage. Selten werden animalische Pockeninfektionen (Katzenpocken, Affenpocken) als schwer verlaufende lokale, aber auch disseminierte Erkrankung bei Tierpflegern gesehen. Eine herpetische Follikulitis nach Nassrasur kann eine ähnliche Klinik hervorrufen, jedoch fehlen hier Allgemeinsymptome.
Therapie
Topisch
Bei sehr schmerzhaften Spannungsgefühlen der Haut kann eine vorsichtige indifferente Cremebehandlung eingesetzt werden, die mit feuchten Umschlägen kombiniert werden kann.
Systemisch
Aciclovir und verwandte Substanzen haben die Behandlung des Eczema herpeticatum revolutioniert. Ein beginnendes Eczema herpeticatum kann gut mit systemischem Valaciclovir ambulant behandelt werden. Bei disseminiertem oder generalisiertem Befall sollte eine i.v.-Gabe von Aciclovir bevorzugt werden. Bei bakterieller kutaner Sekundärinfektion, meist durch Staphylococcus aureus, sollten orale Antibiotika eingesetzt werden; teilweise auch zur Prävention einer möglichen Bronchopneumonie. Wichtig sind Kreislaufbeobachtung, Flüssigkeits- und Elektrolytkontrolle sowie nachfolgende Behandlung der zugrunde liegenden Dermatose.

Komplikationen bei Herpes-simplex-Infektionen

Im Rahmen von Primärinfektionen mit Herpes-simplex-Viren (Gingivostomatitis herpetica, Herpes neonatorum, Herpes genitalis) kann es zur ZNS-Beteiligung kommen: Meningitis, Enzephalitis und auch die Kombination als Meningoenzephalitis werden beobachtet. Diese zentralnervösen Erkrankungen können selten auch bei HSV-Rezidiven auftreten.
Die HSV-bedingte aseptische Meningitis ist relativ häufig und verläuft meist leicht. Ausnahmen dabei sind Polyradikulomyelopathie, aszendierende Myelitis und rekurrente Meningitis, die schwere Komplikationen bei meningealer Beteiligung darstellen.
Bei der Enzephalitis durch Herpes-simplex-Viren kommt es nach einem Prodromalstadium mit Kopfschmerzen, Übelkeit und Fieber zu einem Zustand mit eingeschränkter Vigilanz und/oder fokaler neurologischer Symptomatik. Da die HSV-Enzephalitis unbehandelt in 70 % der Fälle zum Tod führt, sind rechtzeitige Diagnose und systemische Therapie unerlässlich.
Bei manchen Patienten mit Herpes simplex recidivans kommt es 5–14 Tage nach der Herpesinfektion, meist einem Herpes simplex labialis, zu einem Erythema multiforme, vorwiegend an Handrücken, Unterschenkeln und Füßen, seltener am Rumpf. Die Erkrankung kann mit Fieber und allgemeinem Krankheitsgefühl einhergehen. Auch Schleimhautbeteiligungen im Mund und am Genitale sowie an den Konjunktiven können auftreten. Innerhalb der Erythema-multiforme-Herde wurde mittels PCR in etwa 90 % der Fälle HSV nachgewiesen.

Herpes-simplex-Infektionen des Auges

Klinik
Im Rahmen von orofazialen Primärinfektionen kann es zur Mitbeteiligung am Auge kommen, was nicht selten übersehen wird. Rezidive können jedoch auf das Auge beschränkt sein und die Sehkraft einschränken. Die Herpes-simplex-Erkrankung der Hornhaut nimmt eine besondere Stellung ein. Sie wird in der Ophthalmologie in 3 verschiedene Formen eingeteilt:
  • Oberflächliche Form mit Befall des Hornhautepithels (Keratitis dendritica)
  • Tiefe Entzündung des Hornhautstromas (Keratitis interstitialis)
  • HSV-Infektion des Hornhautendothels (Endotheliitis sive Keratitis disciformis)
Jede dendritische Erosion der Kornea bei Patienten über 5 Jahren entspricht mit großer Wahrscheinlichkeit einer herpetisch bedingten Keratitis, da die Primärinfektion fast ausschließlich in der frühen Kindheit erfolgt. Das Herpesvirus kann aber auch andere Augenabschnitte befallen, insbesondere die Konjunktiva, die Uvea (Herpesuveitis) und Retina (Herpesretinitis: akutes retinales Nekrose-Syndrom).
Therapie
Bei einer okularen Beteiligung ist die Anwendung von lokalen Virostatika indiziert. Hier kann Aciclovir-Augensalbe oder Trifluridin appliziert werden (Tab. 3). Massiver Augenbefall erfordert zusätzlich eine systemische Gabe von Nukleosidanaloga und engmaschige Mitbetreuung durch den Augenarzt.

Herpes-simplex-Infektionen bei Immunsupprimierten

Unter dem Begriff der Immunsuppression werden hier angeborene und erworbene (vor allem HIV/AIDS) (Kap. HIV/AIDS) oder iatrogen bedingte Immundefizienzen besprochen, wie sie im Rahmen von Transplantationen, der Therapie von Autoimmunerkrankungen oder Malignomerkrankungen auftreten können. Bei viralen Infektionen ist die zelluläre Immundefizienz entscheidend.
Klinik
Herpeserkrankungen bei immunsupprimierten Patienten treten häufig mit atypischer Klinik in Erscheinung. Nicht selten bestehen ausgedehnte, dauerhafte und therapieresistente Formen mit ausgeprägter Rezidivneigung (Abb. 9). So kann es zu hämorrhagischen und nekrotischen Verläufen, teilweise mit Mutilationen kommen. Polyzyklische Begrenzung, Bläschen und die für Herpes-simplex-Infektionen sonst so charakteristischen klinischen, morphologischen Gegebenheiten sind oft nicht mehr zu erkennen. Besonders ausgedehnte zosteriforme HSV-Veränderungen können differenzialdiagnostisch Probleme bereiten, sich aber gut durch ihre fehlende Dermatomabhängigkeit abgrenzen lassen. Perianaler Herpes simplex ist bei Homosexuellen mit HIV-Infektion oder AIDS sehr häufig. Diese Herpesform ist durch eine ungewöhnliche Schmerzhaftigkeit, wochen- bis monatelanger Persistenz sowie die Neigung zur Ulzeration gekennzeichnet. Ähnliche klinische Bilder können bei Immunsuppression im Mund oder jeder anderen Körperlokalisation auftreten. Oft kommt es zu Sekundärinfektionen, welche einen komplizierten Verlauf aufweisen.
Cave: Systemische Komplikationen, besonders die zentralnervöse Mitbeteiligung, zeigen unter Immunsuppression meist dramatische Verläufe, selbst wenn die Hautbeteiligung nicht als besonders schwer zu werten ist.
Differenzialdiagnose
In jedem Fall sollte bei Ulzerationen, Erosionen oder Vesikeln der Haut und der angrenzenden Schleimhäute bei immunsupprimierten Patienten eine HSV-Infektion differenzialdiagnostisch berücksichtigt werden.
Therapie
Eine episodische oder suppressive antivirale Therapie wird empfohlen. Bei leichten Verläufen kann eine perorale Applikation erfolgen, in schweren Fällen stellt i.v. verabreichtes Aciclovir das Mittel der Wahl dar (Tab. 3). Das Risiko einer Resistenzentwicklung steigt mit dem Schweregrad der Immunschwäche und der Anzahl der Therapien. Bei Herpes-simplex-Viren, die Resistenzen gegen Aciclovir oder dessen Derivate zeigen, kann alternativ Foscarnet i.v. verabreicht werden.

Erkrankungen durch Varizella-Zoster-Virus

Erreger
Das Varizella-Zoster-Virus (VZV) oder humanes Herpesvirus 3 gehört in die Gruppe der α-Herpesviridae und weist eine nahe Verwandtschaft zum Herpes-simplex-Virus auf, das wegen der fast identischen Struktur elektronenmikroskopisch nicht differenziert werden kann. Eine Unterscheidung kann mittels PCR, Immunfluoreszenz oder Kultur (sehr aufwendig) erfolgen. Das VZV ist verantwortlich für sowohl die Primärerkrankung Varizellen im Kindesalter als auch die Sekundärinfektion Zoster, die im höheren Alter vermehrt auftritt. Da diese Erkrankungen vom selben Erreger verursacht werden, ist es möglich, dass eine Varizelleninfektion durch Kontakt zu einem Zoster-Patienten hervorgerufen wird. Daher sollten Patienten mit Zoster nicht mit Patienten mit primärer oder sekundärer Immunsuppression in Kontakt gebracht werden. Üblicherweise ist die Kontagiosität des Zosters jedoch gering.
Die Varizellen sind eine sehr verbreitete Krankheit und stellen die Erstinfektion mit dem VZV bei einem seronegativen Individuum dar. Obwohl durch die Erkrankung eine weitgehende Immunität ausgelöst wird, persistieren die Erreger in den sensiblen Ganglien lebenslang. Beim Zoster handelt es sich um eine endogene Reaktivierung des zuvor erworbenen VZV mit zunehmendem Alter oder bei Immunsuppression. Das Virus befällt normalerweise nur einen sensiblen Nerv und dessen Dermatom, seltener zwei oder mehr Dermatome. Patienten mit HIV/AIDS, Lymphom (speziell Morbus Hodgkin), Leukämie oder iatrogener Immunsuppression neigen zur frühzeitigen Entwicklung eines Zoster, zur ausgeprägteren Klinik mit Befall mehrerer Dermatome oder zu einem Herpes zoster disseminatus, einer Varizellen-ähnlichen Symptomatik, bei der jedoch das initiale Dermatom stets abgrenzbar bleibt.

Varizellen

Synonym
Windpocken
Epidemiologie
Mit einer jährlichen Fallzahl von etwa 500.000 (vor Einführung der Impfung) sind Varizellen in Deutschland eine sehr häufige Infektionskrankheit im Kindesalter. Die VZV-Erstinfektion ist bei 90–95 % der Bevölkerung bis zum 15. Lebensjahr bereits aufgetreten. Die Prävalenz in tropischen und subtropischen Gegenden ist deutlich geringer als in Europa und Nordamerika, weshalb nicht selten Immigranten aus diesen Gegenden an Windpocken erkranken (Varicella adultorum). Aktuell kann diese Infektion vor allem auch bei Flüchtlingen aus Afrika beobachtet werden. Varizellen treten epidemisch auf, hauptsächlich in Winter- und Frühjahrsmonaten.
Ätiopathogenese
Das VZV wird mittels Tröpfcheninfektion oder direkten Kontakt übertragen. Der aerogene Übertragungsweg und die hohe Kontagiosität werden durch die Bezeichnung Windpocken verdeutlicht. Das Virus wird vom akut an Varizellen Erkrankten ausgeschieden; der Infizierte wird 1–2 Tage vor Krankheitsausbruch kontagiös und scheidet dann bis zum Krustenstadium das Virus aus. Varizellen sind hochkontagiös, nahezu jede Erstexposition mit VZV führt zur Infektion und konsekutiven Antikörperbildung. Selten kommt es zu inapparenten Krankheitsverläufen. Das Virus kann aus dem Körper nicht eliminiert werden, sondern bleibt nach der Erstinfektion in den sensiblen Ganglien der Hinterwurzeln zeitlebens vorhanden und kann später Rezidive (Zoster) hervorrufen.
Erworben wird das Varizella-Zoster-Virus über eine Infektion und Replikation im Epithel des Respirationstrakts oder der Konjunktiva. Dann folgt die erste virämische Phase, bei der eine Infektion des retikulohistiozytäten Systems mit Replikation von VZV erfolgt. Dies führt nach etwa 2 Wochen zu einer zweiten Virämie und zum typischen Exanthem mit Enanthem. Gleichzeitig werden Ganglienzellen infiziert und somit die Latenzphase eingeleitet. Hiervon betroffen sind die sensiblen Ganglien entlang der Wirbelsäule und auch die Ganglien der Hirnnerven. Das VZV-Genom persistiert sowohl in den Neuronen als auch in den Gliazellen. Reinfektion mit einer zweiten Episode von Varizellen gilt bei erhaltener Immunkompetenz als ausgesprochene Rarität. Gelegentlich kann es bei Kleinkindern mit Exposition in den ersten Lebensmonaten durch den partiellen Schutz durch mütterliche Immunglobuline zu einer mangelhaften eigenen Immunabwehr kommen.
Klinik
Die Inkubationszeit beträgt etwa 2 Wochen. Die Hälfte der Kinder entwickelt Prodromi mit Fieber, Kopfschmerz, Bauchschmerzen und Malaise. Nach 1–3 Tagen treten am ganzen Körper, besonders an Kopf und Rumpf, rote Maculae auf, die zu kleinen Papeln und im Verlauf von Stunden zu etwa 2–5 mm großen, manchmal auch größeren dünnwandigen Bläschen mit wasserklarem Inhalt werden, die von einem schmalen roten Hof umgeben sind (Abb. 10 und 11). Die Eruption verläuft über mehrere Tage weiter, neue Bläschen entstehen, ältere trüben ein, um schließlich Krusten zu bilden. Die Zahl der Bläschen ist verschieden, manchmal sind es einzelne, manchmal hunderte. Mit großer Regelmäßigkeit ist das Kapillitium befallen, oft finden sich hier die ersten Bläschen. Palmae und Plantae sind seltener betroffen. Durch die Vielzahl der unterschiedlichen Entwicklungsphasen entsteht das für Varizellen typische klinische bunte Bild (Heubner 1911).
Das Bläschenstadium der Eruptionsphase geht innerhalb von Tagen in ein Krustenstadium über. Die bräunlichen Krusten haften fest an der Haut und fallen nach 2–3 Wochen ab. Üblicherweise heilen die Effloreszenzen komplikationslos ab. Nach Exkoriationen oder sekundärer bakterieller Besiedlung können jedoch eingesunkene Narben speziell an der Stirn resultieren. Auch die Schleimhäute sind regelmäßig betroffen, im Mund bevorzugt am harten Gaumen und an der Wangenschleimhaut. Hier stehen meist nur kleine verstreute Erosionen, die gelblich bedeckt und durch einen schmalen roten Saum ringförmig begrenzt sind. Auch an Konjunktiven, Kehlkopf und am Genitale können Bläschen auftreten.
Differenzialdiagnose
Varizellen sind gegen andere Virusexantheme abzugrenzen. Coxsackie- und ECHO-Viren können vesikuläre Exantheme verursachen, jedoch ist die Klinik meist schwächer ausgeprägt. Der Tzanck-Test erweist sich hier als negativ. Ein disseminierter Zoster kann infolge Persistenz des initialen segmentalen Befalls abgegrenzt werden. Bei disseminierten HSV-Infektionen, speziell beim Eczema herpeticatum, hilft der meist anamnestisch zu eruierende Herpes labialis. Des Weiteren kommen Prurigo simplex acuta (Strophulus infantum), Dermatitis herpetiformis Duhring, Vaskulitiden oder Pityriasis lichenoides et varioliformis acuta mit jedoch meist hämorrhagischen Blasen infrage. Gelegentlich kann eine Epizoonose klinisch ähnlich aussehen, ein Enanthem fehlt jedoch. Herpangina verursacht ein ähnliches Enanthem, jedoch keine vesikulösen Hautbefunde. Früher galten die Pocken (Variola vera) als die wichtigste Differenzialdiagnose. EBV kann ähnliche Exantheme verursachen.
Histopathologie
Lichtmikroskopisch finden sich eine dünne Bläschendecke, epidermale Nekrosen, ballonierende Degeneration hauptsächlich der viele Kerne enthaltenden Basalzellen (epidermale Riesenzellen) sowie ausgeprägte perivaskuläre Infiltrate oder Zeichen der Vaskulitis.
Verlauf
Während Kinder meist einen leichten Krankheitsverlauf aufweisen, sind bei Erwachsenen häufiger schwerere Episoden zu erwarten. Die Mortalität wird bei immunkompetenten Kindern mit 2/100.000 angegeben, während sie bei Erwachsenen meist wegen der Varizellen-Pneumonie auf 17–30/100.000 ansteigt. Bei Kindern mit Leukämie kommt es in 10 % zu letalen Verläufen. Ebenfalls weisen Kinder mit einem Asthma bronchiale, die mit Kortikosteroiden therapiert werden, einen schwereren Verlauf auf. Manchmal kann eine aseptische VZV-Meningitis auftreten, die häufig leichter als bei Erwachsenen verläuft. Das Reye-Syndrom (Reye et al. 1963) (akute Enzephalopathie mit fettiger Degeneration der Leber) kann bei gleichzeitiger Einnahme von Azetylsalizylsäure im Anschluss an eine VZV-Infektion auftreten.
Cave: Bei Kindern unter systemischer Steroidbehandlung, bei Erwachsenen und bei Schwangeren kommt es oft zu einem schweren und komplikationsreichen Verlauf.
Bei Erwachsenen, besonders Immunsupprimierten, und Schwangeren zeigen Varizellen oft einen schweren und komplikationsreichen Verlauf. Besonders gefürchtet ist die oben genannte VZV-Pneumonie, die etwa 1–9 Tage nach Exanthembeginn auftritt. Sie ist klinisch und auskultatorisch schwierig nachzuweisen, sodass die Indikation für eine Röntgenthoraxuntersuchung großzügig gestellt werden sollte. Die Letalität liegt bei etwa 10 %. Ein schweres Krankheitsbild stellt auch die Meningoenzephalitis, meist als Zerebellitis mit Ataxie dar, die aber meist mit nur geringen Defekten ausheilt. Weitere Komplikationen können Augen, Ohren, Nieren und Muskeln betreffen. Selten ist eine Polyradikuloneuritis vom Typ Guillain-Barré.
Varizellen während der Schwangerschaft bergen auch für den Fetus ein erhöhtes Risiko. Während der ersten Schwangerschaftshälfte (meist zwischen der 13. und 20. Schwangerschaftswoche) kann sich beim Kind das fetale Varizellen- Syndrom entwickeln, das durch Extremitätenhypoplasien, Hauterosionen und Hautulzerationen oder Narben, Augenmissbildungen und Hirnschädigungen gekennzeichnet ist. Das Risiko beträgt weniger als 1 % bei Infektion zwischen der 13. und 20. Schwangerschaftswoche. Zur Objektivierung von klinischen Zeichen ist der Ultraschall Mittel der Wahl. Werden fetale Abnormitäten entdeckt, müssen die Eltern auf die Möglichkeit eines assoziierten Hirnschadens hingewiesen und die Beendigung der Schwangerschaft diskutiert werden.
Varizellen im letzten Trimester gehen bei der Schwangeren häufig mit Komplikationen, besonders Varizellenpneumonie, einher, die zu Frühgeburt oder Abort führen können. Die Letalität für die Mutter liegt dabei bei etwa 20–45 %. Kommt es bei der Schwangeren 5–7 Tage vor der Geburt bis 2 Tage postnatal zur Varizellenerkrankung, ist das Neugeborene am stärksten gefährdet (neonatale Varizellen), da zu diesem Zeitpunkt noch keine protektiven spezifischen Antikörper ausgebildet sind. Die Mortalitätsrate beträgt ohne Therapie bis zu 30 %. Kinder, deren Mütter während der Schwangerschaft unter Varizellen litten, entwickeln in etwa 1 % während der ersten 2 Lebensjahre einen Zoster.
Therapie
Topisch
Austrocknende Maßnahmen wie Zinkschüttelmixtur sind meist ausreichend. Bei Juckreiz sind verdünnte mentholhaltige Lösungen angebracht. Kommt es zur Impetiginisation, ist eine frühzeitige antiseptische Externatherapie indiziert.
Systemisch
Der unkomplizierte Varizellenverlauf erfordert keine innerliche Behandlung. Schwere Varizellenverläufe, komplizierende Begleiterkrankungen, Immunmangelzustände sowie Varizellen während der Schwangerschaft und bei Neugeborenen stellen eine Indikation zur antiviralen Therapie dar. Antihistaminika, Analgetika und Antiphlogistika werden bei Bedarf und unter Berücksichtigung ihrer Kontraindikationen verordnet.
Postexpositionsprophylaxe und die antivirale Therapie sind in Tab. 5 beschrieben.
Tab. 5
Post-Expositionsprophylaxe (PEP) und antivirale Therapie der Varizellen
Indikation
Medikamente
Dosierung
Kommentar
Bei Kindern bis 12 Jahre
Prophylaxe
  
Nicht empfohlen
Behandlung
Symptomatische Externa
  
Optionale systemische Therapie: Aciclovir
100 mg/kg tgl. peroral für 5–10 Tage
Erwachsene
Prophylaxe
PEP-Impfung
 
Prophylaxe und Therapie sollten innerhalb von 24 h begonnen werden
Behandlung
Aciclovir
800 mg peroral 5-mal tgl. für 5–10 Tage
In schweren Fällen i. v. (3-mal 10 mg/kg tgl.)
 
Valaciclovir
1000 mg peroral 3-mal tgl. für 7–10 Tage
Famciclovir
500 mg peroral 3-mal tgl. für 7–10 Tage
Weitere Empfehlungen
Bei Varizellenexposition einer Varizellentiter-negativen Schwangeren kann durch die Gabe von Varizella-Zoster-Immunglobulin (VZIG) in bis zu 80–90 % der Fälle eine mütterliche Varizellenerkrankung abgeschwächt oder sogar verhindert werden, wenn die Prophylaxe spätestens 72–96 h nach Exposition erfolgt. Außerdem scheint die Postexpositionsprophylaxe die Infektionsrate des ungeborenen Kindes zu reduzieren.
Bei VZV-seronegativen immunsupprimierten Patienten besteht neben der intravenösen Varizellentherapie mit Aciclovir die Möglichkeit der passiven Immunisierung. Eine antivirale Postexpositionsprophylaxe mit Aciclovir hat sich sowohl bei Immunkompetenten als auch bei Immunsupprimierten als nicht wirksam erwiesen. Dagegen ist eine Präexpositionsprophylaxe bei Knochenmarktransplantierten für den Zeitraum stärkster Immunsuppression indiziert.
VZV-Lebendimpfstoff (Oka-Stamm, Varilrix) wird Kindern ab 9 Monaten bis zum 12. Lebensjahr einmalig, ab 13 Jahren mit 2 Impfdosen im Abstand von 6 Wochen verabreicht. In seltenen Fällen ist eine Wiederholung bis zur Serokonversion indiziert. Empfohlen wird diese Impfung für Kinder mit Leukämie in hämatologischer Remission, Patienten mit soliden malignen Tumoren, bei schwerem atopischem Ekzem, vor geplanter Immunsuppression (vor Organtransplantation, bei Autoimmunerkrankung), für Angehörige der vorstehend Genannten und Frauen mit Kinderwunsch sowie für medizinische Mitarbeiter. Lebendimpfstoffe sind bei Immunsupprimierten kontraindiziert. Zusätzlich muss berücksichtigt werden, dass infektiöse Kinder keinen Kontakt mit Immunsupprimierten haben sollten und möglichst eine Krankenhausaufnahme zu vermeiden ist. Falls eine stationäre Aufnahme unumgänglich ist, müssen diese Patienten isoliert werden.

Zoster

Synonyme
Gürtelrose, Herpes zoster (griechisch: zostrix = Gürtel)
Epidemiologie
Weltweit nimmt die Erkrankungsrate an Zoster zu. Die jährliche Inzidenz beträgt in der Bevölkerung 1,3–3,4/1000 Einwohner; etwa 25 % aller Menschen sind betroffen. Ursachen liegen in der höheren Lebenserwartung, sowie in der Zunahme von Patienten mit akquirierter oder iatrogener Immunsuppression. Zoster kommt in jedem Lebensalter vor, zwei Drittel der Fälle betrifft jedoch über 50-Jährige und die Hälfte aller 85-Jährigen hat einen Zoster durchgemacht. Ebenso begünstigen andere Zustände mit reduzierter zellulärer Immunität eine Zosterinfektion. Die wichtigsten Risikogruppen umfassen Patienten mit arzneimittelbedingter Immunsuppression (zum Beispiel im Rahmen einer Chemotherapie, als Abstoßungsvermeidung nach Organtransplantation oder bei Autoimmunerkrankung, aber auch solche mit angeborenen Immunschwächen oder erworbenen Immunmangelzuständen (HIV/AIDS sowie lymphoproliferative Erkrankungen und Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1). Patienten, die in einem frühen Lebensalter einen Zoster entwickeln, sollten deswegen in jedem Fall bezüglich ihres Immunstatus untersucht werden. Bei älteren Betroffenen besitzt ein Zoster jedoch keine verlässliche Markerfunktion für eine zugrunde liegende Erkrankung. Kinder mit einem Zoster erfuhren in der Regel eine VZV-Exposition in utero oder in den ersten Lebensmonaten.
Normalerweise rezidiviert die VZV-Infektion nur einmal im Leben, nicht selten werden zosteriforme Herpes-simplex-Infektionen als Zosterrezidive fehlinterpretiert.
Ätiopathogenese
Dem Zoster liegt die endogene Reaktivierung des VZV zugrunde, wobei das Virus trotz Antikörperbildung nach der Erstinfektion in den sensiblen Ganglien persistiert und nach Jahren oder Jahrzehnten durch örtliche oder systemische Provokation reaktiviert wird. So kann es nach Trauma, Röntgenbestrahlung oder Sonnenbrand zum Zoster kommen. Bei der Reaktivierung des VZV wird in den Neuronen und Gliazellen ein größerer Teil des Ganglions zerstört. Dies führt zum akuten Zosterschmerz. Die Entzündung im Nervengewebe kann sehr lange andauern, Narben verursachen und durch den Verlust von gewissen Gliazellen (Neuronophagie) eine Deafferenzierung am sensiblen Ganglion auslösen, welche so die postherpetische Neuralgie auslöst.
Klinik
Zoster ist eine klassische segmentale Erkrankung mit einer meist einseitigen, akuten Eruption herpetiform angeordneter Bläschen im Verlauf eines oder mehrerer Nervensegmente. Jedes Nervensegment kann befallen sein, am häufigsten sind die thorakalen und lumbalen Nervensegmente betroffen (Th3–L2) sowie der Trigeminusbereich (V1–3) (Abb. 12, 13, und 14). Geschlechts- und altersabhängig sind unterschiedliche Körperstellen bevorzugt betroffen. Teilweise treten auch aberrierende Bläschen auf, die vereinzelt die Mittellinie entsprechend dem Verlauf von kleinen Nervenästen überschreiten können. Bis zu drei unterschiedliche Dermatome können involviert sein, weitere aberrierende Bläschen müssen jedoch an eine mögliche Dissemination denken lassen, insbesondere wenn sie früh im Krankheitsverlauf auftreten. Der Eruption geht mehrheitlich ein Prodromalstadium mit neuralgiformen Schmerzen voraus, was nicht selten zu Fehldiagnosen von vermeintlichen Zahnproblemen bis zu Diskushernien führt. Zusätzlich können Müdigkeit, Abgeschlagenheit, leichte Temperaturerhöhung und Magen-Darm-Störung vorausgehen; Fieber ist selten.
An der Haut zeigen sich innerhalb von 1–5 Tagen nach Beginn der Schmerzen meist leicht erhabene, scharf umschriebene Erytheme im Verlauf des Dermatoms. Schmerzen, Juckreiz, Parästhesien oder Hyperästhesien können bestehen. Innerhalb von Tagen bilden sich im Bereich der Erytheme etwa 2–5 mm große, manchmal auch größere, wasserklare, prall gespannte, perlartige Bläschen, zunächst in der Mitte, später auch randwärts. Viele Bläschen stehen isoliert, andere konfluieren. Das Auftreten der herpetiformen Bläschen ist gewöhnlich nach 2–3 Tagen abgeschlossen. Wegen der kräftigen Blasendecke platzen die Bläschen nur selten. Nach 2–7 Tagen trübt sich der Inhalt gelblich, die umgebende Rötung ist wieder abgeklungen. Etwa nach 1 Woche beginnt die Austrocknung der Bläschen, es bilden sich bräunliche oder gelbliche Krusten. Nach dem 10. Tag finden sich nur noch fest haftende Krustenauflagerungen, die sich erst nach 2–4 Wochen ganz abstoßen. Narben kommen häufig vor, insbesondere dann, wenn es zur nekrotisierenden Entzündung oder Impetiginisation gekommen war. Die gruppiert stehenden Narben sind zeitlebens ein charakteristisches Zosterresiduum.
Die Reaktivierung des VZV kann aber auch ganz ohne Hautmanifestation, jedoch zum Teil starken Schmerzen stattfinden, was als (Herpes) Zoster sine herpete bezeichnet wird und häufig diagnostische Schwierigkeiten verursacht. Neben dem afferenten Schenkel kann auch der motorische Anteil betroffen sein. Es kann so zu segmentalen Paresen kommen, deren Prognose im Allgemeinen günstig ist; des Weiteren kann eine Fazialislähmung auftreten (Zoster oticus). Im Gegensatz zu den Varizellen existiert eine vertikale Übertragung des VZV beim Zoster während der Schwangerschaft praktisch nicht. Lediglich bei schweren Verlaufsformen (Zoster generalisatus) könnte dies aufgrund der Virämie möglich sein.
Zoster ist einer der häufigsten Ursachen für das Auftreten isotoper Hautreaktionen (Wolf et al. 1995). Im vorgeschädigten Ausbreitungsgebiet (Locus minoris resistentiae) kommt es dabei nach Monaten bis Jahren zur Entwicklung anderer Krankheiten wie Verrucae vulgares, Mollusca contagiosa, Impetigo, Tinea, Granuloma anulare, Lichen ruber, granulomatöser Dermatitis oder sogar Basalzellkarzinomen. Dies kann auch nach Herpes-simplex-Infektionen, Verbrennungen und Sonnenbränden gesehen werden.
Da primär sensorische Nerven betroffen sind, werden die Schmerzen von den Betroffenen als Hauptproblem wahrgenommen. Diese werden in zwei unterschiedliche Typen unterteilt:
Akuter Zosterschmerz
Der akute Zosterschmerz kann bereits etwa 4–5 Tage vor der Hauteruption einsetzen und zeichnet sich meist durch stechenden oder brennenden Charakter aus; üblicherweise sistiert er nach 4 Wochen. Mit Schmerzmitteln oder eventuell Psychopharmaka ist dieser Schmerz kontrollierbar.
Postherpetische Neuralgie
Von einer postherpetischen Neuralgie wird gesprochen, wenn die Schmerzen länger als 4 Wochen nach Abheilen der Hautveränderungen fortbestehen oder nach vorübergehendem Abklingen wieder auftreten. Sie tritt bei 15–30 % aller an Zoster-Erkrankten auf. Dabei steigt die Häufigkeit deutlich mit dem Alter an; bei über 70-Jährigen kann in 50–70 % der Fälle mit der Entwicklung einer postherpetischen Neuralgie gerechnet werden. Der Schmerz wird als quälender Dauerschmerz von brennendem Charakter oder anfallartig (neuralgiform oder lanzinierend) beschrieben. Zudem ist eine im entsprechenden Dermatom auftretende Allodynie charakteristisch, diese greift teilweise auf benachbarte Dermatome über. Eine Allodynie beschreibt Schmerzen auf Reize, die normalerweise nicht schmerzhaft sind. Die Symptomatik kann jahre- oder gar lebenslang anhalten. Die wichtigsten Risikofaktoren für die Ausbildung einer Neuralgie sind:
  • Alter >50 Jahre
  • Schmerzen in der Prodromalphase
  • Immunosuppression
  • Befall von Hirnnerven (Zoster ophthalmicus) oder sakralen Dermatomen
Besondere Manifestationen von Zoster
Je nach betroffenen Nerven sind verschiedene besondere Manifestationen möglich.
Zoster ophthalmicus
Der Zoster im Ausbreitungsgebiet des ersten Trigeminusasts macht bis 18 % aller Zoster-Fälle aus. An Stirn und Kapillitium wird der Zoster häufig hämorrhagisch und nekrotisch, eine präaurikulare Lymphadenitis kommt hinzu. Die Umgebung des Auges und die Lider, oft auch auf der nicht vom Zoster befallenen Seite, sind stark gerötet und ödematös geschwollen (Abb. 15). Meist besteht eine ausgeprägte Schmerzhaftigkeit. Gelegentlich treten okuläre Komplikationen auf. Der Befall der Nasenspitze deutet auf die Beteiligung des N. nasociliaris und damit einen Augenmitbefall hin. Alle Patienten mit einem Zoster ophthalmicus sollten augenärztlich insbesondere bezüglich Konjunktivitis, Episkleritis, Iritis, Keratitis oder Chorioretinitis und Augenmuskellähmungen untersucht und nachkontrolliert werden. Als Spätkomplikationen kann es zu einer posterioren Skleritis oder akuten Retinanekrose kommen. Auch bei jüngeren Patienten sollte der Zoster ophthalmicus aufgrund seiner häufigeren Komplikationen systemisch antiviral therapiert werden.
Zoster des 2. und 3. Trigeminusasts
Bei diesem ist häufig auch die Mundschleimhaut betroffen. Die hemilaterale Wangenschleimhaut, Zungenpartie (3. Ast) und der Gaumenrachen (2. Ast) weisen herpetiform angeordnete aphthoide flache Erosionen oder Ulzerationen auf gerötetem Grund auf. Selten tritt eine stärkere Gingivitis auf, die zu Zahnverlust führen kann.
Kranialer Zoster
Patienten mit Affektion von Kopf- oder Halsnerven können Symptome wie Kopfschmerzen, Nackensteifigkeit und Lymphadenopathie aufweisen.
ZNS-Beteiligung des Zosters
Bei einigen Patienten liegt eine Meningitis vor, manche haben auch eine Pleozytose im Liquor cerebrospinalis. Eine symptomatische Meningoenzephalitis ist durch Kopfschmerzen, Fieber, Fotophobie und Erbrechen gekennzeichnet. Eine seltene ZNS-Manifestation ist die granulomatöse Angiitis mit kontralateraler Hemiplegie. Eine weitere neurologische Manifestation ist die aufsteigende Myelitis mit oder ohne motorische Paralyse.
Zoster oticus
Der Befall des Ohrs kann sich auf die äußeren Anteile beschränken. Bei ausgedehnterem Befund kann es zur peripheren Fazialislähmung kommen (etwa 50–60 % der Fälle).
Ramsay-Hunt-Syndrom (Hunt 1907)
Neben dem N. facialis ist auch der N. vestibulocochlearis beteiligt. Erosionen können auch auf dem Trommelfell gesehen werden. Tinnitus, Schwindel und Hörverlust sind möglich; etwa ein Drittel dieser Patienten bleiben auf dem betroffenen Ohr taub.
Perinealer Zoster
Häufig ist das Dermatom schlecht abgrenzbar und die Patienten präsentieren sich mit Schmerzen und teilweise Obstipation oder Harnverhalt.
Zoster bei Immunsuppression
Insgesamt sind die Zoster-Verläufe bei reduzierter Immunabwehr schwerer und komplikationsreicher. So werden bei immunsupprimierten Patienten häufig mehrere Dermatome befallen. Es können auch aberrierende Bläschen auftreten. Ist ihre Zahl klein, werden sie eher zufällig entdeckt. Manchmal schießen hintereinander im Laufe von Tagen Hunderte von Bläschen auf, sodass der Aspekt eines Varizellenexanthems zustande kommt. Die Einzeleffloreszenzen besitzen somit unterschiedliche Ausprägung. Dadurch entwickelt sich ein sternkartenartiges varizellenähnliches Bild (Zoster generalisatus). In manchen Fällen kommt es auch zum systemischen Befall (Myokarditis, Pankreatitis, Ösophagitis, Hepatitis). Die hämorrhagisch-nekrotisierende Umwandlung der Bläschen ist vermehrt. Die Bläschen können bei Immunsupprimierten mehr als 3 Tage (teilweise bis Wochen) persistieren, insgesamt kann der Krankheitsverlauf bis zur kompletten Abheilung sehr protrahiert sein.
Atypische Präsentationen finden sich in Abhängigkeit vom Schweregrad der Immunsuppression und so können chronische Ulzerationen, hyperkeratotisch-verruköse Papeln oder Erythema multiforme-artige Läsionen bestehen. Bei HIV-infizierten Patienten kann es bereits früh im Krankheitsverlauf zu einem Zoster kommen, der nicht selten den Grund für die Diagnose der Grundkrankheit darstellt.
Differenzialdiagnose
Abzugrenzen sind Herpes simplex, Eczema herpeticatum, akute Kontaktdermatitis, segmentale Dermatosen, autoimmunbullöse Dermatosen und bullöses Erysipel. Die akuten Zosterschmerzen, besonders präeruptiv, können den Schmerzen von Lumbago, Lungenembolie, Myokardinfarkt, Appendizitis oder Migräne ähnlich sein. Bei segmentalen Paresen müssen Diskushernien abgegrenzt werden.
Histopathologie
Die Zoster-Läsion ist identisch mit denjenigen von Varizellen und Herpes-simplex-Infektionen. In schwereren Fällen kann eine Vaskulitis bestehen. Der Tzanck-Test ist positiv mit dem Nachweis von mehrkernigen Riesenzellen.
Labor
Wenn das klinische Bild insbesondere zur Differenzierung gegenüber Herpes-simplex-Infektionen nicht ausreicht, kann ein Virusnachweis mittels PCR oder Kultur hilfreich sein. Serologische Untersuchungen sind für die Diagnose ungeeignet, da häufig ein IgM-Anstieg nicht dokumentiert werden kann.
Therapie
Der Zoster wird antiviral und – soweit erforderlich – antiphlogistisch, analgetisch oder auch antiseptisch behandelt.
Topisch
Im Initialstadium sind austrocknende Maßnahmen (Zinkschüttelmixtur, Zinkpaste, Clioquinol-Lotio) angezeigt. Nach dem Eintrocknen der Bläschen sind Cremes, später Salben mit antiseptischem Zusatz anzuwenden. Im Gesicht sollte keine Zinkschüttelmixtur angewendet werden, da die Zinkpartikel leicht in das Auge übertragen werden und zu Reizungen führen und einen schon bestehenden Zoster ophthalmicus verschlechtern können. Auch am behaarten Kopf sollte keine Schüttelmixtur benutzt werden.
Systemisch
Aktuelle Therapieempfehlungen finden sich in Tab. 6. Eine interne Therapie sollte spätestens 72 h nach Auftreten der Hautsymptome eingeleitet werden; ist bei noch aktiver Eruption, viszeralem Befall, Optikusbeteiligung und Immunsuppression jedoch auch noch später indiziert. Antiphlogistika werden nach Bedarf eingesetzt.
Tab. 6
Therapie des Zoster
Virostatikum
Dosierung
Behandlungsdauer
Bemerkung
Aciclovir (i. v.)
Erwachsene: 3-mal tgl. 10 mg/kg KG im Abstand von 8 h
5–7 Tage
Für Patienten mit einem schweren Krankheitsbild, insbesondere für Immunsupprimierte, wird die i.v.-Therapie empfohlen. Höchstdosis über 10 Tage ist zu erwägen. Eine i. v.-Therapie ist jedoch selten notwendig
Kinder: 3-mal tgl. 10(–15) mg/kg KG, maximal 2500 mg/Tag
7 Tage
Aciclovir (oral)
Erwachsene: 5-mal tgl. 800 mg
7 Tage
Oral verabreichtes Aciclovir ist infolge der Bioverfügbarkeit von nur 20 % weniger wirksam als die anderen verfügbaren antiviralen Medikamente (Brivudin, Famciclovir, Valaciclovir)
Kinder: 5-mal tgl. 15 mg/kg KG, maximal 4000 mg/d
Brivudin (oral)
Immunkompetente Erwachsene: 1-mal tgl. 125 mg
7 Tage
Brivudin, Famciclovir und Valaciclovir sind bezüglich der klinischen Wirksamkeit gleichwertig. Brivudin darf nicht zusammen mit 5-Fluorouracil oder anderen 5-Fluoropyrimidinen verabreicht werden; zeitlicher Abstand von mindestens 4 Wochen
Famciclovir (oral)
Immunkompetente Erwachsene: 3-mal tgl. 250 mg
Immunsupprimierte Patienten ab dem 25. Lebensjahr und bei Herpes zoster ophthalmicus: 3-mal tgl. 500 mg
7 Tage
Famciclovir, Brivudin und Valaciclovir sind bezüglich der klinischen Wirksamkeit gleichwertig
Valaciclovir (oral)
Immunkompetente Erwachsene: 3-mal tgl. 1000 mg, im Abstand von 8 h
7 Tage
Valaciclovir, Brivudin und Famciclovir sind bezüglich der klinischen Wirksamkeit gleichwertig
Weitere Empfehlungen
Eine einmalige, aktive Immunisierung mit 14-fach höher konzentrierter Oka-Vakzine als Varilrix (Zostavax, seit 2009 in Deutschland für Immunkompetente >50 Jahre zugelassen) erniedrigt die Zoster-Inzidenz altersabhängig. Es scheint, dass eine aktive Impfung bei seropositiven Personen >50 Jahre aufgrund der Immunstimulation das Auftreten von Zoster um die Hälfte senkt. Die postherpetische Neuralgie kann um zwei Drittel reduziert werden. Bei immunsupprimierten Patienten, insbesondere bei Knochenmarktransplantierten, sollte während der Zeit der stärksten Immunsuppression eine Prophylaxe mit Nukleosidanaloga erfolgen. Eine große, neue Studie mit einem Glykoprotein E- und Adjuvans-basiertem Impfstoff zeigte eine noch deutlich verbesserte Wirkung.
Therapie der postherpetischen Neuralgie
Hier stehen sowohl topische als auch systemische Therapiemöglichkeiten zur Verfügung.
Topisch
Capsaicin-Creme (0,025 %) und lidocainhaltige Externa können versucht werden. In der Regel reichen topische Maßnahmen aufgrund der erfolgten Nervenschädigung jedoch nicht aus. Eine neuere und interessante Darreichungsform stellt das capsaicinhaltige Pflaster (8 %) dar.
Systemisch
Die Therapie ist symptomatisch und entspricht grundsätzlich derjenigen neuropathischer Schmerzen. Tab. 7 zeigt die wichtigsten Möglichkeiten.
Tab. 7
Behandlungsmöglichkeiten der postherpetischen Neuralgie
Medikamentengruppe
Beispiele
Amitriptylin 25 mg tgl. als Anfangsdosis (sedierend)
Imipramin, Clomipramin: 25–150 mg tgl. (aufhellend)
Antikonvulsiva
Gabapentin: 900–3600 mg tgl.
Pregabalin: 150–900 mg tgl.
Carbamazepin: 400–1600 mg tgl.
Oxcarbazepin: 300–1500 mg tgl.
Opiate
Tramadol 200–600 mg tgl.
Lokale Anästhetika
Capsaicin Crème 0,025 %: 5-mal tgl. für 2 Wochen, danach nach Bedarf (initiale Verschlechterung möglich). Eventuell Capsaicin-Pflaster für 1 h (unter Überwachung).
Die Behandlungsmöglichkeiten der mit Zoster assoziierten Schmerzen bestehen in erster Linie in der Anwendung von Analgetika (nach WHO-Stufenschema), aber auch Antidepressiva (wie Amitriptylin), Antikonvulsiva (wie Gabapentin) und Sympathikolytika sollten zum Einsatz kommen. Die Wahl des Medikaments wird durch die zusätzlichen Eigenschaften (Sedation, Stimmungsaufhellung) und durch die Schmerzqualität bestimmt (Antikonvulsiva bei lanzinierenden Schmerzen). Eine zusätzliche hoch dosierte Gabe von Steroiden verkürzt die Phase des akuten Zoster-Schmerzes, bringt jedoch keinen therapeutischen Zugewinn bezüglich der postherpetischen Neuralgie. Bei der Gabe von Aciclovir ist die Inzidenz der Neuralgie geringer als ohne Therapie. Mit Famciclovir, Valaciclovir oder Brivudin tritt eine postherpetische Neuralgie seltener auf als unter Aciclovir, sodass diese Pharmaka empfohlen werden.
Eine additive Therapie mit Steroiden, Vitamin-B-Präparaten oder Interferon hat keinen therapeutischen Effekt.

Erkrankungen durch Epstein-Barr-Virus

Das Epstein-Barr-Virus (EBV) ist verantwortlich für mehrere Krankheitsbilder. Seit der Publikation des Genoms 1984 sind unterschiedliche Stämme entdeckt worden, die wahrscheinlich für unterschiedliche Krankheiten verantwortlich sind. Zusätzlich zur infektiösen Mononukleose besteht eine Assoziation mit dem Burkitt-Lymphom, lymphoepithelialen Nasopharynxkarzinomen und einer Vielzahl verschiedener lymphoproliferativer Erkrankungen, besonders bei HIV/AIDS- und anderen immunsupprimierten Patienten. Endemisch tritt als EBV-Assoziation in Malariagebieten das Burkitt-Lymphom, in China hauptsächlich das Nasopharynxkarzinom auf. Das Burkitt-Lymphom gehört zu der Gruppe der hochmalignen B-Zell-Lymphome (Non-Hodgkin-Lymphome). Es handelt sich dabei um einen wachsenden Tumor, der vorwiegend an Organen der Bauchhöhle und im Gesicht auftritt. Immer wieder werden Assoziationen mit der multiplen Sklerose diskutiert. Für die orale Haarleukoplakie sowie Leiomyosarkome bei Patienten mit HIV/AIDS ist ebenfalls EBV verantwortlich (Kap. HIV/AIDS).
Seltener kann EBV orale und genitale Ulzerationen vor allem bei jungen Frauen verursachen (Ulcus vulvae acutum, (Lipschütz 1918)). Zahlreiche reaktive Dermatosen wurden in Assoziation mit EBV beschrieben: Erythema multiforme, Gianotti-Crosti-Syndrom, Erythema nodosum, Erythema anulare centrifugum und Pityriasis lichenoides. EBV kann vielfältige Exantheme machen, nicht nur im Rahmen der Mononukleose.

Infektiöse Mononukleose

(Pfeiffer 1889)
Synonyme
Mononucleosis infectiosa, Pfeiffer-Drüsenfieber, Monozytenangina
Erreger
Das Epstein-Barr Virus (humanes Herpesvirus Typ 4) gehört in die Gruppe der γ-Herpesviridae.
Epidemiologie
Die infektiöse Mononukleose tritt üblicherweise in kleinen Epidemien auf, häufig im Frühjahr. Betroffen sind meist Jugendliche oder junge Erwachsene. Bei etwa 50 % der Angesteckten verläuft die Infektion inapparent. Bei Kindern, die jünger als 5 Jahre sind, ist der asymptomatische Verlauf die Regel. Bis zum 30. Lebensjahr ist nahezu jeder serokonvertiert. Die Durchseuchung beginnt in Entwicklungsländern sehr früh.
Ätiopathogenese
Gewöhnlich wird das Virus durch Tröpfcheninfektion oder engen körperlichen Kontakt (kissing disease), aber auch durch Bluttransfusionen übertragen. EBV vervielfältigt sich initial in der Mundschleimhaut und kolonisiert dann die Speicheldrüsen. Das Virus kann hier zeitlebens persistieren und wird sporadisch in den Speichel ausgeschieden. Das Hauptziel des Virus sind jedoch B-Lymphozyten, die durch das EBV polyklonal stimuliert werden und heterophile Antikörper bilden. Neben der produktiven (lytischen) Replikation mit Produktion infektiöser Viruspartikel kann sich die EBV-Replikation auch in Form einer vermehrten Proliferation infizierter oder transformierter B-Zellen äußern (latente Virusreplikation); diese B-Zellen sind häufig immortal.
Klinik
Die Inkubationszeit schwankt zwischen 4 und 14 Tagen, bei Erwachsenen liegt sie teilweise bei mehreren Wochen. Als Symptome finden sich neben einer Angina mit graugelben pseudomembranösen, diphtherieähnlichen Belägen (Abb. 16) typischerweise auch Lymphadenopathien (speziell zervikal), oft Hepatosplenomegalie (Gefahr der Milzruptur), Fieber, Abgeschlagenheit und atypische Lymphozyten im Blut (mononukleäre Zellen). Als weitere Symptome können auftreten: Hepatitis mit Ikterus, Meningitis, Meningoenzephalitis, Myalgie, Polyneuritis, Guillan-Barré-Syndrom, Thrombozytopenie, Myokarditis, Perikarditis, interstitielle Pneumonie, Glomerulonephritis, Ulzerationen an der Genitalschleimhaut sowie Exantheme. Generalisierte Exantheme kommen bei etwa 3–15 % der Patienten vor, sie sind oft makulopapulös und juckend mit morbilliformem oder rubeoliformem Aspekt. Wird der Patient mit Ampicillin/Amoxicillin behandelt, tritt dieses Exanthem zu fast 100 % auf (was jedoch in neueren Untersuchungen bezweifelt wird) (Abb. 17), ferner kommt es zu einem vorwiegend periorbitalen Gesichtsödem (30 %) und Petechien am Gaumen. Viele Patienten zeigen nach der EBV-Infektion noch für einige Zeit Müdigkeit und Abgeschlagenheit. Bei immunsupprimierten Patienten besteht die Möglichkeit der Virusreaktivierung sowie der Entwicklung lymphoproliferativer Erkrankungen. In einigen Fällen sind bei sonst Gesunden chronisch aktive EBV-Infektionen beschrieben worden, die über Monate Bestand hatten. Bei leichten Verläufen der EBV-Infektion können Abgeschlagenheit und Fieber im Vordergrund stehen und so differenzialdiagnostische Probleme bieten.
Differenzialdiagnose
Abzugrenzen sind andere Virusexantheme, Streptokokkenangina, Zytomegalievirusinfektion, Infektionen mit HHV-6 und -7, Toxoplasmose, Arzneimittelexantheme und Lues II. Im Erwachsenenalter muss immer ein akutes retrovirales Syndrom differenziert werden. Bei Lymphadenopathie und Leukozytose muss auch an myeloproliferative Erkrankungen gedacht werden.
Labor
Fast alle Patienten weisen eine ausgeprägte Leukozytose (10.000–40.000 Zellen/l) mit Lymphozyten bis über 50 % und zahlreichen atypischen monozytoiden Zellen (>10 %) auf. Geringe transiente Neutro- und Thrombopenien sind häufig. Zusätzlich bestehen fast immer erhöhte Leberenzyme. Der Nachweis von heterophilen Antikörpern (Paul-Bunnel-Test respektive modifizierte Schnelltests) erreichen zum Nachweis einer akuten Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus eine Sensitivität und Spezifität von über 90 %. Zu beachten ist allerdings, dass diese Tests bei Kindern häufiger falsch-negativ ausfallen (geringere Sensitivität).
Diese Tests auf heterophile Antikörper werden für die Labordiagnose der EBV-Infektion zunehmend seltener eingesetzt, da modernere Testmethoden (ELISA) eine zuverlässigere Diagnose ermöglichen. Der Nachweis von IgG-Antikörpern gegen das nukleäre Antigen von EBV (EBNA-1-IgG) beweist das Vorhandensein des Virus; diese Antikörper sind jedoch erst nach Wochen bis Monaten positiv, weshalb der Test für die Diagnostik in der Akutsituation keinen Stellenwert hat. IgG gegen das virale Capsid-Antigen (VCA-IgG) sind ein Marker für eine akute oder durchgemachte Infektion.
Therapie
Topisch
Die Symptome werden mit Mundspülungen, zum Beispiel mit chlorhexidinhaltigen Lösungen oder anderen antiseptischen Substanzen sowie Kamillentee, behandelt. Bei allenfalls juckenden Exanthemen werden kühlende Externa, wie Unguentum emulsificans aquosum oder polidocanolhaltige Lotionen angewendet.
Systemisch
Eine virostatische Therapie mit Aciclovir zeigt nur geringe Wirksamkeit. Bedarfsweise werden Analgetika, Antipyretika und Antiphlogistika verwendet.

Erkrankungen durch Zytomegalievirus

Erreger
Das Zytomegalievirus (CMV, humanes Herpesvirus Typ 5) gehört in die Gruppe der β-Herpesviridae.
Epidemiologie
Die Durchseuchungsrate ist abhängig vom sozioökonomischen Status und der geografischen Lage und beträgt weltweit etwa 40–100 %.
Ätiopathogenese
Die Übertragung findet durch Tröpfcheninfektion, Schmierinfektion und Transfusionen sowie Transplantationen statt. Die Virusreplikation erfolgt in der Mukosa des Oropharynx, daran schließt sich eine hämatogene Ausbreitung über Leukozyten im gesamten Körper an. Normalerweise verläuft die Infektion inapparent. Das Virus geht nach der Infektion in ein Latenzstadium in myeloischen Zellen über, aus dem es reaktiviert werden kann.
Klinik
Das CMV spielt in der normalen dermatologischen Praxis eher eine untergeordnete Rolle. Verschiedene klinische Manifestationen sind zum Beispiel CMV-Chorioretinitis, CMV-Pneumonie und Hautulzerationen (häufig in Kombination mit HSV) bei HIV/AIDS-Patienten. Bei Erwachsenen verursacht das CMV ein Mononukleose-ähnliches Bild. Besonders gefürchtet sind intrauterine CMV-Infektionen, die bei Neugeborenen eine Ursache für das TORCH-Syndrom (Abschn. 2.1) sowie angeborene Defekte (Mikrozephalie, Optikusatrophie, Katarakte, intrazerebrale Verkalkungen) und Entwicklungsstörungen sind. Eine wichtige Rolle spielt dieses Virus auch bei Transfusionen, hier kann es das Posttransfusionsfieber auslösen. CMV ist der häufigste Infektionserreger nach Organ- oder Knochenmarktransplantationen und kann dabei zu Abstoßungsreaktionen führen. Die Verfügbarkeit einer wirksamen Systemtherapie zur Prophylaxe und Behandlung der CMV-Infektion hat die Transplantationsmedizin maßgeblich vereinfacht.
Therapie
Wichtigstes systemisches Virostatikum ist Ganciclovir oder das oral einsetzbare Valganciclovir. Auch Cidofovir und Foscarnet werden erfolgreich angewendet. In den letzten Jahren ist die Häufigkeit lebensbedrohlicher CMV-Komplikationen bei Transfusionen und Transplantationen durch prophylaktische und therapeutische Interventionen deutlich reduziert worden.

Erkrankungen durch andere humane Herpesviren

Humanes Herpesvirus 6

Erregery
Das humane Herpesvirus Typ 6 (HHV 6) gehört wie CMV zur Gruppe der β-Herpesviridae. Seit 2012 werden HHV-6A und HHV-6B differenziert, die epidemiologische und biologische Unterschiede aufweisen. Viel häufiger scheint die Infektion mit HHV-6B zu sein. Es ist der Erreger des Exanthema subitum (Roseola infantum). Da es zu den 6 klassischen Viruserkrankungen zählt, wird es in Kap. Weitere Viruserkrankungen in der Dermatologie abgehandelt. Bei Adoleszenten und jungen Erwachsenen kann das Virus zusätzlich ein Mononukleose-ähnliches Bild verursachen und scheint bei der Pathogenese der Pityriasis rosea involviert zu sein.
Bei Organtransplantatempfängern tritt in der Frühphase nach der Transplantation bei etwa 50 % der Patienten eine Reaktivierung von HHV 6 auf. In Verbindung mit einer CMV-Infektion kann dies zu einer Abstoßungsreaktion des Transplantats führen. Titerverlaufsbestimmungen werden empfohlen.
Ebenfalls kann es im Rahmen von medikamenteninduzierten Reaktionen zu Reaktivierungen von HHV-6 mit schweren Verläufen kommen (DRESS-Syndrom). Zusätzlich wird eine Bedeutung bei gloves and socks Syndrom, Gianotti-Crosti Syndrom, thrombozytopenischer Purpura, Stevens-Johnson Syndrom und generell der Graft-versus-host Reaktion diskutiert.

Humanes Herpesvirus 7

Erreger
Das humane Herpesvirus Typ 7 (HHV-7) gehört mit CMV und HHV-6 in die Gruppe der β-Herpesviridae.
Trotz häufigen Vorkommens ist die Bedeutung von HHV-7 noch weitgehend unklar. Insbesondere ist die Abgrenzung gegenüber durch HHV-6 verursachter Krankheitsbilder unscharf. Gelegentlich konnte es als Auslöser eines Exanthema subitum dokumentiert werden. Bei der Pityriasis rosea scheint es ursächlich verantwortlich zu sein. Auch wird eine mögliche Bedeutung beim Lichen planus postuliert.

Humanes Herpesvirus 8

Erreger
Das humane Herpesvirus Typ 8 (HHV-8) gehört mit EBV in die Gruppe der γ-Herpesviridae. Es ist der Erreger des Kaposi-Sarkoms (Kap. Kutane Gefäßtumoren). Zusätzlich kann es bei Patienten mit Castleman-Lymphom oder beim primären Effusionslymphom gefunden werden.
Literatur
Agut H, Bonnafous P, Gautheret-Dejean A (2015) Laboratory and clinical aspects of human herpesvirus 6 infections. Clin Microbiol Rev 28:313–335CrossRefPubMedPubMedCentral
Ahn KH, Park YJ, Hong SC, Lee EH, Lee JS, Oh MJ, Kim HJ (2016) Congenital varicella syndrome: a systematic review. J Obstet Gynaecol 36:563–566CrossRefPubMed
Aoki FY, Tyring S, Diaz-Mitoma F et al (2006) Single-day, patient-initiated famciclovir therapy for recurrent genital herpes: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Infect Dis 42:8–13CrossRefPubMed
Benedetti JK, Zeh J, Corey L (1999) Clinical reactivation of genital herpes simplex virus infection decreases in frequency over time. Ann Intern Med 131:14–20CrossRefPubMed
Birkmann A, Zimmermann H (2016) HSV antivirals – current and future treatment options. Curr Opin Virol 18:9–13CrossRefPubMed
Brown ZA, Selke S, Zeh J et al (1997) The acquisition of herpes simplex virus during pregnancy. N Engl J Med 337:509–515CrossRefPubMed
Cernik C, Gallina K, Brodell RT (2008) The treatment of herpes simplex infections: an evidence-based review. Arch Intern Med 168:1137–1144CrossRefPubMed
Chi CC, Wang SH, Delamere FM et al (2015) Interventions for prevention of herpes simplex labialis (cold sores on the lips). Cochrane Database Syst Rev:CD010095
Corey L, Wald A, Patel R, Sacks SL et al (2004) Once-daily valacyclovir to reduce the risk of transmission of genital herpes. N Engl J Med 350:11–20CrossRefPubMed
Drago F, Broccolo F, Rebora A (2009) Pityriasis rosea: an update with a critical appraisal of its possible herpesviral etiology. J Am Acad Dermatol 61:303–318CrossRefPubMed
Dworkin RH, Johnson RW, Breuer J et al (2007) Recommendations for the management of herpes zoster. Clin Infect Dis 44(Suppl 1):S1–S26CrossRefPubMed
Ebell MH, Call M, Shinholser J, Gardner J (2016) Does this patient have infectious mononucleosis?: the rational clinical examination systematic review. JAMA 315:1502–1509CrossRefPubMed
Fatahzadeh M, Schwartz RA (2007) Human herpes simplex virus infections: epidemiology, pathogenesis, symptomatology, diagnosis, and management. J Am Acad Dermatol 57:737–763CrossRefPubMed
Gnann JW Jr, Whitley RJ (2016) Genital herpes. N Engl J Med 375:666–674CrossRefPubMed
Gross G, Schöfer H, Wassilew S et al (2003) Herpes zoster guideline of the German Dermatology Society (DDG). J Clin Virol 26:277–289CrossRefPubMed
Gupta R, Warren T, Wald A (2007) Genital herpes. Lancet 370:2127–2137CrossRefPubMed
Heininger U, Seward JF (2006) Varicella. Lancet 368:1365–1376CrossRefPubMed
Hocqueloux L, Guinard J, Buret J et al (2013) Do penicillins really increase the frequency of a rash when given during Epstein-Barr Virus primary infection? Clin Infect Dis 57:1661–1662CrossRefPubMed
Hofstetter AM, Rosenthal SL, Stanberry LR (2014) Current thinking on genital herpes. Curr Opin Infect Dis 27:75–83CrossRefPubMed
Hollier LM, Wendel GD (2008) Third trimester antiviral prophylaxis for preventing maternal genital herpes simplex virus (HSV) recurrences and neonatal infection. Cochrane Database Syst Rev:CD004946
Hurt C, Tammaro D (2007) Diagnostic evaluation of mononucleosis-like illnesses. Am J Med 120:911–918CrossRefPubMed
Hyde TB, Schmid DS, Cannon MJ (2010) Cytomegalovirus seroconversion rates and risk factors: implications for congenital CMV. Rev Med Virol 20:311–326CrossRefPubMed
Itin PH, Battegay M (2009) Haut- und Schleimhautinfektionen bei Immunsuppression. Internist (Berl) 50:150–159CrossRef
Johnston C, Corey L (2016) Current concepts for genital herpes simplex virus infection: diagnostics and pathogenesis of genital tract shedding. Clin Microbiol Rev 29:149–161
Kempf W, Lautenschlager S (2001) Infektionen mit dem Varizella-zoster-Virus. Hautarzt 52:359–376CrossRefPubMed
Kimberlin DW (2007) Herpes simplex virus infections of the newborn. Semin Perinatol 31:19–25CrossRefPubMed
Kimberlin DW, Whitley RJ (2007) Varicella-zoster vaccine for the prevention of herpes zoster. N Engl J Med 356:1338–1343CrossRefPubMed
Lal H, Cunningham AL, Godeaux O et al (2015) Efficacy of an adjuvanted herpes zoster subunit vaccine in older adults. N Engl J Med 372:2087–2096CrossRefPubMed
Langenberg AG, Corey L, Ashley RL et al (1999) A prospective study of new infections with herpes simplex virus type 1 and type 2. Chiron HSV Vaccine Study Group. N Engl J Med 341:1432–1438CrossRefPubMed
Lautenschlager S, Eichmann A (2001) The heterogeneous clinical spectrum of genital herpes. Dermatology 202:211–219CrossRefPubMed
Lautenschlager S, Eichmann A (2002) Urethritis: an underestimated clinical variant of genital herpes in men? J Am Acad Dermatol 46:307–308CrossRefPubMed
Lautenschlager S, Kempf W (2000) Herpes genitalis. Hautarzt 51:964–980CrossRefPubMed
Lebrun-Vignes B, Bouzamondo A, Dupuy A et al (2007) A meta-analysis to assess the efficacy of oral antiviral treatment to prevent genital herpes outbreaks. J Am Acad Dermatol 57:238–246CrossRefPubMed
Looker KJ, Magaret AS, May MT et al (2015) Global and regional estimates of prevalent and incident herpes simplex virus type 1 infections in 2012. PLoS One 10, e0140765CrossRefPubMedPubMedCentral
Martin ET, Krantz E, Gottlieb SL et al (2009) A pooled analysis of the effect of condoms in preventing HSV-2 acquisition. Arch Intern Med 169:1233–1240CrossRefPubMedPubMedCentral
Oxman MN, Levin MJ, Johnson GR, Schmader KE et al (2005) A vaccine to prevent herpes zoster and postherpetic neuralgia in older adults. N Engl J Med 352:2271–2284CrossRefPubMed
Patel R, Stanberry L, Whitley RJ (2007) Review of recent HSV recurrent-infection treatment studies. Herpes 14:23–26PubMed
Ryder N, Jin F, McNulty AM et al (2009) Increasing role of herpes simplex virus type 1 in first-episode anogenital herpes in heterosexual women and younger men who have sex with men, 1992-2006. Sex Transm Infect 85:416–419CrossRefPubMed
Sampath A, Maduro G, Schillinger JA (2016) Infant deaths due to herpes simplex virus, congenital syphilis, and HIV in New York City. Pediatrics 137:4. doi:10.1542/peds.2015-2387
Sauerbrei A (2016) Optimal management of genital herpes: current perspectives. Infect Drug Resist 9:129–141CrossRefPubMedPubMedCentral
Schwartz RA, Micali G, Nasca MR, Scuderi L (2008) Kaposi sarcoma: a continuing conundrum. J Am Acad Dermatol 59:179–206CrossRefPubMed
Spruance S, Aoki FY, Tyring S et al (2007) Short-course therapy for recurrent genital herpes and herpes labialis. J Fam Pract 56:30–36PubMed
Weinberg JM (2007) Herpes zoster: epidemiology, natural history, and common complications. J Am Acad Dermatol 57:S130–S135CrossRefPubMed
Whitley RJ, Volpi A, McKendrick M et al (2010) Management of herpes zoster and post-herpetic neuralgia now and in the future. J Clin Virol 48(Suppl 1):S20–S28CrossRefPubMed
Wollenberg A, Zoch C, Wetzel S et al (2003) Predisposing factors and clinical features of eczema herpeticum: a retrospective analysis of 100 cases. J Am Acad Dermatol 49:198–205CrossRefPubMed
Wolz MM, Sciallis GF, Pittelkow MR (2012) Human herpesviruses 6, 7, and 8 from a dermatologic perspective. Mayo Clin Proc 87:1004–1014CrossRefPubMedPubMedCentral
Erstbeschreiber
Fessler A, Feyrter F (1926) Untersuchungen über das Aphthoid-Pospischill. Z Kinderheilk 41:489–498CrossRef
Heubner O (1911) Lehrbuch der Kinderheilkunde. Barth, Leipzig, S 445
Hunt JR (1907) On herpetic inflammations of the geniculate ganglion. A new syndrome and its complications. J Nerv Ment Dis 34:73–99CrossRef
Juliusberg F (1898) Pustulosis acuta varioliformis. Arch Dermatol Syph 49:21–28CrossRef
Kaposi M (1887) Pathologie und Therapie der Hautkrankheiten. Urban & Schwarzenberg, Wien, S 483
Lipschütz BC (1918) Über Ulcus vulvae acutum. Wien Klein Wochenschr 31:461–464
Pfeiffer E (1889) Drüsenfieber. Jahrbuch Kinderheilkd Physische Erzieh 29:257–294
Pospischill D (1921) Über Klinik und Epidemiologie der Pertussis. Karger, Berlin
Reye RDK, Morgan G, Baral J (1963) Encephalopathy and fatty degeneration of the vicera: a disease entity in childhood. Lancet 2:749–752CrossRefPubMed
Tzanck A (1947) Le cyto-diagnostic immediate en dermatologie. Ann Dermatol Venereol 7:68–70
Wolf R, Brenner S, Ruocco V et al (1995) Isotopic response. Int J Dermatol 34:341–348CrossRefPubMed