Braun-Falco's Dermatologie, Venerologie und Allergologie
Autoren
Vinzenz Oji

Ichthyosen

Hereditäre Ichthyosen sind erbliche Verhornungsstörungen, die sich auf die gesamte Haut beziehen und durch Verdickung der Hornhaut und Schuppung gekennzeichnet sind. Pathophysiologisch gesehen handelt es sich primär um Störungen der epidermalen Barriere. Die Vielzahl der äußerst seltenen Erkrankungen zu überblicken, ist eine Herausforderung: Die Klassifikation erfolgt auf klinisch-genetischer Basis und nach nichtsyndromalen oder syndromalen Formen. Die diagnostische Abgrenzung der Ichthyosis vulgaris und der X-chromosomal-rezessiven Ichthyose von den seltenen kongenitalen Ichthyosen ist von großer praktischer Bedeutung. Zu unterscheiden sind zudem erworbene ichthyosiforme Hautzustände. In diesem Kapitel werden die faszinierenden einzelnen genetischen Störungen erklärt. Zur Schärfung des klinischen Blicks ist es mit ausführlichem Bildmaterial unterlegt. Die Therapiehinweise folgen der Maxime, dass mittels symptomatischer Therapiemaßnahmen viel für die Patienten erreicht werden kann.

Geschichte

Erste schriftliche Aufzeichnungen zum Thema Ichthyosis stammen aus dem Jahr 1731, in dem John Machin der Royal Society in London einen Mann vorstellte, der an einem „cuticular distemper“ litt. Willan (1808) widmete diesem Fall in seinem berühmten Lehrbuch der Hauterkrankungen ein ganzes Buchkapitel – erstmals unter dem Begriff „Icthyosis“. Europäische Autoren des beginnenden 20. Jahrhunderts definierten Ichthyose als Verhornungsstörung, die das gesamte Integument betrifft, und unterschieden hiervon Palmoplantarkeratosen und Erythrokeratodermie, prägten Begriffe wie Ichthyosis congenita, Erythrodermie congénitale ichthyosiforme bulleus/non-bulleuse, und entwickelten wegweisende Ideen zum genetischen Konzept, zur Histologie und Ultrastruktur. Die Bezeichnungen lamelläre Ichthyose und epidermolytische Hyperkeratose wurden 1966 durch eine amerikanische Arbeitsgruppe zusammen mit dem Konzept der Retentions- und Proliferationshyperkeratose vorgestellt. Der Beginn des molekularen Zeitalters der Ichthyosen kann 1978 in der Aufklärung des Steroidsulfatase-Mangels gesehen werden. Heute – über 200 Jahre nach Willan – sind nahezu alle Formen der Ichthyose genetisch aufgeklärt.

Klassifikation

Im Jahr 2009 einigte sich ein internationales Expertengremium erstmalig auf eine einheitliche Nomenklatur und ein gemeinsames Konzept zur Klassifikation (Ichthyosis Konsensus Konferenz von Sorèze).
Hereditäre Ichthyosen werden als erbliche Verhornungsstörungen (MeDOC, Mendeliandisorderofcornification) definiert, die sich auf das gesamte Integument beziehen und durch mehr oder weniger stark ausgeprägte Verdickung der Hornhaut (Hyperkeratose) und Schuppung gekennzeichnet sind.
Der Konsensus basiert auf der grundsätzlichen Unterscheidung nichtsyndromaler und syndromaler Ichthyosen. Die Klassifikation erfolgt auf klinisch-genetischer Basis und berücksichtigt somit den ätiologischen Aspekt. Von Bedeutung ist die spezifische Definition des Oberbegriffs ARCI (autosomal-rezessive kongenitale Ichthyose/n). Die Nomenklatur der bullösen Ichthyosen, die durch Keratinmutationen verursacht sind, basiert auf einem morphologisch-pathogenetischen Konzept, das Eponyme umgeht (KPI,keratinopathischeIchthyose). Es ergibt sich eine Liste von mehr als 18 nichtsyndromalen Ichthyosen (Tab. 1) und mehr als 18 syndromalen Formen (Tab. 2). Hinzu kommt eine Reihe verwandter Verhornungsstörungen wie Morbus Darier, Papillon-Lefèvre-Syndrom oder ektodermale Dysplasien (Kap. „Weitere Verhornungsstörungen“).
Tab. 1
Nichtsyndromale Ichthyosen
Erkrankung
Vererbung
Gen(e)
Häufige Ichthyosen
Ichthyosis vulgaris (IV) [146700]
Autosomal semidominant
FLG
X-chromosomale (rezessive) Ichthyose (XRI)
Nichtsyndromales Auftreten [308100]
XR
STS
Autosomal-rezessive kongenitale Ichthyosis (ARCI)
Harlekin-Ichthyose
ARCI4B [242500]
AR
ABCA12
Lamelläre Ichthyose (LI)/kongenitale ichthyosiforme Erythrodermie (CIE)
ARCI1 [242300]
AR
TGM1
ARCI2 [242100]
AR
ALOX12B
ARCI3 [606545]
AR
ALOXE3
ARCI4A [601277]
AR
ABCA12
ARCI5 [604777]
AR
CYP4F22
ARCI6 [612281]
AR
NIPAL4
ARCI8 [613943]
AR
LIPN
ARCI9 [615023]
AR
CERS3
ARCI10 [615024]
AR
PNPLA1
ARCI11 [602400]a
AR
ST14 a
ARCI12 [617320]
AR
CASP14
Self improving congenital ichtyosis (SICI)
ARCI1 [242300]
AR
TGM1
ARCI2 [242100]
AR
ALOX12B
ARCI3 [606545]
AR
ALOXE3
Bathing suit ichthyosis (BSI)
ARCI1 [242300]
AR
TGM1
Keratinopathische Ichthyose (KPI)
Epidermolytische Ichthyose (EI) [113800]
AD
KRT1/KRT10
Superfizielle epidermolytische Ichthyose (SEI) [146800]
AD
KRT2
KPI-Varianten
Anuläre epidermolytische Ichthyose (AEI) [607602]
AD
KRT1/KRT10
Ichthyosis Curth-Macklin (ICM) [146590]
AD
KRT1
Autosomal-rezessive epidermolytische Ichthyose (AREI) [113800]
AR
KRT10
Kongenitale retikuläre ichthyosiforme Erythrodermie (CRIE) [609165]
AD
KRT10/KRT1
Epidermolytische Nävi [113800]
Somatische Mutationen
KRT1/KRT10
Weitere nichtsyndromale Ichthyosen
Loricrin-Keratodermie (LK) [604117]
AD
LOR
Erythrokeratodermia variabilis (EKV) [133200]
AD
GJB3/GJB4
Peeling skin disease (PSD) [270300]
AR
CDSN
Exfoliative Ichthyose [607936, 617115]
AR
CSTA/SERPINB8
Keratosis linearis-Ichthyosis congenita Keratodermie (KLICK) [601952]
AR
POMP
asiehe auch Ichthyose-Hyptrichose-Syndrom (Tab. 2); AD: Autosomal-dominant; AR: Autosomal-rezessiv; XR: X-chromosomal-rezessiv; OMIM-Nummer in [ ]. Siehe http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim
Tab. 2
Syndromale Ichthyosen
Erkrankung
Vererbung
Gen(e)
X-chromosomale Ichthyose-Syndrome
X-chromosomale (rezessive) Ichthyose (XRI)
Syndromale Formen [308700, 300500, 300533]
XR
STS (und andere)
Ichthyosis follikularis-Alopecia-Photophobia (IFAP) Syndrom [308205]
XR
MBTPS2
Conradi-Hünermann-Happle-Syndrom [302960] (CDPX2)
XD
EBP
Autosomale Ichthyose-Syndrome mit auffälligen Haarveränderungen
Comèl-Netherton Syndrom (NTS) [256500]
AR
SPINK5
Schwere Dermatitis-multiple Allergien-metabolische Gedeihstörung (SAM) Syndrom [615508]
AR
DSG1
Ichthyose-Hypotrichose-Syndrom [602400]
AR
ST14
Neonatale Ichthyose-sklerosierende Cholangitis (NISCH) [607626]
AR
CLDN1
Autosomale Ichthyose-Syndrome mit auffälligen neurologischen Symptomen
Refsum-Syndrom (HMSN4) [266500]
AR
PHYH/PEX7
Multipler Sulfatase-Mangel (MSD) [272200]
AR
SUMF1
Gaucher Syndrom Typ 2 [230900]
AR
GBA
Sjögren-Larsson-Syndrom (SLS) [270200]
AR
ALDH3A2
Ichthyose-spastische Tetraplegie-mentale Retardierung [614457]
AR
ELOVL4
Chanarin-Dorfman-Syndrom [604780]
AR
ABHD5
Trichothiodystrophie (TTD) [601675]
AR
ERCC2/XPD
ERCC3/XPB
GTF2H5/TTDA
Trichothiodystrophie (nicht-kongenitale Formen)
[275550, 211390, 601675]
AR
C7Orf11/TTDN1
Zerebrale Dysgenese-Neuropathie-Ichthyosis-Keratoderma palmoplantaris (CEDNIK) [609528]
AR
SNAP29
Arthrogryposis-renale Dysfunktion-Cholestase (ARC) [208085]
AR
VPS33B
Autosomale Ichthyose-Syndrome mit Taubheit
Keratitis ichthyosis deafness (KID) Syndrom [148210]
AD
GJB2 (GJB6)
Mentale Retardierung-Enteropathie-Deafness-Neuropathie-Ichthyosis-Keratoderma (MEDNIK) [609313]
AR
AP1S1
Autosomale Ichthyose-Syndrom mit respiratorischen Symptomen (bei Geburt)
Ichthyosis-prematurity-Syndrom (IPS) [608649]
AR
SLC27A4
AD Autosomal-dominant; AR Autosomal-rezessiv; XR X-chromosomal-rezessiv; XD X-chromosomal-dominant; OMIM-Nummer in [ ]. Siehe http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim

Morphologische Grundlagen

Einerseits basiert das Verständnis der Ichthyosen auf Kenntnissen des Keratinisierungs- und Verhornungsprozesses, andererseits hat die pathogenetische Aufklärung der Ichthyosen sehr zum allgemeinen Verständnis der Epidermis und deren Physiologie beigetragen. Die Epidermis stellt die Grenzschicht des Menschen zu seiner Umwelt dar und wird nach außen von der Hornschicht abgeschlossen. Das Plattenepithel besteht aus Keratinozyten, deren Differenzierungsgrad funktionell und morphologisch anhand mehrerer Schichten erkennbar ist (Abb. 1 und 2).

Stratum basale (Basalzellschicht)

Hier sind die Zellen vertikal ausgerichtet. Innerhalb der Schicht und unmittelbar darüber (Stratum suprabasale) finden regelmäßig Mitosen statt. Die Migration und Differenzierung der Zellen vom Stratum basale bis zum Stratum granulosum findet innerhalb von etwa 14 Tagen statt. Bis zur Abschilferung der Korneozyten vergehen erneut ca. 14 Tage, sodass sich insgesamt ein epidermaler turnover von ungefähr 28 Tagen ergibt, der – je nach Erkrankung oder Hautzustand – erheblich verkürzt sein kann.
Die Intermediärfilamente, das heißt Zytoskelettstrukturen in der Größenordnung von 10 nm, der Epidermis bestehen hauptsächlich aus Keratinen. Gewebe- und differenzierungsspezifisch lassen sich in der Haut und ihren Anhangsgebilden mindestens 54 funktionell relevante Keratingene unterscheiden (Tab. 3). Typ-I-Keratine unterscheiden sich von Typ-II-Keratinen durch Größe (40–57,5 kDa beziehungsweise 53–67 kDa) und Ladung (sauer oder basisch-neutral). Äquimolare Mengen an Keratin Typ I und II polymerisieren miteinander durch spontane Parallelanordnung zu Keratindimeren, die ihrerseits durch antiparallele Anordnung zu Protofilamenten. Am Ende stehen elektronendichte aus Protofibrillen geformte Keratinfilamente von 5–8 nm Durchmesser, die gebündelt Tonofibrillen von etwa 25 nm Durchmesser bilden. Die basalen Keratinozyten produzieren hauptsächlich Keratin 14 und 5, zusätzlich Typ-IV-Kollagen, Laminine und Integrine. Die Basalmembran ist somit ein Produkt der Epidermis.
Tab. 3
Keratingene und ihre Erkrankungen
Typ II (basisch)
Typ I (sauer)
Expression
Assoziierte Erkrankung
1
10
Suprabasal
Keratinopathische Ichthyosen, Keratosis palmoplantaris areata et striata Typ III
1
9
Suprabasal in palmoplantarer Haut
Epidermolytische Palmoplantarkeratose (EPPK)
2
10
Oberes Stratum spinosum und granulosum
Superfizielle epidermolytische Ichthyose
4
13
Mundschleimhaut
White sponge Nävus
5
14
Basale Keratinozyten
6a
16
Epidermales Stresskeratin, äußere Haarwurzelscheide, Mukosa, palmoplantare Haut
Pachyonychia congenita, follikuläre Keratosen
6b
17
Epidermales Stresskeratin, Nagelbett, Hautanhangsgebilde
Pachyonychia congenita, Steatocystoma multiplex
6c
?
Suprabasal in palmoplantarer Haut
Fokale Palmoplantarkeratose
Für den Aufbau der Epidermis sind neben den Keratinen die Lipide von großer Wichtigkeit. Neben den Neutrallipiden (Glyzerinphosphatide, Triglyzeride, freie Fettsäuren) kommen in der Epidermis komplexe Sphingolipide (Ceramide und Glykosylceramide) vor, wie sie sonst nur das Nervensystem besitzt. In der basalen Epidermis stellen die Phospholipide als Zellmembranbildner die größte Lipidfraktion. Während des Keratinisierungsprozesses ist ein erheblicher Anstieg der Neutrallipide und Sphingolipide zu beobachten, die für den späteren Aufbau und die Stabilisierung der Lipidlamellen der Hornschicht von Bedeutung sind. Das Differenzierungsprogramm der Epidermis lässt sich therapeutisch über Retinoid-Rezeptoren beeinflussen, die beispielsweise die Expression von Keratin 1 und Keratin 10 bestimmen.

Stratum spinosum (Stachelzellschicht)

Hier kommt es zu einer strukturellen Umordnung der Keratinozyten. Die Zellen flachen ab und werden polygonal. Das Keratinmuster (Typ I/II) wird umgeschaltet von der Kombination Keratin 14/5 zu Keratin 10/1. Die intrazellulären Keratinfilamente inserieren an den Zell-Zell-Verbindungen, den Desmosomen, sodass sich ein durchgehendes, trajektionelles Netz zur Stabilisierung der Epidermis ergibt. Im Stratum spinosum beginnt die Synthese der Keratinosomen (Odland-Körperchen).

Stratum granulosum (Körnerzellschicht)

Diese Zellschicht, die mit Ausnahme von Palmae und Plantae etwa 2–3 Zelllagen dick ist, hat ihre Bezeichnung von den hier auftretenden, grobscholligen, lichtmikroskopisch basophilen Keratohyalingranula. Diese enthalten als wichtigsten Bestandteil Profilaggrin und lassen sich elektronenmikroskopisch gut quantifizieren. Der Inhalt der Keratinosomen wird vor dem Übergang ins Stratum corneum über die apikale Seite der Keratinozyten durch Exozytose ausgeschleust.

Stratum lucidum

Dieses ist gewöhnlich eine Zelllage dick und nur an Palmae und Plantae als eigene Struktur erkennbar. In diesen Zellen sind die Tonofilamente vorwiegend parallel zur Hautoberfläche orientiert und in ein dickes interfilamentöses Material eingelagert.

Stratum corneum (Hornschicht)

Oberhalb des Stratum granulosum beziehungsweise Stratum lucidum haben sich die kernhaltigen lebendigen Keratinozyten in kernlose Hornzellen (Korneozyten) umgewandelt. Bemerkenswert ist der hohe Gehalt an hydrolytischen und katabolen Enzymen, die am Abbau des Zellkerns und der anderen Zellorganellen beteiligt sind. Die Zellmembran der Keratinozyten wird im oberen Stratum granulosum durch den cornified envelope ersetzt (Abb. 3). Hier handelt es sich um ein festes, makromolekulares Netzwerk verschiedener Strukturproteine wie Loricrin, Involucrin, small proline-rich proteins (SPRs), die durch Transglutaminasen kovalent miteinander verknüpft werden.

Allgemeine Pathogenese der Ichthyosen

Funktionell gesehen handelt es sich bei Ichthyosen primär um eine Störung der epidermalen Barriere. Die Ausbildung der Hyperkeratose und Schuppung kann daher als eine kompensatorische Antwort auf den erhöhten transepidermalen Wasserverlust (TEWL) gesehen werden. Dieses Konzept ist an Transglutaminase-1-defizienten Mäusen zu erkennen, deren Barrierestörung so stark ist, dass die neugeborenen Mäuse kurz nach der Geburt versterben. Zu diesem Zeitpunkt zeigen die betroffenen Mäuse keine Ichthyose. Eine Hyperkeratose und Schuppung entwickeln sich erst, wenn ein Teil ihrer Haut zur längeren Beobachtung auf thymusaplastische Nacktmäuse transplantiert wird.
Im Zwei-Kompartment-Modell der Hornschicht (Ziegel- und Mörtel-Modell) werden die proteinreichen Korneozyten als Ziegelsteine dargestellt, während der lipidreiche Interzellularraum dem Mörtel entspricht. Der extrazelluläre Raum enthält einerseits eine hydrophobe Struktur von parallel angeordneten Lipidlamellen, die die Basis der epidermalen Barriere bildet und somit den Organismus vor Wasserverlust schützt. Von herausragender Bedeutung für den Aufbau der epidermalen Barriere ist die intakte Funktion der Keratinosomen (Abb. 3), die Proteine wie Fette vom Ort ihrer Synthese in den Keratinozyten über Exozytose in den Interzellularraum befördern. Im Zuge dessen kommt es zu komplex regulierten Interaktionen der korneozytären Proteasen, Inhibitoren oder antimikrobiellen Peptide mit dem Lipidmantel.
Der Abschilferungsvorgang der Korneozyten, der normalerweise ohne sichtbare Schuppung stattfindet (Desquamatio insensibilis), funktioniert mithilfe einer proteolytischen Kaskade, die einer automatischen, enzymatischen Regelung unterliegt. Serinproteasen wie Kallikrein 5 und 7 sorgen für den sukzessiven Abbau der interkorneozytären Verbindungen (Korneodesmosomen), werden aber von Protease-Inhibitoren (LEKTI, siehe Netherton-Syndrom) kontrolliert. Der pH-Wert dient als Steuerung und zeigt innerhalb des Stratum corneum einen Gradienten von 7,4 in den unteren Schichten bis 5,7 in den äußersten Lagen (Säuremantel der Haut). Über Rezeptoren (beispielsweise den proteaseaktivierten Rezeptor Typ 2, PAR-2) können Prozesse im Bereich des Stratum corneum wiederum Einfluss auf die Differenzierung der viablen Anteile der Epidermis nehmen. Im Rahmen des Zelltods der Keratinozyten entsteht eine Reihe von wasserlöslichen intrakornealen Substanzen, die zusammengenommen als NMF (natural moisturizing factor) bezeichnet werden. Es handelt sich um eine Mischung von Aminosäuren und ihren Derivaten (Pyrrolidoncarbonsäure, Urocainsäure), Milchsäure, Harnstoff und Zuckern, die nach Art eines endogenen Humectans hygroskopisch wirken und somit zusammen mit den interzellulären Lipidmembranen entscheidend zur Hydrationsfähigkeit der Epidermis beitragen. Eine Störung des Hydrolipidfilms findet sich primär bei Filaggrin-Mangel (Ichthyosis vulgaris) oder sekundär beispielsweise auch beim atopischen Ekzem.
Die Ichthyosen als primär monogenetische Erkrankungen betreffen somit das eine oder andere Element der oben dargestellten Vorgänge. Die spezifische Pathogenese wird innerhalb dieses Kapitels bei den einzelnen Erkrankungen erklärt. Neu ist die Vorstellung, dass unter Berücksichtigung der morphologischen eher statischen Aspekte stärker die dynamischen Kompensationsmechanismen der Ichthyosen beachtet werden. Welchen Einfluss auf die Krankheitsausprägung hat die bei vielen Ichthyosen begleitende entzündliche Komponente der Haut? Bei einigen Ichthyosen finden sich markante immunologische Signaturen wie bei psoriatrischer Haut. Handelt es sich um notwendige Schutzmechanismen? Ergeben sich an dieser Stelle neue therapeutische Ansatzpunkte? Bedeutungsvoll ist zum Beispiel ein Mausmodell bei Keratin-1-Defizienz. Diese genetisch modifizierten Mäuse entwickeln neben dem Barrieredefekt unter anderem einen hohen Spiegel an Interleukin-18. Die Behandlung dieser Mäuse mit Anti-Interleukin-18-Antikörpern kann die Symptome des Keratin-1-Defekts offenbar komplett aufheben.

Häufige Ichthyosen

Ichthyosis vulgaris

Synonym
Ichthyosis simplex
Epidemiologie
Diese autosomal-semidominante Krankheit gilt als die häufigste erbliche Hauterkrankung (Morbidität 1:250–1000) und beginnt im 1. Lebensjahr.
Ätiopathogenese
Seit Mitte der 1980er-Jahre wurde ein Filaggrin-Defekt vermutet, erst 2005 konnte eine Arbeitsgruppe aus Schottland häufige Nonsense-Mutationen im Filaggrin-Gen (FLG) nachweisen. Die Vererbung ist semidominant, das heißt bei Betroffenen mit zwei FLG-Mutationen finden sich wesentlich deutlichere Krankheitszeichen als bei jenen mit nur einer Mutation.
Klinik
Die Hautveränderungen sind entsprechend der semidominaten Vererbung sehr variabel und können minimal ausgeprägt sein. Charakteristisch ist eine vermehrte und vertiefte Linienzeichnung der Palmae und Plantae (Hyperlinearität, Ichthyosishand), die die Haut vorgealtert erscheinen lässt (Abb. 4). Bei ausgeprägter Ichthyosis vulgaris findet sich eine helle fein- bis mittellamelläre Schuppung. Sitz der symmetrischen Erscheinungen sind vor allem die Streckseiten der Extremitäten und der Rumpf (Abb. 5). Gesicht und Kapillitium können eine feine trockene Schilferung zeigen. Charakteristisch ist eine Schuppung der Ohrmuscheln. Am Rumpf, an Ober- wie auch Unterarmen, Ober- und Unterschenkeln zeigt sich bei vielen Betroffenen eine Keratosis pilaris. Viele Patienten klagen über Hypohidrosis mit Unwohlsein bei Hitze.
Die primär an sich nichtentzündliche Ichthyosis vulgaris weist einen epidermalen Barrieredefekt auf und ist in ungefähr 50–60 % der Fälle mit atopischem Ekzem und/oder allergischer Rhinokonjunktivitis verbunden. Filaggrin-Mutationen stellen laut zahlreicher Bevölkerungsstudien den genetischen Hauptrisikofaktor für atopisches Ekzem und allergische Rhinokonjunktivitis dar.
Differenzialdiagnose
Abzugrenzen sind alle übrigen Ichthyoseformen, bei Jungen insbesondere die X-chromosomal-rezessive Ichthyose, bei Auftreten im späteren Alter Refsum-Syndrom oder erworbene ichthyoseähnliche Zustände.
Histopathologie
Unterschiedlich stark ausgeprägtes Fehlen des Stratum granulosum mit geringer Orthohyperkeratose, oft tiefe follikuläre Hyperkeratosen mit Hornpröpfen und Hornkegeln. Elektronenmikroskopisch lässt sich an der Reduktion der Keratohyalingranula der Filaggrinstatus recht genau abschätzen.
Therapie
Die äußerlich symptomatische Therapie besteht aus der Stärkung des Hydrolipidfilms der Hornschicht sowie milden entschuppenden Maßnahmen. Die keratolytisch/hydratisierende Therapie mit Harnstoff um 5 % wird von nicht wenigen Patienten aufgrund Brennens der Haut abgelehnt. Alternativ können Externa mit Polyethylenglykol (Charge 400) 20 %, Glycerin 5–10 % oder Panthenol 5 % verwendet werden. Badekuren an der See oder in anderen Einrichtungen mit Möglichkeit zur Balneotherapie sind empfehlenswert. Die Patienten sollten ebenso wie Atopiker austrocknende Hautreinigungspräparate meiden und diese Empfindlichkeit bei der Berufswahl berücksichtigen.

X-chromosomal-rezessive Ichthyosis (Wells und Kerr 1965)

Synonyme
X-chromosomale Ichthyose, geschlechtsgebundene Ichthyosis vulgaris
Epidemiologie
Die Erkrankung ist mit 1:2000–6000 Neugeborenen häufig. Das Vollbild findet sich nur beim männlichen Geschlecht, den Söhnen der weiblichen heterozygoten Überträgerinnen.
Ätiopathogenese
Der biochemische Defekt besteht aus einem Fehlen der Steroidsulfatase-Aktivität. Das Gen des Enzyms liegt auf Xp22.3 (kurzer Arm des X-Chromosoms), wobei viele Patienten partielle oder komplette Deletionen des Gens aufweisen. Die Steroidsulfatase wird wie viele andere Substanzen über die Keratinosomen in den Interzellularraum ausgeschleust und hydrolysiert dort Cholesterinsulfat zu Cholesterin. Der Mangel an Steroidsulfatase führt somit zu einer Akkumulation von Cholesterinsulfat, das hemmend auf die Serinproteasen im Stratum corneum wirkt mit der Folge einer verzögerten Desquamation der Korneozyten im Sinne einer Retentionshyperkeratose.
Klinik
Besonders betroffen sind die Streckseiten der Gliedmaßen und der Stamm, wobei sich in den großen Beugen und Körperfalten auffällige Aussparungsphänomene zeigen können. Ichthyosishand, Ichthyosisfuß und follikuläre Keratosen fehlen. Die Hautveränderungen beginnen in den ersten Lebensmonaten – in manchen Fällen schon im Neugeborenenalter – mit einer diskreten hellen lamellären Schuppung, die sich in der weiteren Kindheit in eine dunklere, polygonale, fest haftende Schuppung umwandelt (Abb. 6 und 7). Bei etwa einem Drittel der Jungen zeigt sich hingegen eine hellgraue und eher feine Schuppung, sodass es hier sehr schnell zur Verwechslung mit Ichthyosis vulgaris kommen kann. Auffällig ist die spontane Besserung dieser Ichthyose zur Sommerzeit oder bei hoher Luftfeuchtigkeit.
Zum Ausschluss eines Kallmann-Syndroms beziehungsweise eines Contiguous-gene-Syndroms mit syndromaler Manifestation der Ichthyose sollte man die Patienten nach dem Riechvermögen befragen.
Bemerkenswert ist die Assoziation der X-chromosomal-rezessiven Ichthyose (XRI) mit der Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS). Deren Prävalenz mag bei XRI auf 20–30 % geschätzt werden.
Histopathologie
Neben der deutlichen Orthohyperkeratose wird ein variabel breites Stratum granulosum bei verbreiterter Epidermis gesehen. Ultrastrukturell sind keine spezifischen morphologischen Defekte vorhanden.
Labor
Die Diagnose sollte mittels Bestimmung der Steroidsulfatase-Aktivität (Messung des Isoenzyms Arylsulfatase C der Leukozyten) oder molekular durch Gensequenzierung oder FISH-Technik (Nachweis von Gendeletionen) bestätigt werden. Neu ist ein Serumtest auf erhöhte Cholesterinsulfatmetabolite, der auf einer Flüssigchromatografie mit Massenspektrometrie (LC-MS/MS) basiert. Ansonsten lässt sich in der Serumlipidelektrophorese indirekt ein höherer Gehalt an Cholesterinsulfat nachweisen, der eine erhöhte Geschwindigkeit der β-Lipoproteine-Bande bewirkt.
Differenzialdiagnose
Bei leichter Ausprägung ist eine Abgrenzung zur Ichthyosis vulgaris und bei schweren Formen zur kongenitalen/lamellären Ichthyose notwendig. Wertvolle Hinweise auf X-chromosomal-rezessive Ichthyose ergeben Stammbaum (betroffener Großvater mütterlicherseits?) und Anamnese. Als assoziierte Symptome finden sich bei etwa 20 % der Jungen ein Maldescensus testis und bei bis zu 50 % Hornhauttrübungen, die in der Regel symptomlos bleiben. Bedingt durch den plazentaren Sulfatase-Mangel kann es bei Konduktorinnen unter der Geburt zu einer verlangsamten Öffnung des Muttermundes und einem verzögertem Geburtsverlauf bis hin zum Geburtsstillstand kommen.
Therapie
Die Behandlung ähnelt der der Ichthyosis vulgaris, jedoch mit folgenden Besonderheiten: Ureahaltige Präparate werden in der Regel als hilfreich und gut verträglich angenommen. Bei hohem Leidensdruck ist eine systemische Intervallbehandlung (zum Beispiel im Winter) mit Acitretin etwa 0,5 mg/kgKG pro Tag bei X-chromosomal-rezessiver Ichthyose eine wirksame Therapiemöglichkeit – unter Nutzung des großen Vorteils, dass bei Männern die Teratogenität der Retinoide als Kontraindikation entfällt.
Rezepturbeispiel für die topische Behandlung:
  • Urea pura 5 %
  • Polyethylenglykol (Charge 400) 20 %
  • Aqua dest. 20 %
  • Ungt. Cordes ad 100,0

Autosomal-rezessive kongenitale Ichthyosen

Der Begriff der autosomal-rezessiven kongenitalen Ichthyose (ARCI) bezieht sich allein auf nichtsyndromale Formen der kongenitalen Ichthyose, das heißt Harlekin-Ichthyose (HI), lamelläre Ichthyose (LI) und kongenitale ichthyosiforme Erythrodermie (CIE). Abgegrenzt wird hiermit das Netherton-Syndrom, das bei Geburt ebenfalls eine kongenitale ichthyosiforme Erythrodermie zeigen kann, im Verlauf aber weitere charakteristische Symptome im Sinne einer syndromalen Ichthyose entwickelt, wie Haarschaftveränderungen.

Harlekin-Ichthyose (Riecke 1900)

Synonyme
Ichthyosis congenita gravis
Ätiopathogenese
Rezessive Nonsense-Mutationen in ABCA12 verursachen diese sehr seltene Form der Ichthyose (<1:1 Mio.). Funktionell weniger gravierende Missense-Mutationen führen dagegen zu einer milderen Variante des ARCI-Spektrums. ABCA12 kodiert ein funktionell bedeutsames Membranprotein der Keratinosomen (Abschn. 4).
Klinik
Sie stellt die wohl schwerste Form einer Verhornungsstörung und hereditären Ichthyose dar, die bei Geburt ein extremes Ektropium, Eklabium und Konstriktionen zeigt, zum Beispiel am Thorax. Dicke Hyperkeratosen und Hornplatten mit tiefen Rhagaden können zu dauerhaften Schädigungen der Finger, Zehen oder Ohrmuscheln führen (Abb. 8). Manche Kinder versterben intrauterin oder in den ersten Lebenswochen (oft durch Ateminsuffizienz/Infekt). Die Erkrankung geht später in das klinische Bild einer schwer entzündlichen exfoliativen Ichthyose und Erythrodermie über.
Diagnostisches Vorgehen
Der elektronenmikroskopische Befund ist diagnostisch wegweisend und bei fehlendem Mutationsbefund zur Pränataldiagnostik geeignet (Fetoskopie).
Therapie
Die systemische Gabe von Acitretin kann nach der Geburt – zeitlich limitiert – eingesetzt werden und bei manchen Kindern die Prognose quod ad vitam verbessern (Tab. 4).
Tab. 4
Therapie der Ichthyosen
Therapieaspekte
Einzelmaßnahme
Emolliens/Salben:
∙ Routine: Keratolytika in mittlerer Konzentration (Urea pura 5 % und/oder Macrogol 400 20 %)
∙ Gesicht: Vorsichtige Keratolyse oder Beschränkung auf Glycerin-haltige Externa
∙ Problemareale: Stärkere Keratolytika, auch okklusiv (keine Salicylsäure)
∙ Kapillitium: Auswaschbare Substanzen/Einwirkzeiten über Nacht
∙ Resorption beachten, besonders bei Kindern
Baden
Reinigung:
∙ Wannenbäder (bis zu 2-mal pro Tag)
∙ Natriumbikarbonat als Badezusatz (3–6 g/l Badewasser, 3-mal pro Woche)
∙ Antiseptika
∙ Dampfbäder
∙ (Öl-/Salzbäder)
Mechanische Keratolyse
Reduktion der Hyperkeratosen
Während des Badens oder Dampfbades vorsichtiges Reiben mit Mikrofasertüchern, Waschhandschuh oder Bimsstein
Auftragen der Salben nach dem Abtrocknen
Wundversorgung
Bedeutsam für epidermolytische Ichthyose (EI) und superfizielle epidermolytische Ichthyose (SEI)
Nichtadhäsive Wundauflagen ähnlich wie bei Epidermolysis bullosa
Antisepsis
Hohe Relevanz für EI und Netherton-Syndrom
Lokale Antisepsis (zum Beispiel Umschläge mit schwarzem Tee) und/oder Bäder mit desinfizierenden Zusätzen (zum Beispiel mit Chinolinol oder Kaliumpermanganat)
Rechtzeitiges Betupfen neuer Erosionen oder infizierter Areale mit octenidin- oder polihexanidhaltigen Lösungen (bei Neugeborenen Polihexanid)
Systemische Therapie
Retinoide (Acitretin 0,3–0,5 mg/kg KG pro Tag)
∙ Hilfreich bei Harlekin-Ichthyose, lamellärer Ichthyose, kongenitaler ichthyosiformer Erythrodermie, superfizieller epidermolytischer Ichthyose, Sjögren-Larsson-Syndrom, kritisch bei Netherton-Syndrom oder Keratin-1-bedingter epidermolytischer Ichthyose
∙ Nachteil: Irritation, Cholesterinerhöhung, Teratogenität bei Frauen
∙ Zurückhaltende Anwendung im Kindesalter
Cholecalciferol-Substitution
∙ Vitamin-D-Unterversorgung oder Vitamin-D–Mangel häufig bei lamellärer und epidermolytischer Ichthyose zu beobachten
Therapie des Pruritus
Anpassung der Lokaltherapie
Orthopädie
Speziell angepasstes Schuhwerk
Physiotherapie und Ergotherapie
Augenheilkunde
Kontrolle des Ektropium
HNO
Bedeutsam im Kindesalter, bei lamellärer Ichthyose, Harlekin Ichthyose, KID Syndrom und Bathing suit ichthyosis
Regelmäßige Reinigung/Freilegung/Kontrolle der Gehörgänge
Humangenetik
Aufklärung über die Krankheitsursache
Beratung zur Vererbung/zum möglichen Wiederholungsrisiko innerhalb der Familie
Psychosoziale Unterstützung
Selbsthilfegruppen/Internetforen

Lamelläre Ichthyose und kongenitale ichthyosiforme Erythrodermie

Synonyme
Ichthyosis congenita, nichtbullöse kongenitale ichthyosiforme Erythrodermie, erythrodermische lamelläre Ichthyose, nichterythrodermische lamelläre Ichthyose
Epidemiologie
Die Erkrankungen sind mit einer Häufigkeit von etwa 1:50.000–1:160.000 selten.
Lamelläre Ichthyose und kongenitale ichthyosiforme Erythrodermie (LI/CIE) werden als ein Krankheitsspektrum aufgefasst.
Ätiopathogenese
In klinischen, ultrastrukturellen und molekularbiologischen Untersuchungen zeigt sich eine erhebliche Heterogenität. Die genaue Genotyp-Phänotyp-Korrelation ist bislang nicht abgeschlossen. Insgesamt ergibt sich ein hoher Anteil an Mutationen im Gen von Transglutaminase 1 TGM1 (etwa 40 %) – dem Enzym zum Aufbau des cornified cell envelope (Abb. 3 und 9). Innerhalb der Transglutaminase-1-Defizienz lässt sich ein Zusammenhang von klinischem Schweregrad und Art der Mutationen erkennen. Bei schwerwiegendem Verlust der Enzymaktivität bestehen massiv ausgeprägte, dunkelgraue Keratosen am gesamten Integument, mit Tendenz zu chronischem Ektropium und Gefahr der ichthyotischen Alopezie. Von großer Bedeutung für die kongenitale ichthyosiforme Erythrodermie sind die zwei auf Chromosom 17 liegenden Lipoxygenase-Gene ALOXE3 und ALOX12B, deren Mutationen einen ARCI-Anteil von jeweils etwa 7 % ausmachen. Beide Enzyme sind im Arachidonsäurestoffwechsel der Epidermis für die Bildung/Umsetzung von Hepoxilinen erforderlich. Im Mausmodell wurde bei Lipoxygenase-Defizienz eine fehlerhafte Prozessierung von Filaggrin festgestellt. Die Rolle von Mutationen in NIPAL4 (etwa 16 % der ARCI-Fälle) ist bisher nicht eindeutig geklärt; vielleicht handelt es sich um einen Rezeptordefekt im Hepoxilinstoffwechsel. Mutationen im Cytochrom-P450-Oxydase-Gen CYP4F22 wurden bei etwa 8 % der ARCI-Fälle gefunden. Eine weitere Enzymfamilie zur Regulation des Lipidmetabolismus in der Haut wurde durch die bei ARCI beobachteten Mutationen im PNPLA1-Gen entdeckt. Mutationen im Gen der Ceramidsynthetase 3 (CERS3) führen zu einem Ceramid-Mangel. Das Gen LIPN ist mit einem späteren Manifestationszeitpunkt der ARCI assoziiert. Mutationen im Gen von Caspase 14 führen zu einer Störung des NMF-Stoffwechsels. Diese ARCI-Form ähnelt den beiden häufigen Ichthyosen.
Klinik
Im Sinne eines Krankheitsspektrums wird die lamelläre Ichthyose als eine ARCI verstanden (Abb. 10), die häufig mit Kollodiummembranen (s. Übersicht) beginnt und in eine (meist) generalisierte Hyperkeratose mit dunklerer und grob-lamellärer Schuppung mündet. Die kongenitale ichthyosiforme Erythrodermie wird als etwas leichtere Verlaufsform angesehen und ist durch eine auffällige generalisierte Hautrötung mit eher heller und feiner Schuppung gekennzeichnet (Abb. 11). Ektropium (Abb. 12) und Eklabium kommen bei Geburt bei beiden Erkrankungen vor, sind jedoch weniger massiv als bei Harlekin-Ichthyose. Ausgeprägt sind die verminderte Schwitzfähigkeit (Hypohidrose). Viele Betroffene leiden deshalb an einer ausgeprägten Neigung zu Hyperthermie, in manchen Fällen mit wiederholtem Kreislaufkollaps.
Zu beachten ist der je nach ARCI-Typ unterschiedlich ausgeprägte Befund der Palmae und Plantae, die bei manchen Patienten eine verstärkte Linienfurchung ähnlich wie bei Ichthyosis vulgaris zeigen, bei anderen regelrecht eine assoziierte Palmoplantarkeratose mit dicken gelblichen Verhornungen. Bei einigen Patienten zeigen sich Uhrglasnägel. Auffällig ist die Neigung zu rezidivierenden Dermatophytosen.
Kollodiumbaby
Kollodiumbaby ist klinischer Ausdruck verschiedener Verhornungsstörungen der Haut und daher keine eigenständige Erkrankung. Am häufigsten liegen autosomal-rezessiv erbliche lamelläre Ichthyosen vor, jedoch auch bei anderen Ichthyoseformen werden Kollodiummembranen beobachtet. Bei der Geburt ist das gesamte Integument der Kinder von einer straffen Membran umgeben, die an geöltes Pergament oder Kollodium erinnert. Die Desquamation beginnt kurz nach der Geburt und kann mehrere Wochen dauern. Häufig besteht ein Ektropium der Augenlider. Kollodiumbabys sind Risikoneugeborene, die spezieller Betreuung bedürfen, um einem Wärmeverlust, einer Dehydratation mit Hypernatriämie oder generalisierten Hautinfektionen vorzubeugen (Inkubator in den ersten Lebenswochen oder Lebensmonaten).
Histopathologie
Es zeigen sich eine uncharakteristische Orthohyperkeratose und Akanthose. Ultrastrukturell weisen die einzelnen Subtypen unterschiedliche Ablagerungen und Veränderungen der Zellorganellen auf (Lipidtropfen, Cholesterinspalten, vesikuläre Keratinosomen, trilaminäre Strukturen). Elektronenmikroskopische und histochemische Untersuchungen (Transglutaminasetest) können somit wegweisend für die weitere genetische Untersuchung sein.
Verlauf
Erkrankungen aus der Gruppe der ARCI bestehen lebenslang, zeigen aber im jungen Erwachsenenalter manchmal eine deutliche Besserung. Zu beachten sind bemerkenswerte ARCI-Varianten:
Selbstheilendes Kollodiumbaby und Self-improving congenital ichthyosis
Ungefähr bei 10 % der Kinder mit Kollodiumhaut oder kongenitaler ichthyosiformer Erythrodermie kommt es innerhalb der ersten 1–3 Lebensmonaten zu einem nahezu kompletten Abheilen der Ichthyose. Als Ursache findet sich eine drucksensitive Mutation im Transglutaminase-1-Gen. In anderen Fällen zeigt sich eine maßgebliche Abheilung mit wechselhaft residual trockenem und/oder etwas gerötetem Hautbefund. Diese Fälle sind zum Beispiel mit Lipoxygenase-Mutationen assoziiert. Treffend ist hier die Bezeichnung self-improving congenital ichthyosis (SICI). Eine wichtige Differenzialdiagnose zum selbstheilenden Kollodiumbaby ist das Ichthyosis-prematurity-Syndrom (Abschn. 9, Syndromale Ichthyosen).
Bathing suit ichthyosis
Es handelt sich hier um eine durchaus häufige Variante der lamellären Ichthyose. Aufgrund temperatursensitiver Mutationen im Transglutaminase-1-Gen kommt es nach generalisierter Ichthyose zu einer Abheilung kühlerer Hautareale (<33 °C), und somit zu einer Aussparung der Arme und Beine sowie des Gesichts (Abb. 13). Die Betroffenen leiden jedoch weiterhin sehr an Okklusionen des Gehörgangs und ausgeprägter Schuppung am Kapillitium. Übergänge in eine SICI werden beobachtet. Der Schweregrad hängt von der Jahreszeit ab. In diesem Fall lohnt sich die Einnahme von Retinoiden in den Sommermonaten.
Die genaue Diagnose ergibt sich bei kongenitaler Ichthyose oft erst durch die Beobachtung des weiteren klinischen Verlaufs.
Therapie
Patienten mit lamellärer Ichthyose sind Extremverbraucher an Salben/Emolliens (insgesamt etwa 1 Tonne im Leben). Von herausragender Bedeutung ist zudem die Balneotherapie, die notwendig ist, um vermehrtes Schuppenmaterial und Reste aufgetragener Salben durch Hautreinigung zu entfernen. Als Badezusatz bei lamellärer Ichthyose eignet sich Natriumbikarbonat (1–2 Handvoll pro Badewanne, das sind 3–6 g/l, 30–45 min, 2- bis 3-mal pro Woche) (Tab. 4). Neben der topischen Behandlung ist die systemische Therapie mit Acitretin hilfreich, muss aber wegen der Langzeitanwendung sorgfältig abgewogen werden.
Die Therapie des Gesichts – wichtig zur Vorbeugung des Ektropiums – oder der Kopfhaut benötigt besondere Hinweise (siehe AWFM-Leitlinien Ichthyosen). Aufgrund von Hornmassen im Gehörgang und am Trommelfell kann es zu einer schweren Schallleitungsstörung kommen, die rechtzeitig erkannt und durch regelmäßige Behandlungen HNO-ärztlich beseitigt werden muss. Eltern betroffener Kinder, insbesondere Säuglinge und Kleinkinder, sollten im Zusammenhang der stark verminderten Schwitzfähigkeit zudem auf die Gefahr der Hyperthermie aufmerksam gemacht werden.
Rezepturvorschlag für Körpersalben (W/Ö) (siehe Rezeptur zu X-chromosomal-rezessiver Ichthyose, Abschn. 5.2):
  • Acid. lact. 1,0
  • Natriumlaktat 50 % 4,0
  • Aqua dest. 35,0
  • Ungt. Cordes ad 100,0 g
  • Zusätzlich kann Urea pura 5 % hinzugefügt werden.
Salizylsäure sollte als Wirkstoff bei Ichthyosen trotz der hohen keratolytischen Eigenschaften vermieden werden. Für Neugeborene und Säuglinge, aber auch ältere Kinder, sind bereits niedrige Konzentrationen an Salizylsäure potenziell lebensbedrohlich. Todesfälle aufgrund metabolischer Azidose sind beschrieben.
Weitere Empfehlungen
Die Möglichkeit, dass innerhalb derselben Familie erneut ein betroffenes Kind geboren wird, liegt entsprechend der autosomal-rezessiven Vererbung bei etwa 25 %. Den Eltern sollte deshalb eine humangenetische Beratung angeboten werden. Für sehr schwer ausgeprägte Formen ist eine pränatale Diagnostik möglich.

Keratinopathische Ichthyosen

Epidermolytische Ichthyose (Brocq 1902)

Synonyme
Epidermolytische Hyperkeratose, bullöse kongenitale ichthyosiforme Erythrodermie Brocq, exfoliative Ichthyose
Epidemiologie
Die Erkrankung ist selten, die Häufigkeit wird auf 1:100.000 geschätzt.
Ätiopathogenese
Ichthyosen, verursacht durch eine dominante Mutation im Gen von Keratin 1 (KRT1) oder Keratin 10 (KRT10), zeigen morphologisch epidermolytische Hyperkeratose und werden deshalb als epidermolytische Ichthyose (EI) bezeichnet. Der Defekt ist entsprechend der KRT1/KRT10-Expression hauptsächlich im Stratum spinosum lokalisiert.
Klinik
Bei der Geburt zeigen sich ein generalisiertes Erythem und teils ausgedehnte oberflächliche Erosionen und Blasen (Bild des verbrühten Kindes) (Abb. 14). In den ersten Lebenswochen besteht die Gefahr einer bakteriellen Sekundärinfektion und Sepsis. Mit zunehmendem Alter nehmen die Blasen ab (Verschiebung des Phänotyps), und es entstehen verruziforme Hyperkeratosen – teilweise massiv – mit Prädilektion des Nackens und der Beugen sowohl an Beugeseiten wie auch Streckseiten (Abb. 15). Bei Mutationen im Keratin-10-Gen zeigt sich im Gegensatz zu denen von Keratin 1 meistens eine Aussparung der Hand- und Fußinnenflächen (Abb. 16).
Histopathologie
Der Begriff der epidermolytischen Hyperkeratose (EHK) bezieht sich auf die histologischen Veränderungen bei epidermolytischer Ichthyose, bei epidermolytischen Palmoplantarkeratosen oder Nävi. Hier zeigen sich im Stratum spinosum einsetzend ödematisierte Keratinozyten mit eosinophilen Granula und eine Degeneration des Stratum granulosum mit verplumpten Keratohyalingranula. Elektronenmikroskopisch finden sich als Ausdruck des gestörten Keratinfilamentsystems irreguläre Verklumpungen von Tonofilamenten. Epidermolytische Hyperkeratose zeigt sich bei epidermolytischer Ichthyose, aber nicht zwangsläufig bei allen keratinopathischen Ichthyosen.
Therapie
Nach der Geburt sind zunächst desinfizierende und austrocknende, dann zunehmend rückfettende und keratolytische Maßnahmen notwendig (Tab. 4). Wegen des häufigen mazerierenden Fötors und der Neigung zu Superinfektionen ist eine konsequente antiseptische und bei Bedarf antibiotische Therapie wichtig. Eine systemische Behandlung mit Retinoiden kann versucht werden, muss jedoch niedrig dosiert werden und wird bei Betroffenheit von Keratin 10 wesentlich besser toleriert als bei Keratin 1 (Gefahr erneuter Blasen).
Schwierig erscheint die Beratung bei Patienten mit epidermolytischen Nävi (Kap. „Mosaizismus und epidermale Nävi“). Diese oft unscheinbaren Hautveränderungen können ein somatisches Mosaik für eine Keratin-1- oder -10-Mutation widerspiegeln, das möglicherweise auch die Gonaden betrifft. Für die Kinder der/des Betroffenen ergibt sich somit ein im Einzelfall schwer zu bezifferndes Risiko für das Auftreten einer generalisierten ausgeprägten epidermolytischen Ichthyose. Der Nachweis einer somatischen Mutation aus dem Nävus und deren Art (KRT1 oder KRT10) ist hilfreich für die genetische Beratung.
Auch wurde eine autosomal-rezessive epidermolytische Ichthyose mit Keratin-10-Mutationen beschrieben. Diese Erkenntnis ist für die genetische Beratung von Bedeutung, denn zuvor galten die epidermolytischen Ichthyosen durchweg – wie viele andere Keratindefekte – als autosomal-dominante Erkrankungen.

Superfizielle epidermolytische Ichthyose (Siemens 1937)

Synonyme
Ichthyosis bullosa Siemens
Ätiopathogenese
Die seltene, autosomal-dominant erbliche Genodermatose ist durch Mutationen im Keratin-2-Gen verursacht.
Klinik
Sie beginnt oft mit Erythrodermie, die sich später zurückbildet. Die Hyperkeratosen sind dann ausgesprochen lokalisiert, beispielsweise an Armen und Beinen, während der Rumpf mit Ausnahme eines Areals um den Nabel meist ausgespart ist (Abb. 17). In den Beugefalten bestehen lichenifizierte, dunkelgraubraune Hyperkeratosen ohne Erythem. Bei mechanischer Belastung und vermehrtem Schwitzen besteht die Neigung zu oberflächlichen Blasen ähnlich einer Mauserung.
Histopathologie
Die epidermolytische Hyperkeratose ist im Vergleich zu Keratin-1/10-Mutationen entsprechend der Expression von Keratin 2 in höheren Zellschichten lokalisiert, das heißt eher zum Stratum granulosum hin. Auf dieser Korrelation basiert der neue Name superfizielle epidermolytische Ichthyose (SEI).
Differenzialdiagnose
Der Übergang der durch KRT2 bedingten Ichthyose zu Peeling-skin-Syndromen erscheint klinisch durchaus fließend. Mutationen in den Genen von Cystatin A (CSTA) oder Serpin B8 (SERPINB8) führen zu rezessiv erblichen exfoliativen Ichthyosen, die in ihrer geringeren Präsentation leicht mit superfizieller epidermolytischer Ichthyose verwechselt werden können. Auch die exfoliative Ichthyose bei Cystatin-A-Mangel weist das Mauserungsphänomen auf.

Anuläre epidermolytische Ichthyose

>Bei dieser seltenen Verlaufsform der keratinopathischen Ichthyose – ebenfalls bedingt durch Keratin-1- oder -10-Mutationen – kommt es transient oder intermittierend zu sichelförmigen Hyperkeratosen. Diese sind anulär, serpiginös und plaqueartig mit erythematösem Randsaum (Abb. 18). Insgesamt ähnelt das Bild einer mild verlaufenden Variante der epidermolytischen Ichthyose. Histologisch zeigt sich epidermolytische Hyperkeratose.

Ichthyosis Curth-Macklin (Curth und Macklin 1954)

Bei der vormals als Ichthyosis hystrix Curth-Macklin bezeichneten Ichthyose liegen spezifische Mutationen in der variablen tail-domain des Keratin-1-Gens vor. Die Ultrastruktur ist sehr charakteristisch, zeigt jedoch keine epidermolytische Hyperkeratose; Blasen sind auch klinisch normalerweise nicht vorhanden. Es bestehen am gesamten Integument verruköse, hyperkeratotische Hautveränderungen unter Mitbefall der Beugen, Handflächen und Fußsohlen. Therapeutisch ist Acitretin wirksam.
Die Verwendung des Begriffs Ichthyosis hystrix (Synonyme: Hyperkeratosis monstruosa, Sauriasis) wurde aufgegeben, denn viele Ichthyoseformen können je nach Behandlungszustand stachelige, schwarzbraune Hyperkeratosen aufweisen. Historisch ist die Ichthyosis hystrix Lambert, die sich speziell auf die Beschreibung der Lambert-Familie in England bezieht.

Kongenitale retikulare ichthyosiforme Erythrodermie (Camenzind et al. 1984; Marghescu et al. 1984)

Synonyme
Ichthyose en confettis, Ichthyosis with confetti (IWC), Ichthyosis variegata,
Ätiopathogenese
Diese sehr seltene sporadisch auftretende keratinopathische Ichthyose sorgte aufgrund der ihr zugrunde liegenden Genetik für großes wissenschaftliches Interesse. Ursächlich sind spezielle Mutationen im Gen von Keratin 10 oder Keratin 1, die neben dem Keratinnetzwerk die Zellregeneration beeinträchtigen. Stammzellen, die durch spontane Rekombinationsereignisse ihre angelegte Keratin-Mutation verlieren (loss of heterozygosity), stehen offensichtlich in positiver Selektion zu den KRT mutanten Zellen und können somit arealweise zu einer Verdrängung der keratinopathischen Anteile führen. Eine komplette Abheilung der Haut entwickelt sich leider nicht.
Klinik
Betroffene kommen mit einer ausgeprägten und entzündlichen ichthyosiformen Erythrodermie auf die Welt. Vom Kleinkindalter ab entwickeln sich auffällige helle Flecken, die an Zahl zunehmen, sich spätestens im Erwachsenenalter auf das gesamte Integument verteilen und jeweils einen Durchmesser von 1–2 cm haben (Abb. 19). Sie erscheinen abgesehen von bräunlich gescheckten Dyschromien wie kleine Areale gesundeter Haut. Zusätzlich zeigt sich eine Palmoplantarkeratose.
Differenzialdiagnosen
Die kongenitale ichthyosiforme Erythrodermie kann vor dem Auftreten der charakteristischen hellen Flecken leicht mit einer kongenitalen ichthyosiformen Erythrodermie aus dem Spektrum der ARCI beziehungsweise mit einer Harlekin-Ichthyose verwechselt werden.
Diagnostisches Vorgehen
Entsprechende Erfahrung vorausgesetzt, lassen sich ultrastrukturelle Marker speziell für diese Erkrankung erkennen.

Weitere nichtsyndromale Formen der Ichthyose

Loricrin-Keratodermie

Betroffene zeigen eine kongenitale Ichthyose, die eine eher leichte Schuppung aufweist, und entwickeln im Verlauf eine ausgeprägte nichtepidermolytische, diffuse Palmoplantarkeratose (Abb. 20). Die Palmoplantarkeratose hat einen leichten honigwabenartigen Aspekt, und wurde oft mit der echten Vohwinkel-Keratodermie verwechselt, eine wichtige Differenzialdiagnose. Im Gegensatz zu dieser Erkrankung, die durch bestimmte Connexin-Mutationen bedingt ist, zeigt die Loricrin-Keratodermie keine derartige Tendenz zur Abschnürung von Finger- oder Zehenendgliedern, auch keine assoziierte Innenohrstörungen (Kap. „Weitere Verhornungsstörungen“).

Erythrokeratodermia variabilis (Mendes da Costa 1925; Darier 1911; Gottron 1922)

Synonyme
Erythrokeratodermia figurata variabilis Mendes da Costa, Erythrokeratodermia progressiva symmetrica Darier-Gottron
Die Erythrokeratodermia variabilis (EKV), die mit umschriebenen veränderlichen Keratosen und Rötungen assoziiert wird, wurde in die Gruppe der hereditären Ichthyosen aufgenommen und dadurch begründet, dass es sich um eine potenziell generalisierte Verhornungsstörung handelt.
Ätiopathogenese
Die Erkrankung ist heterogen und beruht oft auf autosomal-dominant vererbten Mutationen in den Connexin-Genen. Diese sind für die Funktion der Kanäle zwischen den Zellen verantwortlich (gap junction). Die betroffenen Gene GJB3 und GJB4 kodieren Connexin 31 beziehungsweise Connexin 30.3. Häufig werden allerdings keine Mutationen aufgefunden, in fast der Hälfte der Fälle bleibt die genetische Ursache unklar.
Klinik
Der Beginn der Hautveränderungen liegt in früher Kindheit. Zwei verschiedene Effloreszenzen treten auf: in Lokalisation und Ausdehnung variable, wandernde Erytheme und sich stationär verhaltende Hyperkeratosen. Die Hautveränderungen sind polyzyklisch oder landkartenförmig begrenzt, zeigen keine strenge Symmetrie, bilden sich am gesamten Integument mit Bevorzugung der distalen Extremitätenabschnitte und sind wetter- und temperaturabhängig (Abb. 21). Ungefähr die Hälfte der Patienten leidet an einer ausgeprägten diffusen Palmoplantarkeratose.
Eine klinische Unterscheidung der progressiv symmetrischen Erythrokeratodermia von der Erythrokeratodermia variabilis ist schwer durchsetzbar, abhängig vom Zeitpunkt der Betrachtung und molekular bislang nicht belegt worden. Für chinesische Patienten ist ein Erythrokeratodermie-ähnliches Krankheitsbild beschrieben, das als symmetrisches Akrokeratoderma bezeichnet wird und dessen Ursache bislang unklar ist.
Eine Variante der Erythrokeratodermia variabilis ist die Erythrokeratodermia variabilis mit zirzinären Erythemen, die sich bei Patienten mit GJB4-Mutationen fand.
Histopathologie
Hyperkeratose, fokale Parakeratose, Akanthose und Papillomatose, insgesamt uncharakteristische Befunde. Auch in der Elektronenmikroskopie finden sich keine speziellen ultrastrukturellen Marker.
Therapie
Die topische Behandlung erfolgt wie bei Ichthyosen, systemisch kann Acitretin versucht werden.

Peeling-skin-Syndrome

Unter dieser Bezeichnung finden sich fünf autosomal-rezessive Erkrankungen, die nicht immer die gesamte Haut betreffen und keine echten Syndrome darstellen. Von den Ichthyosen ist das allein an Händen und Füßen ausprägte akrale Peeling-skin-Syndrom (PSS2) abzugrenzen, das durch Mutationen im Gen von Transglutaminase 5 verursacht wird und einer Epidermolysis bullosa simplex ähnelt (Kap. „Bullöse Autoimmundermatosen“).

Peeling-skin-Syndrom Typ A (Fox 1921)

Synonyme
Peeling skin syndrome 3 (PSS3), Nichtinflammatorisches Peeling-skin-Syndrom
Betroffene zeigen an der gesamten Haut eine stark ausgeprägte Neigung zu schmerzloser oberflächlicher Schälung. Histologisch finden sich Spalten in den unteren Schichten der Hornschicht. Die Erkrankung tritt oft erst nach dem ersten Lebensjahr auf und ist von nur wenigen Begleitsymptomen gekennzeichnet. Der Pathomechanismus der vermutlich ursächlichen Mutationen im CHST8-Gen ist bislang unklar.

Peeling-skin-Syndrom Typ B (Wile 1924)

Synonyme
Peeling skin syndrome 1 (PSS1), Peeling-skin-disease (PSD), inflammatorisches Peeling-skin-Syndrom, Keratolysis exfoliativa congenita
Ätiopathogenese
Ursächlich für die Erkrankung sind autosomal-rezessive Mutationen im Gen für Korneodesmosin (CDSN), die zu einem Fehlen des Proteins und somit zu einer erhöhten Fragilität der Korneodesmosomen führen.
Klinik
Erythrodermie bei der Geburt, einzeln stehende, erythematöse Läsionen, die nach Keratolyse erythematöse Plaques mit Collerette-artiger Randschuppung bilden (Abb. 22). Histologisch finden sich Spalten zwischen Stratum granulosum und corneum. Betroffene leiden zusätzlich oft an Typ-1-Allergien und neigen insbesondere in der frühen Kindheit zu häufigen Staphylococcus-aureus-Superinfektionen. Auffällig ist der assoziierte, periodenhaft auftretende schwere Pruritus.
Differenzialdiagnose
Abzugrenzen sind das Netherton-Syndrom und dessen Differenzialdiagnosen.

Exfoliative Ichthyose

Synonyme
Peeling skin syndrome 4/5 (PSS4/5), Aquasensitive Palmoplantarkeratose mit Ichthyose
Klinik
Die exfoliative Ichthyose durch Mutationen im Gen von Cystatin A (PSS4) ähnelt einer superfiziellen epidermolytischen Ichthyose und entwickelt neben einer trocken Allgemeinhaut primär eine Palmoplantarkeratose. Auch Mutationen im Gen von Serpin B8 (PSS5) sind beschrieben. An den Seitenkanten und Rückseiten der Hände und Füße zeigt sich eine auffällige Lichenifikation, an der ebenfalls das Mauserung-Phänomen beobachtet werden kann.
Sehr charakteristisch ist die ausgesprochene Empfindlichkeit der Hände und Füße auf Wasserkontakt, Okklusion und/oder Schweiß (Abb. 23). Die Palmoplantarkeratose wirkt weißlich mazeriert und hat hiermit Aspekte einer Palmoplantarkeratose Mal de Meleda (Kap. „Weitere Verhornungsstörungen“). Externa bieten den Patienten kaum Abhilfe.

KLICK-Syndrom

Die autosomal-rezessive Keratosis linearis-Ichthyosis congenita-Keratoderma (KLICK) zeigt eine generalisierte keratotische Lichenifikation mit diffuser, sehr ausgeprägter Palmoplantarkeratose und ist damit einer Loricrin-Keratodermie sehr ähnlich. Frappierend und diagnostisch wegweisend sind zusätzlich bestehende lineare Hyperkeratosen in den Handgelenkinnenseiten, Ellen- und Kniebeugen, wie am Bauchnabel. Biochemische Untersuchungen bei den beschriebenen Mutationen im Gen POMP weisen auf eine Störung des endoplasmatischen Retikulums (ER stress) hin (Kap. „Weitere Verhornungsstörungen“).

Syndromale Formen der Ichthyose

Die syndromalen Formen der Ichthyose lassen sich anhand des Vererbungsmodus und der wegweisenden assoziierten klinischen Symptome betrachten (Tab. 2).

Assoziierter Steroidsulfatase-Mangel

Mehrere wichtige Gene befinden sich in der Nähe des Genlocus für Steroidsulfatase, wie beispielsweise das Gen für das Kallman-Syndrom (hypogonadotroper Hypogonadismus mit Anosmie) und die X-chromosomal-rezessive Chondrodysplasia punctata. Bei einer größeren Deletion entsteht durch den Verlust benachbarter Gene ein Contiguous-gene-Syndrom mit entsprechend kombinierter klinischer Symptomatik.

Chondrodysplasia punctata Typ 2 (Conradi 1914; Hünermann 1931; Happle 1979)

Synonyme
Conradi-Hünermann-Happle-Syndrom, X-chromosomal-dominante Ichthyosis
Ätiopathogenese
Das zugrunde liegende Gen kodiert die Sterol-D8-Isomerase, ein Emopamil-bindendes Protein (EBP) aus dem Cholesterinstoffwechsel. Pathogenetisch besteht hiermit eine enge Beziehung zum CHILD-Syndrom, das bei Geburt jedoch keine generalisiert Ichthyose zeigt (Kap. „Genodermatosen“). Im Zusammenhang beider Erkrankungen überrascht die Variabilität hypomorpher Genvarianten, die tatsächlich auch bei Jungen gefunden werden können. Hier leitet sich zum Beispiel der Begriff des MEND-Syndroms ab: männliche E BP-Erkrankungen mit neurologischem Defekt.
Klinik
Das Conradi-Hünermann-Happle-Syndrom geht mit kongenitaler ichthyosiformer Erythrodermie, systematisierter Atrophodermie, fleckförmiger vernarbender Alopezie, punktförmigen Kalzifikationen der Epiphysen, Skoliose, sektoriellen Katarakten und Gesichtsasymmetrie mit flacher Nase einher. Die Hautveränderungen sind häufig streifenförmig ausgeprägt und folgen den Blaschko-Linien. Es besteht keine psychomotorische Retardierung, die Intelligenz ist normal. Entsprechend dem X-chromosomal-dominanten Erbgang tritt das klassisch ausgeprägte Syndrom nur beim weiblichen Geschlecht auf.

Ichthyosis follicularis mit Atrichie und Photophobie (MacLeod 1909)

Dieses sehr seltene, auch mit dem Akronym IFAP-Syndrom bezeichnete Krankheitsbild wird X-chromosomal-rezessiv vererbt. Klinisch bestehen ausgeprägte follikuläre Keratosen, milde Ichthyose, angeborene, nicht vernarbende Alopezie und deutliche Photophobie ohne weitere Augenanomalien. In der Histologie fallen die atrophen Haarfollikel und das Fehlen der Talgdrüsen auf.
Ätiopathogenese
Der Gendefekt wurde im MBTPS2-Gen gefunden. Unterschiedliche Mutationen in diesem Gen können verschiedenartige Erkrankungen verursachen von Keratosis follicularis spinulosa decalcans [308800] über Olmsted-Syndrom [300918] bis hin zu BRESHECK-Syndrom (Zerebrale Anomalie, Retardierung, ektodermale Dysplasie, skelettale Malformation, Hirschsprung Erkrankung, Ohr/Augen Anomalie, Gaumenspalte, Kryptorchismus, Nierendysplasie/Hypoplasie) [308205]. Die bei IFAP beschriebenen assoziierten Organanomalien münden in die Bezeichnung IFAP mit BRECHECK.

Comèl-Netherton-Syndrom (Comèl 1949; Netherton 1958)

Synonyme
Ichthyosis linearis circumflexa, Netherton-Syndrom
Ätiopathogenese
Ursächlich sind rezessive Mutationen in SPINK5, die zu einem Mangel des Serinprotease-Inhibitors LEKTI führen. Durch die ungeregelte Aktivität von Serinproteasen (Kallikrein 5 und 7) kommt es zu einem verstärkten/verfrühten Abbau der Korneodesmosomen, zu entzündlichen Vorgängen in der Epidermis und somit zu einer ausgeprägten Barrierestörung der Haut.
Klinik
Es finden sich ausgedehnte erythematöse, wandernde Bezirke am Stamm und den Extremitäten mit anulärer oder serpiginöser Anordnung mit doppeltem Schuppensaum (Ichthyosis linearis circumflexa). Bei der Geburt oder im frühen Neugeborenenalter zeigen Kinder zunächst eine unterschiedlich stark ausgeprägte kongenitale, ichthyosiforme Erythrodermie (Abb. 24 und 25). Assoziiert sind eine frühkindliche Gedeihstörung, teilweise schwer, mit Wachstumsretardierung, eine starke Neigung zu Typ-1-Allergien mit massiv erhöhtem Gesamt-IgE (>5.000 kU/l) und eine Neigung zu HPV-induzierten Hauterkrankungen. Das Auftreten einer eosinophilen Oesophagitis ist nicht ungewöhnlich. Manche Neugeborene entwickeln eine lebensbedrohliche hypernatriämische Dehydratation. Die Abwehr gegenüber Staphylokokken ist beeinträchtigt. Diagnostisch wegweisend sind brüchige Haare, die sich ab der Pubertät bessern, mit typischen Haarschaftstauchungen einer Trichorrhexis invaginata (Kap. „Erkrankungen der Haare“).
Der lichtmikroskopische Nachweis einer Trichorrhexis invaginata ist pathognomonisch für das Bestehen eines Netherton-Syndroms.
Differenzialdiagnose
Eine wichtige Differenzialdiagnose des Netherton-Syndroms ist das Peeling-skin-Syndrom Typ B, das ebenfalls mit Atopie assoziiert ist, jedoch nicht mit Haarveränderungen einhergeht. Neu ist die Beschreibung des SAM-Syndrom [MIM 615508]. Das Akronym steht für schwere Dermatitis, multiple Allergien und metabolisch bedingte Gedeihstörung. Die Erkrankung ist durch Mutationen im Gen von Desmoglein 1 verursacht (DSG1). Wie beim Netherton-Syndrom kommt es zu einem Mangel des Proteins, allerdings primär, und zu einer Beeinträchtigung der Zell-Zell-Adhäsion. Heterozygote Träger einer DSG1-Mutation können durch eine Palmoplantarkeratose auffallen.
Therapie
Lokalbehandlungen sollten aufgrund des ausgeprägten Barrieredefekts vorsichtig (siehe Ichthyosis vulgaris) durchgeführt werden, und es sollte großer Wert auf antiseptische Maßnahmen und Stärkung der Hautbarriere gelegt werden. Zeitweise ist der Einsatz von systemischen Antibiotika notwendig. Im ersten Lebensjahr und länger führen viele Eltern bei ihren Kindern eine ausschließliche Lokaltherapie mit dexpanthenolhaltigen Pflegecremes durch.
Die Gedeihstörung verlangt bei manchen Betroffenen den Einsatz hochkalorischer Ernährung, manchmal unter Verwendung einer gastralen Sonde. Bei sehr schwerem Verlauf im Kindesalter hat die systemische Therapie mit Immunglobulinen offenbar einen stabilisierenden Effekt. Die Gabe des TNF-α-Inhibitors Infliximab erwies sich als hilfreich gegen die entzündliche Komponente, gegen die Fragilität und Verhornungsstörung ergab sich kein Effekt. Die wiederholte Behandlung mit topischen Glukokortikoiden muss unbedingt vermieden werden. Auf systemische Retinoide reagiert die Haut der Patienten sehr empfindlich. Insbesondere Mädchen profitieren bei sehr starker Betroffenheit der Haare von einer Perücke.

Ichthyose-Hypotrichose-Syndrom (Lestringant et al. 1998)

Synonyme
IH-Syndrom, kongenitale Ichthyose-follikuläre-Atrophodermie-Hypotrichose-Hypohidrosis-Syndrom, Lestringant-Syndrom.
Initial zeigt diese Erkrankung, die als autosomal-rezessive kongenitale Ichthyose (ARCI11) aufgeführt ist, neben einer mittelschweren oder leichten lamellären Ichthyose mit Hypohidrose eine sehr auffallende Hypotrichose, auch mit fehlenden Augenbrauen und Augenlidern. Der Haarwuchs mag sich im weiteren Leben etwas bessern. Ursächlich sind autosomal-rezessive Mutationen im Gen für Matriptase. Diese Protease spielt im Abschilferungsprozess des Stratum corneums offensichtlich eine initiierende Rolle mit Folge einer Retentionshyperkeratose bei ihrem Ausfall.

Ichthyosis-Hypotrichosis-sklerosierende-Cholangitis-Syndrom (Gould 1845; Baala et al. 2002)

Synonyme
IHSC-Syndrom, neonatale-Ichthyose-sklerosierende-Cholangitis-Syndrom (NISCH-Syndrom), Ichthyose-Leukozytenvakuolen-Alopezie-sklerosierende-Cholangitis-Syndrom (ILVASC-Syndrom)
Ätiopathogenese
Durch Mutationen im Gen für Claudin 1 kommt es zu einem Defekt der tight junctions, die nicht nur in der Epidermis, sondern auch im Gallengangsepithel eine wichtige Funktion haben.
Klinik
Neugeborene können aufgrund einer ausgeprägten Gelbsucht und Hepatomegalie auffallen. Die von Fall zu Fall unterschiedliche Beteiligung des Gallengangsepithels bestimmt die Prognose der Erkrankung. Zusätzlich zeigen Kinder eine frontal betonte Alopezie. Die Ichthyose, die bei Geburt vorliegt oder sich etwas später zeigt, ist eher gering und rumpfbetont.
Diagnostisches Vorgehen
Kontrolle der Leberfunktion, Cholangiografie und Leberbiopsie.

Trichothiodystrophie-Syndrome (Pollitt et al. 1968; Tay 1971; Price et al. 1980)

Diese heterogene, autosomal-rezessiv vererbte Krankheitsgruppe hat als verbindendes Merkmal die Trichothiodystrophie: Brüchiges Haar mit Längsspaltung und unter Polarisationslicht alternierende helldunkle Banden (Tigerschwanzmuster, Kap. „Genodermatosen“, Kap. „Erkrankungen der Haare“). Chemisch zeigt sich eine Erniedrigung des Cystin- und Schwefelgehalts der Haare.
Ätiopathogenese
Die Erkrankungen gehören pathogenetisch in die Gruppe der DNA-Transkription-/Reparaturstörungen und zeigen somit eine Verwandtschaft zu Xeroderma pigmentosum und Cockayne-Syndrom (Kap. „Tumorassoziierte Genodermatosen“). Trichothiodystrophie-Syndrome mit Ichthyose zeigen eine Assoziation mit den Genen C7Orf11, ERCC2/XPD und ERCC3/XPB (Abb. 26).
Klinik
Unter dem Namen Tay-Syndrom versteht man Erkrankungen im Sinne der Beschreibung des Akronyms IBIDS (ichthyosis, brittle hair, intellectual impairment, decreased fertility-Syndrom). Bei der Geburt besteht eine ichthyosiforme Erythrodermie, häufig mit Kollodiummembran. Klinisch zeigen sich Palmoplantarkeratosen, Nageldystrophien und ein spärliches, abgebrochenes Kopfhaar mit Trichoschisis. In der Polarisation ist das typische Tigerschwanzmuster erkennbar. Weitere assoziierte Merkmale sind progerieähnliches Gesicht, Katarakt, Kryptorchismus, Wachstumsretardierung, psychomotorische Retardierung und Immundefizienz mit Atopie. Zu berücksichtigen ist die möglicherweise auch bestehende Lichtempfindlichkeit.
Therapie
Im Kleinkindalter leiden viele Betroffene unter häufigen und teilweise schweren Infekten, mit Stabilisierung ab dem späteren Kindesalter. Allgemein zu empfehlen ist ein intensivierter Lichtschutz, insbesondere wenn die Betroffenen eine erhöhte Lichtempfindlichkeit beschreiben.

Sjögren-Larsson-Syndrom (Sjögren und Larsson 1957)

Das seltene, autosomal-rezessiv vererbte Syndrom mit vornehmlicher Prävalenz in Schweden geht mit kongenitaler Ichthyose, symmetrischer Spastik besonders der unteren Gliedmaßen und mittelgradiger geistiger Entwicklungsverzögerung einher. Die Erkrankung wird durch Mutationen im Gen für die Fettaldehyddehydrogenase verursacht. Typische Retinaveränderungen sind eine graue Eintrübung und weiß glitzernde, punktförmige Einlagerungen (glistening dots) durch Degeneration retinaler Glia. Die Ichthyose ist gelbbraun (Abb. 27), erscheint samtig pflastersteinartig und spricht therapeutisch gut auf die systemische Gabe von Acitretin an. Eine Besserung des Juckreizes, des EEGs und des Wohlbefindens wurde unter Therapie mit Zileuton, einem Leukotrienhemmer, gesehen.

Refsum-Syndrom (Refsum 1945)

Synonyme
Heredopathia atactica polyneuritiformis, Phytansäurespeicherkrankheit
Ätiopathogenese
Diese sehr seltene, autosomal-rezessive peroxisomale Stoffwechselstörung kommt durch einen Defekt des Enzyms Phytansäureoxidase zustande, der zu Ablagerungen von Phytansäure im Gewebe führt.
Klinik
Ein sich schleichend entwickelnder Hörverlust und Gleichgewichtsstörungen (Ataxie) und eine symmetrische Polyneuropathie mit motorischen und sensiblen Ausfällen sind gefürchtete neurologische Manifestationen und Spätsymptome der Erkrankung. Das Nachlassen des Nachtsehens kann offensichtlich als anamnestisches Frühwarnzeichen angesehen werden, wie auch die sich entwickelnden Hautveränderungen (ähnlich einer Ichthyosis vulgaris) ein erster Hinweis für die Erkrankung sein können.
Therapie
Die rechtzeitige Diagnose und Einleitung einer phytansäurearmen Diät kann die Progredienz der Erkrankung verhindern.

Chanarin-Dorfman-Syndrom (Dorfman et al. 1974; Chanarin et al. 1975)

Synonyme
Neutrallipidspeicherkrankheit mit Ichthyose, ichthyosiforme Erythrodermie mit Leukozyten-Vakuolen
Ätiopathogenese
Diese extrem seltene, autosomal-rezessiv erbliche Systemerkrankung kommt durch Mutationen im Gen ABHD5 zustande. Biochemisch besteht ein Defekt im Fettsäurekatabolismus; endogen synthetisierte Triglyzeride können nicht abgebaut werden. Es kommt zur Speicherung von Fettsäuren, die in Triglyzeride eingebaut werden und sich als Lipidtropfen in Leukozyten (Jordan-Anomalie), Muskelzellen, Hepatozyten, Fibroblasten und Keratinozyten nachweisen lassen.
Klinik
Es zeigt sich eine Ichthyose, die der kongenitalen ichthyosiformen Erythrodermie ähnelt und manchmal mit gering ausgeprägter Kollodiumhaut beginnt. Assoziiert finden sich in variabler Ausprägung Hepatosplenomegalie, Myopathie und Katarakt.
Diagnostisches Vorgehen
Kontrolle der Leberfunktion, Augenkontrolle, Blutausstrich/spezielle Hämatologie auf Jordan-Anomalie. Differenzialdiagnostisch muss die Neutrallipidspeicherkrankheit mit Myopathie [609059] abgegrenzt werden, bei der sich keine Ichthyose entwickelt und die durch Mutationen im PNPLA2-Gen verursacht ist.

Keratitis-ichthyosis-deafness-Syndrom (Schnyder und Gloor 1976; Gulzow und Anton-Lamprecht 1977)

Synonyme
KID-Syndrom, Ichthyosis hystrix Rheydt, Hystrix-ichthyosis-deafness-Syndrom (HID-Syndrom)
Ätiopathogenese
Ursächlich für die autosomal-dominant vererbte Ichthyose sind einzelne Mutationen in GJB2, das Connexin 26 kodiert, in besonderen Fällen kommen GJB6-Mutationen infrage (Connexin 30).
Klinik
Insbesondere Patienten mit kongenitaler Manifestation zeigen eine schwere generalisierte Verhornungsstörung. Die Haut fällt durch eine einzigartige stachelig samtige, braune Hyperkeratose mit Erythrodermie auf. Manche Patienten entwickeln eine vernarbender Alopezie und neigen zu massiven papillomatösen Wucherungen. In einigen Fällen erscheinen die Hautveränderungen umschrieben wie bei einer Erythrokeratodermie (Abb. 28). Palmae und Plantae sind betroffen. Die bis an Taubheit grenzende sensorische Innenohrschwerhörigkeit besteht seit Geburt.
Cave: Zur rechtzeitigen Behandlung der Innenohrschwerhörigkeit – innerhalb der sensiblen Phase in den ersten etwa 4 Lebensjahren – ist eine rasche Diagnose erforderlich. Ab dem Jugendalter sollten die Betroffenen bezüglich initialer spinozellulärer Karzinome kontrolliert werden.
Differenzialdiagnose
Abgegrenzt werden müssen die mit der Ichthyose verwandte Vohwinkel-Keratodermie, die ebenfalls durch GJB2-Mutationen ausgelöst werden kann, und die Loricrin-Keratodermie.

Ichthyosis-prematurity-Syndrom (Anton-Lamprecht 1992)

Ätiopathogenese
Die ursächlichen Mutationen im Gen SLC27A4 betreffen die Lipidsynthese, wobei sich die Störung primär in der Pränatalperiode ausprägt.
Klinik
Die Erkrankung ist durch Frühgeburtlichkeit und kritische perinatale respiratorische Insuffizienz durch Verlegung der Atemwege mit Amnionmaterial gekennzeichnet. Im pränatalen Ultraschallbild fällt ein ungewöhnlich verstärktes Echosignal des Fruchtwassers auf. Die Haut ist bei der Geburt von Ichthyose-artigem Hornmaterial bedeckt, das sich bereits wenige Tage später verflüchtigt (Abb. 29). Im späteren Lebensalter zeigt sich bei vielen Betroffenen eine Atopieneigung. Die Ichthyose heilt aus, wobei die Haut etwas trocken erscheint und eine samtige Lichenifikation aufweisen kann.
Differenzialdiagnose
Selbstheilendes Kollodiumbaby.
Diagnostisches Vorgehen
Spezifisch ist die Ultrastruktur der Haut, sofern die Hautbiopsie frühzeitig nach der Geburt entnommen wurde.
Therapie
Neugeborene müssen nach der Geburt rasch abgesaugt werden, um die Atemwege vom zäh-trüben, manchmal krümeligen Fruchtwasser zu befreien.
Cave: Geburtshelfer und Kinderärzte sollten vor der Geburt eines Kindes mit Ichthyosis-prematurity-Syndrom vorgewarnt sein, um Komplikationen und Sauerstoffmangel zu verhindern (zum Beispiel bei weiteren Geschwisterkindern). In diesem Zusammenhang ist ein Schneesturm-artiges griesiges Bild des Fruchtwassers im pränatalen Ultraschall ein Frühwarnzeichen.

Sehr seltene Syndrom-Erkrankungen mit Ichthyose

Ein alt bekanntes Beispiel aus der Gruppe der Ichthyose-Syndrome mit fatalem Krankheitsverlauf ist das Gaucher-Syndrom-Typ 2, das sich mit dem Bild eines Kollodiumbabys manifestieren kann.
Beim Multiplen Sulfatase-Mangel handelt es sich um eine ebenfalls schwer verlaufende neuropädiatrische Erkrankung mit autosomal-rezessivem Erbgang, die durch Defizienz aller sieben bekannten Sulfatasen bedingt ist. Eine ausgeprägte psychomotorische Retardierung entwickelt sich ab dem zweiten Lebensjahr; die Krankheit verläuft zwischen dem 4. und 12. Lebensjahr letal, wobei die Ichthyose nur gering ausgeprägt ist.
Das autosomal-rezessive CEDNIK-Syndrom ist extrem selten (Einzelfälle). Das Akronym steht für cerebrale Dysgenesie, Neuropathie, Ichthyosis und palmoplantares Keratoderma. Die genetische Ursache betrifft den SNARE-pathway und dessen Funktion für die Keratinosomen. Betroffene Kinder versterben innerhalb der ersten 10 Lebensjahre. Pathogenetisch verwand ist das MEDNIK-Syndrommentale Retardierung, Enteropathie, deafness, Neuropathie, Ichthyosis, Keratodermie, bei dem lebensgefährliche kongenitale Diarrhoen beschrieben sind. Die Überlebensprognose dieser Erkrankung ist jedoch günstig.
Beim ARC-Syndrom, eine Form der Arthrogryposis mit renaler Dysfunktion und Cholestase, dagegen, dessen Gendefekt ebenfalls den SNARE-pathway beeinträchtigt, haben Neugeborene nur eine Lebenserwartung von unter einem Jahr.

Unklare Formen der Ichthyose

Autosomal-dominante lamelläre Ichthyose (Traupe et al. 1984)
Diese Form lässt sich klinisch und morphologisch nicht sicher von der häufigeren autosomal-rezessiven lamellären Ichthyose abtrennen. Fraglich ist, ob es sich bei den beschriebenen Fällen um Familien mit pseudodominanter Vererbung von ARCI handelt. Ultrastrukturell wurde eine verbreiterte Transformationszone zwischen Stratum corneum und granulosum beschrieben. Die Patienten sprechen auf eine Therapie mit systemischen Retinoiden gut an.
Ichthyosis hystrix Bäfverstedt
Bisher wurden nur wenige Fälle dieser generalisierten nävusartigen Hyperkeratose mit Epilepsie und geistiger Behinderung beschrieben.
Ruzicka-Goerz-Anton-Lamprecht-Syndrom (Ruzicka et al. 1981)
Die einzige Patientin zeigte eine kongenitale Ichthyose mit neurosensorischer Taubheit, Oligophrenie, dentaler Aplasie, Brachydaktylie und Klinodaktylie. Auffällig waren zudem akzessorische Halsrippen und ein multizentrisches Schilddrüsenkarzinom im Alter von 14 Jahren. Im Hautbefund zeigte sich eine ausgeprägte Schuppung mit Keratinplatten über den Unterschenkelstreckseiten. Die elektronenmikroskopische Untersuchung wies auf große Mengen an Lipidtropfen im gesamten Stratum corneum. Bislang wurden keine weiteren Fälle beschrieben.

Erworbene ichthyosiforme Hautveränderungen

Erworbene ichthyotische Hautveränderungen manifestieren sich im späteren Lebensalter und stellen kein einheitliches Krankheitsbild dar (Tab. 5). Sie bilden hiermit eine wichtige Differenzialdiagnose zur Ichthyosis vulgaris und X-chromosomal-rezessiven Ichthyose, wie auch zum sehr seltenen Refsum-Syndrom. Zu berücksichtigen ist, dass viele Menschen mit Neigung zu trockener Haut, besonders ältere Leute oder auch Schwarzafrikaner, lamelläre Schuppen an den Beinen oder am Stamm zeigen.
Tab. 5
Ursachen erworbener ichthyoseähnlicher Hautveränderungen
Art
Erkrankung
Paraneoplastisch
Morbus Hodgkin
Maligne Lymphome
Lymphomatoide Papulose
Karzinome
Infektionen
Akute Infektionen
Ernährung
Pellagra
Pharmaka
Lipidsenker
Nikotinsäure
Allopurinol
Thalidomid
Cimetidin
Lithium
Verschiedenes
Autoimmunthyroiditis
Diabetes mellitus
Neurologische Erkrankungen
Darüber hinaus kommen ichthyosiforme Hautveränderungen im Rahmen sehr unterschiedlicher Grunderkrankungen vor, die klinisch abgeklärt werden müssen, sofern sich weitere Anhaltspunkte ergeben, beispielsweise für ein Lymphom.

Fazit und Hilfestellung für die Praxis

Patienten mit Ichthyose nehmen aufgrund der Seltenheit der Erkrankung oft lange Anreisen auf sich, um Ansprechpartner zur Diagnostik und Therapieberatung zu erreichen. Die diagnostische Abgrenzung der häufigen Formen der Ichthyose, das heißt Ichthyosis vulgaris und X-chromosomal-rezessive Ichthyose oder eines erworbenen ichthyosiformen Hautzustandes von den seltenen meist kongenitalen Ichthyosen ist von großer praktischer Bedeutung (Tab. 6). Diese erste Differenzierung beeinflusst die Richtung der ärztlichen Beratung, beispielsweise die Frage, ob weitere spezielle genetische Untersuchungen zu empfehlen sind, aber auch des therapeutische Vorgehen. Bei Hinweisen auf das Vorliegen einer seltenen hereditären Ichthyose empfiehlt sich die Kontaktaufnahme mit einem spezialisierten Zentrum oder einer erfahrenen Ambulanz/Klinik.
Tab. 6
Diagnostik der Ichthyosen: Syndromal oder Nichtsyndromal
Art der Untersuchung
Parameter/Einzelbefunde
Familienanamnese/Stammbaum
Vererbungsmodus
Anamnese und Befund
Erkrankungsbeginn
Kollodiumhaut
Kongenitale ichthyosiforme Erythrodermie
Blasen
Geburtskomplikationen? Frühgeburt
Hodenhochstand? Geruchssinn
Gedeihstörung, Wachstum
Infektionen
Pruritus, Allergische Symptome
Haarveränderungen
Hypohidrose, Hitzeintoleranz
Neurologische Symptome
Labor
Differenzialblutbild
Niere
Leber
IgE
Vitamin-D-Spiegel
Steroidsulfatase-Aktivität
Hautbiopsie
Histologie
Ultrastruktur
Immunfluoreszenz
EDTA-Blut
Mutationsanalyse
Zur Eingrenzung der Ichthyosen bieten sich folgende klinische Fragen an:
  • Gibt es Hinweise für ein Ichthyosis-Syndrom?
    • Nichtsyndromale Ichthyosen betreffen allein die Haut, bei syndromalen Ichthyosen sind weitere Organe wie Haare, ZNS, Leber, Gehör oder Immunsystem betroffen.
  • Zeigten sich bei der Geburt Kollodiummembranen?
    • An erster Stelle steht der Verdacht auf lamelläre Ichthyose, zum Beispiel durch Transglutaminase-1-Defizienz. Die im Vergleich seltenere Harlekin-Ichthyose ist durch massivstes Ektropium und ausgeprägte Erythrodermie gekennzeichnet.
  • Wie ausgeprägt ist die Erythrodermie?
    • Differenzialdiagnostisch kommen bei stark ausgeprägter Erythrodermie zum Beispiel ein Netherton-Syndrom, eine epidermolytische Ichthyose, eine kongenitale retikulare ichthyosiforme Erythrodermie oder eine nichtsyndromale kongenitale ichthyosiforme Erythrodermie aus der ARCI-Gruppe infrage, oder auch ein Chanarin-Dorfman-Syndrom.
  • Gibt es Tendenzen zu oberflächlichen Blasen?
    • Wenn ja, dann gibt die Histologie oder Elektronenmikroskopie durch den Nachweis einer epidermolytischen Hyperkeratose Hinweise auf keratinopathische Ichthyose.
Spezielle Informationen finden sich in den AWMF-Leitlinien (Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften) zur Diagnostik und Therapie der Ichthyosen. Von unschätzbarem Wert für das Langzeitmanagement bei schwer ausgeprägten Ichthyose-Formen erweisen sich Patientenvereinigungen, in Deutschland die Selbsthilfe Ichthyose (SI) e.V. Sie bieten wichtige Anlaufstellen bei Fragen zum praktisch-therapeutischen Vorgehen oder bei sozialmedizinischen Problemen, und Informationen zum allgemeinen Umgang mit der Erkrankung. Insbesondere ergeben sich für viele Betroffene und ihre Familien durch die Teilnahme an Veranstaltungen oder durch Mitgliedschaft zahlreiche Möglichkeiten zum Erfahrungsaustausch und zu gegenseitiger emotionaler Unterstützung. Nützliche Internetadressen sind:
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