Immunreaktionen beeinflussen entscheidend den Verlauf zahlreicher Erkrankungen der Haut, selbst bei primär nicht immunologisch bedingten Erkrankungen. Eine funktionierende Hautbarriere wird für ein balanciertes Immunsystem benötigt und ein funktionierendes Immunsystem für die Homöostase der Haut. Durch Glukokortikoidtherapie, Immunsuppressiva, Photo- und Photochemotherapie, Zytokine oder Zytokinantagonisten sowie durch verschiedene weitere Medikamente wird kontinuierlich in die Regulation des Immunsystems eingegriffen. Die Abläufe von Immunreaktionen werden heute so weit verstanden, dass sich wichtige Aspekte der Pathogenese vieler dermatologischer Krankheiten und grundlegende Mechanismen immunmodulierender Therapien erklären lassen. Deshalb ist ein Verständnis zu grundlegenden immunologischen Mechanismen und Reaktionsweisen für dermatologisches Handeln unerlässlich. Dies umfasst Prinzipien der angeborenen Immunität ebenso wie die der adaptiven Immunität von B- und T-Lymphozyten.
Immunreaktionen beeinflussen entscheidend den Verlauf zahlreicher Erkrankungen der Haut, selbst bei primär nicht immunologisch bedingten Erkrankungen. Ein prominentes Beispiel könnten Patienten mit atopischem Ekzem sein. Als komplex genetisch vererbte Erkrankung findet man Veränderungen im Immunsystem und in der Hautbarriere. Außerdem bedingen primäre Barrierestörungen beispielsweise durch Mutationen im Filaggrin-Gen schwere Immun- und Entzündungsreaktionen der Haut und erleichtern eine perkutane Sensibilisierung gegenüber Nahrungsmitteln. Eine funktionierende epidermale Barriere wird also einerseits für ein balanciertes Immunsystem benötigt, andererseits ist ein funktionierendes Immunsystem für die physiologische Homöostase der Haut erforderlich. Die normale Immunantwort kann gegen Krankheitserreger wie Parasiten, Pilze, Bakterien, Viren sowie auch Tumoren oder Gifte, wie Diphtherietoxin, schützen. Bei Infektionen, besonders dem erworbenen Immundefizienz-Syndrom (AIDS), oder unter medikamentöser Immunsuppression kann die physiologische Immunabwehr blockiert oder verfälscht werden. Verfälschte oder fehlgeleitete Immunantworten sind für die verschiedenen Formen von Autoimmunkrankheiten und für allergische Reaktionen verantwortlich. Zu letzteren zählen Arzneimittelreaktionen, Typ-I-Allergie bei extrinsischem Asthma, Rhinitis allergica und Hymenopterengift-Allergie sowie die Typ-IV-Immunreaktion, verantwortlich für Kontaktallergie, aber auch für entzündliche Hauterkrankungen wie Psoriasis, Lichen ruber und Graft-versus-Host-Reaktion (Kap. „Grundprinzipien von Allergie- und Intoleranzreaktionen“).
Durch Impfungen, Glukokortikoidtherapie, Immunsuppressiva, Photo- und Photochemotherapie, Zytokine oder Zytokinantagonisten sowie durch Medikamente mit nicht genau definierten, immunmodulatorischen Eigenschaften wird kontinuierlich in die Regulation des Immunsystems eingegriffen.
Die Abläufe von Immunreaktionen haben sich so weit klären lassen, dass sich wichtige Aspekte der Pathogenese bei vielen dermatologischen Krankheiten und grundlegende Mechanismen immunmodulierender Therapien erklären lassen.
Begriffe und Strukturen
Antigen
Als Antigen werden Glykoproteine bezeichnet, die theoretisch von den spezifischen Rezeptoren der T-Lymphozyten oder von Immunglobulinen des Immunsystems erkannt werden können. Sie werden unterteilt in:
Fremdantigene, Glykoproteine eines anderen Lebewesens,
Selbstantigene, Glykoproteine des eigenen Körpers.
Von den T-Zell-Rezeptoren werden 9–20 Aminosäuren lange Polypeptidbruchstücke dieser Glykoproteine erkannt. Immunglobuline können außer Proteinen auch bestimmte Zucker, wie Dextrane und Kohlenhydratseitenketten, erkennen; einige Rezeptoren erkennen spezifisch Lipide/Lipoproteine.
Hapten
Haptene sind kleine Moleküle, die nur dann vom Immunsystem erkannt werden können, wenn sie an körpereigene Proteine gebunden sind. Viele Medikamente, zum Beispiel Betalaktam-Antibiotika oder Sulfonamide sowie Kontaktallergene, wie Ni2+, sind Haptene.
Haupthistokompatibilitätskomplex
Der Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC; major histocompatibility complex) oder auch humanes Leukozytenantigen (HLA) kann in verschiedene Gruppen von Oberflächenmolekülen unterteilt werden, deren wichtigste die MHC-Klasse-I- (HLA-A, HLA-B) und -II-Moleküle (HLA-D) sind. MHC-Moleküle definieren die immunologische Individualität. Daher stammen auch die alten Bezeichnungen Immunantwortgene und Transplantationsantigene. Während MHC-Klasse-I-Moleküle auf allen Zellen exprimiert werden, werden MHC-Klasse-II-Moleküle nur auf Antigen präsentierenden Zellen konstitutiv exprimiert. Auf anderen Zellen können MHC-Klasse-II-Moleküle nur nach bestimmten Aktivierungsvorgängen an der Oberfläche nachgewiesen werden.
Zytokine, Lymphokine, Interleukine
Hierbei handelt es sich um biologisch hochaktive Glykoproteine, die Wachstum, Funktion und Differenzierung von Zellen regulieren und auf vielfältige Weise die Abläufe von Immunantworten und Entzündungen steuern. Sie werden in verschiedene, funktionell oder morphologisch verwandte Familien eingeteilt. Zytokine können nicht nur von Immunzellen, sondern von jeder Zelle gebildet werden, einschließlich Fibroblasten, Keratinozyten und Melanozyten. Wichtig ist aber, dass jede Zelle nur bestimmte Zytokine bilden kann. Die Zusammensetzung der gebildeten Zytokine hängt von ihrer Differenzierung und dem Stimulus ab.
Jede Zelle kann – abhängig von ihrer Differenzierung und dem Stimulus – nur bestimmte Zytokine bilden.
Zytokine von dendritischen Zellen und T-Lymphozyten spielen bei der Regulation von Immunantworten eine besondere Rolle. Sie können Immunantworten einleiten, verstärken oder hemmen. Zu den proinflammatorischen Zytokinen werden in erster Linie Interleukin-1, -6, -12, -23, Tumornekrosefaktor (TNF) und Interferon-α, zu den anti-entzündlichen Interleukin-10 gerechnet. Wichtige T-Lymphozyten-Zytokine sind die pro-entzündlich wirkenden Zytokine Interferon-γ und TNF, und Lymphotoxin, Interleukin-15, -17, -22, der Wachstumsfaktor Interleukin-2 sowie einer Th2 Immunreaktion zugeordnete oder auch antientzündlich wirkende Interleukine 4, 9, 10, 11, 13, und das Juckreiz verursachende Interleukin-31.
Chemokine
Chemokine können im weiteren Sinne den Zytokinen zugeordnet werden. Ihre Bedeutung wurde in den 1990er-Jahren erkannt. Sie steuern die Wanderung von Immunzellen und somatischen Zellen aus und in Gewebe, bestimmen, wo und wie lange sich Zellen in den Geweben aufhalten, und beeinflussen entscheidend die Differenzierung von Organen. Unterteilt werden Chemokine und ihre Rezeptoren entsprechend der Position von zwei wichtigen Cysteinmolekülen: Bei den meisten Chemokinen sind diese entweder direkt benachbart (CC-Chemokine und deren Rezeptoren, die CCR) oder sie sind durch eine Aminosäure voneinander getrennt (CXC-Chemokine und deren Rezeptoren, die CXCR). Eines der ersten identifizierten Chemokine, Interleukin-8 oder CXCL2, steuert die Einwanderung von neutrophilen Granulozyten in die Epidermis der Psoriasisplaques. Eine weitere wichtige Bedeutung der Chemokine ist deren Einfluss auf die Zell-Zell-Kommunikation und die Interaktion mit Krankheitserregern. Ein biologisch wichtiges Beispiel ist die Bedeutung des Chemokinrezeptors CCR5 für das intrazelluläre Einschleusen des Humanen Immundefizienzvirus (HIV).
Angeborene Immunität
Grundlagen
Bevor das erworbene (adaptive) Immunsystem aus B- und T-Lymphozyten aktiviert wird, überwacht eine Vielzahl von Mechanismen, dass Krankheitserreger und Gefahrensignale erkannt und nötigenfalls abgewehrt werden. Diese Abwehrmechanismen sind essenziell für die Integrität eines Organismus und werden als angeborene oder natürliche Immunität zusammengefasst. Die natürliche Immunität schließt körpereigene Antibiotika, die antimikrobiellen Peptide ein, und Pathogen erkennende Rezeptoren. Pathogen erkennende Rezeptoren stellen einen hoch konservierten Schutzmechanismus dar, der bereits ähnlich in Pflanzen, Insekten und Reptilien vorliegt, und funktioniert über das Erkennen von hoch konservierten Bestandteilen von Mikroben, den pathogen associated molecular pattern (PAMP). Dieser Erkennungsmechanismus ist auch beteiligt an der Steuerung des Gleichgewichts zwischen pathogenen und apathogenen, schützenden, Mikroben. Wichtig ist, dass derartige Rezeptoren teilweise auch Gefahrensignale erkennen können, die nicht mikrobieller Natur sind, sondern im Rahmen von Entzündung oder Abwehr gebildet werden (danger associated molecular patter, DAMP).
System der Pathogenerkennungsrezeptoren am Beispiel der Toll-like-Rezeptoren
Im Laufe der Evolution hat sich ein System herausgebildet, welches Signale erkennt, die mit der Gefährdung eines Individuums in Zusammenhang stehen. Dieses System besteht aus verschiedenen Rezeptorfamilien und ist auch für den Menschen von großer Bedeutung. Die größte und am besten charakterisierte Rezeptorfamilie im System der Pathogenerkennung ist die der Toll-like-Rezeptoren (TLR). Daneben gibt es C-Typ-Lectin-Rezeptoren (CLRs), RIG-1-Helicasen sowie NOD-leucin-rich-repeat-Rezeptoren (NLRs), die einzeln als NOD1- oder NOD2-Rezeptoren oder im Verbund mit dem Inflammasom vorkommen (Abb. 1). Von diesen zellulären Rezeptoren werden hochkonservierte Bestandteile von Bakterien, Pilzen und Viren erkannt. Diese stellen meist überlebenswichtige Bestandteile für Mikroben dar, wie Zellwandbestandteile oder Nukleinsäuren, und man nennt sie pathogen associated molecular pattern (PAMP) (siehe oben).
Abb. 1
Pathogenerkennungsrezeptoren (PRR) beinhalten die Familie der Toll-like-Rezeptoren (TLR), sie kommen an der Zelloberfläche sowie intrazellulär vor sowie als Homodimere und Heterodimere. Daneben gibt es an der Zelloberfläche die C-Typ-Lectin-Rezeptoren (CLRs), intrazellulär die RIG-1-Helicasen sowie NOD-leucin-rich-repeat-Rezeptoren (NLRs), die intrazellulär als isolierte PRR vorkommen (NOD1 oder NOD2) oder als Teil des Inflammasoms. Die Bindung von PAMPs an PRR vermittelt meist eine Entzündungsreaktion, beim Inflammasom die Freisetzung von aktivem Interleukin 1
×
Namenspatron für eine Gruppe von Pathogenerkennungsrezeptoren wurde das Genprodukt „Toll“, welches an der Fruchtfliege beschrieben wurde. Einen ersten Hinweis auf eine Funktion von „Toll“ bei der Immunabwehr erbrachte die Beobachtung, dass Fruchtfliegen ohne „Toll“ den Pilz Aspergillus fumigatus nicht abwehren können. Säugetiere und auch Menschen verfügen über „Toll“-ähnliche Rezeptoren (Toll-like-Rezeptor, TLR), die durch die Bindung von PAMPs aktiviert werden und eine Entzündungsreaktion auslösen können. Ein klinisch wichtiges Beispiel ist Lipopolysaccharid (LPS) Gram-negativer Bakterien, welches an TLR4 bindet. LPS führt über die Stimulation des TLR4 bei Sepsis zu den schweren Fieberschüben.
Derzeit sind elf verschiedene TLR bei Säugern beschrieben; die Mehrzahl wird an der Zelloberfläche exprimiert, TLR3, 7, 8 und 9 befinden sich intrazellulär in endosomalen Strukturen. Die wichtigsten Liganden der TLR stammen von Mikroben und können mikrobiellen Familien zugeordnet werden: Die Zellwand Gram-positiver Bakterien beinhaltet Lipoteichonsäure und Lipoproteine sowie Peptidoglykan. Gram-negative Bakterien aktivieren TLRs über LPS, Porin oder andere Peptidoglykane und Mykobakterien weisen in ihrer Zellwand Substanzen auf, die überwiegend ein TLR1/TLR2-Heterodimer aktivieren. Die Aktivierung eines TLR durch diese Liganden führt unter anderem zur Produktion von Zytokinen, bei bakteriellen Infekten von Interleukin-1, -6 und -12, bei Virusinfekten von Typ-I-Interferonen. Dies zeigt, wie differenziert der Körper auf die Stimulation der TLR durch bakterielle oder virale PAMPs reagiert. Im Falle einer Infektion der Haut durch Herpes-simplex führt bereits die Alarmierung und Aktivierung von Keratinozyten und Immunzellen durch PAMPs zur Entzündung und Zerstörung infizierter körpereigener Zellen, was die Virusausbreitung hemmt (Abb. 2). Immune response modifier, wie Imiquimod (Ligand von TLR7 und TLR8), nutzen diese Wirkung therapeutisch aus und kommen beispielsweise bei der Behandlung von genitalen Warzen zur Anwendung.
Abb. 2
Die Bindung von Liganden an PRR führt zur Produktion von proentzündlichen Zytokinen. Dies führt zur Alarmierung und Aktivierung von Keratinozyten und Immunzellen. Direkt und durch die daraus entstehende Entzündung kommt es zur Zerstörung körpereigener Zellen. Somit können über diesen Mechanismus beispielsweise virusinfizierte und die direkt benachbarten Zellen weitgehend zerstört und die Virusausbreitung gehemmt werden
×
Diese Vorgänge im Rahmen der angeborenen Immunität werden auch in Immunqualitäten der erworbenen Immunität übersetzt. So führt die Aktivierung von TLR zur Ausreifung von dendritischen Zellen, die wiederum naive T-Lymphozyten aktivieren und so eine erworbene Immunantwort induzieren.
Erkennungsrezeptoren für Gefahrensignale
Im Laufe der Untersuchungen zur angeborenen Immunität wurde erkannt, dass dieses System auch unter sterilen Bedingungen Funktionen übernimmt, die denen ähneln, die bei der Abwehr von Mikroben beobachtet wurden. Im Verlauf einer Gewebsschädigung werden Substanzen freigesetzt oder es entstehen Abbauprodukte von Zellbestandteilen oder extrazellulärer Matrix, die als DAMP (siehe oben) bezeichnet werden und beispielsweise TLR aktivieren können. Die Liste der DAMPs umfasst Heat-shock-Proteine, antimikrobielle Peptide, S100-Proteine, extrazelluläre Matrix-Bestandteile wie Hyaluronsäurefragmente oder Heparansulfat sowie IgG-Chromatin-Komplexe.
Die Erkennung der DAMPs führt zur Amplifikation einer Entzündungsreaktion und ist sowohl an nützlichen Abwehrreaktionen beteiligt als auch an schädlichen Immunreaktionen, wie Autoimmunkrankheiten oder Autoinflammationsreaktionen. Das dermatologisch bekannteste Beispiel ist das allergische Kontaktekzem (Kap. „Toxische und allergische Kontaktdermatitis“). Kontaktallergien werden nur sehr selten auf gesunder Haut erworben. Die Hauptgefahr besteht dann, wenn potenzielle Kontaktallergene mit ekzematöser Haut in Kontakt kommen. Bei Ekzemen sind die dendritischen Zellen durch endogene DAMPs so aktiviert, dass sie potenzielle Kontaktallergene dem Immunsystem präsentieren, als seien sie gefährliche Viren oder Bakterien.
Interleukin-1 und Inflammasom
Interleukin-1 ist das erste beschriebene Interleukin; seine Rolle für die Medizin wurde erst in den letzten Jahren entdeckt. Unter Interleukin-1 werden heute zwei verwandte Moleküle zusammengefasst, Interleukin-1α und Interleukin-1β. Sie haben ihre klinische Bedeutung über zwei, möglicherweise verknüpfte Eigenschaften erlangt: Ihre Sekretion wird sehr schnell nach Bedrohung durch Gefahrensignale eingeleitet, und Interleukin-1α und Interleukin-1β können viele Phänomene der Entzündung provozieren. Beispielsweise sind die Symptome eines Gichtanfalls zumeist Folge einer krankhaften Freisetzung von Interleukin-1. Neben den akuten Folgen einer Freisetzung von Interleukin-1 wirkt es auch nachhaltig auf das erworbene Immunsystem, indem es beispielsweise die Differenzierung von Th17-Zellen fördert. Daher muss man annehmen, dass Entzündungen, bei denen neutrophile Granulozyten eine wichtige Rolle spielen, wie bei Psoriasis oder Sweet-Syndrom, durch Interleukin-1 in ihrer Manifestation beeinflusst werden.
Das Besondere von Interleukin-1 ist seine schnelle Freisetzung. Interleukin-1-Moleküle werden zunächst als reaktionslose Proformen produziert. Diese werden beispielsweise durch eine Stimulation der Toll-like-Rezeptor-Kaskade induziert. Die reaktionslosen Proformen sind Eiweißkomplexe, die einsatzbereit im Zytoplasma liegen. Von besonderer Bedeutung für die biologische Wirkung von Interleukin-1 ist ein intrazellulärer Proteinkomplex, das Inflammasom. Erfolgt neben der TLR-Stimulation eine Aktivierung des Inflammasoms beispielsweise über DAMPS, kommt es zur Überführung der Proformen in aktives Interleukin-1 und zum schnellen Export des Interleukin-1 und zur Auslösung der Entzündungskaskade. Bekannt wurde das Inflammasom durch genetische Störungen wie das Muckle-Wells-Syndrom, bei denen eine zu leichte oder ungehemmte Inflammasom-Aktivierung zu schweren Entzündungen mit Fiebersyndromen führt. Eine Hemmung des Interleukin-1 durch Anti-Interleukin-1-Antikörper ist daher zur Therapie dieser Autoinflammationssyndrome zugelassen.
Antimikrobielle Peptide
Die Sekretion antimikrobiell
wirksamer Substanzen ist ein wichtiger, evolutionär hochkonservierter Mechanismus, pathogene Mikroben abzuwehren, insbesondere an Grenzflächenorganen wie Haut und Schleimhäuten. Zu der großen Familie wirksamer Substanzen gehören α- und β-Defensine sowie Cathelicidine. Viele der antimikrobiellen Peptide zerstören Bakterien, indem sie die Funktion der Zellwand durch Porenbildung massiv stören. Sowohl residente Hautzellen als auch Entzündungszellen können diese antimikrobiellen Peptide sezernieren. Die Produktion der antimikrobiellen Peptide wird auch durch entzündliche Botenstoffe reguliert. So sind in der Psoriasis-Plaque antimikrobielle Peptide deutlich heraufreguliert, während ihre Aufregulation beim atopischen Ekzem supprimiert ist. Interessant ist, dass das von Schweißdrüsen sezernierte antimikrobielle Peptid Dermcidin bereits konstitutiv im Schweiß von Atopikern im Vergleich zu Gesunden herunterreguliert ist. Dazu passt die Klinik: Die Psoriasis ist nahezu niemals superinfiziert, während das atopische Ekzem fast immer von Bakterien kolonisiert oder infiziert ist.
Das System der antimikrobiellen Peptide spielt also eine zentrale Rolle für die Integrität unserer Oberflächenorgane und Veränderungen dieses Systems sind mit Krankheiten von Oberflächenorganen wie Morbus Crohn assoziiert. Aus den Erkenntnissen zu antimikrobiellen Peptiden werden daher neue Therapiestrategien entwickelt.
Natürliche Killerzellen und innate lymphoid cells
Natürliche Killerzellen sind lymphoide Zellen, die in eine größere Gruppe von Immunzellen, die innate lymphoid cells (ILCs) eingruppiert werden können. ILCs zeichnen sich durch das Fehlen eines spezifischen Antigenrezeptors aus und werden deshalb der angeborenen Immunität zugerechnet. Die ILC-Familie kann in drei Gruppen eingeteilt werden:
die Gruppe 1 der ILCs beinhaltet die Natürlichen Killerzellen und ILC1, die durch das Zytokin Interleukin 12 aktiviert werden können und wie Th1-Zellen vom Transkriptionsfaktor T-bet abhängen und Interferon-γ produzieren.
die Gruppe 2 der ILCs besteht aus den ILC2, welche durch epitheliale Zytokine aktiviert werden können (Interleukin 25, Interleukin 33, TSLP) und wie Th2-Zellen den Transkripionsfaktor GATA3 exprimieren sowie Interleukin 5 und Interleukin 13 produzieren.
die Gruppe 3 der ILCs beinhaltet die überwiegend für die Lymphknoten wichtigen lymphoid tissue inducer cells (LTi) sowie die ILC3. ILC3 werden aktiviert durch Interleukin-1β und Interleukin 23, haben den Transkriptionfaktor RORγt und produzieren Interleukin 17 und Interleukin 22, entsprechen vom Profil her also Th17-Zellen.
Bei T-Lymphozyten ist die Interaktion des T-Zell-Rezeptors mit einem MHC-Molekül unabdingbare Voraussetzung für deren Aktivierung; Natürliche Killerzellen und ILCs werden durch Zytokine aktiviert. Bei Natürlichen Killerzellen (NK) ist sogar das Fehlen von MHC Klasse-I-Molekülen eine Voraussetzung für deren Aktivierung. Oft verlieren virusinfizierte Zellen und Tumoren ihre Identifikation, die MHC-Klasse-I-Moleküle. Daher werden MHC Klasse-I-negative virusinfizierte Zellen und Tumorzellen oft von NK-Zellen erkannt und lysiert. Dies ist ein essenzieller Schutz in der frühen Phase von Virusinfektionen und scheint über das dabei ausgelöste Alarmsignal gleichzeitig die APZ so zu aktivieren, dass sie spezifische Immunantworten induzieren können. Die Aktivierung von NK-Zellen benötigt, neben dem Fehlen der MHC-Klasse-I-Moleküle, spezifische aktivierende Signale.
ILCs können auch in gesunder Haut gefunden werden. Man nimmt heute an, dass sie eine wichtige Rolle für die Homöostase der Haut spielen. Darüber hinaus spielen ILC2 womöglich eine zentrale Rolle in der Pathogenese des atopischen Ekzems und Subgruppen der ILC3 sind wahrscheinlich Teil der Pathogenese der Psoriasis.
Dendritische Zellen
Dendritische Zellen sind von Vorläuferzellen des Knochenmarks abgeleitete Zellen, die sich überwiegend aus myeloiden monozytären Zellen ausdifferenzieren. Auch sie sind Teil der angeborenen Immunität, allerdings organisieren sie die Schnittstelle zwischen angeborener und erworbener Immunität. Sie sind besonders zahlreich in lymphoiden Organen und Grenzorganen wie der Haut. Ursprünglich wurden sie in der Epidermis erkannt und heißen dort nach ihrem Erstbeschreiber Langerhans-Zellen. Die meisten dendritischen Zellen der Haut befinden sich als dermale dendritische Zellen in der Dermis. Sie sind dort ortständige Zellen, die Fremdstoffe (Antigene) aufnehmen können (Abb. 3). Werden sie durch Gefahrensignale, wie Traumen oder toxische Reize, aktiviert, wandern sie in die regionalen Lymphknoten und leiten dort die spezifische Immunantwort gegen die aufgenommenen Antigene ein. Dendritische Zellen finden sich in allen Geweben, sie sind die wichtigsten antigenpräsentierenden Zellen.
Abb. 3
Antigen kann von dendritischen Zellen der Haut aufgenommen werden, aktivierende Signale führen zu deren Wanderung in hautdränierende Lymphknoten. Treffen dendritische Zellen oder auch andere antigenpräsentierende Zellen auf für dieses Antigen spezifische T-Lymphozyten, werden diese aktiviert und vermehren sich. Außerdem werden sie ausdifferenziert und tragen dann unter anderem gewebsspezifische Homing-Rezeptoren auf ihrer Oberfläche (Sensibilisierungsphase). Homing-Rezeptoren erlauben es den T-Lymphozyten bei Bedarf selektiv aus den Kapillaren in die Haut einzuwandern, wo sie Zytokine produzieren und weitere Entzündungs- und Effektorzellen anlocken und diese als auch residente Hautzellen stimulieren (Effektorphase)
×
Die Bedeutung der natürlichen Immunität in Bezug auf die Mikrobiota
Die technischen Möglichkeiten das Mikrobiom, den genetischen Code unserer Mikrobiota, auf den oberflächlichen Organen zu bestimmen, haben ganz neue Einblicke in die immunologische Regulation von Abwehr und Barriere durch Mikrobiota ermöglicht. Da das Erkennen der uns besiedelnden Mikrobiota nicht automatisch zu entzündlichen Reaktionen an den Oberflächenorganen führen darf, stellt das Vertragen des komplexen Ökosystems beispielsweise auf der Haut durch das Immunsystem eine wichtige Funktion dar. Die Produktion von antimikrobiellen Peptiden durch die obersten Schichten der Haut sowie zwischen den am Ökosystem der Mikrobiota beteiligten Bakterien ermöglicht die Stabilisierung dieses Gleichgewichts. Im Zustand von Gesundheit exprimieren Keratinozyten in geringem Umfang Pathogenerkennungsrezeptoren, was ein Stillhalten dieser ermöglicht. Wenn es zur Aktivierung von Immunzellen, beispielsweise dendritischer Zellen, durch Bestandteile von nichtpathogenen Bakterien kommt, so scheinen überwiegend antientzündliche Zytokine wie Interleukin 10 in dendritischen Zellen und T-Zellen produziert zu werden. Auf der anderen Seite trainiert das Immunsystem des Oberflächenorgans durch die Anwesenheit der Mikrobiota auch eine Reaktivität gegenüber möglichen Infektionserregern. Hier kann das natürliche Immunsystem das erworbene Immunsystem in einen Modus schneller spezifischer Reaktivität versetzen.
Erworbene Immunität
Grundlagen
Das erworbene (adaptive) Immunsystem aus B- und T-Lymphozyten ist dem angeborenen Immunsystem nachgeschaltet. Signale aus dem Bereich der angeborenen Immunität werden übersetzt in biologische Informationen, die eine Selektion von spezifisch darauf reagierenden Lymphozyten ermöglichen. Mittels unterschiedlicher Immunqualitäten der T-Lymphozyten und unterschiedlicher Antikörpersubtypen kann das erworbene Immunsystem auf jede Infektion passend reagieren und auch Immunreaktionen kontrollieren.
Antigenpräsentierende Zellen
Antigenpräsentierende Zellen (APZ) haben die Aufgabe, Fremdkörper aufzunehmen, sie zu verdauen (zu prozessieren) und in kleine Polypeptide, die Antigene, zu zerlegen. Im Anschluss an die Verdauung werden die Polypeptide an die Zelloberfläche gebracht, gebunden an die antigenpräsentierende Struktur des MHC. Dort können sie von den antigenspezifischen Rezeptoren der T-Lymphozyten erkannt werden und zur Aktivierung oder Inaktivierung der T-Lymphozyten führen. Die Präsentation eines Antigens an T-Lymphozyten steht am Anfang jeder spezifischen Immunantwort. Neben den funktionell wichtigsten APZ, den dendritischen Zellen, gibt es weitere professionelle APZ; zahlenmäßig die größte Population sind die Monozyten/Makrophagen. Neben diesen professionellen APZ können auch B-Lymphozyten als APZ tätig sein. Zum Einleiten einer Immunantwort müssen APZ Antigen präsentieren. Darüber hinaus entscheiden APZ, ob spezifische T-Lymphozyten aktiviert oder inhibiert werden durch von ihnen produzierte Zytokine und besonders auch durch Oberflächenmoleküle, die kostimulatorische oder inhibitorische Signale auslösen, wie das inhibitorische CTLA-4.
Lymphozyten
Lymphozyten repräsentieren die erworbene Immunität und entstammen wie alle hämatopoetischen Zellen dem Knochenmark. Lymphozyten bilden eine sehr heterogene Gruppe mononukleärer Zellen. Ein gemeinsames Merkmal ist, dass sie immer nur spezifisch mit einer einzigen niedermolekularen Molekülstruktur, dem Antigen, meist einem Peptid, seltener Zucker oder Lipid, interagieren können.
Lymphozyten können immer nur spezifisch mit einem einzigen Makromolekül, dem Antigen, interagieren.
B-Lymphozyten
B-Lymphozyten können zwei grundlegend unterschiedliche Funktionen übernehmen. Ihre wichtigsten Funktionen sind die Bildung und Sekretion von Immunglobulinen. Daneben können sie, wie professionelle APZ, Antigene aufnehmen und den T-Lymphozyten präsentieren. Kommen B-Lymphozyten in den lymphatischen Organen mit dem für sie relevanten Antigen in Kontakt, werden sie aktiviert und differenzieren, unter dem Einfluss der gleichzeitig aktivierten T-Lymphozyten, zu langlebigen Gedächtniszellen oder zu Immunglobulin produzierenden Plasmazellen. Die bei diesem Prozess wichtigen T-Lymphozyten werden aufgrund dieser Funktion auch T-Helfer-Lymphozyten genannt.
T-Lymphozyten
T-Lymphozyten sind dadurch gekennzeichnet, dass sie auf ihrer Oberfläche den T-Zell-Rezeptor exprimieren, der ihre Spezifität festlegt. Diese Rezeptoren sind zahlreich, doch bildet jeder T-Lymphozyt nur eine T-Zell-Rezeptor-Struktur, die die Spezifität jeder Zelle festlegt. T-Lymphozyten werden aufgrund der akzessorischen Oberflächenantigene CD4 und CD8 funktionell in zwei Familien aufgeteilt:
CD4+-T-Lymphozyten, die nur mit MHC-Klasse-II-Molekülen (HLA.DQ, HLA.DP und HLA.DR) und
CD8+-T-Lymhozyten, die nur mit MHC-Klasse-I-Molekülen (HLA.A, HLA.B. und HLA.C) interagieren.
Gemeinsam ist allen T-Lymphozyten, dass sie im Gegensatz zu anderen Zellen des Immunsystems Antigene nicht allein erkennen können, sondern erst dann, wenn ihnen ihr spezifisches Antigen über den Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) präsentiert wird.
CD4+-T-Lymphozyten
Sie werden auch T-Helfer-Lymphozyten (Th-Lymphozyten) oder Th-Zellen genannt und erkennen nur Antigene, die durch MHC-Klasse-II-Moleküle auf APZ präsentiert werden. Ihnen wird bei der Steuerung der Immunantwort eine zentrale Rolle zugeschrieben, da sie nicht nur als Effektorzellen dienen, sondern durch die Sekretion von Zytokinen den gesamten Ablauf der Immunantwort dirigieren. Während der Immunantwort entwickeln sich CD4+-T-Lymphozyten in Effektorzellen, die ganz bestimmte Muster von Zytokinen sezernieren (Abb. 4). Die biologisch am weitesten divergierenden Phänotypen sind die Interleukin 2 und Interferon-γ produzierenden Th1-Zellen und die Interleukin 4, -5, -9, -10 und -13 produzierenden Th2-Zellen. Mit diesen Zytokinen regulieren T-Lymphozyten ihre eigene Funktion und Entwicklung, die Immunglobulinproduktion der B-Lymphozyten, die Fähigkeit der APZ, Fremdkörper aufzunehmen, zu prozessieren und zu präsentieren. Ferner aktivieren sie Makrophagen und andere Zellen der angeborenen Immunantwort.
Abb. 4
T-Lymphozyten reifen im Thymus heran, wohin sie als Vorläuferzellen aus dem Knochenmark gelangt sind. Während dieses Prozesses werden unter anderem autoreaktive T-Lymphozyten aussortiert und CD4+-T-Helferzellen und CD8+ zytotoxische T-Lymphozyten herausgebildet. Diese wandern in die lymphoiden Organe (unter anderem Lymphknoten, Milz), wo sie sich nach spezifischer Aktivierung über mit antigenem Material beladene MHC-Moleküle unter dem Einfluss von Zytokinen und verschiedenen kostimulatorischen Signalen in unterschiedliche Immunphänotypen entwickeln können (Th1, Th2, Th17). Regulatorisch wirksame T-Lymphozyten gibt es als natürliche Treg, die aus dem Thymus emigrieren, und als induzierte Treg, wie sie im Rahmen von Immunreaktionen entstehen können. Zu den Funktionen der verschiedenen Subtypen der T-Lymphozyten gehören eine Aktivierung von Effektorzellen wie Makrophagen (Th1) oder Neutrophilen (Th17) sowie die Hilfestellung für B-Lymphozyten beim Isotypenswitch hin zu IgE (Th2) oder verschiedenen IgG-Typen (Th1). CD8+ zytotoxische T-Lymphozyten zerstören vor allem virusinfizierte Zellen und Tumorzellen. Regulatorisch wirksame T-Lymphozyten können diese unterschiedlichen Immunreaktionen unterdrücken
×
Neben diesen zwei klassischen wurden in den letzten Jahren zwei wichtige neue Subtypen erkannt, die Th17-Zellen und die Treg-Zellen. Th17-Zellen produzieren insbesondere Interleukin 17 und -22; dieser Zelltyp wird meist im Zusammenhang mit entzündlichen Erkrankungen angetroffen, bei denen neben T-Lymphozyten auch neutrophile Granulozyten involviert sind, beispielsweise bei Abwehrreaktionen gegen Bakterien oder Pilze. So finden sich bei der Plaque-Psoriasis neben Th1-Zellen besonders viele Th17-Zellen neben anderen ebenfalls Interleukin 17 produzierenden Zelltypen. Die Blockade von Interleukin 17 durch spezifische Antikörper ist therapeutisch bei Psoriasis sogar besonders effektiv (Secukinumab, Ixekizumab).
Bei Erkrankungen ohne Granulozyten, wie Lichen, wandern dagegen fast exklusiv T-Lymphozyten mit Th1 Immunzytokinmuster in die Haut ein. Die Treg-Zellen stehen allen anderen Th-Zell-Populationen als generelle Suppressoren von Th1-, Th2- und Th17-Immunantworten gegenüber. Als aktivierte Th-Zellen tragen sie alle auf ihrer Oberfläche den Interleukin-2-Rezeptor CD25; daher werden sie häufig, aber viel zu vereinfacht, als CD25-positive Th-Zellen beschrieben. Das wichtigste Charakteristikum ist der Transkriptionsfaktor Foxp3. Obwohl Treg als Suppressor-Population allgemein anerkannt sind, ist der Mechanismus der Immunsuppression nicht abschließend geklärt. Drei Mechanismen werden beschrieben, Zellkontakt-abhängige Suppression, Suppression über das pleiotrop wirkende Zytokin-transforming-growth-factor β (TGF-β), oder über Interleukin-10.
Es muss noch geklärt werden, wie Treg-Zellen besser gesteuert werden können und ob bei Allergien und Autoimmunkrankheiten eine Schwäche der Treg-Zellen vorliegt, eine krankhafte Aktivierung der Th1-, Th17- oder, im Falle von Typ-I-Allergien, von Th2-Zellen, oder, auch andere, teils gewebespezifische Faktoren, für die Auslösung dieser Krankheiten verantwortlich sind. Wie bei den meisten komplexgenetisch vererbten Erkrankungen ist es denkbar, dass bei individuellen Patienten die hier angesprochenen unterschiedlichen Immunqualitäten in unterschiedlichem Ausmaß für die Erkrankung verantwortlich sind.
CD8+-T-Lymphozyten
CD8+-T-Lymphozyten werden auch zytotoxische T-Lymphozyten genannt und sind die zentralen Effektorzellen bei der Abwehr von intrazellulären Krankheitserregern, insbesondere Viren, und möglicherweise von Tumoren. Sie erkennen Fremd- und Selbstproteine, deren Peptide von krankhaft veränderten Zellen auf den MHC-Klasse-I-Molekülen präsentiert werden. Sie lysieren diese Zielzellen mithilfe von zytotoxischen Proteinen. Darüber hinaus können CD8+-T-Lymphozyten signifikante Mengen an Interleukin-2, TNF und Interferon-γ produzieren.
Immunologische Synapse zwischen antigenpräsentierenden Zellen und T-Lymphozyten
Die Kommunikation zwischen APZ und T-Lymphozyten ist sehr gut charakterisiert und Ansatz verschiedener Therapiestrategien. Aufgrund der Vielzahl an Kommunikationswegen zwischen ihnen wurde ihre Interaktion auch als immunologische Synapse bezeichnet. Damit diese Immunzellen miteinander kommunizieren können, benötigen sie mindestens drei Typen von Signalwegen: Erste Voraussetzung ist die Antigenrezeptor-Antigen-MHC-Interaktion, die kognitive Interaktion zwischen APZ und Lymphozyten. Ob aber Immunzellen dabei spezifisch aktiviert oder stillgestellt werden, wird über das Zytokinmilieu während der Interaktion und über akzessorische Moleküle bestimmt. Das Zytokinmilieu wird durch den Subtyp der APZ und vor allem über die Qualität ihrer Aktivierung im Rahmen der angeborenen Immunreaktion determiniert und bestimmt, welche Immunqualität T-Lymphozyten entfalten werden. Von zentraler Bedeutung sind ebenfalls kostimulatorische Moleküle, die im Rahmen der Ausbildung der immunologischen Synapse interagieren. Dies ist deshalb für die Medizin von großer Bedeutung, da deren biologische Funktion bereits Grundlage für therapeutische Anwendungen ist.
Aktivierende kostimulatorische Moleküle der immunologischen Synapse
Ob T-Lymphozyten gezielt in Gewebe einwandern, dort verbleiben und dort aktiviert oder stillgestellt werden, hängt zum einen von den Adhäsionsmolekülen ab, wie dem intercellular adhesion molecule (ICAM) und seinem Partner, dem lymphocyte function-associated antigen 1 (LFA-1), und zum anderen von kostimulatorischen Molekülen, wie CD28. Antikörper gegen LFA-1 wurden zur Therapie der Psoriasis mit Erfolg eingesetzt, bis eine mögliche Assoziation zur Entwicklung einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) bekannt und das Medikament vom Markt zurückgezogen wurde.
CD28 ist ein komplexes Molekül, das von T-Lymphozyten exprimiert wird. Entscheidend ist, dass CD28 mit unterschiedlichen Partnern auf den APZ interagieren kann, beispielsweise mit dem Molekül B7.1. CD28, das die T-Lymphozyten aktiviert, wird früh während der Immunaktivierung exprimiert.
Die Erkenntnis, dass Bindungspartner innerhalb der immunologischen Synapse nicht nur aktivieren, sondern auch inhibieren oder sogar Immunantworten blockieren können, hat zu neuen Therapieansätzen geführt. Die immunsuppressive Wirkung von natürlichem CTLA-4, einem inhibierenden kostimulatorischen Molekül, kann durch Anti-CTLA-4 Antikörper aufgehoben werden. Die Bindungspartner programmed-cell death 1 (PD1) und sein Ligand sind weitere wichtige Moleküle mit inhibierender Immunwirkung. Letztere sind sowohl in der immunologischen Synapse zu finden als auch beispielsweise bei der Interaktion von T-Lymphozyten mit Krebszellen. Das Entfernen dieser Immunbremsen führt zu einer breiten Immunaktivierung, die entzündliche Haut- und Darmkrankheiten verursachen kann, ähnlich einer klassischen Autoimmunkrankheit. Erfolge bei der Therapie des metastasierenden malignen Melanoms haben die Substanzklasse der Immuncheckpoint-Inhibitoren begründet. Diese durch sie vermittelte breit angelegte Immunaktivierung kann, insbesondere in Kombination, bei Patienten mit metastasiertem Melanom eine langanhaltende Remission oder Stabilisierung der Erkrankung erreichen. Die Zulassung für Immuncheckpoint-Inhibitoren erfolgte als erstes beim Melanom und wird für weitere Tumorentitäten angestrebt.
Immunologisches Gedächtnis
Beim immunologischen Gedächtnis handelt es sich um einen funktionellen Begriff. Wird ein Körper erstmals mit einem Antigen konfrontiert, benötigt er eine Alarmierung durch Gefahrensignale, um die akute Gefahr zu bekämpfen. Gleichzeitig bewirken die Gefahrensignale eine Aktivierung der APZ. Diese wandern in die Lymphknoten und stimulieren dort meist innerhalb von 1–2 Wochen die spezifischen T-Lymphozyten so, dass gegen das die Immunreaktion auslösende Antigen eine wirksame Immunantwort etabliert wird. Nach diesem ersten Kontakt gehen T- und B-Lymphozyten in eine Ruhephase über; sie verbleiben aber in etwa 1000-fach erhöhter Frequenz und einer Bereitschaft, schnell zu reagieren. Hierdurch erwirbt das Immunsystem die Fähigkeit, bei einem Zweitkontakt auf dasselbe Antigen wesentlich schneller zu reagieren, oft auch ohne oder nur mit minimaler Alarmierung durch Gefahrensignale. Dieses Phänomen wird als immunologisches Gedächtnis bezeichnet. Es wird in Form der Impfung oder Immunisierung erfolgreich genutzt; umgekehrt scheint nach einer allergenspezifischen Immuntherapie (Hyposensibilisierung) die neu etablierte Toleranzreaktion des Immunsystems ebenfalls eine Gedächtnisantwort darzustellen. Klinisch problematisch sind diese Gedächtnisantworten im Rahmen der Kontaktallergie oder bei Autoimmunkrankheiten.
Immunität, Allergie und Autoimmunität
Wird ein Antigen von alarmierten APZ den spezifischen T-Lymphozyten im Lymphknoten präsentiert, beginnen diese, Zytokine zu produzieren, insbesondere Interleukin-2, neue Oberflächenmoleküle zu exprimieren und sich zu teilen. Dies kann innerhalb weniger Tage zu einer 10.000-fachen klonalen Expansion führen. Gleichzeitig finden wichtige Differenzierungsvorgänge statt, die den weiteren Verlauf der Immunantwort bestimmen. Beispielsweise entwickeln sich T-Lymphozyten zu den unterschiedlichen funktionellen Phänotypen, die anschließend den Ablauf der Immunantwort festlegen.
Th1-Zellen etablieren die zellvermittelte Immunität, die vor intrazellulären Krankheitserregern wie Viren oder Mykobakterien und Tumoren schützen kann. Klassische Beispiele sind die zelluläre Tuberkulinreaktion und eine Immunität gegen Herpes simplex.
Th17-Zellen sind bei Infektionen durch Candida-Pilze und Staphylokokken involviert, wenn neben der T-zellulären Immunantwort- auch neutrophile Granulozyten auftreten. Bei Fehlen von Th17-Zellen durch Mutation von STAT3 kommt es zum Krankheitsbild der chronisch mukokutanen Kandidose, ein kaum zu therapierendes Krankheitsbild, welches die Bedeutung der Th17-Zellen für die Abwehr von Candida-Pilzen beweist.
Die Antwort der Th2-Zellen, die durch Interleukin 4, -9, -10 und -13 charakterisiert ist, ist für die Abwehr von extrazellulären Parasiten, insbesondere Nematoden, wichtig.
Diese Immunreaktionen können schädlich werden, wenn sich die Immunität nicht gegen pathogene Antigene, sondern gegen Umweltsubstanzen richtet, mit denen ein regelmäßiger Kontakt gewünscht wird. Dann wird die Immunität, sei sie vom Th1-, Th17- oder Th2-Typ, als Allergie bezeichnet. Allergie ist nicht dadurch definiert, dass eine unphysiologische Reaktion abläuft. Folgende zwei Eigenschaften charakterisieren eine Allergie:
Die Immunantwort richtet sich gegen einen nicht als pathogen einzustufenden Umweltstoff.
Die Immunantwort verläuft ungewöhnlich vehement.
Kontaktallergien und die lichenoide Graft-versus-host-Reaktion sind wichtige Beispiele einer Th1-Immunität, die sich als Allergie vom verzögerten Typ zeigen (Typ-IV-Allergie). Sind neutrophile Granulozyten beteiligt, erfolgt wahrscheinlich auch eine Aktivierung von Th17-Zellen. Beispiele für Allergien mit Immunreaktionen vom Th2-Typ sind Rhinitis allergica, allergisches Asthma, Hymenopterenallergie, Kontakturtikaria und einige medikamenteninduzierte Sofortreaktionen (Typ-I-Allergie; Kap. „Grundprinzipien von Allergie- und Intoleranzreaktionen“).
Eine Immunantwort kann auch schädlich werden, wenn sie so ineffizient ist, dass biologisch signifikante Mengen an Krankheitserregern oder Antigenen persistieren. Als erstes erkannt wurde dies bei der chronisch persistierenden Hepatitis. Eine vergleichbare Situation besteht in den Spätstadien der Lues, den verschiedenen Formen der Lepra, bei Tuberkulose, persistierender Tinea pedum, chronischer Leishmaniose, Fremdkörpergranulomen und eventuell bei der Sarkoidose.
Eine Immunantwort gegen Autoantigene kann, aber muss nicht schädlich sein. So sind die meisten Menschen mit antinukleären Antikörpern (ANA) gesund. Führt diese Autoimmunität jedoch zur Entzündung, dann leitet sie eine Autoimmunkrankheit ein. Beispiele sind Psoriasis, bullöse Autoimmunkrankheiten sowie Lupus erythematodes.
Natürliche Toleranz, induzierte Toleranz und Terminierung von Immunreaktionen
Eine wichtige klinische Qualität des Immunsystems ist die aktive immunologische Toleranzreaktion. Eine aktive immunologische Toleranzreaktion stellt wohl in der Regel die Normalreaktion gegenüber harmlosen Kontaktstoffen dar, nicht das passive Nicht-Reagieren. Dafür ist das Immunsystem mit Toleranz vermittelnden natürlichen Treg-Zellen ausgestattet. Patienten mit einer Mutation des für Treg-Zellen wichtigen Foxp3-Gens (X-chromosomales IPEX-Syndrom) leiden an einem schweren, polyglandulären Autoimmunsyndrom mit Polyendokrinopathie, Enteropathie und Diabetes mellitus Typ 1 mit frühem Beginn sowie Vitiligo und anderen Hautkrankheiten.
Um pro-entzündliche oder allergische Immunreaktionen durch Toleranzreaktionen ausgewogen balancieren zu können, muss das Immunsystem eine Vielzahl von Zellen und Mechanismen aufeinander abstimmen. Etwa die Hälfte aller kutanen T-Lymphozyten im Rahmen einer allergischen Kontaktdermatitis stellen Treg-Zellen dar. Es sind heute verschiedene Typen von regulatorisch wirkenden T-Zellen beschrieben sowie unterschiedliche Phänotypen von regulatorisch wirksamen APZ, die entweder selbst anti-entzündlich wirken oder die verschiedenen regulatorisch wirkenden T-Zellen induzieren. Weitere diskutierte Populationen sind die myeloiden regulatorischen Zellen, wie die alternativ aktivierten Makrophagen (AAM), die myeloid derived suppressor cells (MDSC) oder regulatorisch wirkende Mastzellen.
Die Bedeutung der aktiven Immunsuppression ist unter physiologischen Bedingungen der Erhalt einer Immun- und Organ-Homöostase. Bei einigen krankhaften Bedingungen, bei chronischen Infekten oder Tumorleiden, ist die immunologische Toleranz unerwünscht, da sie eine wirksame Abwehr behindert. Toleranzmechanismen greifen zudem oft in entzündliche Immunreaktionen ein, um diese zu beruhigen (Terminierung einer Immunreaktion). Immunologische Toleranz wird auch reguliert: Toleranz kann verlorengehen, beispielsweise, wenn eine Autoimmunkrankheit entsteht. Eine aktive Toleranz kann aber auch entstehen, wenn Kinder ihre Nahrungsmittelallergie verlieren. Auch die Wirkung der Hyposensibilisierung, einer systemischen allergenspezifischen Immuntherapie, kann mit der Induktion einer aktiven immunologischen Toleranz erklärt werden (Kap. „Erkrankungen durch Bienen- und Wespenstiche“). Das natürliche Entstehen einer aktiven Toleranz nach Antigen-Kontakt im Verlauf einer Immunreaktion könnte auch erklären, warum eine Hyposensibilisierung bei Allergien klinische Routine ist, während es immer noch nicht richtig gelungen ist, bei bestehenden Infektions- und Tumorkrankheiten eine therapeutisch wirksame Th1- oder Th17-Immunität zu induzieren – es sei denn, man blockt einen Mechanismus der Toleranz, eine immunologische Bremse, so mit Anti-CTLA-4-Antikörpern, Anti-PD1-Antikörpern, Anti-PDL1-Antikörpern oder Cyclophosphamid.
Therapeutische Ansätze
Die älteste immunologische Therapie ist die Impfung. Hier wird mit Antigenen, die große Homologien oder gar Identität mit Antigenen von pathogenen Keimen oder Toxinen aufweisen, eine immunologische Gedächtnisantwort induziert. Diese Gedächtnisantwort befähigt den Körper, spezifisch einen Erreger oder ein Toxin beim nächsten Kontakt schon in so kurzer Zeit abzufangen, dass es entweder gar nicht zur Krankheit kommt oder die Krankheitsverläufe deutlich milder ablaufen, als dies ohne Impfung der Fall wäre.
Therapieansätze mit dem Ziel, das Immunsystem durch Zytokine so zu erziehen, dass eine fehlende in eine wirksame antitumorale Antwort überführt wird, sind die Behandlungen mit Interferon-α bei Tumoren und Viruskrankheiten, Interleukin 2 beim Melanom oder die Stimulation von TLR7 und TLR8 durch Imiquimod bei der Behandlung von durch Papillomvirus induzierten Warzen oder In-situ-Karzinomen wie aktinischen Keratosen. Ein weiterer Erfolg ist der Einsatz von Anti-CTLA-4-, Anti-PD1- oder Anti-PDL1-Antikörpern als Therapie des metastasierten Melanoms. Mit diesem Ansatz ist erstmals gezeigt worden, dass eine immunologische Abwehr und somit auch Immuntherapien beim Melanom einen wirksamen Therapieansatz darstellen und sogar Langzeitremission erreicht werden können.
Anti-Zytokin-Antikörper, insbesondere jene gegen TNF, Interleukin 1, -6, -12/23, oder -17, haben als eine wirksame Behandlung schwerer entzündlicher Krankheiten die Therapie der Psoriasis, Psoriasis-Arthritis, möglicher Weise der Gicht und anderer schwerer entzündlicher Krankheiten revolutioniert. Die Blockade von wichtigen Th2-Immuneffektorzytokinen wie Interleukin 4 und Interleukin 13 sind die erfolgreichsten Therapieansätze bei atopischem Ekzem und weiteren Erkrankungen des atopischen Formenkreises. Im Jahr 2016 wurde ein Medikament zur Blockade von Interleukin 5 zur Behandlung des schweren eosinophilen Asthmas zugelassen.
Trotz des kürzlich erreichten Erfolgs im Bereich spezifischer Immuntherapien ist der Hauptansatzpunkt der meisten immunologischen Therapien immer noch die Immunsuppression mit Glukokortikoiden und Immunsuppressiva wie Methotrexat, Azathioprin, Mycophenolat Mofetil, Cyclophosphamid, Calcineurin-Inhibitoren oder mTOR-Inhibitoren (Kap. „Melanotische Flecke und melanozytäre Nävi“, und „Melanom“). Glukokortikoide haben multiple, teilweise noch nicht ganz definierte Effekte auf das Immunsystem. Sie beeinträchtigen die Migration von Leukozyten, induzieren Zelltod in proliferierenden Lymphozyten und dendritischen Zellen und hemmen die Aktivierung von T-Lymphozyten und deren Interleukin-2-Produktion. Obwohl der molekulare Angriffspunkt ein anderer ist, beruht auch die Wirkung der Calcineurin-Inhibitoren Ciclosporin A, Pimecrolimus oder Tacrolimus darauf, die Produktion von T-Zell-Zytokinen zu unterbinden. JAK-Inhibitoren sind für die rheumatoide Arthritis zugelassen, weil sie als Inhibitoren proentzündlicher Signaltransduktion wirken. Sie werden auch in der Dermatologie beispielsweise für die Psoriasis entwickelt. Eine zunehmend wichtige, immunsuppressiv wirkende Medikamentengruppe werden die Proteinsynthese-Inhibitoren, die mTOR-Inhibitoren, sein. Sie sind von besonderem Interesse, weil sie nicht die Transkription von Zytokinen, sondern die Eiweißproduktion hemmen.
Neben Glukokortikoiden sind Methotrexat und Azathioprin die wichtigsten und am besten etablierten Immunsuppressiva, deren besonders gute Wirkung und therapeutische Sicherheit auch in neuesten Studien wiederholt belegt wurde. Methotrexat kann Funktionen der T-Lymphozyten und auch die Antikörperproduktion hemmen, weshalb es nicht nur bei Th1/Th17-Zell-vermittelten Krankheiten, sondern auch in der Therapie immunglobulinvermittelter Krankheiten, wie bullösen Autoimmunkrankheiten, eingesetzt wird. Azathioprin, Mycophenolat Mofetil und Cyclophosphamid, ursprünglich als Inhibitoren der DNA-Synthese entwickelt, können ebenfalls die Immunantwort von T- und B-Lymphozyten beeinträchtigen und werden zur Behandlung des Lupus erythematodes oder bullöser Autoimmunkrankheiten eingesetzt.
Literatur
Abbas AK, Lichtmann AH, Pillai S (2012) Cellular and molecular immunology, 7. Aufl. Saunders, Philadelphia
Biedermann T, Volz T (2015) Natürliche Immunität und ihre Bedeutung für das Mikrobiom. In: Biedermann T, Heppt W, Renz H, Röcken M (Hrsg) Allergologie, 2. Aufl. Springer, Berlin
Brüggen MC, Epstein MM, Stingl G (2015) Antigen- bzw. Allergenpräsentation. In: Biedermann T, Heppt W, Renz H, Röcken M (Hrsg) Allergologie, 2. Aufl. Springer, Berlin
Chehoud C, Rafail S, Tyldsley AS et al (2013) Complement modulates the cutaneous microbiome and inflammatory milieu. Proc Natl Acad Sci U S A 110:15061–15066CrossRefPubMedPubMedCentral
Delves PJ, Martin SJ, Burton DI, Roitt IM (2011) Roitt’s essential immunology, 12. Aufl. Wiley-Blackwell, Oxford
Eyerich K, Eyerich S, Biedermann T (2015) The multi-modal immune pathogenesis of atopic eczema. Trends Immunol 36:788–801CrossRefPubMed
Ghoreschi K, Röcken M (2015) Adaptive Immunität durch T-Lymphozyten. In: Biedermann T, Heppt W, Renz H, Röcken M (Hrsg) Allergologie, 2. Aufl. Springer, Berlin
Grevers G, Röcken M (2008) Taschenatlas der Allergologie. Thieme, Berlin
Kaesler S, Skabytska Y, Chen KM et al (2016) Staphylococcus aureus-derived lipoteichoic acid induces temporary T-cell paralysis independent of Toll-like recptor 2. J Allergy Clin Immunol. https://doi.org/10.1016/j.jaci2015.11.043 (Epub vor Druck)PubMed
Klose CS, Artis D (2016) Innate lymphoid cells as regulators of immunity, inflammation and tissue homeostasis. Nat Immunol 17:765–774CrossRefPubMed
Lai Y, Di Nardo A, Nakatsuji T et al (2009) Commensal bacteria regulate Toll-like receptor 3-dependent inflammation after skin injury. Nat Med 15:1377–1382CrossRefPubMedPubMedCentral
Lai Y, Cogen AL, Radek KA et al (2010) Activation of tLR by a small molecule produced by Stahylococcus epidermidis increases antimicrobial defense against bacterial skin infections. J Invest Dermatol 130:2211–2221CrossRefPubMedPubMedCentral
Martinon F, Mayor A, Tschopp J (2009) The inflammasomes: guardians of the body. Annu Rev Immunol 27:229–265CrossRefPubMed
Murphy KM, Travers P, Walport M, Seidler L (2009) Janeway Immunologie. Deutsche Ausgabe, 7. Aufl. Churchill Livingstone, New YorkCrossRef
Naik S, Bouladoux N, Linehan JL et al (2015) Commensal-dendritic-cell interaction specifies a unique protective skin immune signature. Nature 520:104–108CrossRefPubMedPubMedCentral
Paul WE (Hrsg) (2012) Fundamental immunology, 7. Aufl. Raven, New York
Radbruch A, Worm M (2015) B-Lymphozyten und der Antikörperklassenwechsel zu IgE. In: Biedermann T, Heppt W, Renz H, Röcken M (Hrsg) Allergologie, 2. Aufl. Springer, Berlin
Raker V, Steinbrink K (2015) SALT (skin-associated lymphoid tissue). In: Biedermann T, Heppt W, Renz H, Röcken M (Hrsg) Allergologie, 2. Aufl. Springer, Berlin/Heidelberg
Röcken M, Schaller M, Sattler E, Burgdorf W (2010) Taschenatlas Dermatologie. Thieme, StuttgartCrossRef
Schmidt-Weber CB (2015) Immunologische Toleranz und ihre Mechanismen. In: Biedermann T, Heppt W, Renz H, Röcken M (Hrsg) Allergologie, 2. Aufl. Springer, Berlin
Steinert A, Heikenwalder M, Hafelmeier S et al (2016) The maternal microbiota drives early postnatal innate immune development. Science 351:1296–1302CrossRefPubMed
Volz T, Biedermann T (2009) Outside-in. Probiotische Externa. Hautarzt 60:795–801CrossRefPubMed
Volz T, Kaesler S, Biedermann T (2012) Innate immune sensing 2.0 – from linear activation pathways to fine-tuned and regulated innate immune networks. Exp Dermatol 21:61–69CrossRefPubMed
Volz T, Kaesler S, Skabytska Y, Biedermann T (2015) Zur Rolle des angeborenen Immunsystems bei atopischer Dermatitis. Hautarzt 66:90–95CrossRefPubMed