Braun-Falco's Dermatologie, Venerologie und Allergologie
Autoren
Wolfgang Pfützner

Kutane Arzneimittelreaktionen

Unerwünschte Arzneireaktionen lassen sich in einen Typ A und B klassifizieren. Der Typ A ist pharmakologisch bedingt, beruht auf der Pharmakoaktivität und Pharmakokinetik eines Medikaments und tritt dosisabhängig bei nahezu jedem Individuum auf. Der Typ B beinhaltet die Überempfindlichkeitsreaktionen, die Folge einer individuellen immunologischen oder nichtimmunologischen Reaktion sind, die gegen das jeweilige Arzneimittel gerichtet ist. Da viele dieser Reaktionen die Haut betreffen, ist die Kenntnis ihrer klinischen Bilder, Pathophysiologie und der adäquaten Diagnostik essenziell sowohl für den Dermatologen als auch den Allgemeinmediziner. In diesem Kapitel wird ein Überblick über die verschiedenen Pathomechanismen und klinischen Entitäten kutaner Arzneireaktionen sowie deren Behandlungen gegeben. Ein besonderer Schwerpunkt liegt hierbei auf Reaktionen durch Chemotherapeutika und die zunehmende Zahl an Biomodulatoren, die zur Therapie chronisch-entzündlicher und neoplastischer Erkrankungen eingesetzt werden.

Einführung

Historie und Epidemiologie

Arzneimittel sind chemische Verbindungen geringer Molekülgröße (meist <1 kD), die zur Behandlung, Vermeidung oder Diagnose einer Krankheit verabreicht werden. Neben erwünschten pharmakologischen Wirkungen können sie auch zahlreiche unerwünschte Reaktionen auslösen. Dies ist schon seit dem Altertum bekannt, und so bedeutet das griechische Wort Pharmakon auch Heilmittel und Gift gleichermaßen. Arzneimittelreaktionen sind häufige Ereignisse und ihre Historie reicht bis zu einer Beschreibung von Galen (129–199 n. Chr.) zurück, der eine Nebenwirkung auf ein Pulver dokumentierte. Aktuelle epidemiologische Studien zeigen, dass bis zu 15 % aller hospitalisierten und 10 % der ambulanten Patienten Arzneimittelreaktionen entwickeln. Insgesamt erfährt etwa jeder vierte Erwachsene eine Arzneimittelreaktion, wobei kutane Symptome häufig sind.

Pathophysiologische Grundlagen

Einteilung

Arzneimittelreaktionen lassen sich nach ihrer Pathogenese in zwei Gruppen unterteilen (Tab. 1). Reaktionen vom Typ A (augmented) beruhen auf einer dosisabhängigen, pharmakologisch verstärkten Wirkung im Sinne einer Intoxikation. Typ-B (bizarr)-Reaktionen stellen dagegen nicht durch die pharmakologischen Effekte oder applizierte Medikamentendosis erklärbare und damit in ihren Auswirkungen unvorhersehbare Ereignisse dar. Sie bilden den geringeren Anteil aller Reaktionen (etwa 25 %), sind aufgrund ihres unerwarteten, von individuellen Patienten- und Expositionsbedingungen abhängigen Auftretens jedoch schwieriger diagnostisch einzuordnen. Vereinfachend können sie in immunologische und nichtimmunologische Reaktionen eingeteilt werden, wobei das spezifische Merkmal immunologischer Reaktionen eine pathologische Aktivierung des erworbenen Immunsystems darstellt, während Komponenten des angeborenen Immunsystems bei allen Typ-B-Reaktionen beteiligt sein können. In einer abgewandelten Klassifizierung der klassischen Einteilung nach Coombs und Gell (Kap. „Grundprinzipien von Allergie- und Intoleranzreaktionen“) unter Berücksichtigung modifizierender Vorschläge von Ring und Pichler lassen sich die immunologischen Reaktionen in sechs Typen mit Subtypen unterteilen. Typ I–IV entsprechen klassischen Arzneimittelallergien und erfordern eine initiale spezifische Sensibilisierung auf ein Medikament. Dagegen ist für Arzneimittelreaktionen der Klasse V und VI die genaue Ätiopathogenese teilweise unbekannt.
Tab. 1
Klassifikation von Arzneimittelreaktionen
Pathomechanismus
Beispiele
Typ-A-Reaktionen: Intoxikationen
Überdosierung oder reduzierte Elimination, (aufgrund Leberzirrhose, Niereninsuffizienz, gestörterm Arzneimittelmetabolismus bei z.B. CYP-Inhibition durch Cimetidin, Erythromycin, t:5 Ketokonazol oder CYP-Induktion durch Barbiturate, Phenytoin)
Akutes Effluvium (Chemotherapeutika)
Chronische Glukokortikoidatrophie
Unsachgemäße Arzneimittelapplikation
Paravasate (Zytostatika)
Embolia cutis medicamentosa
Immunsuppression
Infektionen, Tumoren (Zytostatika, TNF-α-Blocker)
Typ-B-Reaktionen: Aktivierung immunologischer oder nichtimmunologischer Pathomechanismen
Immunologisch
IgE-vermittelte Mastzellaktivierung (Typ I)
IgG (IgM)-vermittelte zytotoxische Reaktion (Typ II)
Anämie (Cephalosporine)
Granulozytopenie
Thrombozytopenische Purpura (Sulfonamide, Heparine)
IgG (IgM, IgA)-vermittelte Immunkomplex-Reaktion (Typ III)
Serumkrankheit (monoklonale Antikörper)
Arthus-Reaktion (Tetanustoxin)
T-zelluläre Reaktionen (Typ IV)
Exantheme (makulopapulös, lichenoid, multiform, bullös, SDRIFE, DRESS, AGEP)
Granulomatöse Reaktion (Typ V)
Granulome (Vakzinierungs-/Allergenextrakte)
Immundeviationen (Typ VI)
Aggravation/Induktion einer Psoriasis (TNF-α-Blocker)
Autoimmunerkrankungen (IFN-α, TNF-α-Blocker, Ipilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab)
Nichtimmunologisch
Direkte Mastzellaktivierung
Urtikaria (Muskelrelaxanzien, Opiate, Röntgenkontrastmittel)
Komplementaktivierung
Anaphylaxie (Infliximab, Röntgenkontrastmittel, liposomale Arzneimittel)
Enzyminhibition
Urtikaria (Cyclooxygenase-Inhibitoren)
Angioödeme (ACE-Inhibitoren)
CYP = Cytochrom P 450; SDRIFE = symmetrical drug-related intertriginous and flexural erythema; DRESS = drug-induced rash with eosinophilia and systemic symptoms; AGEP = Akute generalisierte exanthematische Pustulose

Immunpathologische Mechanismen

Sensibilisierungsphase
Sie ist die Voraussetzung dafür, dass das adaptive Immunsystem ein Arzneimittel als pathogenes Substrat erkennt und bei erneutem Kontakt eine dagegen gerichtete Immunreaktion auslöst (Abb. 1). Die meisten Medikamente sind kleinmolekulare Substanzen, die selbst nicht immunogen sind, sondern als Haptene erst nach Bindung an ein Trägerprotein vom Immunsystem als Antigen erkannt werden. Prominentes Beispiel ist Penicillin, dessen Penicilloylring als reaktive Major-Determinante kovalent an Lysin-Bestandteile körpereigener, löslicher Proteine gebunden wird und erst dann nach Aufnahme und Prozessierung durch dendritische Zellen eine antigenspezifische Aktivierung des Immunsystems bewirkt.
Pro-Haptene sind Medikamente, die erst im Rahmen einer Metabolisierung zu chemisch reagiblen Haptenen werden, wie beispielsweise Sulfamethoxazol, das nach hepatischer Bioaktivierung zum Hapten Nitroso-Sulfamethoxazol transformiert wird. Diskutiert wird, ob bestimmte Medikamente zudem auch ohne vorherige Aufnahme und Verarbeitung durch eine antigenpräsentierende Zelle einen direkten Kontakt zwischen T-Zelle und MHC-Komplex der antigenpräsentierenden Zelle herstellen können (pharmakologische Interaktion von Medikamenten mit immunologischen Rezeptoren = p-i-Konzept).
Im Rahmen der Sensibilisierung kann es zu einer Aktivierung verschiedener Immunzellen kommen, so zur Stimulation von B-Lymphozyten, die unterschiedliche arzneimittelspezifische Antikörper produzieren, oder zur Entwicklung arzneimittelspezifischer T-Lymphozyten, die je nach sezerniertem Mediatorprofil unterschiedlichen Subtypen angehören können. In Abhängigkeit vom jeweiligen Aktivierungsprofil sind dann bei erneuter Arzneimittelaufnahme die nachfolgend beschriebenen Arzneimittelreaktionen möglich.
Soforttyp-Reaktion (Typ I)
Bindung eines Arzneimittels an IgE-Antikörper führt zur Freisetzung von Mediatoren einer anaphylaktischen Reaktion. Beschwerden wie Urtikaria, Dyspnoe oder Herz-Kreislauf-Symptome zeigen sich meist innerhalb weniger Minuten, selten erst verzögert nach einigen Stunden. Zuweilen wird auch eine biphasische Symptomatik beobachtet, die auf einer erneuten Freisetzung von Entzündungsmediatoren etwa 4–12 h später aus im weiteren Verlauf eingewanderten Immunzellen beruht. Diskutiert wird, ob auch nicht IgE-vermittelte Soforttyp-Reaktionen durch Bindung arzneimittelspezifischer IgG-Antikörper an zum Beispiel basophile oder neutrophile Granulozyten sowie Monozyten möglich sind, eventuell primär durch Freisetzung von Plättchen aktivierendem Faktor vermittelt.
Humoral-zytotoxische Reaktion (Typ II)
Arzneimittel können zum einen durch unspezifische Adhärenz an Zellen oder pharmakologische Interaktionen mit der Zellmembran Neo-Antigene ausbilden, die von IgG-, seltener auch IgM-Antikörpern fixiert werden. Zum anderen können Medikamente auch in löslicher Form mit IgG- oder IgM-Antikörpern Immunkomplexe bilden, die sodann über Fc-Rezeptoren zellulär gebunden werden. Die konsekutive Komplementaktivierung führt zur Zytolyse oder Zellsequestrierung über das retikuloendotheliale System. Betroffene Zellen rekrutieren sich typischerweise aus dem hämatopoetischen System, Beispiele sind hämolytische Anämien, Granulozytopenien und thrombozytopenische Purpura. Während die Sensibilisierungsphase mit Ausbildung entsprechender Antikörper etwa 5–10 Tage dauert, währt die Effektorphase bis zum Auftreten der klinischen Symptomatik meist 2–3 Tage.
Immunkomplex-Reaktion (Typ III)
Auslöser sind Aggregate aus Arzneimittel-Hapten plus Trägerprotein und hierdurch induzierten Antikörpern oder Komplexe, die sich ausschließlich aus Arzneimittel-spezifischen Immunglobulinen zusammensetzen (meist IgG, selten IgM, bei der Schönlein-Henoch-Purpura IgA). Diese können in den postkapillären Venolen ausfallen und eine leukozytoklastische Vaskulitis hervorrufen. Während die Sensibilisierungsphase etwa 10 Tage beträgt, dauert die Effektorphase bis zum Auftreten klinischer Beschwerden ungefähr 2–5 Tage. Bisweilen kann eine Immunkomplex-Reaktion jedoch auch durch überschießende Aktivierung des Komplementsystems sehr rasant ablaufen (Serum-Krankheit). Entsprechende lokalisierte Hypersensitivitätsreaktionen lassen sich gelegentlich nach Impfungen bei vorbestehendem hochtitrigen Antikörperschutz beobachten (Arthus-Reaktion).
T-zelluläre Reaktionen (Typ IV)
Effektorzellen sind arzneimittelspezifische inflammatorische und zytotoxische T-Lymphozyten. Klinisch zeigen sich Exantheme, die eine große Variabilität aufweisen können. Je nach maßgeblich beteiligter Lymphozytenpopulation wurde eine immunologische Unterteilung der Reaktionen in Typen IVa–d postuliert, wobei die Formen IVa–c allerdings nicht durch klinisch eigenständige, charakteristische Krankheitsbilder differenziert werden können.
  • Typ IVa: IFN-γ- und /oder TNF-α-sezernierende CD4+-T-Helfer Zellen (Th1-Typ). Sie induzieren entzündliche Signalkaskaden und besitzen eine wichtige Funktion bei der Aktivierung zytotoxischer T-Zellen.
  • Typ IVb: IL-5 (und IL-4, IL-13)-sezernierende CD4+-T-Helfer Zellen (Th2-Typ). Sie sind vor allem für die Mobilisation und Aktivierung eosinophiler Granulozyten verantwortlich, die ein häufiges Kennzeichen allergischer Arzneireaktionen sind.
  • Typ IVc: Perforin- und Granzym-B-produzierende CD8+ (und CD4+) zytotoxische T-Zellen. Sie stellen wesentliche Effektorzellen der meisten Arzneiexantheme dar. Je nach Ausmaß der arzneimittelinduzierten T-Zell-Aktivierung und Freisetzung von Perforin und Granzym B kommt es zur reversiblen Keratinozytenschädigung mit Vakuolisierung und Dyskeratose oder aber zur Zellnekrose mit Blasenbildung.
  • Typ IVd: CXCL8- und GM-CSF-sezernierende T-Zellen. Sie sind vor allem für die Rekrutierung neutrophiler Granulozyten bedeutsam und spielen damit eine wichtige Rolle bei der Entstehung der akuten generalisierten exanthematischen Pustulose (AGEP).
Reaktionen vom Typ V
Unter den granulomatösen Reaktionen (Typ V) werden zelluläre Reaktionen unter Beteiligung von Monozyten und den zu deren Aktivierung erforderlichen Th1-Lymphozyten verstanden. Beispiele sind Impfgranulome auf Vakzinierungen oder Allergenextrakte von Hyposensibilisierungslösungen.
Reaktionen vom Typ VI
Immundeviationen (Typ VI): Insbesondere biological response modifier wie IFN-α, TNF-α-Antagonisten oder die in der onkologischen Therapie eingesetzten Checkpoint-Inhibitoren können durch die Stimulation inflammatorischer T-Zellpopulationen, Induktion von Autoantikörpern oder Suppression regulatorischer T-Zellen entzündliche oder autoimmunologische Immunreaktionen auslösen. Auf welche Art und Weise dies geschieht ist noch weitgehend unklar, möglicherweise kommt es bei entsprechend prädisponierten Personen zu einer aberranten Aktivierung spezifischer T-Helfersubpopulationen (Störung des Th1-/Th2-Lymphozytengleichgewichts, Stimulation von Th17-Zellen). Da die Aktivierungen auch genuinen, wirkstoffspezifischen Mechanismen entsprechen können, ließen sich diese Reaktionen theoretisch auch unter den Typ-A-Reaktionen klassifizieren (siehe auch den ausführlichen Abschn. 4.2, Typ-A-Reaktionen durch Biomodulatoren hierzu). Beispiele sind die paradoxe Reaktion als Aggravation einer Psoriasis durch TNF-α-Blocker oder Autoimmunphänomene bei Melanompatienten, die mit CTLA-4- oder PD1-Antikörpern behandelt werden.

Nichtimmunologische Typ-B-Reaktionen

Typ-B-Reaktionen, die als nichtimmunologisch klassifiziert werden, beruhen auf direkter Komplementaktivierung oder Zellaktivierung, Induktion entzündlicher Signalkaskaden oder Hemmung von Enzymsystemen. Da es hierbei zur Auslösung gleicher Effektormechanismen oder klinischer Symptome wie bei den immunologischen, allergischen Typ-B-Reaktionen kommen kann, wird zuweilen auch von Pseudoallergie gesprochen. Zu den nichtimmunologischen Pathomechanismen zählen:
  • Arzneimittelinduzierte Histaminfreisetzung: Durch membrandestabilisierende Effekte können Arzneimittel eine direkte Histaminfreisetzung aus Mastzellen und Basophilen induzieren. Beispiele sind die nicht-IgE-vermittelten anaphylaktischen Reaktionen auf Muskelrelaxanzien oder Röntgenkontrastmittel (Abb. 2).
  • Arzneimittelinduzierte Komplementaktivierung: Direkte oder durch Antikörperbindung verstärkte Aktivierung von Komplement kann durch Stimulation von Mastzellen, Basophilen, myeloiden oder vaskulären Endothelzellen anaphylaktische Reaktionen auslösen. Als Auslöser werden unter anderem liposomale Arzneimittel, Röntgenkontrastmittel, verschiedene biological response modifier und Bestandteile von Hämodialysemembranen diskutiert, wobei die Beschwerden bei antikörperunabhängigen Reaktionen bereits bei Erstkontakt auftreten können.
  • Enzyminhibition: Nichtsteroidale Antiphlogistika vom Typ der Cyclooxygenase-Hemmer können bei vermutlich bereits vorbestehender vermehrter Lipooxygenaseaktivität durch verminderte Synthese von Prostaglandin E2 eine konsekutiv überschießende Bildung von Cysteinyl-Leukotrienen aus Arachidonsäuremetaboliten in Mastzellen und Eosinophilen induzieren. Folge dieser oft als Analgetika-Intoleranz beschriebenen, korrekter aber als Analgetika-Hypersensitivität bezeichneten Reaktion sind die Auslösung oder aber Aggravation von Urtikaria und Angioödemen oder Rhinitis (häufig assoziiert mit Polyposis nasi) und Asthma bronchiale. 95 % der Betroffenen zeigen eine ausschließliche Reaktion auf Inhibitoren der Cyclooxygenase-I, etwa 5 % aber auch auf die der Cyclooxygenase-II. Ein anderes Beispiel für arzneimittelinduzierte Typ-B-Reaktionen durch Enzyminhibition ist die Hemmung des Bradykininabbaus durch ACE-Inhibitoren, die zu Angioödemen führen kann.
Arzneimittelunverträglichkeiten können durch pharmakologische Effekte im Sinne von Intoxikationen ausgelöst werden oder durch immunologische Reaktionen sowie durch andere biologische Interaktionen mit einem Medikament, die unabhängig von seiner therapeutisch genutzten pharmakologischen Wirkung auftreten. Letztere sind aufgrund ihrer Abhängigkeit von individuellen Faktoren des Patienten im Allgemeinen nicht vorhersehbar und stellen daher eine besondere diagnostische Herausforderung dar. Oft gehen sie mit klinisch wegweisenden Hautveränderungen einher.

Risikofaktoren und Provokation (latenter) Dermatosen

Vielfach ungeklärt ist, warum bestimmte Menschen eine Arzneimittelreaktion entwickeln und andere nicht. Allerdings gibt es verschiedene Risikofaktoren, die deren Entwicklung begünstigen. Hierzu gehören Geschlecht (zwei Drittel aller Betroffenen sind Frauen), genetische Prädisposition, gleichzeitig bestehende Infekte (beispielsweise Amoxicillin/Ampicillin-Exanthem bei EBV-Mononukleose, gehäuftes Auftreten makulopapulöser und multiformer Arzneimittelexantheme bei HIV-Infektion) und Komorbiditäten (anaphylaktische Reaktionen auf potenziell Histamin liberierende Medikamente bei Mastozytose) sowie Summationsfaktoren (Summationsanaphylaxie auf Acetylsalicylsäure bei Anstrengung, Aufnahme von Alkohol oder Nahrungsmittelallergenen).
Zudem besitzen bestimmte Medikamente ein deutlich höheres Risikopotenzial, Arzneimittelreaktionen auszulösen. Beispiele sind:
  • Anaphylaxien auf Antibiotika, Analgetika, Röntgenkontrastmittel und monoklonale Antikörper,
  • Arzneimittelexantheme auf Antibiotika, Antikonvulsiva und Kinaseinhibitoren sowie
  • schwere bullöse Arzneimittelreaktionen auf Allopurinol und Sulfonamide.
Auch das Applikationsschema kann von Bedeutung sein. So führt eine repetitive Medikamentenaufnahme in kurzen Abständen eher zu allergischen Reaktionen als eine Dauertherapie.
Zahlreiche Fallbeschreibungen befassen sich mit der Frage, inwiefern bestimmte Arzneimittel in der Lage sind, (latent) existierende Dermatosen zu provozieren beziehungsweise Hautveränderungen hervorzurufen, die spezifische Hauterkrankungen imitieren. Typische Beispiele sind akneiforme Arzneimittelreaktionen durch Glukokortikoide, Halogene, Lithium und EGF-R-Blocker, die Triggerung einer Psoriasis durch β-Blocker, Lithium, Antimalariamittel, Tetrazykline sowie nichtsteroidale Antiphlogistika wie Indomethazin und Phenylbutazon und die Stimulation einer Dermatitis herpetiformis durch Halogene; zudem erscheint möglich, dass ein Pemphigus (-ähnliches Krankheitsbild) durch thiolhaltige Medikamente hervorgerufen werden kann.
Der medikamentös induzierte Lupus erythematodes wird als eigenständiges Krankheitsbild definiert, für dessen Entstehung vor allem Hydralazin und Procainamid als potente Auslöser gelten, jedoch insgesamt mehr als 80 Arzneimittel in der Literatur genannt werden. Zu bedenken ist, dass derartige Zusammenhänge meist primär auf zeitlichen Assoziationen zwischen Einnahme eines Medikaments und Ausbruch oder Verschlechterung einer Dermatose beruhen, da kontrollierte Provokationstests nicht durchführbar sind.
Etwa ein Viertel der Bevölkerung entwickelt eine Arzneimittelunverträglichkeit. Besondere Risikofaktoren sind das weibliche Geschlecht, hereditäre Veranlagung, Komorbiditäten, Begleitinfekte, Summationsfaktoren und die Einnahme von Medikamenten mit erhöhtem Risikopotenzial für Unverträglichkeitsreaktionen.

Diagnostisches Vorgehen

Bei Verdacht auf Arzneimittelunverträglichkeiten sollte nicht nur versucht werden, den Auslöser zu identifizieren, sondern auch abgeklärt werden, welcher Reaktionstyp zugrunde liegt, da dies entscheidend für die Auswahl der richtigen Testverfahren und das praktische Management bezüglich der Vermeidung und Behandlung erneuter Arzneimittelreaktionen ist. Im Einzelnen umfasst die Diagnostik die im Folgenden beschriebenen Maßnahmen (Tab. 2).
Tab. 2
Diagnostik von Arzneimittelunverträglichkeiten
Vorgehen/Verfahren
Erhebung folgender Befunde
Anamnese
Dauermedikation
Sporadische Medikation
Form der Applikation
Intervall zwischen Beginn der Arzneimitteltherapie und klinischer Reaktion
Intervall zwischen letzter Applikation und klinischer Reaktion
Klinische Symptome der Reaktion
Verlauf der Reaktion
Erneute Anwendung des Arzneimittels nach der Reaktion, Verträglichkeit
Frühere Unverträglichkeitsreaktionen
Grunderkrankungen (Mastozytose, HIV-Infektion, Leber-/Nierenfunktionsstörung)
Kofaktoren (Begleitinfekte, Alkohol, Anstrengung, Nahrungsmittelunverträglichkeiten)
Klinische Untersuchung
Aktueller Hautbefund
Mastozytosezeichen
Kutane Tests
Prick, Intrakutan (IgE-vermittelte Soforttyp-Allergie)
Epikutan, Intrakutan (T-zelluläre Spättyp-Allergie)
UVA-belichteter Epikutantest (Fotoallergische T-zelluläre Spättyp-Allergie)
In-vitro-Tests
Spezifisches IgE
Basophilenaktivierung, Histamin-Release, Leukotrienfreisetzungstest
Mastzelltryptase
Lymphozytentransformationstest
Karenzversuch
Verdächtiges Medikament absetzen oder auf nicht strukturverwandtes umsetzen
Provokationstests
Testung des verdächtigen Medikaments und/oder von Ausweichmedikamenten
Bevorzugt oral oder subkutan
Anamnese
Die Grundmedikation des Patienten ist zu erheben sowie nach den Medikamenten zu fragen, die nur vorübergehend oder kurzfristig im zeitlichen Zusammenhang mit der Unverträglichkeitsreaktion eingenommen wurden. Hierbei ist zu beachten, dass je nach zugrunde liegendem Reaktionsmechanismus unterschiedliche zeitliche Abstände zwischen Beginn der Medikamentengabe und klinischer Reaktion liegen können. Bedeutsam ist vor allem die Unterscheidung zwischen Reaktionen vom Soforttyp (Urtikaria, Angioödem) und Spättyp (Exantheme), die mit etwa 80 % den Hauptanteil kutaner Arzneimittelreaktionen stellen und zu deren Abklärung unterschiedliche Haut- und Labortests eingesetzt werden. Wichtige Hilfen sind hier Angaben zur zeitlichen Dynamik (Soforttyp-Reaktion meist innerhalb von 1 h nach Medikamenteneinnahme, akut einsetzend, rasches Abklingen bei fehlendem weiteren Medikamentenstimulus; Spättyp-Reaktion meist nach mehrtägiger, gelegentlich sogar erst nach Ende der Einnahme, schleichender Beginn, kann Tage bis sogar Wochen zur Abheilung brauchen). Des Weiteren ist nach begleitenden Kofaktoren wie Mastozytose, Infekt, Alkohol, Anstrengung zu fahnden.
Klinische Untersuchung
Besondere Bedeutung kommt dem aktuellen Hautbefund einer Arzneimittelreaktion zu, da er wichtige Informationen über den Reaktionstyp und damit die Möglichkeit gibt, die weiterführende Diagnostik zielgerichtet durchzuführen. So sind Urtikaria und Angioödeme Hinweise auf IgE-vermittelte und andere, möglicherweise nichtimmunologische Reaktionen einschließlich der Analgetika-Intoleranz. Purpura kann bei zytotoxischen Thrombozytopenien oder einer Immunkomplexvaskulitis auftreten, Exantheme bei T-zellulären Reaktionen. Zusätzlich sollte im Rahmen einer Ganzkörperinspektion auf begünstigende Kofaktoren geachtet werden, wie Zeichen einer Mastozytose.
Hauttests
Sie eignen sich zur Diagnostik immunologischer Arzneimittelreaktionen, wobei die zur Verfügung stehenden Tests Nachweise einer IgE-vermittelten Sofort- oder T-zellulären Spättyp-Sensibilisierung erlauben (Typ I und Typ IV). Für erstere werden vornehmlich Prick- und Intrakutantest (Ablesung nach 20 min), für letztere Epikutantest und gegebenenfalls auch Intrakutantest (Ablesung nach 48–72 h) eingesetzt. Falsch-positive Sofortreaktionen sind durch direkte Histaminliberatoren wie Opiate, Muskelrelaxanzien oder Röntgenkontrastmittel möglich, falsch-negative Ergebnisse können auf einer ungenügenden Arzneimittelkonzentration/-penetration am Testort sowie fehlender Verstoffwechselung zum eigentlich reaktiven Metaboliten oder Haptenbindung an ein benötigtes Trägerprotein beruhen. Ferner ist die Sensitivität auch stark vom zeitlichen Abstand der Testung zur Arzneimittelreaktion abhängig (deutlicher Abfall nach 6-12 Monaten).
In-vitro-Tests
Spezifische IgE-Antikörper lassen sich nur auf sehr wenige Arzneimittel nachweisen, so vor allem auf β-Laktam- und einige andere Antibiotika. Zur Abklärung einer Soforttyp-Reaktion können zusätzlich zelluläre Testsysteme wie Basophilenaktivierungstest (durchflusszytometrische Quantifizierung eines Aktivierungsmarkers, CD63, nach Kreuzvernetzung spezifischer IgE-Antikörper an der Oberfläche von Basophilen durch ein Medikament), Histamin-Release (Messung der durch Arzneimittel induzierten Freisetzung von Histamin aus Basophilen) und der Leukotrienfreisetzungstest (Bestimmung der Leukotriensynthese von Basophilen und Eosinophilen nach Inkubation mit einem Arzneimittel) zum Einsatz kommen, die bezüglich ihrer Sensitivität und Spezifität an entsprechenden Kontrollen zu überprüfen sind.
Einen weiteren diagnostischen Parameter bei der Abklärung anaphylaktischer Reaktionen stellt die Mastzelltryptase dar. Sie ist im peripheren Blut sowohl nach IgE- als auch direkter durch Arzneimittel induzierter Mastzellaktivierung erhöht und kann somit helfen, eine anaphylaktische Arzneimittelreaktion von anderen, ähnlich verlaufenden Krankheitsbildern (zum Beispiel psychovegetative Reaktion) abzugrenzen. Allerdings muss die Messung innerhalb der ersten Stunden nach Eintritt der klinischen Symptomatik erfolgen und mit einem 24 h später abgenommenen Basiswert verglichen werden.
T-zelluläre Reaktionen können mit dem Lymphozytentransformationstest überprüft werden, der die Proliferationsrate patienteneigener Lymphozyten auf ein Arzneimittel bestimmt. Die diagnostische Relevanz wird jedoch aufgrund der großen Variabilität positiver Ergebnisse, fehlender Normwerte, adäquater Kontrollen sowie eingeschränkter Reproduzierbarkeit kontrovers beurteilt.
Karenzversuch
Ein Karenzversuch kann bei Besserung der Symptomatik einen Hinweis (jedoch keinen Beweis) auf einen möglichen Auslöser geben. Vorher ist zu klären, ob auf das Präparat verzichtet oder auf ein nicht strukturverwandtes Medikament ausgewichen werden kann.
Provokationstests
Provokationstests erlauben die klinische Überprüfung einer fraglichen Arzneimittelreaktion direkt am Patienten und besitzen daher die größte diagnostische Aussagekraft (Tab. 2). Vor ihrer Durchführung sollte immer eine kritische Nutzen-Risiko-Analyse erfolgen, gerade was das mögliche Auftreten nicht mehr adäquat zu beherrschender Nebenwirkungen angeht. Insbesondere die Abklärung von humoral-zytotoxischen Reaktionen und Immunkomplexreaktionen sowie schwer verlaufenden exanthematischen Arzneimittelreaktionen sind hier auszunehmen. Allerdings stellt der Provokationstest nach wie vor oft die einzige Möglichkeit dar, eine Arzneimittelunverträglichkeit sicher nachzuweisen. Dies hat eine hohe Bedeutung im Falle eines dringenden Bedarfs des verdächtigten Medikaments oder falls verschiedene Präparate gleichzeitig vor der Reaktion eingenommen wurden. Zudem erlaubt er die Überprüfung einer Verträglichkeit möglicher Ausweichmedikamente.
Provokationstests sollten zur optimalen Überwachung in Abhängigkeit zu erwartender, auch verzögerter, Reaktionen stationär und unter Beachtung möglicher Kontraindikationen erfolgen (zum Beispiel keine Testung einer Soforttyp-Allergie bei gleichzeitiger Einnahme von β-Blockern). Idealerweise sollte das Arzneimittel in der Form appliziert werden, in der es vor der ursprünglichen klinischen Reaktion verabreicht wurde. Wegen der besseren therapeutischen Reaktionsmöglichkeiten im Falle einer Unverträglichkeitsreaktion empfiehlt sich jedoch die orale vor einer intravenösen, intraartikulären oder intramuskulären Testung. Zu beachten ist, dass im Rahmen der titrierten Verabreichung therapeutisch relevante Dosen erzielt werden, idealerweise gleich hoch oder über der Dosis bei vorheriger Einnahme. Jedoch sind auch hier falsch-negative Resultate möglich, da sich nicht immer alle für die Auslösung der vormaligen Unverträglichkeitsreaktion relevanten Einflussfaktoren reproduzieren lassen, wenn zum Beispiel unbekannte Kofaktoren oder Begleitinfekte eine begünstigende Rolle spielten.

Aufklärung und Allergiepass

Nach Abschluss der Diagnostik ist der Patient umfassend über die Ergebnisse und deren Relevanz zu informieren. Ferner sollte er einen Allergiepass erhalten, in dem die ursprüngliche Arzneimittelreaktion, der Auslöser und die zu seiner Identifizierung durchgeführten Testverfahren, zu meidende kreuzreaktive oder verwandte Arzneimittel sowie gegebenenfalls zu empfehlende Ausweichpräparate aufzuführen sind.
Ziele der Diagnostik von Arzneimittelreaktionen sind die Identifikation von Auslösern und die Bestimmung des zugrunde liegenden Reaktionstyps. Etwa 80 % aller kutanen Arzneimittelnebenwirkungen entsprechen Soforttyp-Reaktionen oder Spättyp-Reaktionen, zu deren Unterscheidung eine gezielte Anamnese erforderlich ist und spezifische Testverfahren zur Verfügung stehen. Der Allergiepass stellt die unverzichtbare Synopsis der Diagnostik dar und sollte in übersichtlicher und verständlicher Form alle relevanten Informationen für Arzt und Patient enthalten.

Kutane Arzneimittelreaktionen

Urtikaria und Angioödeme

Urtikaria und Angioödeme (Kap. „Urtikaria und Angioödem“) sind für etwa 25–30 % aller medikamentös bedingten Hautveränderungen verantwortlich.
Ätiopathogenese
Arzneimittel können auf unterschiedliche Weise als Auslöser wirken. So können bestimmte Medikamente wie Opiate, Muskelrelaxanzien, Röntgenkontrastmittel, verschiedene Antibiotika oder Biologika eine direkte Histaminliberation induzieren, nichtsteroidale Antiphlogistika im Rahmen einer Analgetika-Hypersensitivität zur vermehrten Freisetzung von Cysteinyl-Leukotrienen beitragen (Abb. 2). Immunologische Formen beruhen zumeist auf einer Histaminfreisetzung nach Quervernetzung arzneimittelspezifischer IgE-Antikörper mit IgE-Rezeptoren auf der Oberfläche von Mastzellen und Basophilen; häufige Auslöser sind β-Laktam-Antibiotika, aber auch andere Antibiotika. Mögliche IgG-induzierte Reaktionen sind Folge einer Komplexbildung aus Arzneimitteln, beispielsweise hochmolekularen Polysacchariden wie den Dextranen, mit spezifischen IgG-Antikörpern und hierdurch ausgelöster Komplementaktivierung.
Solitäre Angioödeme sind häufig durch ACE-Hemmer verursacht (seltener Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten) und beruhen auf der Hemmung des Bradykininabbaus. Ihr vermehrtes Auftreten bei Afrikanern und Asiaten lässt vermuten, dass hereditär prädisponierende Faktoren bedeutsam sind, und es wird diskutiert, ob genetische Polymorphismen weiterer Inhibitoren eines Bradykininabbaus oder ein verändertes Ansprechen der Zielzellen von Bradykinin hierfür verantwortlich sind.
Klinik
Die Hautveränderungen zeigen sich meist innerhalb weniger Minuten bis zu 1 h nach Arzneimittelaufnahme. Systemische Beschwerden wie Dyspnoe, Blutdruckabfall, Tachykardie, Übelkeit, Erbrechen und abdominelle Krämpfe mit der Maximalvariante eines anaphylaktischen Schocks können assoziiert sein oder auch ohne kutane Symptomatik auftreten. Eine Sonderform stellt das Red-man-Syndrom dar, bei dem es zu einem flushartigen Erythem an Kopf, Hals und Oberkörper durch direkte Histaminausschüttung kommt (Abb. 3). Klassischer Auslöser ist intravenös appliziertes Vancomycin, allerdings kann es auch nach dessen oraler Einnahme oder Gabe anderer direkter Histaminliberatoren auftreten. Die Analgetika-Hypersensitivität kann drei klinische Bilder aufweisen, ein kutanes mit Urtikaria und Angioödemen, ein respiratorisches, das auch als Samter-Trias (Rhinitis, Polyposis nasi und Asthma bronchiale) (Samter und Beers 1968) bezeichnet wird, sowie eine gemischte Form.
Diagnostisches Vorgehen
IgE-vermittelte Reaktionen lassen sich durch Prick- und Intrakutantests weiter abklären, allerdings können verschiedene Medikamente wie Opiate, Muskelrelaxanzien oder Chinolone aufgrund direkter Histaminliberation falsch-positive Befunde verursachen. Der Nachweis spezifischer IgE-Antikörper ist nur für wenige Arzneimittel möglich. Bei der Dextran-Anaphylaxie lassen sich spezifische IgG- und/oder IgM-Antikörper nachweisen. Für die Abklärung der nichtimmunologischen Analgetika-Hypersensitivität besitzen Hauttests keine Aussagekraft. Die orale Provokation dient hier auch der Identifikation möglicher Ausweichpräparate. Von den Cyclooxygenase-I-Hemmern wird am ehesten noch Paracetamol vertragen, oft muss jedoch auf andere Substanzklassen wie Cycloxygenase-II-Hemmer oder Opioide ausgewichen werden, wobei mögliche Kontraindikationen für deren Gabe zu beachten sind. Angioödeme durch ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten lassen sich nur durch den erfolgreichen Karenzversuch nachweisen, wobei Symptome noch Monate nach Absetzen möglich sind.
Therapie
Sie ist symptomorientiert und entspricht den akuten, nichtmedikamentösen Formen von Urtikaria und Angioödemen (Kap. „Urtikaria und Angioödem“). Bei Vorliegen zusätzlicher anaphylaktischer Symptome ist eine entsprechende notfallmedizinische Behandlung erforderlich. Als unverträglich identifizierte Medikamente sind fortan strikt zu meiden. Bei dringlichem Bedarf besteht gegebenenfalls die Option der Toleranzinduktion. Diese erfolgt durch eine rasche (innerhalb weniger Stunden bis Tage) Dosissteigerung des initial in sehr geringer Konzentration verabreichten, nicht vertragenen Medikaments, bis die therapeutisch benötigte Dosis erreicht ist. Der Wirkmechanismus dieses Verfahrens ist ungeklärt, es wird vermutet, dass es zur Stabilisierung von Mastzellen und Basophilen mit verminderter Verfügbarkeit von IgE-Bindungsstellen kommt. Allerdings besteht die so erzielte Toleranz gegenüber einem Arzneimittel nur für die Dauer seiner Applikation, sodass bei wiederholt benötigter Verabreichung stets eine erneute Toleranzinduktion erfolgen muss.

Arzneimittelexantheme

(Köbner 1877)
Arzneimittelexantheme beruhen zumeist auf T-zellulären Überempfindlichkeitsreaktionen, die je nach zugrunde liegenden Pathomechanismen charakteristische klinische Bilder aufweisen (Tab. 3).
Tab. 3
Charakteristika verschiedener Arzneiexantheme
 
MPE
SDRIFE
Lichenoides Arzneiexanthem
Fixes Arzneiexanthem/ GBFDE
AGEP
DRESS
Häufigste Auslöser
Antikonvulsiva
Allopurinol
β-Laktam-Antibiotika (Amoxicillin)
ACE-Hemmer
β-, Blocher Kalziumkanalblocker
Thiaziddiuretika
Tetrazykline
Trimethoprim-Sulfamethoxazol
Barbiturate
Aminopenicilline
Makrolide
Antikonvulsiva
Allopurinol
Dapson
Salazosulfapyridin
Hautbefund
MPE, stammbetont
Erytheme gluteal, inguinal, Beugen
Lichenoide Papeln stammbetont
Rotlivide Plaque akral oder mukosal
Pusteln auf diffusem Erythem, stammbetont
MPE oder Erythrodermie
Systemzeichen
Lymphadenopathie und Fieber möglich
Fieber
Fieber
Lymphadenopathie Hepatitis, Nephritis
Labor
Eosinophilie möglich
Leukozytose
Neutrophilie
Leukozytose
atypische Lymphozyten
Eosinophilie
Histologische Merkmale
Dyskeratose,
Vakuolisierung basaler Keratinozyten,
lymphozytäre Infiltrate dermal, gelegentlich Eosinophilie
Wie bei MPE
Lymphozytärer Epidermotropismus,
junktionale Spaltbildung
Pusteln subkorneal und intraepidermal
Neutrophile perivaskulär
Epidermotropismus atypischer Lymphozyten
Allergologische Diagnostik
Epikutantest
Provokation
Epikutantest
Provokation
Epikutantest
Provokation
Epikutantest*
Provokation (nicht bei GBFDE)
Epikutantest
Epikutantest
SDRIFE = symmetrical drug-related intertriginous and flexural erythema
AGEP = Akute generalisierte exanthematische Pustulose
DRESS = drug rash with eosinophilia and systemic symptoms
OPT = Oraler Provokationstest, * in-loco, Ablesung bereits nach 24 h
GBFDE = generalized bullous fixed drug eruption

Makulopapulöse Exantheme

Ätiopathogenese
Makulopapulöse Exantheme stellen die häufigste Form der Arzneimittelexantheme dar. Sie sind Folge einer Spättyp-Reaktion (Typ-IV-Allergie) gegen Arzneimittelantigene unter Beteiligung von T-Lymphozyten vom Typ IVa, b und c. Häufige Auslöser sind Antibiotika (insbesondere β-Laktam-Antibiotika und Sulfonamide), Antikonvulsiva, Allopurinol und nichtsteroidale Antiphlogistika. Die Sekretion zytotoxischer Granula, welche die Membran der Keratinozyten schädigen, stellt vermutlich den entscheidenden Effektormechanismus dar. Es kommt zum intrazellulären Ödem und Zelltod vorwiegend basaler Keratinozyten (Vakuolisierung). Hierbei scheint das Verhältnis zytotoxischer CD8+- zu CD4+-T-Zellen ausschlaggebend für das Ausmaß der klinischen Reaktion zu sein. CD4+-T-Zellen interagieren mit Keratinozyten, die Medikamentenantigene MHC-Klasse-II-restringiert exprimieren, und induzieren eher leichtere Verläufe, während CD8+-T-Zellen (die Keratinozyten mit MHC-Klasse-I-gekoppelten Medikamentenantigenen erkennen) mit schwereren, eventuell Blasen bildenden Exanthemvarianten assoziiert werden. Eine Sonderform ist das Ampicillin-/Amoxicillinexanthem, das fast obligat bei gleichzeitigem Vorliegen eines Virusinfekts, insbesondere durch Viren der Herpesvirusgruppe (speziell Epstein-Barr-Viren), auftritt, und möglicherweise durch kreuzreaktive Virusantigene oder infektgetriggerte Kofaktoren ausgelöst wird.
Klinik
Das Exanthem entsteht meist nach 8–10 Tagen Arzneimitteleinnahme, wenn es direkt im Anschluss an die Sensibilisierungsphase auftritt. Liegt bereits eine Sensibilisierung vor, kann es jedoch bereits innerhalb von 3 Tagen auftreten. Auch ein Beginn erst nach Beendigung der Medikation ist möglich. Selten zeigt es sich auf ein bereits über mehrere Wochen eingenommenes Medikament, meistens dann, wenn das Präparat wiederholt an- und abgesetzt wurde.
Üblicherweise nimmt das Exanthem seinen Ausgang von Stamm und Nacken und breitet sich dann zentrifugal über die Extremitäten aus (Abb. 4). Vereinzelt tritt es zunächst auch nur in den Intertrigines auf. Der Kopf bleibt im Allgemeinen frei, ein häufiger Unterschied zu den differenzialdiagnostisch abzugrenzenden viralen Exanthemen, ebenso die Handflächen und Fußsohlen sowie die Schleimhäute. Die Einzelmorphe kann eine hohe Variabilität aufweisen, was seinen Ausdruck in klein- (rubeoliformen) und großfleckigen (morbilliformen), anulären, polyzyklischen, urtikariellen, lichenoiden oder einer Purpura ähnlichen Exanthemvarianten findet. Als Maximalvariante kann sich eine Erythrodermie ausbilden. Juckreiz ist nicht obligat, kann allerdings vorkommen. Sonstige systemische Beschwerden fehlen meist, ausgeprägtere Verläufe mit Fieber und Lymphadenopathie sind jedoch möglich. Die Abheilung stellt sich nach Absetzen der auslösenden Medikation meist innerhalb von 1–2 Wochen ein und kann mit einer deutlichen Schuppung einhergehen.
Differenzialdiagnose
Wichtigste Differenzialdiagnose ist das Virusexanthem, das meist von einer ausgeprägteren Allgemeinsymptomatik begleitet ist sowie Lymphadenopathie, Lymphozytose, mukosale Beteiligung (Enanthem) und spezifische Organsymptomatik (beispielsweise bei einem respiratorischen Infekt) aufweisen kann. Auch bakterielle Infekte (Scharlach, Syphilis) kommen in Betracht. Generelles Problem ist, dass Arzneiexantheme sich häufig im Rahmen von Infekten manifestieren, da es hier zur Verabreichung klassischer Auslöser wie Antibiotika oder nichtsteroidaler Antiphlogistika kommt und eine zusätzliche Aktivierung des Immunsystems als möglicher begünstigender Kofaktor vorliegt. Auch andere Arzneimittelreaktionen sind auszuschließen, wie DRESS (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, s. unten) und TEN (toxisch-epidermale Nekrolyse), die sich aus einem initial makulopapulösen Exanthem entwickeln kann, dann jedoch rasch progredient verläuft und durch dunkel- bis violettrote, oft auch berührungsschmerzhafte Effloreszenzen charakterisiert ist (Kap. „Schwere kutane Arzneimittelreaktionen“).
Diagnostisches Vorgehen
Die Diagnose gründet sich auf Anamnese und das klinische Bild. Histologisch zeigen sich eine Vakuolisierung beziehungsweise hydropische Degeneration basaler Keratinozyten, epidermale Spongiose und vereinzelte dyskeratotische Keratinozyten. Die superfizielle Dermis weist ein perivaskuläres lymphozytäres Infiltrat auf. Vereinzelt können eosinophile Granulozyten präsent sein, gelegentlich findet sich auch im Blut eine Eosinophilie. Wichtig ist die Identifikation des auslösenden Medikaments, hier liefert die Anamnese entscheidende Informationen. Nach Abheilung sollte eine weitere diagnostische Abklärung durch Epikutantest oder alternativ Intrakutantest erfolgen, deren Aussagekraft allerdings bei einer Durchführung mehr als 6 Monate nach dem auslösenden Ereignis deutlich abnimmt. Daher empfiehlt sich bei negativen Testbefunden eine orale Provokation mit dem verdächtigen Präparat. Zwar sind auch hier falsch-negative Testergebnisse möglich, epidemiologische Studien legen jedoch gerade bei β-Laktam-Antibiotika einen hohen negativen Vorhersagewert nahe.
Therapie
Wichtigste Maßnahme ist das Absetzen des auslösenden Medikaments. Allerdings kann dies schwierig sein, wenn bei unklarem Auslöser eine Vielzahl an Arzneimitteln probatorisch abzusetzen wäre oder das verantwortliche Medikament dringlich benötigt wird und nicht durch ein anderes, verträgliches ersetzt werden kann. In diesem Fall können die verdächtigen Arzneimittel unter Umständen unter entsprechender klinischer Beobachtung weiter verabreicht werden. Falls keine Kontraindikationen bestehen, können Glukokortikoide in einer Dosis von 0,5–0,75 mg/kg Prednisolonäquivalent verabreicht werden, um den Krankheitsverlauf abzukürzen. Topische Präparate haben dagegen vermutlich nur einen geringen Einfluss auf das Krankheitsgeschehen. Besteht eine Indikation für die erneute Gabe eines auslösenden Medikaments, so kann eine Toleranzinduktion erwogen werden, deren erfolgreicher Einsatz in Einzelfällen (beispielsweise für Sulfonamide bei HIV-infizierten Patienten) beschrieben ist.

SDRIFE (symmetrical drug-related intertriginous and flexural exanthema)

(Andersen et al. 1984; Häusermann et al. 2004)
Synonym
Baboon-Syndrom
Ätiopathogenese
Es wird davon ausgegangen, dass es sich beim SDRIFE um eine lokalisierte T-zelluläre Reaktion vom Spättyp auf Medikamente handelt, wobei unklar ist, warum sie sich nur an spezifischen Lokalisationen manifestiert, speziell gluteal und den Intertrigines. Spekuliert wird, ob es sich hierbei um ein Recall-Phänomen in Arealen handeln könnte, in denen zu einem früheren Zeitpunkt eine andere Dermatose bestanden hatte (isotope Reaktion). Eine Vielzahl unterschiedlicher Arzneimittel wie Antibiotika, Antimykotika, Allopurinol, Hydroxyurea, Heparin, Röntgenkontrastmittel, Immunglobuline und monoklonale Antibiotika wurde als Auslöser beschrieben, wobei nahezu 50 % aller Fälle durch β-Laktam-Antibiotika, speziell Amoxicillin, verursacht sind. Diskutiert wird, ob eine genetische Prädisposition vorhanden sein muss, auffallend ist, dass die Mehrzahl aller Betroffenen männlichen Geschlechts ist.
Klinik
SDRIFE ist definiert durch fünf klinische Kriterien:
  • Systemische Aufnahme eines Arzneimittels
  • Scharf begrenzte Erytheme gluteal und/oder V-förmiges Erythem perigenital
  • Ähnliches Erythem mindestens einer weiteren Beugenregion
  • Symmetrische Verteilung
  • Fehlen systemischer Beschwerden
Die Erytheme treten in der Regel bereits innerhalb weniger Stunden bis Tage nach Beginn der Medikamentenexposition auf und zeigen typischerweise eine intensive Rotfärbung (Abb. 5), gelegentlich können auch streckbetonte Areale betroffen sein.
Diagnostisches Vorgehen und Therapie
Diagnostik und Therapie folgen dem bei makulopapulösen Exanthemen beschriebenen Procedere.

Lichenoide Arzneimittelexantheme

Ätiopathogenese
Lichenoide Arzneimittelexantheme beruhen auf einer zytotoxischen Gewebereaktion, deren Ätiopathogenese letztlich unklar ist. Diskutiert werden T-zelluläre Reaktionen gegen bezüglich Arzneimitteln kreuzreaktive Keratinozytenantigene, möglicherweise auch aufgrund einer fotoallergischen Reaktion. Typische Auslöser sind ACE-Hemmer, Kalziumkanal- und β-Blocker (letztere auch als Augentropfen), Gold, Thiaziddiuretika, Antimalariamittel sowie nichtsteroidale Antiphlogistika.
Klinik
Das klinische Bild ähnelt dem disseminierten Lichen ruber (Kap. „Papulöse und lichenoide Erkrankungen“). Jedoch finden sich meist weder der sonst typische Befall distaler Extremitäten noch Schleimhautläsionen, stattdessen überwiegt entsprechend den klassischen makulopapulösen Arzneimittelexanthemen eine stammbetonte Effloreszenzenverteilung.
Diagnostisches Vorgehen und Therapie
Histologisch zeigen sich eine vakuoläre Degeneration und Einzelzellnekrosen basaler Keratinozyten unter dem Bild einer lichenoiden Interface-Dermatitis, ähnlich der beim Lichen ruber. Dieser stellt auch die wesentliche Differenzialdiagnose dar. Möglich erscheint auch der Übergang eines Arzneimittelexanthems in einen Lichen ruber aufgrund eines isomorphen Reizeffekts (Köbner-Phänomen). Die Identifikation des Auslösers und das therapeutische Vorgehen folgen dem für makulopapulöse Exantheme beschriebenen Vorgehen.

Fixes Arzneimittelexanthem

(Bourns 1889; Brocq 1894)
Ätiopathogenese
Das pathogenetische Reaktionsmuster wird von IFN-γ-sezernierenden und zytotoxischen CD8+-T-Lymphozyten dominiert. Bemerkenswerterweise persistieren CD8+-zytotoxische T-Zellen in abgeheilten Läsionen in unmittelbarer Nachbarschaft zu dendritischen Zellen. Dies könnte das rasche Wiederaufflammen des Exanthems sowohl nach topischer (durch Epikutantest in loco) als auch erneuter systemischer Medikamentenexposition erklären. Typische Auslöser sind Antibiotika (speziell Tetrazykline und Trimethoprim-Sulfamethoxazol), nichtsteroidale Antiphlogistika und Hypnotika (vor allem Barbiturate).
Klinik
Initial tritt das fixe Arzneimittelexanthem meist innerhalb von 2 Wochen nach Beginn einer Medikamenteneinnahme auf, bei Re-Exposition kann es innerhalb von 30 min bis zu etwa 12 h zur Reaktivierung eines abgeheilten Herdes kommen. Es zeigt sich dann eine runde bis ovale, scharf begrenzte, erythematöse bis lividrote Plaque variablen Durchmessers (wenige Millimeter bis zu über 10 cm). Zentral kann sich eine schlaffe Blase ausbilden, atypische Formen können urtikariell, kokardenförmig oder purpurisch aussehen. Klassischerweise handelt es sich um einen singulären Herd in akraler Lokalisation (Lippen, Genitale, Hände, Füße; Abb. 6) oder an der Schleimhaut (oral, genital). Es können aber auch multiple Läsionen auftreten (Abb. 7), mit der Maximalvariante eines generalisierten fixen Arzneimittelexanthems (generalized bullous fixed drug eruption, GBFDE). Die Abheilung dauert einige Tage bis zu mehrere Wochen und kann bräunlich pigmentierte Maculae zurücklassen.
Diagnostisches Vorgehen
Die Diagnose ergibt sich in der Regel aus dem typischen klinischen Bild. Histologisch finden sich lymphozytäre Infiltrate einer ödematös aufgelockerten papillären Dermis mit Epidermotropismus von CD8+-Lymphozyten. Junktional zeigen sich eine Blase bei Vakuolisierung und Einzelzellnekrosen basaler Keratinozyten. Epikutantestungen sollten in der abgeheilten Läsion durchgeführt werden, wobei eine mögliche Refraktärzeit von 4 Wochen zu berücksichtigen ist. Im Vergleich zu Spättyp-Reaktionen makulopapulöser Exantheme kann es bereits innerhalb von 24 h zu einer positiven Reaktion mit Erythem und Infiltration kommen.
Differenzialdiagnose
An Lippen und Genitale ist ein Herpes simplex auszuschließen, an der Mundschleimhaut ist zudem an Stomatitis aphthosa, Pemphigus vulgaris, Behçet-Syndrom und erosiven Lichen ruber zu denken. Disseminierte Herde sind von blasenbildenden Autoimmunerkrankungen, Erythema exsudativum multiforme und TEN abzugrenzen.
Therapie
In der Regel reicht neben dem Absetzen des auslösenden Medikaments eine topische Glukokortikoid-Therapie, bei generalisierten Verläufen ist eine systemische Glukokortikoid-Medikation zu erwägen. Erfolgreiche Toleranzinduktionen wurden beschrieben.

Akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP)

(Baker und Ryan 1968; Beylot et al. 1980)
Ätiopathogenese
Im Rahmen der Sensibilisierungsphase kommt es zur Induktion arzneimittelspezifischer, vorwiegend CD4+-T-Zellklone vom Typ IVd, die nach Migration in die Haut und dortiger erneuter Aktivierung durch Medikamentenantigene vor allem die Neutrophilen aktivierenden Faktoren CXCL8 und GM-CSF freisetzen. Hierdurch kommt es subkorneal und intraepidermal zu sterilen Pusteln. Eine Vielzahl an Medikamenten, einschließlich Glukokortikoiden, kann eine AGEP induzieren, am häufigsten sind Antibiotika, speziell Aminopenicilline und Makrolide, die Auslöser.
Klinik
Liegt noch keine Sensibilisierung vor, entwickelt sich innerhalb von 3 Wochen, ansonsten bei entsprechender Sensibilisierung innerhalb von nur wenigen Tagen, nach Beginn der Medikamenteneinnahme ein diffuses, ödematöses Erythem, das sich rasch großflächig ausbreitet. Sodann erscheinen vor allem in den Körperfalten zahlreiche, kleine (<5 mm Durchmesser), nicht follikulär gebundene Pusteln (Abb. 8). Gelegentlich können sie auch konfluieren und ein positives Nikolski-Zeichen imitieren. Außerdem können sich ein Gesichtsödem, Purpura (primär an den Beinen) und Schießscheibenläsionen ausbilden, bis zu 20 % der Betroffenen weisen eine Schleimhautbeteiligung auf. Zeitgleich entwickeln die Betroffenen Fieber über 38°C, Leukozytose und Neutrophilie. Trotz dieses initial sehr rasanten Krankheitsverlaufs fehlen jedoch in der Regel Zeichen einer Beteiligung innerer Organe. Innerhalb von 2 Wochen kommt es üblicherweise zur Abheilung mit einer feinen Schuppung, sodass die allgemeine Prognose gut ist. Komplikationen sind allerdings durch Sekundärinfekte bei gleichzeitig bestehenden Komorbiditäten möglich und äußern sich in einer Mortalitätsrate von bis zu 5 %.
Differenzialdiagnose
Wichtige Differenzialdiagnose sind Infekte unterschiedlicher Genese (bakterielle Follikulitiden, impetiginisierte Ekzeme, Staphylodermie, Mykosen, auch Virusinfektionen, die vermutlich für etwa 10 % nicht medikamentenallergischer AGEP-Fälle verantwortlich sind). Auch können schwere Hautreaktionen wie TEN imitiert werden und durch eine histopathologische Untersuchung auszuschließen sein. Weitere wichtige Differenzialdiagnosen sind die generalisierte pustulöse Psoriasis Typ von Zumbusch, die subkorneale Pustulose Sneddon-Wilkinson und die Pustulosis acuta generalisata, eine vor allem bei Kindern (die durchaus auch eine AGEP entwickeln können) auftretende Post-Streptokokken-Erkrankung.
Diagnostisches Vorgehen
Klinisch wegweisend sind stecknadelkopfgroße Pusteln auf flächigem Erythem, Fieber und eine Neutrophilie. Histologisch zeigen sich subkorneale und intraepidermale Pusteln, ein ausgeprägtes Ödem der papillären Dermis, perivaskuläre Infiltrate aus Neutrophilen sowie vereinzelte Eosinophile. Nach Abheilung empfiehlt sich ein Epikutantest, mit dem der Nachweis des nicht vertragenen Arzneimittels oft durch eine entsprechende pustulöse Spättyp-Reaktion gelingt.
Therapie
In der Regel reicht das Absetzen des auslösenden Medikaments, eine zusätzliche systemische Glukokortikoid-Therapie ist aufgrund des allgemein benignen Verlaufs in der Regel nicht erforderlich. Topisch empfehlen sich feuchte, gegebenenfalls desinfizierende Verbände.

DRESS (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms)

(Merritt und Putnam 1938; Bocquet et al. 1996)
Ätiopathogenese
Als Auslöser sind verschiedene Medikamente beschrieben, gegen die im Verlauf der Erkrankung T-Lymphozytensensibilisierungen nachgewiesen werden konnten. Zu diesen gehören vor allem Antikonvulsiva wie Carbamazepin, Phenytoin und Lamotrigen, aber auch andere Arzneimittel wie Allopurinol, Minocyclin, Dapson, Salazosulfapyridin, Nevirapin oder Abacavir. Der genaue Pathomechanismus ist unklar. So wird diskutiert, ob für die Pathogenese auch ein wiederholt festgestellter Immunglobulinabfall zu Beginn der Erkrankung oder eine Reaktivierung von Herpesviren, speziell HHV-6, im weiteren Verlauf bedeutsam sein könnten. Letztere wurde bei einem Teil der Patienten, vornehmlich aus dem asiatischen Raum, beschrieben und für die häufig zu beobachtenden Rezidive selbst nach Absetzen des auslösenden Medikaments verantwortlich gemacht.
Klinik
Die Latenz zwischen Beginn der Medikamenteneinnahme und Beschwerden beträgt durchschnittlich bis zu 6 Wochen, kann jedoch mit über 3 Monaten auch deutlich länger sein und unterscheidet sich damit von der anderer Arzneimittelexantheme. Üblicherweise stellt sich zuerst Fieber bis 40°C ein, ein paar Tage später gefolgt von einem relativ unspezifischen, meist makulopapulösen Exanthem (Abb. 9), das gelegentlich einem Erythrodermie exsudativum multiforme ähneln oder konfluieren und in eine Erythrodermie übergehen kann. Das Gesicht zeigt häufig ein Ödem mit kleineren Pusteln, die im Gegensatz zur AGEP meist follikulär gebunden sind. Orale Läsionen finden sich in der Regel nicht, gelegentlich sind jedoch auch Cheilitis, Enanthem oder einzelne Erosionen möglich. Des Weiteren zeigt sich eine Lymphadenopathie, an innerer Organbeteiligung findet sich zumeist eine Hepatitis. Auch eine interstitielle Nephritis ist möglich und stellt ein prognostisch ungünstiges Zeichen dar. Andere Organmanifestationen sind interstitielle Pneumonitis, Arthritiden, Myositis und Myokarditis, auch eine akute Pankreatitis wurde beschrieben.
Etwa 60–70 % der Betroffenen zeigen eine ausgeprägte Bluteosinophilie, die bis zu 2 Wochen verzögert auftreten kann. Weitere pathologische Laborparameter sind eine Leukozytose und atypische Lymphozyten, allerdings gibt es auch Berichte über eine Leukopenie und/oder Lymphopenie, zudem kann eine Erythropenie und Thrombopenie vorkommen. Bei bis zu 70 % findet sich ein Transaminasenanstieg, selten ist eine Proteinurie zu beobachten. Schwere Volaufe können mit einem fulminanten Leberversagen einhergehen die Mortalität liegt bei bis zu 20 %.
Interessanterweise führt das Absetzen des auslösenden Medikaments nicht immer zur baldigen Besserung. Vielmehr kann es sogar zur paradoxen Zunahme der Symptome kommen, ebenso sind im weiteren Verlauf wiederholte Rezidive möglich. Die Abheilung geht meist mit einer exfoliativen Dermatitis einher.
Differenzialdiagnose
Häufigste Differenzialdiagnose ist ein viraler Infekt (beispielsweise durch Epstein-Barr-, Zytomegalie- oder Hepatitis-Viren), auch ein makulopapulöses Arzneimittelexanthem in Kombination mit einem Infekt ist möglich. Bei Übergang in eine Erythrodermie mit anschließender exfoliativer Dermatitis kann die Abgrenzung zur TEN schwierig sein. DRESS zeigt in der Regel keine ausgeprägte Schleimhautbeteiligung, bei der TEN finden sich keine atypischen Lymphozyten. Ferner kann ein akuter Schub eines systemischen Lupus erythematodes ähnlich verlaufen. Selten können auch hämatologische Erkrankungen wie die idiopathische, selbstlimitierende Lymphadenopathie oder das Hypereosinophilie-Syndrom ein DRESS imitieren.
Diagnostisches Vorgehen
Die Diagnose gründet sich auf dem klinischen Symptomenkomplex aus:
  • Exanthem
  • Systemische Organbeteiligung (Lymphadenopathie mit Lymphknoten >2 cm, Hepatitis, Nephritis, Pneumonie und/oder Myokarditis)
  • Blutbildauffälligkeiten (Eosinophilie und/oder atypische Lymphozyten).
Dabei müssen mindestens drei der vier Kriterien erfüllt sein. Histologisch zeigt sich ein lymphozytäres Infiltrat, das diffus, lichenoid und/oder perivaskulär angeordnet sein kann. Gelegentlich sind atypische Lymphozyten, die einen Epidermotropismus aufweisen, sowie vereinzelte eosinophile Granulozyten präsent. Die Laboruntersuchungen umfassen Differenzialblutbild, Lebertransaminasen, Kreatinin, Herzenzyme sowie Pankreasenzyme, an bildgebender Diagnostik Röntgenthorax und Abdomensonografie, gegebenenfalls Herzechografie. Zum Nachweis des auslösenden Arzneimittels kann nach Abheilung ein Epikutantest durchgeführt werden, von einem oralen Provokationstest ist bei diesem potenziell schwer verlaufenden Krankheitsbild jedoch abzuraten.
Therapie
Glukokortikoide werden in einer Dosis von etwa 0,5–1 (bis zu 1,5) mg/Prednisolonäquivalent/kg empfohlen. Selbst bei rascher Besserung sollten sie aufgrund der hohen Rezidivgefahr jedoch langsam über 6–8 Wochen ausgeschlichen werden. Alternative Behandlungsformen beinhalten eine intravenöse Pulstherapie mit Methylprednisolon (30 mg/kg über 3 Tage), intravenöse Immunglobuline oder Plasmapherese.

Serumkrankheit

Ätiopathogenese
Fremdeiweiße wie heterologe Seren, Vakzine, Immunglobuline (einschließlich monoklonaler Antikörper) können mit antigenspezifischen IgG (selten IgM)-Antikörpern Komplexe bilden, die zu einer Aktivierung des Komplementsystems mit Fieber, Exanthem und Arthralgien führen. Ähnliche Beschwerden können auch durch Arzneimittel wie β-Laktam-Antibiotika (speziell Cefaclor, Cephalexin, Amoxicillin), Trimethoprim-Sulfamethoxazol, nichtsteroidale Antiphlogistika oder Diuretika ausgelöst werden, wobei der Pathomechanismus unklar ist.
Klinik
Das Beschwerdebild ist gekennzeichnet durch Fieber, urtikarielle Exantheme, Arthralgien, Lymphadenopathie und Leukozytopenie, von denen mindestens drei für die Diagnose vorliegen müssen. Die Symptome stellen sich etwa 5–10 Tage nach Beginn der Medikamentengabe ein, bei bereits bestehender Sensibilisierung sind Beschwerden bereits innerhalb weniger Stunden möglich. Im weiteren Verlauf kann es zur inneren Organbeteiligung, insbesondere Glomerulonephritis, kommen.
Diagnostisches Vorgehen
Selten lassen sich IgG-Antikörper auf die auslösenden Medikamente nachweisen. Eine besondere Herausforderung kann die Abgrenzung zu einer Infektion darstellen.

Weitere Arzneimittelexantheme

Arzneimittelreaktionen können verschiedene Dermatosen imitieren und werden dann je nach ihrem Erscheinungsbild als Pityriasis-rosea-ähnliches, psoriasiformes, anuläres oder multiformes Arzneimittelexanthem bezeichnet. Eine Sonderform stellt die Erythrodermie dar, die mit einer generalisierten Lymphadenopathie einhergehen und als Komplikationen Hypothermie, Flüssigkeits- und Elektrolytverluste sowie eine kardiale Dekompensation zur Folge haben kann. Ob eine Erythrodermie direkt durch Arzneimittel ohne vorherige Hautveränderungen hervorgerufen werden kann oder vielmehr aus einem vorbestehenden Arzneimittelexanthem entsteht, wird kontrovers diskutiert.

Spezifische Haut- und Adnexveränderungen

Purpura

Arzneimittelbedingte Blutungen lassen sich nach zugrunde liegendem Pathomechanismus in zwei Arten klassifizieren: eine Gruppe, die auf einer beeinträchtigten Blutgerinnung beruht, und eine, die Folge einer Schädigung der Blutgefäße ist. Die bedeutsamste Form medikamentös bedingter Hämostasestörungen ist die thrombozytopenische Purpura. Ursache kann eine toxische Knochenmarksuppression durch Zytostatika (Typ-A-Reaktion) oder eine durch Antikörper vermittelte Schädigung der Thrombozyten (Typ-B-Reaktion) sein. So können Arzneimittel wie Diuretika oder Penicilline die Synthese komplementaktivierender Antikörper induzieren, die sich gegen Neoantigene aus Thrombozytenproteinen und Medikament richten oder an kreuzreaktive Strukturen auf den Thrombozyten binden.
Diese medikamentenallergische Thrombozytopenie kann bei bereits Sensibilisierten sehr rasch (innerhalb von 30 min bis wenigen Stunden) auftreten. Bei Thrombozytenabfall unter etwa 30.000/μl sind akute Blutungen möglich, meist an Bereichen mit erhöhtem hydrostatischen Druck (Unterschenkel) oder stärkerer mechanischer Belastung (Mundschleimhaut). Es zeigen sich Petechien, aber auch großflächigere Hautblutungen oder sogar Organblutungen; auch hämorrhagische Blasen sind möglich. Nach Absetzen des Auslösers kommt es üblicherweise innerhalb von 2 Wochen wieder zur Normalisierung der Thrombozytenzahl, wobei die Gabe systemischer Glukokortikoide oder gar von Thrombozytenkonzentraten diese Zeitspanne deutlich verkürzen kann. Ferner können Medikamente durch eine Interferenz mit der Gerinnungskaskade zu Blutungen führen. Ein Beispiel sind heparinbedingte Mikroblutungen in den Haarfollikeln, die zu einem reversiblen Effluvium führen können.
Arzneimittelinduzierte Blutungen durch Gefäßschäden können toxisch entstehen (beispielsweise aufgrund der Schädigung des perivaskulären Kollagens durch Glukokortikoide) oder durch eine Gefäßentzündung. Häufigste Form ist die Vasculitis allergica (Kap. „Vaskulitis“), eine leukozytoklastische Vaskulitis, die durch Immunkomplexe aus Medikament und dagegen gerichteten Antikörpern entsteht (Typ III nach Coombs und Gell). Etwa 20 % aller leukozytoklastischen Vaskulitiden sind medikamentös induziert, typische Auslöser sind Antibiotika, nichtsteroidale Antiphlogistika, Propylthiouracil, Allopurinol und Isotretinoin. Histologischer Hinweis auf eine arzneimittelinduzierte Vaskulitis ist eine Eosinophilie, im Vergleich zur nichtmedikamentösen Vaskulitis findet sich seltener eine Systembeteiligung. Die Identifikation auslösender Arzneimittel kann sich allerdings schwierig gestalten, da keine adäquaten Haut- oder Labortests existieren und ein Provokationstest sich aufgrund möglicher Schädigung innerer Organe verbietet.
Diskutiert wird ein ätiopathogenetischer Einfluss von Arzneimitteln auch bei verschiedenen anderen Vaskulitiden wie der Urtikariavaskulitis, Purpura Schönlein-Henoch und ANCA-Vaskulitiden.

Bullae

Blasige Arzneimittelreaktionen können durch UV-Licht-mediierte energetische Anregung pharmakologischer Substanzen als eine phototoxische Reaktion entstehen (Kap. „Photodermatosen“). Zu den auslösenden Medikamenten zählen Tetrazykline, Chinolone, nichtsteroidale Antiphlogistika, Antimalariamittel, Chemotherapeutika wie Dacarbacin, Vinblastin, Fluorouracil, Tegafur, Doxorubicin und Hydroxyurea sowie schwefelhaltige Arzneimittel wie Sulfonamide, Hydrochlorothiazide oder Furosemid. Phototoxische Arzneimittelreaktionen unter dem Bild einer Porphyria cutanea tarda werden als Pseudoporphyrie bezeichnet und können beispielsweise durch Naproxen, Nalidixinsäure, Tetrazykline oder Schleifendiuretika wie Furosemid und Torsemid ausgelöst werden. Auch UV-Licht-unabhängige Blasen durch nichtsteroidale Antiphlogistika wurden beschrieben.
Immunologische Arzneimittelreaktionen, die mit Blasen einhergehen können, sind fixes Arzneimittelexanthem und schwere Arzneimittelreaktionen wie TEN (Kap. „Schwere kutane Arzneimittelreaktionen“). Diskutiert wird, ob bestimmte Medikamente bullöse Autoimmundermatosen (Kap. „Bullöse Autoimmundermatosen“) induzieren oder zumindest imitieren können, so beispielsweise jodhaltige Präparate die Dermatitis herpetiformis. Am ehesten scheinen ansonsten Arzneimittel, die Thiole oder Sulfhydrylgruppen (die dann zu Thiolen metabolisiert werden) enthalten, wie ACE-Hemmer, D-Penicillamin, Propanolol, Indomethacin, Vancomycin oder Phenylbutazon, in der Lage zu sein, bullöse Arzneimittelreaktionen (unter dem Bild eines Pemphigus foliaceus oder einer linearen IgA-Dermatose) auszulösen. Pathogenetisch wird eine direkte Störung der Keratinozytenadhäsion durch Interaktion reaktiver Schwefelgruppen mit Bestandteilen der Keratinozytenoberfläche vermutet, aber auch die Induktion autoimmunologischer Prozesse.

Pusteln

Halogensalze (zum Beispiel kaliumbromidhaltige Antiepileptika) können akneiforme pustulöse Arzneimittelreaktionen auslösen.

Knoten

Subkutane Knoten können Zeichen einer arzneimittelinduzierten Pannikulitis sein. Diese kann durch fälschliche subkutane Injektion von intramuskulär zu applizierenden Medikamenten entstehen. Diskutiert wird, ob das Erythema nodosum (Kap. „Erkrankungen des Fettgewebes“) auch durch eine hypererge Arzneimittelreaktion (mögliche Auslöser: Kontrazeptiva, nichtsteroidale Antiphlogistika, Sulfonamide, Pyrazolone) hervorgerufen werden kann. Das Bromoderma tuberosum bezeichnet rotbraune, granulomatöse Knoten, die Pusteln aufweisen und zentral ulzerieren können und sich vornehmlich an den Streckseiten der Beine und im Gesicht als Folge einer Bromideinnahme finden.
Eine eher flächige Gewebsvermehrung stellt die medikamentös bedingte Gingivahyperplasie dar, die im englischen Sprachgebrauch auch als gingival overgrowth bezeichnet wird und durch Kalziumantagonisten, verschiedene Antikonvulsiva wie Phenytoin oder Valproat sowie Immunsuppressiva wie Cyclosporin hervorgerufen werden kann. Diese lassen sich lasertherapeutisch behandeln, allerdings kann es trotz Absetzen der Medikamente zu Rezidiven kommen.

Teleangiektasien

Kasuistische Beschreibungen weisen auf eine Assoziation der Einnahme von Kalziumkanalblockern wie Nifedipin, Amlodipin und Felodipin mit der Entwicklung von Teleangiektasien hin. Eine mögliche Erklärung ist das stärkere Ansprechen aktinisch oder traumatisch vorgeschädigter Gefäße auf die gefäßdilatierende Wirkung dieser Pharmaka.

Nekrosen

Kutane Nekrosen können durch direkte zytotoxische Arzneimittelreaktionen entstehen, wie sie durch Zytostatika-Paravasate möglich sind, oder ein Medikament kann auch indirekt einen Gewebeschaden (beispielsweise durch Begünstigung einer Hypoxie) hervorrufen. So sind Cumarin-Nekrosen Folge von Endstromthrombosen aufgrund initialer Hyperkoagulabilität unter Cumarin-Therapie. Grund ist ein im Vergleich zum Protein C verzögerter Abfall des prokoagulativen Prothrombins, das eine längere Halbwertszeit aufweist. Wenige Tage nach Beginn der Cumarin-Einnahme entwickeln sich auf druckschmerzhaften Erythemen hämorrhagische Nekrosen. Die Behandlung ist auf Heparinderivate umzusetzen.
Ein anderes Beispiel ist die Embolia cutis medicamentosa (Freudenthal 1924; Nicolau 1925), die auf arteriellen Emboli oder Gefäßspasmen nach versehentlicher intra-/paraarterieller Medikamenteninjektion beruht. Innerhalb weniger Minuten bis Stunden kommt es zur peripheren, schmerzhaft lividen Verhärtung, gelegentlich als Livedo racemosa dem Verlauf des geschädigten Gefäßes folgend, und schließlich zur nekrotischen Demarkierung, die bis in die Muskulatur reichen kann. Die Therapie ist symptomatisch und beinhaltet in erster Linie die Gabe nichtsteroidaler Antiphlogistika.
Die heparininduzierte Hautnekrose beruht auf einer immunologischen Typ-B-Arzneimittelreaktion und ist Folge einer heparininduzierten Thrombozytopenie (HIT). Verantwortlich hierfür sind IgG-Antikörper, die gegen Aggregate aus Heparin und Plättchenfaktor 4 gerichtet sind und mit diesen Immunkomplexe bilden, die von Fc-Rezeptoren der Thrombozyten gebunden werden. Dies führt zur Aktivierung und Destruktion der Blutplättchen. Es kommt zum Abfall der Thrombozyten um mehr als 50 % oder unter 100.000/μl und paradoxer venöser und/oder arterieller Thromboembolien bei bis zu 3 % der Betroffenen. Diese entstehen etwa 5–15 Tage nach Beginn der Heparinbehandlung, bei einer zuvor erfolgten Sensibilisierung innerhalb der letzten 100 Tage bereits nach 3–5 Tagen. Es zeigen sich schmerzhafte, erythematöse Plaques mit zentraler, gelegentlich blasiger Nekrose, die auch an injektionsfernen Stellen auftreten können und den Cumarin-Nekrosen ähneln. Gelegentlich lassen sich die auslösenden Antikörper funktionell oder serologisch nachweisen. Das Risiko einer HIT ist auf unfraktioniertes im Vergleich zu niedermolekularem Heparin etwa 10-mal höher, therapeutisch empfiehlt sich eine Umstellung auf Danaparoid, Hirudine oder Argatroban, wobei es sich je nach Indikation hierbei um einen Heilversuch handeln kann.

Ulzera

Letztendlich können alle durch Arzneimittel induzierten Nekrosen in Ulzera übergehen. Typische Beispiele sind lokalisierte Ulzera an den Injektionsstellen von IFN-α, die dosisunabhängig auftreten (Abb. 10), und akrale Ulzera auf Methotrexat oder Hydroxyurea.

Haarwuchsveränderungen

Die häufigste und psychosozial bedeutsamste Veränderung ist die Alopezie, die entweder auf einem rasch einsetzenden Anagen- oder verzögert auftretenden Telogeneffluvium beruht. Während ersteres Ausdruck einer zytotoxischen Reaktion auf hoch dosierte Zytostatika ist, kann letzteres Folge unterschiedlicher Medikamente und Mechanismen sein, wie einer direkten oder indirekten zytotoxischen Reaktion auf Zytostatika, Kinase-Inhibitoren, Cumarin und Heparin oder einer hormonellen Störung durch Kontrazeptiva, Thyreostatika oder den Ovulationsauslöser Clomifen. Typischerweise ist der Haarverlust reversibel, für Busulfan wurde jedoch auch eine nekrotisierende Alopezie beschrieben. Ciclosporin, Minoxidil, Glukokortikoide und Phenytoin induzieren dagegen eine Hypertrichose. EGF-Rezeptor-Antagonisten können zu Haarwuchsstörungen mit Veränderungen der Haartextur und einer Trichomegalie führen.

Nagelveränderungen

Die meisten ungualen Arzneimittelreaktionen beruhen auf einer toxischen Schädigung der Matrix durch Zytostatika und resultieren in einer Onychodystrophie. Diese zeigt sich bei zyklusabhängiger Wuchsschädigung durch repetitive Beau-Reil-Querfurchen. Des Weiteren kann es insbesondere auf Mercaptopurine auch zu einer Photoonycholyse kommen. Eine spezifische Reaktion auf Docetaxel, die bei bis zu 40 % aller Behandelten auftritt, ist die Onychomadesis. Brüchige Nägel können Folge sowohl von Zytostatika als auch Retinoiden sein. EGF-Rezeptor-Antagonisten führen gelegentlich zu Paronychien, Kinase-Inhibitoren zu subungualen Splinter-Hämorrhagien. Zudem können Zytostatika eine Vielzahl von Nagelverfärbungen verursachen, wie Hyperpigmentierungen (Bleomycin, Busulfan, Cyclophosphamid, Dacarbazin, Docetaxel, Fluorouracil, Methotrexat) oder Leukonychien (Cisplatin, Cytarabin, Vincristin).

Verfärbungen

Verschiedene Medikamente können sich in Haut, Schleimhaut, Haaren oder Nägeln anreichern und hierbei auf unterschiedliche Weise zu Verfärbungen führen. Tetrazyklinablagerungen in Zähnen und Knochen führen zu gelblich-fluoreszierenden, in kutanen Osteomen zu bläulichen Verfärbungen. Minozyklin kann nach Phagozytose in dermalen Makrophagen Komplexe mit Hämosiderin bilden, die eine graublaue Verfärbung von Narben hervorrufen. Zahlreiche Zytostatika sind in der Lage, entweder generalisierte (so Busulfan, Doxorubicin, Dactinomycin) oder lokalisierte (Cisplatin, Cyclophosphamid, Mitoxantron, Hydroxyurea) Hyperpigmentierungen, möglicherweise durch direkte toxische Melanozytenschädigung, hervorzurufen.
Eine sehr charakteristische Arzneimittelreaktion löst Bleomycin in Form streifenförmiger Erytheme aus, die in Anlehnung an die durch Selbstgeißelungen christlicher Laienbewegungen des 13. Jahrhunderts hervorgerufenen, ähnlich konfigurierten Verletzungen als Flagellantendermatitis (flagellum, lat.= Geißel, Peitsche) bezeichnet werden. Innerhalb von 24 h bis mehreren Wochen nach Beginn der Bleomycin-Therapie zeigen sich bei bis zu 20 % der Behandelten streifige, zuweilen urtikariell elevierte und pruriginöse Erytheme, die in bis zu mehrere Monate persistierende Hyperpigmentationen übergehen (Abb. 11). Die Entstehung der Dermatitis ist dosisabhängig, wurde aber auch schon nach intrapleuraler und sogar intraläsionaler (Injektion in Verrucae plantaris) Applikation beobachtet.
Andere Arzneimittel verursachen erst nach photoinduzierten Reaktionen Farbänderungen. Dies ist meist Folge kutaner Anreicherung und phototoxischer Melanozytenschädigung. Beispiel ist die blaugraue Verfärbung sonnenlichtexponierter Haut nach meist langjähriger Einnahme von Amiodaron, dessen Abbauprodukte UV-strahlungsabhängig in der Haut akkumulieren und zu einer toxischen Melanozytenschädigung mit Melaninpigmentverlust führen. Weitere Medikamente, die ähnliche lichtgekoppelte Pigmentierungen der Haut verursachen, sind Chloroquin und Hydroxychloroquin, Phenothiazine, Phenytoin, Clofazimin und Tetrazykline. Östrogene können eine UV-strahlungsabhängige Melaninpigmentierung (Melasma) verursachen.
Hypopigmentierungen können im Rahmen einer durch Interleukin-2 induzierten Vitiligo oder reversibel durch Multikinase-Inhibitoren wie Imatinib und Sunitinib (vermutlich durch Hemmung der Tyrosinkinase c-Kit) entstehen. Sunitinib kann zudem auch eine vorübergehende Gelbfärbung der Haut etwa 1 Woche nach Therapiebeginn verursachen. Streifige Hypopigmentierungen der Haare (Achromotrichie) sind nach längerer Einnahme von Chloroquin oder Hydroxychloroquin möglich.

Kutane Arzneimittelreaktionen durch Zytostatika und Biomodulatoren

Kutane Arzneimittelreaktionen durch Zytostatika

Zytostatika sind Medikamente, die aufgrund von spezifischen Interaktionen mit der DNA-Replikation oder der Ausbildung der Mitosespindel die Zellteilung hemmen. Neben der erwünschten Hemmung neoplastischer Zellproliferation zeigen sie zahlreiche unerwünschte Wirkungen, zu denen auch charakteristische mukokutane Krankheitsbilder gehören (Tab. 4). Haar- und Nagelveränderungen sowie Verfärbungen sind in den vorherigen entsprechenden Abschnitten bereits beschrieben.
Tab. 4
Häufige kutane Arzneimittelreaktionen durch Zytostatika*
Zytostatikum
Reaktion
Bleomycin
Flagellantendermatitis, neutrophile ekkrine Hidradenitis, Alopezie, Radiatio-Recall, Beau-Reil-Linien, Onycholyse, bräunliche Lunulaverfärbung
Cisplatin
Hand-Fuß-Syndrom (selten), fleckige Hyperpigmentierungen (streckseitig, Druckareale, Schleimhaut, Nägel), Beau-Reil-Linien, Leukonychie
Cyclophosphamid
Hand-Fuß-Syndrom (selten), Stomatitis (selten), neutrophile ekkrine Hidradenitis, Radiatio-Recall, Hyperpigmentierung (auch Gingiva, palmoplantar, Nägel), Alopezie, Haarverfärbungen (rot bis schwarz), Beau-Reil-, Mührke-Linien, Onycholyse
Cytarabin
Hand-Fuß-Syndrom, Stomatitis (selten), neutrophile ekkrine Hidradenitis, Alopezie, Radiatio-Recall, Beau-Reil-Linien, Leukonychie
Dacarbazin
Phototoxizität, Alopezie, Hyperpigmentierung (auch Nägel)
Daunorubicin
Alopezie, Radiatio-Recall, Beau-Reil-, Mees-Linien, Onycholyse, Hyperpigmentierung der Nägel
Docetaxel, Paclitaxel
Exantheme, Hand-Fuß-Syndrom, Stomatitis, Pseudosklerodermie, irritierte aktinische Keratosen (Docetaxel), Radiatio-Recall, Beau-Reil-Linien, Onycholyse, Hyperpigmentierung
Doxorubicin
Stomatitis, Hand-Fuß-Syndrom, irritierte aktinische Keratosen, Alopezie, neutrophile ekkrine Hidradenitis, Radiatio-Recall, Phototoxizität, blau-graue Hyperpigmentierung (Gesicht, Zunge und Wangenschleimhaut, Hals, Schultern, Hände, Füße, Nägel), Beau-Reil-Linien, Onycholyse
Fluorouracil
Hand-Fuß-Syndrom (selten), Radiatio-Recall, Phototoxizität, irritierte aktinische Keratosen, Hyperpigmentierung (insbesondere Zunge, Konjunktiven, Nägel), Onycholyse, Nagelverdickung
Gemcitabin
Exantheme, Stomatitis, Radiatio-Recall, Pseudosklerodermie, Alopezie
Hydroxyurea
Lichenoides Exanthem, Hand-Fuß-Syndrom (selten), Ulzera (Extremitäten), Radiatio-Recall, Phototoxizität, Hyperpigmentierung (auch Zunge, Wangenschleimhaut, Nägel), Alopezie, Onycholyse
Methotrexat
Stomatitis, Hand-Fuß-Syndrom (selten), Ulzera (Extremitäten), Alopezie, Phototoxizität, Radiatio-Recall, UV-Recall, braune Hyperpigmentierung (auch Lunula), streifige Hyperpigmentierung, blonde Haare, Beau-Reil-Linien, Onycholyse
Vinca-Alkaloide
Hand-Fuß-Syndrom, Stomatitis (selten), Radiatio-Recall, Alopezie, Beau-Reil-Linien, Leukonychie
*Ausgenommen: akute toxische (Paravasate) und immunologische (Hypersensitivitäten) Reaktionen

Paravasatreaktionen

Bis zu 6 % aller Zytostatika-Patienten sind von Infusionsparavasaten betroffen. Irritative, nicht nekrotische Reaktionen sind durch indurierte Erytheme und brennende Schmerzen sowie Spannungsgefühl gekennzeichnet. Die Beschwerden klingen meist rasch wieder ab. Nekrotische Reaktionen, die um Tage bis Wochen verzögert auftreten können, äußern sich initial ähnlich, in den folgenden Tagen kommt es jedoch zu zunehmender Verhärtung, Schmerzen und bräunlichen Verfärbung. Blasen können auftreten, die in nekrotisch zerfallende, tiefe und schlecht heilende Ulzera übergehen können. Für die notfallmäßige Versorgung chemotoxischer Paravasate wird auf die entsprechenden Leitlinien onkologischer Zentren verwiesen (zum Beispiel SOP Paravasate der Universitätsklinik Ulm, siehe Literaturverzeichnis).

Hypersensitivitätsreaktionen

Sämtliche Zytostatika können auch allergische oder pseudoallergische Arzneimittelreaktionen hervorrufen, häufig sind leichtere Reaktionen wie Pruritus, Flush oder milde Urtikaria. Besonders oft zeigen sich anaphylaktische Reaktionen auf Paclitaxel, dessen Trägerstoff Cremophor ein unspezifischer Histaminliberator ist, und Platinsalze. Für die Gabe von Paclitaxel wird eine prophylaktische Prämedikation mit Dexamethason und Antihistaminika empfohlen, für Platinsalze existieren Desensibilisierungsprotokolle.

Stomatitis

Etwa 40 % aller mit Zytostatika behandelten Patienten entwickeln orale Läsionen, häufige Auslöser sind Bleomycin, Daunorubicin, Doxorubicin, Docetaxel, Fluorouracil und Methotrexat. Direkte schleimhauttoxische Reaktionen zeigen sich innerhalb von 1 Woche durch Enantheme und Aphthen. Stomatitis aufgrund chemotherapeutischer Myelosuppression äußert sich dagegen meist erst nach 2 Wochen mit enoralen Blutungen und schmerzhaften, aphthösen Infekten, wobei mukosale Entzündungszeichen aufgrund der Neutropenie fehlen können. Sorgfältige orale Hygienemaßnahmen stehen sowohl therapeutisch (neben desinfizierenden und analgesierenden Mundspüllösungen) als auch präventiv im Vordergrund.

Hand-Fuß-Syndrom

(Zuehlke 1974)
Synonyme
Zahlreiche Synonyme wie akrales Erythem, Burgdorf-Syndrom (Burgdorf et al. 1982), palmoplantares Erythem oder palmoplantare Erythrodysästhesie existieren für dieses Krankheitsbild.
Ätiopathogenese und Klinik
Bis zu 42 % aller Zytostatika-Patienten sind betroffen, vornehmliche Auslöser sind Anthrazykline (Doxorubicin), Taxane (Docetaxel) und Pyrimidinanaloga (Cytarabin, 5-Fluoruracil, Capecitabin), aber auch andere Medikamente (Zytostatika anderer Substanzklassen, Multikinase-Inhibitoren). Pathogenetisch wird von einer toxischen Reaktion nach vermehrter Freisetzung in schweißdrüsenreichen und druckbelasteten Arealen ausgegangen. Diese äußert sich zunächst in palmoplantaren Dysästhesien, die innerhalb weniger Tage in brennende Schmerzen und scharf begrenzte, ödematöse Erytheme übergehen. Eine Zunahme der Beschwerden in der Hornschicht ist möglich. Im weiteren Verlauf kann es zur flächigen Ablösung der Hornhaut mit Ulzerationen kommen. Zuweilen können auch Hand- und Fußrücken sowie die Intertrigines betroffen sein. Eine Sonderform ist die fixe erythrodysästhetische Plaque, die sich mit ähnlicher Symptomatik proximal der intravenösen Injektion von Doxitaxel zeigen kann.
Bei Tumorpatienten unter Zytostatika-Therapie, die eine Knochenmarktransplantation erhalten haben, ist differenzialdiagnostisch eine akute GVHD auszuschließen. Histologisch zeigt sich je nach Schweregrad eine zunehmende Nekrose basaler Keratinozyten, die letztendlich die gesamte Epidermis beteiligen kann. Findet sich histologisch eine ekkrine squamöse Syringometaplasie, wird oft der Begriff chemotherapieinduzierte ekkrine squamöse Syringometaplasie verwendet. Hier sind die Körperfalten oft betroffen.
Therapie
Eine wirksame Therapie existiert nicht, eine Besserung stellt sich meist erst nach Dosisreduktion oder Absetzen des Zytostatikums ein. Unterstützend werden harnstoffhaltige Externa, topische Glukokortikoide und Bäder mit Kaliumpermanganat oder Gerbstoffen empfohlen. Prophylaktisch stehen die Meidung druckbelastender Tätigkeiten, rückfettende Hautpflege und lauwarme Bäder im Vordergrund. Gegebenenfalls können auch vorherige Eisbäder durch lokale Drosselung der Durchblutung oder die Gabe von Pyridoxin (150–300 mg/Tag) hilfreich sein.

Ekkrine neutrophile Hidradenitis

(Harrist et al. 1982)
Die ekkrine neutrophile Hidradenitis wird als eine durch Zytostatika induzierte, direkte toxische Schädigung ekkriner Schweißdrüsenepithelien angesehen. Allerdings kann sie auch unabhängig von einer Chemotherapie auftreten. Sie äußert sich als fieberhaftes Exanthem mit meist asymptomatischen rötlich lividen Maculae, Papeln, Pusteln und Plaques, das meist innerhalb der ersten 3 Wochen nach Beginn der Zytostatika-Therapie auftritt und 1–4 Wochen nach ihrem Ende wieder abheilt. Breite Differenzialdiagnosen wie virale Exantheme und Arzneimittelexantheme, Sepsis, Leukemia cutis, Erythema multiforme oder Sweet-Syndrom sind auszuschließen. Charakteristisch ist die Histologie, die ein dichtes neutrophiles Infiltrat um die ekkrinen Drüsen mit Nekrose einzelner Drüsenepithelien zeigt. Eine neutrophilenarme Variante wird bei stark neutropenischen Patienten diskutiert. Die Therapie beschränkt sich auf antipyretische, gegebenenfalls antipruriginöse Maßnahmen, der Erfolg systemischer Glukokortikoide ist zweifelhaft.

Strahlenassoziierte Arzneimittelreaktionen

Zytostatika können die Toxizität einer zeitgleichen oder im Abstand weniger Tage zuvor applizierten Radiatio deutlich steigern. Es kann dann zu einer ausgedehnten Radiodermatitis mit Nekrosen und Ulzerationen kommen. Radiatio-Recall beschreibt eine Dermatitis, die sich innerhalb weniger Stunden bis Tage (selten auch Wochen) nach Einleitung einer Zytostatika-Therapie in einem vormals bestrahlten Areal zeigt und deren Stärke von Dosis und zeitlichem Abstand der Strahlentherapie abhängt, wobei die Latenz über 10 Jahre betragen kann. Auslöser sind zumeist Doxorubicin und Dactinomycin, aber auch eine Vielzahl anderer Zytostatika. Methotrexat kann in ähnlicher Weise ein UV-Recall auslösen, wobei die UV-Strahlung allerdings nicht länger als 5 Tage her sein darf. Die Behandlung ist jeweils symptomatisch, meist besteht keine Notwendigkeit zum Abbruch der Chemotherapien.

Irritierte aktinische Keratosen

Aktinische Keratosen können etwa 1 Woche nach Beginn einer systemischen Therapie mit 5-Fluoruracil Entzündungszeichen wie Rötung, Schwellung und Schuppung als Zeichen einer zytotoxischen Reaktion entwickeln, etwa 1–4 Wochen später kommt es zur Regression der Präkanzerosen. Auch für andere Zytostatika ist dieser Effekt beschrieben.

Pseudosklerodermie

Für Doxetaxel und Gemcitabin wurde die Entwicklung sklerodermieartiger Hautveränderungen beschrieben, entweder an den Extremitäten oder im Gesicht, die nach Beendigung der Therapie vollkommen reversibel waren. Bleomycin kann sklerodermieähnliche Verhärtungen an den Händen hervorrufen. Die Pathogenese ist jeweils unklar.

Kutane Arzneimittelreaktionen durch Biomodulatoren

Biomodulatoren, im englischen Sprachgebrauch auch als biological response modifiers bezeichnet, stellen eine relativ neue, sich ständig erweiternde Gruppe an Arzneimitteln dar, deren gemeinsames Kennzeichen die Modulation biologischer Signale ist. Diese hat eine therapeutisch gewünschte Reaktion zur Folge, die auf einer Interferenz mit Zellproliferation, Stoffwechsel- oder immunologischen Prozessen beruht. Wesentliche Wirkstoffe sind zum einen Peptide, Proteine und Nukleinsäuren, die als Biologika bezeichnet werden, da sie biologisch produziert, also in (gentechnisch modifizierten) Zellen hergestellt oder aus ihnen extrahiert werden, zum anderen Fusionsproteine, die als lösliche Zytokinrezeptoren oder Zellliganden fungieren. Erstere beinhalten beispielsweise rekombinante Zytokine wie Interferone und Interleukine sowie monoklonale Antikörper, die entweder humanen, murinen oder chimären Ursprungs sind. Letztere umfassen Zytokin- und Enzyminhibitoren wie die TNF-α- und Kinase-Hemmer. Vornehmliche Einsatzbereiche sind die Behandlungen von Tumoren und chronisch-entzündlichen Erkrankungen.
Wie für andere Arzneimittel lassen sich die Nebenwirkungen der Biomodulatoren unterteilen in Typ-A-Reaktionen, die durch das biologische Wirkungsprofil bedingt sind, und Typ-B-Reaktionen, die auf gegen das jeweilige Peptid oder Protein gerichteten Immunreaktionen beruhen.

Typ-A-Reaktionen durch Biomodulatoren

Aufgrund ihrer pleiotropen, oft noch nicht umfassend bekannten biologischen Effekte und Wechselwirkungen mit unterschiedlichen, insbesondere auch immunologischen Signalkaskaden findet sich ein breites Spektrum an Typ-A-Nebenwirkungen. Ihre Aufzählung wäre zu umfangreich, sodass ausgesuchte Beispiele der häufigsten beziehungsweise wesentlichen kutanen Reaktionen unterschiedlicher Substanzgruppen vorgestellt werden (Tab. 5).
Tab. 5
Kutane Arzneireaktionen von biological response modifier
Substanzgruppe
Präparat
Indikation
Reaktion
Klinik
Zytokine
IFN-α
Autoimmunphänomene
Psoriasis, Vitiligo, systemische Sklerose, Autoimmunthyreoiditis
Zytokin-Inhibitoren
TNF-α-Blocker
(Infliximab, Adalimumab, Etanercept)
Immunsuppression
Reaktivierung Virushepatitis, Tuberkulose
Paradoxe Reaktion
Induktion von Psoriasis, multiple Sklerose, Lupus erythematodes
Signaltransduktions-Inhibitoren
EGFR-Inhibitoren
(Cetuximab, Panizumumab, Erlotinib, Gefitinib, Afatinib)
Karzinome (zum Beispiel Mamma, Kolon)
Hemmung MAP-Kinase-Weg
papulopustulöses Exanthem, Xerose, Blepharitis, Paronychien, Haarwuchsstörungen (dünner/brüchiger/gewellter Haarwuchs, Trichomegalie)
BRAF-Inhibitoren
(Vemurafenib, Dabrafenib)
Malignes Melanom
Paradoxe RAF-Aktivierung
Keratosen, Plattenepithelkarzinome, Photosensitivität, Zweitmelanome
MEK-Kinase-Inhibitoren
(Trametinib, Selumetinib, Cobimetinib)
Malignes Melanom
Hemmung MAP-Kinase-Weg
Papulopustulöses Exanthem, Xerose, Paronychien, Haarwuchsstörungen
Tyrosinkinase-Inhibitoren
(Imatinib, Pazopanib, Sorafenib, Sunitinib, Vandetanib)
Lymphoproliferative Erkrankungen
Hemmung Tyrosinkinasen
Exantheme, Juckreiz, Gesichtsödem, Stomatitis, Alopezie, Störung Nagel- und Haarwuchs, Verfärbungen Haut und Haare, Hand-Fuß-Syndrom, neutrophile ekkrine Hidradenitis, eruptive Nävi
Hedgehog-Inhibitor
Smoothened-Inhibitor
(Vismodegib)
Hemmung der Hedgehog-Signalkaskade
Alopezie, Schleimhautläsionen
Immun-Checkpoint-Inhibitoren
Anti-CTLA-4-Antikörper
(Ipilimumab)
Malignes Melanom
Autoimmunphänomene (Suppression regulatorischer T-Zellen)
Exantheme, Pruritus, Vitiligo, Alopezie, Ulzera, Sweet-Syndrom
Anti-PD1-Antikörper
(Nivolumab, Pembrolizumab)
Zytokine
Zytokine mit immunstimulierender Potenz, wie IFN-α und IL-2, die als Biomodulatoren in der adjuvanten Tumortherapie oder zur Behandlung chronischer Viruserkrankungen eingesetzt werden, können unterschiedlich ausgeprägte entzündliche Nebenwirkungen haben. Die leichteste Form entspricht verstärkten Lokalreaktionen an den Injektionsstellen, die sich als ödematöse Erytheme, infiltrierte Plaques oder sogar Ulzera äußern können (Tab. 5). Zu den systemischen Beschwerden gehören grippeähnliche Symptome wie Fieber, Myalgien, Schüttelfrost, Übelkeit und Kopfschmerzen, die von einem Tumorlyse-Syndrom abzugrenzen sind. Eine dosisabhängige, bedrohliche Folge von IL-2 ist das Capillary-Leak-Syndrom, das durch rapide Gewichtszunahme mit progredienten peripheren Ödemen, Flush, Atemnot, Bauchkrämpfen und Schocksymptomatik gekennzeichnet ist. Schwerste Systemreaktionen können Zeichen einer massiven Zytokinanflutung (Zytokinsturm) sein, wie sie nach Gabe des T-Zell-aktivierenden monoklonalen Anti-CD28-Antikörpers beschrieben sind.
Ein anderes Beispiel unerwünschter immunstimulierender Effekte von Zytokinen wie IFN-α ist die Promotion lokaler oder generalisierter Th1-Zytokin-mediierter entzündlicher beziehungsweise autoimmunologischer Erkrankungen wie Psoriasis, Lichen ruber, Vitiligo, systemische Sklerose oder Autoimmunthyreoiditis. Des Weiteren kann zur Behandlung der chronischen Hepatitis C eingesetztes pegyliertes IFN-α in Kombination mit Ribavirin pruritische papulöse Dermatitiden hervorrufen, die sich in der Regel jedoch relativ gut mit topischen Kortikosteroiden und oralen Antihistaminika kontrollieren lassen.
Zytokinantagonisten
Zytokinantagonisten sind Antikörper oder lösliche Rezeptoren, deren therapeutischer Einsatz der Inhibition von Zytokinen mit entzündlicher Potenz gilt. Aufgrund der oft vielfältigen immunologischen Wirkungen dieser Zytokine kann es jedoch zu sehr variablen, gelegentlich auch widersprüchlich erscheinenden unerwünschten Arzneireaktionen kommen.
TNF-α-Antagonisten
Ein Paradebeispiel hierfür sind die TNF-α-Antagonisten, die zur Behandlung chronisch entzündlicher Erkrankungen wie Psoriasis, rheumatoide Arthritis oder Morbus Crohn eingesetzt werden. Ihre antiinflammatorische Wirkung beruht auf der Hemmung der TNF-α-Bindung an seinen ubiquitär exprimierten Rezeptor TNFR1, dessen Aktivierung zum Zelltod (Apoptose, Nekrose) führt. Da aber auch die Stimulation des vornehmlich auf Makrophagen und Lymphozyten zu findenden TNFR2 verhindert wird, können sich immunsuppressive Effekte zeigen, die sich beispielsweise in einer Reaktivierung chronischer viraler oder bakterieller Infekte äußern. Vor Einleitung einer TNF-α-Blocker-Therapie sollten daher chronisch-persistierende Virushepatitiden, eine HIV-Infektion und eine nicht ausgeheilte Tuberkulose ausgeschlossen sein. Kontrovers diskutiert wird zudem ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Hauttumoren und Lymphomen. Patienten, die eine Anti-TNF-α-Behandlung erhalten, wird empfohlen, sich regelmäßig auf Plattenepithelkarzinome, Lymphadenopathie, Hepatosplenomegalie und Auffälligkeiten im Differenzialblutbild untersuchen zu lassen.
Des Weiteren können TNF-α-Antagonisten paradoxe Reaktionen hervorrufen. Diese bezeichnen Exazerbationen oder das erstmalige Auftreten einer Erkrankung durch einen Biomodulator, der aufgrund seiner Wirkungsweise diese Erkrankung eigentlich therapeutisch positiv beeinflussen sollte. So kann es vornehmlich im ersten Behandlungsjahr mit TNF-α-Blockern zum (erneuten) Ausbruch einer Psoriasis bei Patienten mit Morbus Crohn, rheumatoider Arthritis, ankylosierender Spondylarthritis oder bisher suffizient therapierter Psoriasis kommen. Zumeist handelt es sich um den Plaque-Typ oder palmoplantar-pustulösen Typ, seltenere Formen sind eine Psoriasis der Kopfhaut (mit begleitender Alopezie), der generalisierte pustulöse Subtyp oder eine psoriasiforme Dermatitis.
Offensichtlich differiert das Risiko in Abhängigkeit vom eingesetzten Präparat, am höchsten scheint es für Infliximab zu sein, gefolgt von Adalimumab und Etanercept. Als ursächlich werden die vielfältigen auswirkungen einer Hemmung der in Abhängigkeit von der Zielstruktur, genetischer Prädisposition, Wirkspiegel und Wirkdauer pleiotropen immunologischen Effekte von TNF-α angesehen. Da TNFR2 auch auf natürlichen regulatorischen T-Zellen vorkommt, die durch TNF-α-Bindung aktiviert werden, können TNF-α-Inhibitoren die immunologische Kontrollfunktion dieser Zellen so beeinträchtigen, dass pathologische, überschießende Immunreaktionen auftreten. Weitere Mechanismen könnten eine gesteigerte IFN-α-Produktion plasmazytoider dendritischer Zellen oder eine vermehrte Stimulation des IL-23-Rezeptors mit sukzessiver Aktivierung pathognomonisch relevanter Th17-Zellen durch TNF-α-Blocker bei Patienten mit entsprechender genetischer Prädisposition sein. Allerdings ist ein Absetzen der TNF-α-Blocker nicht zwingend erforderlich; so zeigt ein Drittel der Betroffenen eine Abheilung unter multimodaler antipsoriatischer Therapie bei Belassen oder Wechsel auf einen anderen Inhibitor, bei Absetzen ist dies etwa die Hälfte.
Schließlich können auf möglicherweise ähnlichen Pathomechanismen beruhende aberrante immunstimulierende Effekte der TNF-α-Inhibitoren zu einer Induktion von Autoimmunerkrankungen wie Multiple Sklerose, Lupus erythematodes, Vitiligo oder Lichen ruber führen. Insgesamt sind diese Phänomene allerdings sehr selten. So kommt es bei bis zu 68 % aller mit dem TNF-α-Antagonisten Infliximab Behandelten zwar zur Bildung antinukleärer Antikörper, einen Lupus entwickeln jedoch nur 0,5 %.
Anakinra
Ein scheinbar ganz anderer paradoxer Effekt sind entzündliche Lokalreaktionen an den Injektionsstellen des antiinflammatorisch wirkenden IL1-Rezeptorblockers Anakinra, die bei bis zu 70 % der Behandelten vorkommen. Sie äußern sich in einem rasch auftretenden, sehr unangenehmen Brennen und Stechen sowie (unabhängig hiervon) einer verzögert einsetzenden erythematös-indurierten, gelegentlich hämorrhagischen Schwellung. Ursächlich scheint allerdings nicht eine wirkstoffspezifische (paradoxe) immunologische Reaktion zu sein, sondern vehikelassoziierte Effekte wie der Citratpuffer und der niedrige pH-Wert. Empfohlen werden (auch präventiv) kühlende Maßnahmen gegen die Frühreaktion und ein topisches Steroid für die verzögerte Reaktion.
Signaltransduktions-Inhibitoren
Signaltransduktions-Inhibitoren interferieren mit zellulären Signalkaskaden, die unter anderem für die Regulation von Zellwachstum und Zelltod (Apoptose) bedeutsam sind und daher bei Störungen eine onkogene Wirkung haben können. Hemmer überschießend aktivierter onkogener Signalwege stellen potente Tumortherapeutika dar. Zu ihnen gehören Inhibitoren des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) und der dem Rezeptor nachgeschalteten Proteinkinasen wie den MAP-Kinasen BRAF und MEK sowie verschiedene Tyrosinkinasen. Da der MAP-Kinaseweg jedoch auch entzündliche Prozesse beeinflusst, weist diese Gruppe der biological response modifier auch vielfältige kutane (und extrakutane) Nebenwirkungen auf.
EGF-Rezeptor-Inhibitoren
Der EGF-Rezeptor (EGFR) gehört zu den Rezeptor-Tyrosinkinasen, die unter anderem den MAP-Kinase-Weg (MAPK-Weg) als einen bedeutsamen onkogenen Signalweg aktivieren können. EGFR-bindende Antikörper wie Cetuximab und Panitumumab oder Inhibitoren der EGFR-Tyrosinkinase wie Erlotinib und Gefitinib werden zur Behandlung unterschiedlicher EGFR-exprimierender Tumoren wie dem nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom, Mammakarzinom und Kolonkarzinom eingesetzt. Der EGFR findet sich allerdings auch auf Keratinozyten der basalen Epidermis und der äußeren Haarwurzelscheide exprimiert, wo er wichtige Funktionen für die epidermale Barriere, bei der antimikrobiellen Abwehr und der Regulation der epidermalen Homöostase einnimmt. Daher zeigt der Einsatz von EGFR-Inhibitoren vielfältige kutane Nebenwirkungen, die in Abhängigkeit von der Therapiedauer auftreten. So entwickeln über 90 % innerhalb von 2 Wochen ein follikulär gebundenes, papulopustulöses Exanthem der seborrhoischen Areale (Gesicht, Kopfhaut, Nacken, Brust, oberer Rücken), das sich selten auch auf den unteren Stamm und Extremitäten ausbreiten kann und dessen Schweregrad mit dem therapeutischen Ansprechen korreliert (Abb. 12). Komedonen fehlen typischerweise. Im weiteren Verlauf kann es zu konfluierenden Pusteln, Teleangiektasien, Impetiginisierung, Erosionen und hämorrhagischen Krusten kommen. Ursächlich ist eine zytokinabhängige perifollikuläre Entzündung, die sich histologisch in einer nekrotisierenden Follikulitis zeigt. Die Behandlung erfolgt in Abhängigkeit vom Schweregrad. Bei weniger als 10 % betroffener Körperoberfläche kommen neben desinfizierenden Maßnahmen (beispielsweise mit Octenidin oder Polihexanid) niedrig potente Kortikosteroide der Klasse I und II nach Niedner zum Einsatz, ansonsten ist eine systemische Therapie mit Doxycyclin 100 mg p.o. 1- bis 2-mal täglich indiziert. Diskutiert wird auch ein frühzeitiger, bereits pro-aktiver Einsatz von Doxycyclin 40 mg. Bei fehlender Besserung sollte Isotretinoin 0,1–0,2 mg/kg KG verabreicht werden, ansonsten ist eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Gabe von EGFR-Hemmern zu diskutieren. Ein weiteres Problem ist die oft ausgeprägte Xerose, die auch die Schleimhäute betreffen und beispielsweise eine irritative Konjunktivitis zur Folge haben kann. Etwa ein Drittel bildet sebostatische, schuppende Ekzeme in den Arealen vormaliger papulopustulöser Exantheme aus. Hier ist eine entsprechende pflegende Rückfettung erforderlich. Nach etwa 4–8 Wochen kommt es bei weniger als 10 % zu schmerzhaften Paronychien, zudem sind im weiteren Verlauf (bis zu Monate später) Haarwuchsstörungen möglich, die in dünnerem, brüchigem oder gewelltem Haar sowie umschriebenen, reversiblem Haarausfall resultieren können. Besonders markant ist die Entwicklung einer Trichomegalie, die auch Augenbrauen und Wimpern betreffen kann.
BRAF-Inhibitoren
Die BRAF-Inhibitoren Vemurafenib und Dabrafenib, die zur Behandlung des malignen Melanoms eingesetzt werden, greifen in den MAPK-Signaltransduktionsweg durch Hemmung einer bei 40–60 % aller Melanompatienten mutierten, überaktivierten BRAF-Kinase ein. Allerdings entsprechen die typischen kutanen Nebenwirkungen nicht denen der bereits zuvor beschriebenen Unverträglichkeitsreaktionen der Hemmer des EGFR, der ein Aktivator des MAPK-Weg ist. Dies liegt daran, dass mit BRAF nur eine Subeinheit der gesamten RAF-Kinase-Ebene des MAPK-Signalwegs gehemmt wird. So kann es bei einer BRAF-Hemmung durch vermehrte Stimulation anderer RAF-Kinasen zu einer paradoxen Aktivierung des MAPK-Signalwegs kommen. Diese führt beispielsweise zu einer vermehrten Keratinozytenproliferation, die sich bei bis zu 80 % als seborrhoische und veruzziforme Keratose sowie palmoplantare und follikuläre Hyperkeratose, aber bei etwa 20–30 % auch als Keratoakanthome beziehungsweise Plattenepithelkarzinome äußert, welche innerhalb von 1 Woche bis wenigen Monaten entstehen. Da die Tumoren auch eruptiv auftreten können, kommen neben operativen Entfernungen auch alternative Therapieverfahren wie Kryotherapie oder photodynamische Therapie oder systemische Retinoide in Betracht (Abb. 13). Zudem wurde über das Auftreten eruptiver melanozytärer Nävi, Veränderungen bereits bestehender Nävi sowie sogar von (dann nicht BRAF-mutierten) Zweitmelanomen berichtet. Weitere unerwünschte Reaktionen sind eine erhöhte Photosensitivität (primär bei Therapie mit Vemurafenib), möglicherweise in erster Linie gegenüber UVA-Licht, und Exantheme, die sich innerhalb weniger Wochen als (Keratosis-pilaris-ähnliche) follikuläre oder makulopapulöse Ausschläge an Stamm und Extremitäten entwickeln. Deren Therapie beinhaltet topische oder bei schwereren Verläufen mit über 50 % Hautbefall auch systemische Steroide. Bis zu ein Drittel entwickelt eine nicht vernarbende Alopezie, zudem wurden in Einzelfällen schmerzhafte Pannikulitiden beschrieben. Wie bei Behandlung mit EGFR-Inhibitoren und bestimmten Chemotherapeutika kann es zu einer Radiosensitivierung oder einer Radiatio-Recall-Dermatitis kommen.
MEK-Inhibitoren
Die den Tyrosinkinase-Rezeptoren und RAF-Kinasen nachgeschalteten MEK-Kinasen werden durch Inhibitoren wie Trametinib, Selumetinib oder Cobimetinib blockiert, die zusammen mit BRAF-Inhibitoren zur Systemtherapie des Melanoms eingesetzt werden. Die kutanen Nebenwirkungen dieser Inhibitoren entsprechen zumeist denen der EGFR-Antagonisten wie papulopustulöse Exantheme, Xerose und Paronychien, während BRAF-Inhibitor-spezifische Hautveränderungen wie Keratosen und Plattenepithelkarzinome unter einer Kombinationstherapie mit den MEK-Kinase-Hemmern nahezu komplett fehlen.
Tyrosinkinase-Inhibitoren
Tyrosinkinasen stellen den aktiven, intrazellulären Part von Tyrosinkinase-Rezeptoren wie EGFR, VEGFR, PDGFR oder KIT dar und spielen sowohl im Rahmen proliferationsfördernder als auch angiogenetischer Signalkaskaden eine wichtige Rolle. Ihre Hemmer, die auch Multi-Kinase-Inhibitoren genannt werden und zu denen Substanzen wie Imatinib, Sorafenib, Sunitinib, Pazopanib oder Vandetanib gehören, haben sich als sehr wirksame Tumortherapeutika gegenüber unterschiedlichen Neoplasien erwiesen, zeigen aufgrund vielfältiger Interferenzen mit verschiedenen biologischen Signalwegen jedoch auch zahlreiche unerwünschte, meist dosisabhängige Effekte. Hierzu gehören vielgestaltige, zumeist makulopapulöse Exantheme, Xerosis und Juckreiz, eruptive Nävi, primär periorbital lokalisierte Gesichtsödeme, Stomatitiden, Alopezien und lokalisierte genitale psoriasiforme, lichenoide oder desquamative Hautveränderungen (Abb. 14). Von besonderer Bedeutung ist das therapeutisch oft nur schwer zu beeinflussende Hand-Fuß-Syndrom (auch als Hand-Fuß-Hautreaktion bezeichnet), das unter Sorafenib beispielsweise bei nahezu 50 % aller Behandelten auftritt und mit dem therapeutischen Ansprechen der Kinase-Inhibitoren assoziiert ist. Im Unterschied zum durch Zytostatika induzierten Hand-Fuß-Syndrom ist es vor allem an mechanisch belasteten Druckpunkten lokalisiert, die kallusartige Hyperkeratosen entwickeln. Es wird vermutet, dass es zur lokalisierten Akkumulation toxischer Metabolite aufgrund mechanischer Schädigung einer therapiebedingten Gefäßfragilität kommt. Das therapeutische Management beinhaltet Meidung von mechanischem Stress und vorbeugende Behandlung bekannter Hyperkeratosen mit Harnstoff, Kühlung, topischen Kortikosteroiden der Wirkstoffklasse III–IV und den gezielten Einsatz von Keratolytika wie 5–10 %iger Salicylsäure oder 10–20 %iger Urea. Des Weiteren können Kinase-Inhibitoren zu Störungen von Nagel- und Haarwuchs sowie Verfärbungen der Haut und Haare führen. Besonders hervorzuheben ist zudem das Auftreten von Plattenepithelkarzinomen bei etwa 10 % der mit Sorafenib Behandelten, das vermutlich auf einer vermehrten Proliferation von durch UV-Licht mutierten Keratinozyten beruht.
Hedgehog-Signaltransduktionskinasen-Inhibitor
Vismodegib, das zur Behandlung des inoperablen Basalzellkarzinoms eingesetzt werden kann, ruft als kutane Nebenwirkung in erster Linie eine (nicht vernarbende) Alopezie (bei etwa 60 % der Behandelten) und Schleimhautläsionen hervor.
Immun-Checkpoint-Inhibitoren
Als Immun-Checkpoints werden Schlüsselmoleküle auf T-Zellen bezeichnet, deren Stimulation darüber entscheidet, ob es zu einer immunologischen Aktivierung der T-Zellen kommt. Werden die Checkpoints Cytotoxic T Lymphocyte Antigen-4 (CTLA-4) beziehungsweise Programmed Death-1 (PD-1) durch die zugehörigen Liganden auf (Tumor-) antigenpräsentierenden Zellen respektive Tumorzellen gebunden, so kommt es zu einer Suppression der T-Zellen, die eine immunologische Tumorabwehr verhindert. Die zur Therapie des metastasierten Melanoms eingesetzten Anti-CTLA-4-Antikörper (Ipilimumab) und Anti-PD-1-Antikörper (Pembrolizumab, Nivolumab) hemmen diese Bindungen. Die hierdurch begünstigte T-Zell-Stimulation kann sich jedoch nicht nur gegen Tumorgewebe, sondern auch gesundes Gewebe richten und autoimmunologische Nebenwirkungen auslösen. Zu den häufigsten Unverträglichkeiten gehören kutane Reaktionen, die vor allem Exantheme (in bis zu 50 % der Patienten), Pruritus und Vitiligo (bei 10 %) umfassen. Bei den Exanthemen handelt es sich zumeist um leichtere Reaktionen (Schweregrad I–II mit Befall von 10–30 % der Körperoberfläche), die in den ersten 12 Wochen auftreten und unter einer topischen Steroidtherapie und oralen Antihistaminika in der Regel innerhalb weniger Wochen wieder abheilen. Allerdings sind auch verzögerte Reaktionen selbst nach einem Jahr noch möglich. Seltenere kutane Nebenwirkungen beinhalten Alopezien, Ulzera, lichenoide Hautausschläge und Sweet-Syndrom; PD-1-Antikörper können zudem die Radiosensitivität erhöhen. Sowohl für Nivolumab als auch Pembrolizumab wurde berichtet, dass das Auftreten dermatologischer unerwünschter Arzneimittelwirkungen mit einem längeren progressionsfreien Überleben assoziiert ist.

Hypersensitivitätsreaktionen (Typ-B-Reaktionen)

Anaphylaktische Reaktionen
Insbesondere die Biomodulatoren, die einen Fremdeiweißanteil enthalten, wie beispielsweise murine oder chimäre Antikörper, können Überempfindlichkeitsreaktionen auslösen. Zumeist innerhalb weniger Minuten bis 2 h (selten wie vor allem bei Omalizumab auch verzögert nach mehr als 24 h) kommt es zu oft leichteren anaphylaktischen Symptomen wie Juckreiz, Übelkeit, Angioödemen oder Urtikaria.
Da schwerere Anaphylaxien meist während der ersten Zyklen auftreten, wird für die ersten drei Injektionen eine Nachbeobachtung von 2 h empfohlen, danach nur noch über 30 min.
Allerdings sind anaphylaktische Reaktionen mit kardiopulmonalen Beschwerden auf biological response modifiers eher selten. Nur ein kleiner Teil ist wohl IgE-induziert, wobei präexistierende, kreuzreaktive IgE-Antikörper auch zu anaphylaktischen Reaktionen bei Erstgabe führen können. So enthält Cetuximab Galaktose-α-1,3-Galaktose-Epitope, die sich auch im Säugetiermuskel (rotes Fleisch) finden und möglicherweise durch Zeckenstiche übertragen werden. Bei entsprechend Sensibilisierten kann Cetuximab daher zu schweren anaphylaktischen Symptomen führen, sodass ein entsprechendes IgE-Antikörper-Screening vor der ersten Applikation empfehlenswert ist. IgG-vermittelte anaphylaktische Reaktionen sind in der Regel durch Immunkomplex-getriggerte Komplementaktivierung bedingt, ähnlich den Reaktionen auf Dextrane. Oft bleibt der Mechanismus der Unverträglichkeitsreaktion jedoch unklar. Insbesondere chimäre Antikörper führen häufig zu akuten, oftmals bereits während der ersten Infusion auftretenden und daher vermutlich eher pseudoallergischen Beschwerden. Nach Reduktion der Infusionsrate wird ihre Gabe dann oft vertragen. Alternativ ist auch eine Komedikation mit Immunsuppressiva möglich, die prophylaktische Einnahme von Antihistaminika ist dagegen nicht wirksam.
Weitere Hypersensitivitätsreaktionen
Biologika induzieren zwar häufiger IgG-Antikörper, zumeist sind diese jedoch asymptomatisch. Bisweilen können sie allerdings auch verzögerte Reaktionen durch Bildung von Immunkomplexen auslösen. Diese äußern sich wenige Tage bis 2 Wochen nach Therapiebeginn mit Symptomen einer Serumkrankheit, Vasculitis allergica oder als ARDS (acute respiratory distress syndrome). Zudem können Exantheme auftreten, die T-zellulären Arzneimittelreaktionen ähneln, deren Genese jedoch meist unklar bleibt. Hierzu zählen makulopapulöse, lichenoide und auch multiforme Exantheme (letztere häufig auf TNF-α-Blocker). Sehr selten finden sich granulomatöse Reaktionen in Form von erythematösen Plaques an den Extremitäten und Intertrigines (beispielsweise auf TNF-α-Blocker oder Anakinra). Auch umschriebene, bei jedem Zyklus rezidivierende Erytheme oder Plaques sind möglich. Sie beeinträchtigen die Fortführung der Therapie in der Regel nicht, zuweilen lassen sich derartige Reaktionen durch eine Dosiserniedrigung des Biologikums positiv beeinflussen. Allerdings sind auch schwerere Hautreaktionen wie DRESS (Abschn. 2.2, DRESS-Syndrom), Stevens-Johnson-Syndrom oder TEN (beispielsweise auf Multikinase-Inhibitoren, Rituximab oder BRAF-Inhibitoren, Kap. „Schwere kutane Arzneimittelreaktionen“) beschrieben.
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