Braun-Falco's Dermatologie, Venerologie und Allergologie
Autoren
Franz Trautinger

Kutane Kalzinosen

Kalzium- und Phosphationen befinden sich normalerweise in extrazellulären Flüssigkeiten in einem relativ stabilen Gleichgewicht. Bei ektopischen Verkalkungen kommt es im Bindegewebe zur unphysiologischen Transformation von gelösten Ionen in den Festzustand, in seltenen Fällen auch unter Ausbildung knöcherner Strukturen (heterotope Ossifikation). Meist entstehen jedoch keine kristallinen Kalziumsalzfällungen im Sinne von Apatitkristallen, sondern amorphe Niederschläge von Kalziumphosphat und Kalziumkarbonat. Treten diese Präzipitate, die neben Kalzium auch andere Ionen enthalten können, in dermalem und subkutanem Bindegewebe auf, werden sie zusammenfassend als kutane Kalzinosen bezeichnet. Die Einteilung der Kalzinosen richtet sich nach der Pathogenese: Metastatische Calcinosis cutis entwickelt sich in normalen Geweben bei gestörtem Kalziumstoffwechsel und/oder Phosphatstoffwechsel. Häufiger findet man dystrophische Calcinosis cutis, die in geschädigten oder traumatisierten Geweben ohne zugrunde liegende Stoffwechselstörung auftritt. Die früher unter dem Begriff idiopathische Kalzinosen zusammengefassten Entitäten (solitäre kongenitale noduläre Kalzifizierung, Kalzinose des Skrotums und die Kalkknötchen des Ohrrandes) müssen eigentlich den dystrophischen Kalzinosen zugeordnet werden. Der Begriff idiopathische Kalzinose wird daher in diesem Kapitel nicht verwendet.

Einführung

Kalzium- und Phosphationen befinden sich normalerweise in extrazellulären Flüssigkeiten in einem relativ stabilen Gleichgewicht. Bei ektopischen Verkalkungen kommt es im Bindegewebe zur unphysiologischen Transformation von gelösten Ionen in den Festzustand, in seltenen Fällen auch unter Ausbildung knöcherner Strukturen (heterotope Ossifikation). Meist entstehen jedoch keine kristallinen Kalziumsalzfällungen im Sinne von Apatitkristallen, sondern amorphe Niederschläge von Kalziumphosphat und Kalziumkarbonat. Treten diese Präzipitate, die neben Kalzium auch andere Ionen enthalten können, in dermalem und subkutanem Bindegewebe auf, werden sie zusammenfassend als kutane Kalzinosen bezeichnet.
Die Einteilung der Kalzinosen richtet sich nach der Pathogenese: Metastatische Calcinosis cutis entwickelt sich in normalen Geweben bei gestörtem Kalziumstoffwechsel und/oder Phosphatstoffwechsel. Häufiger findet man dystrophische Calcinosis cutis, die in geschädigten oder traumatisierten Geweben ohne zugrunde liegende Stoffwechselstörung auftritt. Die früher unter dem Begriff idiopathische Kalzinosen zusammengefassten Entitäten (solitäre kongenitale noduläre Kalzifizierung, Kalzinose des Skrotums und die Kalkknötchen des Ohrrandes) müssen eigentlich den dystrophischen Kalzinosen zugeordnet werden. Der Begriff idiopathische Kalzinose wird daher in diesem Kapitel nicht verwendet.

Kalzifizierende urämische Arteriolopathie

Synonyme
Metastatische Kalzinose, Kalziphylaxie
Ätiopathogenese
Die Erkrankung wird allgemein durch Störungen im Kalziumstoffwechsel und/oder Phosphatstoffwechsel hervorgerufen, wobei Hyperkalzämie oder Hyperphosphatämie oft nicht nachweisbar sind. Niedriger Gewebe-pH, Traumen und andere lokale Faktoren spielen möglicherweise eine zusätzliche präzipitierende Rolle. Neben der Haut können Kalzifikationen auch in anderen Organen auftreten, am häufigsten sind das Lunge, Nieren und Magen. Das Konzept der Kalziphylaxie, nach dem es bei Kalzium-/Phosphatstoffwechselstörungen durch lokale Faktoren zu rapider Kalziumdeposition im Gewebe kommt, wurde 1962 von Selye in Analogie zur Anaphylaxie an einem Rattenmodell entwickelt (Selye 1962). Im Unterschied zum Tiermodell von Selye, bei dem es zur extravaskulären Bindegewebskalzifikation kommt, sind bei der menschlichen Erkrankung vor allem die arteriellen Gefäßwände von der Verkalkung betroffen. Es wird angenommen, dass die Kalziumablagerungen von vaskulären Muskelzellen ausgehen, die unter dem Einfluss der weiter unten angeführten Risikofaktoren einen Osteoblasten ähnlichen Phänotyp annehmen können. In jüngerer Zeit wurde daher die passendere Bezeichnung kalzifizierende urämische Arteriolopathie eingeführt. Der Begriff Kalziphylaxie ist dennoch weit verbreitet. Ähnliche pathophysiologische Prozesse dürften dem Ulcus hypertonicum (Martorell) zugrunde liegen (Kap. „Periphere arterielle Verschlusskrankheiten“).
Chronische Niereninsuffizienz und Dialyse sind am häufigsten mit kalzifizierender urämischer Arteriolopathie assoziiert, Einzelfälle ohne zugrundeliegende Nierenerkrankung wurden berichtet. Die Letalität der Erkrankung wird mit ungefähr 80 % angegeben. Als zusätzliche Risikofaktoren werden Hyperparathyroidismus, Hyperphosphatämie, Hyperkalziämie, Diabetes mellitus, Lebererkrankungen, weibliches Geschlecht, orale Antikoagulation, Protein-C- oder -S-Mangel und systemische Glukokortikoide beschrieben. Bei vielen Patienten zeigen sich keine oder nur geringe Veränderungen von Parathormon und Kalzium-Phosphat-Produkt, sodass die Diagnose nicht auf Laborbefunden, sondern klinischer Präsentation, Anamnese, Histopathologie und Ausschluss anderer Erkrankungen beruht.
Klinik
Bei der kalzifizierenden urämischen Arteriolopathie kommt es infolge von Gefäßverschlüssen zu schmerzhaften düsterroten oder dunkelfärbigen Infarkten mit blitzfigurenartigen Erythemen, Blasen, Nekrosen (Abb. 1 und 2) und Ulzerationen, besonders an den Beinen. Außerdem können knotige und plaqueförmige harte Einlagerungen in der Haut auftreten, die stellenweise von einer entzündlichen Reaktion umgeben sind. Die Erkrankung nimmt meist einen progredienten Verlauf und besitzt eine hohe Mortalität. Es besteht eine Tendenz zu Sekundärinfektionen.
Histopathologie
Kalkkonkremente erscheinen in der HE-Färbung als blaues, amorphes Material. Manchmal findet man Kalziumniederschläge in Verbindung mit anderen Strukturen wie Gefäßen, Kollagenfasern, Drüsen oder Muskeln. Spezialfärbungen zum Nachweis von Kalziumsalzen sind die von-Kossa-Färbung und Alizarinrot-S-Färbung. Bei der kalzifizierenden urämischen Arteriolopathie finden sich die Verkalkungen nahezu ausschließlich in der Media kleiner dermaler Gefäße. Gleichzeitig können Fibrose und Proliferation der Gefäßintima, Fibrinthromben und Gewebenekrosen bestehen.
Therapie
Sie wird durch die Grundkrankheit bestimmt. Optimierung der Dialyse bei zugrunde liegender Niereninsuffizienz, Absetzen von Vitamin-K-Antagonisten, intravenöses Natriumthiosulfat, das die Löslichkeit von Kalziumablagerungen verbessern soll, Kalzimimetika (Cinacalcet), Phosphatbinder (Sevelamer) und, wenn erforderlich und möglich, chirurgisches Débridement und Wundverschluss bilden die Grundpfeiler der Therapie. Parathyroidektomie, Bisphosphonate, Vitamin-D-Analoga (Paricalcitol) und Gewebeplasminogenaktivator (tPA) wurden mit wechselndem Erfolg eingesetzt. Als supportive Maßnahmen sind Schmerztherapie und lokale Wund- und Infektionsbehandlung immer erforderlich.

Calcinosis dystrophica

Synonym
Dystrophische Kalzinose
Ätiopathogenese
Störungen im Kalziumstoffwechsel sind nicht fassbar. Die lokale Ablagerung von Kalziumsalzen betrifft durch andere Erkrankungen pathologisch verändertes Gewebe und ist oft nur histologisch nachweisbar. Sie ist stets auf das geschädigte kutane und subkutane Gewebe beschränkt.
Typisch ist die Verkalkung von Tumoren: Trichilemmal- und Epidermalzysten zeigen Kalzifikation in mehr als 50 % der Fälle. Pilomatrixome verkalken und neigen zur Ulzeration, wobei sich der kalkige Inhalt entleert. Basalzellkarzinome verkalken manchmal, besonders im Rahmen des Basalzell-Nävus-Syndroms. Adnextumoren und verschiedene mesenchymale Tumoren verkalken gelegentlich.
Traumen, besonders in Kombination mit Kalziumexposition, können mit Verkalkungen einhergehen. Bei Neugeborenen kommt die dystrophische Kalzinose des subkutanen Fettgewebes infolge von Adiponecrosis subcutanea neonatorum oder nach wiederholter Blutabnahme aus den Fersen vor. Bei Elektroenzephalogrammen kann es an den Elektrodenauflageflächen durch kalziumhaltige Kontaktpaste zu dystrophischen Kalzifizierungen kommen, ebenso bei Extravasation von kalziumhaltigen Infusionslösungen. Berufsbedingte perkutane Penetration von Kalziumsalzen mit konsekutiver Kalzinose wurde bei Bauern (Kalziumnitratdünger) und Bergleuten beschrieben. Nach häufigen Injektionen findet man oft kalzifizierte Knoten (Phlebokalzinose) in den oberflächlichen prätibialen oder in anderen Venen. Kalzifizierungen finden sich weiterhin in Hämatomen, Ohrmuscheln von Ringern und Boxern, Keloiden und Narben.
Chronische Entzündungen bilden eine weitere Grundlage für dystrophische Kalzifikationen. Kutane Tuberkulose verkalkt häufig, ebenso pankreatische und andere Pannikulitiden. Kalzifizierte Massen können auch bei schwerer Acne conglobata entstehen. Chronische Ulzera unterschiedlicher Genese können Verkalkungen an ihren Rändern und in den umgebenden Blutgefäßen zeigen. Virusinfektionen (Varizellen, Zoster, intrauterine Zytomegalie, Molluscum contagiosum) können zu kutanen Kalzifikationen führen. Abgestorbene Würmer und andere Parasiten können ebenfalls kalzifizieren. Die Veränderungen sind oft nur radiologisch oder histologisch nachweisbar.
Ausgedehnte Kalzifizierung (Calcinosis cutis universalis) mit Einschränkung von Mobilität und Wachstum kommt häufig in Zusammenhang mit juveniler Dermatomyositis vor und ist mit einer schlechten Prognose assoziiert. Progressive systemische Sklerodermie und – seltener – Lupus erythematodes können von dystrophischer Kalzinose begleitet sein. Beim CREST-Syndrom bildet die Kalzinose einen definierenden Bestandteil des Krankheitsbildes (Kap. „Sklerodermie“) (Abb. 3).
Auch bei einigen Typen des Ehlers-Danlos-Syndroms (Kap. „Hereditäre Bindegewebserkrankungen“) kommen umschriebene Kalzinosen in Form kleiner ovaler Kalkherde (Sphärulen) vor. Beim Werner-Syndrom (Kap. „Genodermatosen“) sind besonders arterielle Verkalkungen an den unteren Extremitäten und umschriebene Kalzinose im subkutanen Bindegewebe um Knie und Knöchel beschrieben. Sklerodermiforme Porphyria cutanea tarda kann ebenfalls Kalkablagerungen aufweisen.
Klinik
Auf das jeweilige klinische Bild wurde bereits oben Bezug genommen. Die Diagnose der präzipitierenden Hauterkrankung kann gewöhnlich durch deren typische Manifestationen gestellt werden. Weiße harte Knötchen oder Knoten, besonders wenn sie entzündet sind oder sich kalkartige bröckelige Massen entleeren, sind klinische Zeichen für dystrophische Kalzinosen.
Therapie
Sie richtet sich nach dem jeweiligen Grundleiden. Einzelne, besonders störende oder schmerzhafte Herde können exzidiert werden. Die Wundheilung ist häufig beeinträchtigt, besonders bei akralen Läsionen. In jüngster Zeit wurde auch die Behandlung mit extrakorporalen Stoßwellen beschrieben.
Folgende Sonderformen sind beschrieben und wurden in früheren Klassifikationen den idiopathischen Kalzinosen zugeordnet.

Solitäre kongenitale noduläre Kalzinose (Winer 1952; Woods und Kellaway 1963)

Synonyme
Calculus cutaneus, lokalisierte idiopathische Kalzinose
Epidemiologie
Das Verhältnis von männlichem zu weiblichem Geschlecht beträgt 2:1.
Ätiopathogenese
In manchen Fällen ließen sich histologisch ein melanozytärer Nävus, eine Zyste oder Talgdrüse als Vorläufer identifizieren. Die Bezeichnung idiopathische Kalzinose beruht darauf, dass sich in vielen Fällen die Vorläuferveränderungen nicht mehr nachweisen lassen.
Klinik
Betroffen sind Kopf, Ohren und Gliedmaßen. Die hautfarbenen oder gelblich-weißlichen Knötchen oder Knoten sind derb mit einem verruziformen Erscheinungsbild, können aber auch glatt und halbkugelig sein. Ihr Durchmesser schwankt zwischen 3 und 10 mm. In der Regel sind sie asymptomatisch und können ein kreideartiges Material entleeren. Die Veränderungen sind kongenital, allerdings wurden ähnliche erworbene Veränderungen auch bei Erwachsenen beschrieben.
Histopathologie
Es finden sich Nester von amorphen verkalkten Massen. Zur Identifikation einer Vorläuferveränderung sollten multiple Schnitte untersucht werden.

Kalzinose des Skrotums und der Vulva

Ätiopathogenese
Vermutlich entsteht sie durch dystrophische Kalzifizierung von epidermalen Skrotalzysten. Bei Frauen können analoge Veränderungen an der Vulva bestehen (Abb. 4).
Klinik
Am Skrotum finden sich einzelne oder zahlreiche, wenige Millimeter bis mehrere Zentimeter große, schmerzlose und derbe Knötchen und Knoten. Häufig sehen sie aus wie Skrotalzysten. Im Lauf von Jahren kommt es zur langsamen Größenzunahme und Aufbrechen der Knoten, aus denen sich kreideartiges Material entleert. Die Veränderungen treten in der Kindheit oder im frühen Erwachsenenalter auf.
Histopathologie
In Serienschnitten finden sich häufig noch Reste der epithelialen Zystenwand und granulomatöse Entzündung. Manchmal sind multiple Epidermalzysten gleichzeitig mit verkalkten Herden zu sehen.

Kalkknötchen an den Ohrrändern

Ätiopathogenese
Örtliche Einwirkung wie Traumen, Pernio oder Erfrierung können Auslöser sein. Ferner kommen sie bei Ochronose, Diabetes mellitus, rezidivierender Polychondritis (von Meyenburg-Altherr-Uehlinger-Syndrom) und Akromegalie vor. Nicht selten ist auch ein Auftreten ohne erkennbare Ursache.
Klinik
Man sieht und fühlt am freien Helixrand rosenkranzartig angeordnete, schmerzlose, weißliche Knötchen, die hart sind und selten nach außen durchbrechen können.
Differenzialdiagnose
Wichtig ist die Abgrenzung gegenüber der druckschmerzhaften Chondrodermatitis nodularis chronica helicis, Basalzellkarzinom, Granuloma anulare oder Gichtknötchen. Im Zweifel ist eine Biopsie erforderlich.

Hereditäre Kalzinosen

Eine kleine Gruppe monogenetisch vererbter Erkrankungen ist durch kutane Kalzifizierungen gekennzeichnet. Klinisch und pathophysiologisch bestehen Ähnlichkeiten zu den beschriebenen metastatischen und dystrophischen Kalzinosen. Die Charakterisierung der zugrunde liegenden Gene und die Entwicklung assoziierter Tiermodelle hat zum Verständnis der Mechanismen ektopischer Kalzifizierung beigetragen und zur Etablierung eines Modells geführt, bei dem Mineralisierung und Antimineralisierung im Bindegewebe in einem komplexen regulatorischen Netzwerk im Gleichgewicht stehen. Genetisch-hereditäre oder erworbene Störungen dieses Gleichgewichts manifestieren sich dementsprechend als Gewebsverkalkungen.

Hyperphosphatämische familiäre tumoröse Kalzinose (Teutschländer 1935)

OMIM 211900
AR
 
GALNT3
GalNAc Transferase 3
2q24.3
FGF23
Fibroblast growth factor 23
12p13.32
KL
Klotho
13q13.1
Synonyme
Calcinosis metabolica universalis, Hyperostose-Hyperphosphatämie-Syndrom, Calcinosis lipogranulomatosa, Lipocalcinosis progrediens, universelle metabolische Kalzinose, Lipo-Kalzino-Granulomatose, Lipoidkalkgicht, tumorartige Kalzinose, Teutschländer-Syndrom
Ätiopathogenese
Die hyperphosphatämische familiäre tumoröse Kalzinose wird durch Mutationen in den Genen GALNT3, FGF23 oder KLOTHO verursacht wird. Biochemisch besteht eine erhöhte renale Absorption von Phosphat mit Hyperphosphatämie und Deposition von Kalziumphosphat im Bindegwebe, vor allem periartikulär. Bei Beteiligung der langen Röhrenknochen wird die Erkrankung als Hyperostose-Hyperphosphatämie Syndrom bezeichnet. Die Symptome manifestieren sich bei Kindern und jungen Erwachsenen, Afrikaner sind bevorzugt betroffen.
Klinik
Man findet meist in symmetrischer Ausprägung hauptsächlich an den Extremitäten, manchmal auch am Rumpf, herdförmig multiple Kalkeinlagerungen in der Haut, die zunächst subkutan liegen und sich dann zunehmend kutan lokalisieren. Es kommt vielfach zu entzündlicher Rötung, Perforation und Ulzeration mit Ausscheidung eines kalkartigen, cremigen oder mehr eitrig erscheinenden Materials. Langfristig entzündliche Reaktionen heilen unter Hinterlassung von eingezogenen Narben ab. In schweren Fällen können die Veränderungen, besonders bei Sitz in Gelenknähe, zu Bewegungsstörungen führen. Es kann sich ein regelrechter Kalkpanzer ausbilden. Auch Muskeln, Sehnen, Faszien und Nerven können betroffen sein.
Differenzialdiagnose
Systemische Sklerodermie, Dermatomyositis mit sekundärer Kalzinose, Gicht, progressive ossäre Heteroplasie (OMIM 166350) und andere Kalzinosen sind abzugrenzen.
Histopathologie
Es zeigen sich massive Kalksalzniederschläge im subkutanen und kutanen Gewebe, oft in Verbindung mit Fettzellen und granulomatöser Reaktion.
Therapie
Eine zuverlässige Behandlung ist nicht verfügbar. Aluminiumhydroxid als Phosphatbinder in Verbindung mit kalzium- und phosphatarmer Ernährung wird empfohlen. Chirurgische Entfernung schmerzhafter Kalkknoten kommt in Betracht.

Normophosphatämische familiäre tumoröse Kalzinose

OMIM 610455
AR
7q21.2
SAMD9
sterile alpha motif domain-containing-9 protein
Ätiopathogenese
Die normophosphatämische familiäre tumoröse Kalzinose wird durch Mutationen im Gen SAMD9 verursacht und wurde bei jemenitisch-jüdischen Familien beschrieben. Anders als bei der hyperphosphatämischen Form kommt es – ähnlichen den dystrophischen Kalzinosen – zur Gewebekalzifikation als Folge von Traumatisierungen und lokaler Entzündung.
Klinik
Bei dieser lebensbedrohlichen Erkrankung kommt es im Kleinkindesalter zu ähnlichen Kalkeinlagerungen wie bei der hyperphosphatämischen familiären tumorösen Kalzinose beschrieben, denen typischerweise ein rot-bräunliches, papulöses Exanthem vorausgeht. Zusätzlich bestehen gravierende entzündliche Veränderungen von Bindehäuten und Gingiva.
Histopathologie
Es finden sich analoge Veränderungen wie bei der hyperphosphatämischen Form beschrieben.
Therapie
Eine zuverlässige Behandlung ist nicht verfügbar.

Pseudoxanthoma elasticum

OMIM 264800
AR
16p13.11
ABCC6
ATP-binding cassette, subfamily C, member 6
Ätiopathogenese
Pseudoxanthoma elasticum ist eine Multisystemerkrankung, die durch Mutationen im Gen ABCC6, einem transmembranösen Transportprotein, verursacht wird. ABCC6 wird vor allem in der Leber exprimiert und die Mechanismen, die zum typischen Phänotyp der Erkrankung mit den feingeweblich nachweisbaren Kalziumniederschlägen in den betroffenen Bindegewebsfasern führen, sind ungeklärt.
Für weitere Informationen zu Pseudoxanthoma elasticum: Kap. „Hereditäre Bindegewebserkrankungen“.
Literatur
Balin SJ, Wetter DA, Andersen LK, Davis MDP (2012) Calcinosis cutis occurring in association with autoimmune connective tissue disease. The Mayo Clinic experience with 78 patients, 1996–2009. Arch Dermatol 148:455–462CrossRefPubMed
Eich D, Scharffetter-Kochanek K, Weihrauch J et al (2004) Calcinosis of the cutis and subcutis: an unusual nonimmunologic adverse reaction to subcutaneous injections of low-molecular-weight calcium-containing heparins. J Am Acad Dermatol 50:210–214CrossRefPubMed
Hafner J (2016) Calciphylaxis and Martorell hypertensive ischemic leg ulcer: same pattern – one pathophysiology. Dermatology 232:523–533CrossRefPubMed
Ichikawa S, Baujat G, Seyahi A et al (2010) Clinical variability of familial tumoral calcinosis caused by novel GALNT3 mutations. Am J Med Genet 152A:896–903CrossRefPubMedPubMedCentral
Kalajian AH, Malhotra PS, Callen JP, Parkter LP (2009) Calciphylaxis with normal renal and parathyroid function: not as rare as previously believed. Arch Dermatol 145:451–458PubMed
Li Q, Uitto J (2013) Mineralization/anti-mineralization networks in the skin and vascular connective tissues. Am J Pathol 183:10–18CrossRefPubMedPubMedCentral
McCarthy JT, El-Azhary RA, Patzelt MT et al (2016) Survival, risk factors, and effect of treatment in 101 patients with calciphylaxis. Mayo Clin Proc 91:1384–1394CrossRefPubMed
Moss J, Syrengelas A, Antaya R et al (2006) Calcinosis cutis: a complication of intravenous administration of calcium gluconate. J Cutan Pathol 33:60–62CrossRefPubMed
Salmhofer H, Franzen M, Hitzl W et al (2013) Multi-modal treatment of calciphylaxis with sodium-thiosulfate, cinacalcet and sevelamer including long-term data. Kidney Blood Press Res 37:346–3359
Sell EJ, Hansen RC, Struck-Pierce S (1980) Calcified nodules on the heel: a complication of neonatal intensive care. Pediatrics 96:473CrossRef
Sultan-Bichat N, Menard J, Perceau G et al (2012) Treatment of calcinosis cutis by extracorporeal shock-wave lithotripsy. J Am Acad Dermatol 66:424–429CrossRefPubMed
Walsh JS, Perniciaro C, Randle HW (1999) Calcifying basal cell carcinomas. Dermatol Surg 25:49–51CrossRefPubMed
Yu WY, Bhutani T, Kornik R, Pincus LB, Mauro T, Rosenblum MD, Fox LP (2017) Warfarin-associated nonuremic calciphylaxis. JAMA Dermatol 153:309–314CrossRefPubMed
Erstbeschreiber
Selye H (1962) Calciphylaxis. University of Chicago Press, Chicago
Teutschländer O (1935) Über progressive Lipogranulomatose der Muskulatur. Zugleich ein Beitrag zur Pathogenese der Myopathia osteoplastica progressiva. Klin Wochenschr 14:451–453CrossRef
Winer LH (1952) Solitary congenital nodular calcification of the skin. AMA Arch Derm Syphilol 66:204–211CrossRefPubMed
Woods B, Kellaway TD (1963) Cutaneous calculi. Subepidermal calcified nodules. Br J Dermatol 75:1–11CrossRefPubMed