Lipidstoffwechselstörungen sind in allen Industrienationen sehr häufig. Sie sind multifaktoriell bedingt: Ursache ist die Kombination von genetischen Faktoren, erhöhter Kalorienzufuhr bzw. hyperinsulinotroper Ernährung, zu wenig Bewegung, Rauchen, Alkoholkonsum sowie Erkrankungen wie Diabetes mellitus oder metabolisches Syndrom; auch zahlreiche Arzneimittel können Lipidstoffwechselstörungen bedingen. Wichtigste Folge sind kardiovaskuläre Krankheiten, an der Haut jedoch können typische Veränderungen (Xanthome) auftreten, die – werden sie frühzeitig erkannt – als klinische Warnzeichen für eine ernste metabolische/kardiovaskuläre Grunderkrankung dienen können. Die verschiedenen Hautmanifestationen werden im Folgenden beschrieben.
Fettstoffwechselstörungen
treten mit hoher Prävalenz in allen Industrienationen auf. Die Kombination von genetischen Faktoren, erhöhter täglicher Kalorienaufnahme, hyperinsulinotroper Ernährung, Bewegungsmangel, Rauchen, Alkoholkonsum und verschiedenen Erkrankungen wie metabolisches Syndrom und Diabetes mellitus als auch Arzneimittel verursachen Dyslipoproteinämien. Atherogene Störungen des Lipoproteinstoffwechsels bestehen auch bei Psoriasis. Sie begünstigen maßgeblich das vorzeitige Auftreten von Atherosklerose und kardiovaskulären Erkrankungen. Die koronare Herzkrankheit (KHK) zählt in Europa zu den führenden Todesursachen, obwohl die Mortalitätsrate durch effektive medikamentöse und kardiologische Intervention gesenkt werden konnte. Bei Patienten mit Dyslipoproteinämien können kutane Xanthome, Ablagerungen von Lipiden und Lipoproteinen in der Haut, auftreten, die als klinisches Warnzeichen einer ernsten metabolischen bzw. kardiovaskulären Grunderkrankung vom Hautarzt rechtzeitig erkannt werden sollten.
Lipoproteine
Klassifikation
Die Lipide werden im Blut als Lipoproteine transportiert, die sphärische Mikroemulsionen darstellen, welche aus Apolipoproteinen (Apo A, C, E, B-48 und B-100) und Lipiden (Cholesterin, Cholesterinester, Triglyceride und Phospholipide) zusammengesetzt sind. Lipoproteine besitzen eine hydrophile äußere Hülle bestehend aus Apolipoproteinen, Phospholipiden und freiem Cholesterin. Ihr innerer hydrophober Kern enthält Cholesterinester und Triglyceride.
Cholesterintransport zur Leber und extrahepatischen Zellen
HDL
α-Lipoproteine
A, C, E
Reverser Cholesterintransport zur Leber
Lipoproteinstoffwechsel
Die drei wichtigsten Funktionen des Lipoproteinstoffwechsels sind der exogene und endogene Lipidtransport und der reverse Cholesterintransport. Nach intestinaler Absorption und Hydrolyse exogen zugeführter Nahrungslipide werden in der intestinalen Mukosazelle Triglyceride, Cholesterin und Apo B-48 zu Chylomikronen zusammengesetzt, die dann über die intestinalen Lymphgefäße und den Ductus thoracicus in den Blutstrom gelangen oder direkt in die Leber transportiert werden (Abb. 1). Die Hauptmenge exogener Triglyceride wird im Gefäßsystem nach Aktivierung der endothelzellständigen Lipoproteinlipase durch Apo C-II und Apo A-V hydrolysiert. Die freigesetzten Fettsäuren können vom Muskelgewebe oxidiert oder als Triglyceride in peripheren Geweben, insbesondere den Adipozyten aber auch in den Muskelzellen, gespeichert werden. Nach Hydrolyse von etwa 70 % der Chylomikronentriglycerde bildet sich ein Chylomikronen-Remnant-Partikel, der Cholesterinester und Apo E von zirkulierenden HDL aufgenommen hat. Apo-E-haltige Chylomikronen-Remnants werden von der Leber durch das LDL-Receptor Related Protein (LRP) aufgenommen, das vermutlich den Hauptweg der rezeptorvermittelten hepatischen Chylomikronenaufnahme steuert.
Abb. 1
Synopsis des Lipoproteinstoffwechsels. (Mit freundlicher Genehmigung von U. Wahrburg und G. Assmann (1999) Hyperlipoproteinämien. In: Biesalski et al. 2010)
×
Die in der Leber synthetisierten endogenen Triglyceride und Cholesterin werden durch das mikrosomale Triglyceridtransferprotein an Apo B-100 gebunden und als VLDL von der Leber in den Blutkreislauf sezerniert. In Analogie zur Hydrolyse der Chylomikronen werden die Triglyceride der VLDL durch die Lipoproteinlipase, endotheliale Lipase und hepatische Lipase hydrolysiert. Hochregulation des Transkriptionsfaktors FoxO1 bedingt eine verstärkte Expression des mikrosomalen Triglyceridtransferproteins und von Apo C-III, einem Inhibitor der Lipoproteinlipase. Dies führt zum Auftreten der retinoidinduzierten Dyslipoproteinämie.
Die Hydrolyse der VLDL-Triglyceride und die Aufnahme von Cholesterinestern durch das Cholesterinester-Transferprotein führen zur Bildung von VLDL-Remnants, die einen hohen Anteil von Cholesterinestern und Apo E enthalten. VLDL-Remnants, auch als Intermediate-density-Lipoproteine (IDL) bezeichnet, werden von der Leber entweder nach Bindung durch Apo E (Isoformen E3 und E4) an den LDL-Rezeptor (Apo B-100/Apo E-Rezeptor) aufgenommen oder durch Mitwirkung der hepatischen Lipase in cholesterinesterreiche LDL umgewandelt, die nur noch Apo B-100 als Apolipoproteinbestandteil enthalten.
LDL transportieren Cholesterinester zur Leber und zu peripheren Geweben. Leberzellen spielen eine große Rolle beim Abbau der LDL. Die Aufnahme in die Leberzelle erfolgt durch den LDL-Rezeptor, der den Prozess der rezeptorvermittelten Endozytose von LDL einleitet. Das LDL-Adapterprotein 1 (ARH) und die Serinprotease Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9) bestimmen die Zahl verfügbarer LDL-Rezeptoren an der Zelloberfläche. PCSK9 bindet an den LDL-Rezeptor und vermittelt dessen Abbau im Lysosom. Dies vermindert die Zahl der LDL-Rezeptoren und erhöht folglich die Konzentration zirkulierender LDL (LDL-Cholesterin).
Normalerweise werden 80 % der LDL durch LDL-Rezeptor-vermittelte Endozytose aufgenommen und nur 20 % durch weniger spezifische Scavenger-Rezeptoren auf Makrophagen. Bei hypercholesterinämischen Individuen wird dagegen ein weit höherer Anteil der LDL durch LDL-Rezeptor-unabhängige Scavenger Pathways aufgenommen. Hierüber werden von Makrophagen überalterte und oxidierte LDL-Partikel aus der Zirkulation entfernt. Durch diesen Mechanismus entstehen histologisch sichtbare Schaumzellen, die charakteristischerweise bei Xanthomen, Xanthelasmen und atheromatösen vaskulären Läsionen (fatty streaks) beobachtet werden.
Eine Hauptfunktion der HDL ist der Rücktransport von Cholesterin aus peripheren Geweben durch Aufnahme von freiem Cholesterin und Phospholipiden von Zellmembranen. ATP-binding-cassette-Transporter ABCA1 und ABCG1 vermitteln den Efflux von zellulärem Cholesterin und Phospholipiden zum naszenten Apo-I-Partikel (Vorläufer der HDL). Freies Cholesterin wird durch das Enzym Lecithin:Cholesterinacyltransferase (LCAT) verestert, das als aktivierenden Kofaktor Apo A-I erfordert. Der HDL-vermittelte Transfer von Cholesterinestern auf LDL, Chylomikronen- oder VLDL-Remnants ist der letzte Schritt des reversen Cholesterintransports zur Leber.
Die Leber spielt eine bedeutende Rolle für die Homöostase des Cholesterinstoffwechsels. Der intrazelluläre hepatische Cholesteringehalt hat einen unmittelbaren Einfluss auf die Aktivität des Schlüsselenzyms der Cholesterinbiosynthese, die HMG-CoA-Reduktase. Niedrige intrazelluläre Cholesterinspiegel führen zur Freisetzung des sterol regulatory element-binding transcription factor 2 (SREBF-2) vom endoplasmatischen Retikulum der Hepatozyten und induzieren die Cholesterinbiosynthese durch Hochregulation der Transkription der LDL-Rezeptoren, HMG-CoA-Synthase und HMG-CoA-Reduktase. Dies hat neben der Induktion der Cholesterinbiosynthese auch eine verstärkte hepatische Aufnahme cholesterinreicher Lipoproteine zur Folge, infolgedessen die Cholesterinplasmaspiegel fallen. Die kompetitive Hemmung der HMG-CoA-Reduktase durch Cholesterinsyntheseenzym-Hemmer (CSE-Hemmer, Statine) stellt derzeit die wichtigste pharmakologische Intervention zur Behandlung verschiedener Hypercholesterinämien dar.
Diagnostisches Vorgehen
Hypercholesterinämie ist definiert als Anstieg des Plasmacholesterinspiegels über 200 mg/dl. Eine Hypertriglyceridämie besteht bei Plasmatriglyceridwerten über 150 mg/dl. Schwere Hypertriglyceridämien mit Plasmatriglyceriden über 1000 mg/dl können eine akute Pankreatitis induzieren. Heute werden die Lipidstoffwechselstörungen anhand ihrer therapeutischen Optionen klassifiziert. Der elektrophoretische Phänotyp einer Dyslipoproteinämie ist nur noch eine orientierende diagnostische Maßnahme (Tab. 2).
Tab. 2
Klassifizierung der Dyslipoproteinämie-Phänotypen. (Nach Fredrickson et al. 1967)
Die Basisdiagnostik von Dyslipoproteinämien erfolgt morgens nach einer 12- bis 14-stündigen Nahrungskarenz. Die Inspektion des Plasmas (klar, milchig trüb, über Nacht aufrahmend) nach mehrstündiger Verweilzeit im Kühlschrank (Kühlschranktest) erlaubt erste Rückschlüsse auf das Bestehen einer Dyslipoproteinämie. Folgende Plasmaparameter gehören zur Basisdiagnostik:
Gesamtcholesterin im Plasma:
Normalwert: <200 mg/dl oder 5,2 mmol/l
Triglyceride im Plasma:
Normalwert: <150 mg/dl oder 1,7 mmol/l
HDL-Cholesterin:
Normalwert: >45 mg/dl oder 1,17 mmol/l
LDL-Cholesterin: Therapieziel
bei mäßigem KHK-Risiko <115 mg/dl oder 2,98 mmol/l;
bei hohem KHK-Risiko <100 mg/dl oder 2,59 mmol/;
bei sehr hohem KHK-Risiko <70 mg/dl oder 1,18 mmol/l.
Non-HDL-Cholesterin: Therapieziel
bei Typ-2-Diabetes/metabolischem Syndrom <130 mg/dl oder 3,37 mmol/l;
bei sehr hohem KHK-Risiko <100 mg/dl oder 2,59 mmol/l
Weitere diagnostische Parameter:
Lipoproteinelektrophorese, insbesondere bei Verdacht auf familiäre Dysbetalipoproteinämie (Typ-III-Hyperlipoproteinämie) zum Nachweis von β-VLDL mit breiter β-Bande (broad beta disease)
Lipoprotein(a); Lp(a) >30 mg/dl ist ein unabhängiger Risikofaktor der Atherosklerose
LDL-Subfraktionen, Identifizierung atherogener small dense LDL (sdLDL)
Apolipoproteinplasmaspiegel: Apo A1 (>120 mg/dl), Apo B (70–90 mg/dl), und Apo E (3–5 mg/dl)
Apolipoprotein-E-Isoformen (Apo-E2-Homozygotie bei familiärer Dysbetalipoproteinämie)
Rezeptorbindungsstudien und molekulargenetische Untersuchungen (in Speziallabors)
Dyslipoproteinämien
Es werden primäre und sekundäre Dyslipoproteinämien unterschieden. Bei der Mehrzahl der Patienten herrschen sekundäre Dyslipoproteinämien vor. Häufig bestehen Risikofaktoren wie hyperkalorische Ernährung, Adipositas, Bewegungsmangel, Arzneimitteleinnahme, Rauchen, Alkoholabusus sowie Erkrankungen, die den Lipoproteinmetabolismus negativ beeinflussen. Die folgenden klinischen Zeichen und Symptome sollten an eine bestehende Dyslipoproteinämie denken lassen:
Unklare Pankreatitis oder akute abdominelle Koliken
Sekundäre Dyslipoproteinämien
Sekundäre Dyslipoproteinämien müssen bei einer Vielzahl metabolischer und endokrinologischer Erkrankungen, insbesondere bei Diabetes mellitus und metabolischem Syndrom sowie als Nebenwirkung einige Arzneimitteltherapien in Betracht gezogen werden. Für den Dermatologen ist die retinoidinduzierte Dyslipoproteinämie von praktischer Bedeutung. Tab. 3 gibt einen Überblick über die häufigsten sekundären Dyslipoproteinämien.
Systemische Retinoidtherapien werden bei schweren Formen der Akne, Psoriasis, Lupus erythematodes, Genodermatosen, kutanen T-Zell-Lymphomen und schwerem chronischen Handekzem durchgeführt. Hierbei kommen die systemischen Retinoide Isotretinoin, Acitretin, Bexaroten und Alitretinoin zum mehrmonatigen oder mehrjährigen therapeutischen Einsatz.
Epidemiologie
Eine Beeinflussung des Fettstoffwechsels tritt substanzabhängig häufig (>1 bis <10 %) sowie sehr häufig (>10 %) auf. Die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer Hypertriglyceridämie (>175 mg/dl) liegt bei 30 %.
Ätiopathogenese
Die retinoidinduzierte Dyslipoproteinämie imponiert vorwiegend als Hypertriglyceridämie und moderate Hypercholesterinämie mit verstärkter hepatischer VLDL-Synthese und vermindertem VLDL-Abbau. Ursächlich erscheint eine Hochregulation des Transkriptionsfaktors FoxO1, der zur verstärkten hepatischen Expression des mikrosomalen Triglyceridtransferproteins und zur verstärkten Expression von Apo C-III führt. Hierdurch wird einerseits die VLDL-Synthese gesteigert und andererseits durch vermehrtes Apo C-III, ein Hemmer der Lipoproteinlipase, der Abbau triglyceridreicher Lipoproteine und VLDL-Remnants verzögert. Die Synthese von Apo A-I und Apo A-II wird gehemmt, verbunden mit einem Abfall von HDL.
Klinik
In sehr seltenen Fällen kommt es zum Auftreten eruptiver Xanthome und akuter Pankreatitis. Bei unkontrollierter Retinoid-Langzeitanwendung besteht erhöhtes atherogenes Risiko.
Labor
Anstieg der Plasmatriglyceride >175 mg/dl ist bei bis zu 44 % der Patienten; moderater Anstieg des Gesamtcholesterins >200 mg/dl bei 31 %, von >300 mg/dl bei 15 % der Patienten zu beobachten. Signifikanter Anstieg von VLDL- und LDL-Cholesterin sowie Abfall des HDL-Cholesterins tritt insbesondere bei Isotretinoin-Therapie auf. Erhöhtes koronares Risiko besteht bei HDL-Cholesterin <45 mg/dl. Verschlechterung der Glukosetoleranz. Zu einer zentralen Hypothyreose kann es bei Bexaroten kommen, mit sekundärer durch Hypothyreose induzierter Dyslipoproteinämie.
Therapie
Bei therapiebedingten leichtgradigen Dyslipidämien (Triglyceride >200 bis <400 mg/dl und/oder LDL-Cholesterin >130 bis <160 mg/dl) werden isokalorische Diät, Meiden hyperglykämischer Kohlenhydrate sowie Einschränkung des Alkoholkonsums, Gabe von Omega-3-Fettsäuren (2–4 g/ Tag) empfohlen. Bei mittelgradiger Hypertriglyceridämie (>400 bis <1000 mg/dl) sollte eine Kombination von Omega-3-Fettsäuren mit Fibraten oder Nikotinsäure zum Einsatz kommen. Alitretinoin sollte bei Triglyceridwerten von >800 mg/dl abgesetzt werden. Unter Bexaroten-Therapie sollten die Triglyceridwerte <400 mg/dl gehalten werden. Wichtig ist die Mitbehandlung einer durch Bexaroten induzierten Hypothyreose.
Bei LDL-Cholesterin >160 mg/dl ist die Einleitung einer Therapie mit einem Statin indiziert. Bei einer neu aufgetretenen kombinierten Hyperlipidämie (LDL-Cholesterin >160 mg plus Triglyceride >200 mg/dl) sollte ein Statin mit Omega-3-Fettsäuren kombiniert werden. Bei atherosklerotischer Gefäßerkrankung oder Diabetes mellitus müssen das LDL-Cholesterin grundsätzlich <100 mg/dl und die Triglyceride <150 mg/dl eingestellt werden.
Primäre Dyslipoproteinämien
Die seltenen primären Dyslipoproteinämien sind häufig mit Xanthomen assoziiert und daher auch für die Dermatologie von Bedeutung. Tab. 4 gibt einen Überblick über die für den Hautarzt klinisch relevanten Krankheitsbilder primärer Dyslipoproteinämien.
FH Autosomal-dominante familiäre Hypercholesterinämie; LDL-R LDL-Rezeptor; CHOL Plasmacholesterin; TG Plasmatriglyceride; NE Nicht erhöht; KHK Koronare Herzkrankheit
Xanthome und Xanthelasmen
Xanthome und Xanthelasmen stellen Lipidablagerungen in Makrophagen der Haut dar. Die verschiedenen, charakteristischen Xanthomtypen und deren Verteilungsmuster helfen oft, die zugrunde liegende Dyslipoproteinämie rechtzeitig zu erkennen und entsprechende therapeutische Interventionen zur Verringerung des kardiovaskulären Risikos des Patienten zu veranlassen. So sind tuberöse und Sehnenxanthome häufig bei autosomal-dominanter familiärer Hypercholesterinämie anzutreffen, wohingegen Handlinienxanthome auf die atherogene familiäre Dysbetalipoproteinämie hinweisen. Die Kenntnis der klinischen Erscheinungsbilder von Xanthomen bei Dyslipoproteinämien erlaubt somit eine differenzialdiagnostische Eingrenzung der zugrunde liegenden Fettstoffwechselstörung, die durch weiterführende lipidbiochemische und molekularbiologische Untersuchungen zu charakterisieren ist.
Ätiopathogenese
Xanthome sind typische gelbe Papeln oder Knoten, die durch Austritt von Lipoproteinen aus den Blutgefäßen in den subendothelialen Raum mit nachfolgender Aufnahme durch Makrophagen entstehen. Die Lipidverteilung in Xanthomen ähnelt jener in atheromatösen Plaques, was auf einen ähnlichen Entstehungsmechanismus hindeutet. Eine erhöhte Produktion und ein verminderter Abbau von Lipoproteinen kann die Lipoproteinhomöostase stören. Erhöhte Halbwertszeiten der Lipoproteine begünstigen alters- und oxidationsbedingte Modifikationen. Modifizierte LDL werden von Scavenger-Rezeptoren der Makrophagen aufgenommen und im Sinne einer Abräumfunktion entsorgt. Da die Aufnahme modifizierter Lipoproteine über den Scavenger-Rezeptor-Weg der Makrophagen nicht wie die LDL-Rezeptor-vermittelte Endozytose durch einen negativen Rückkopplungsmechanismus gehemmt wird, bilden sich unaufhaltsam Schaumzellen und mehrkernige Riesenzellen vom Touton-Typ. Frühe eruptive Xanthome bei Patienten mit Chylomikronämie-Syndrom sind triglyceridreich, wohingegen Xanthome bei familiärer Hypercholesterinämie reich an Cholesterinestern sind. Xanthome sind in Frühphasen ihrer Entstehung bei Normalisierung der Dyslipoproteinämie reversibel. In späteren Stadien persistieren Xanthome meistens und neigen zur Fibrose.
Klinik
Es gibt verschiedene Xanthomtypen.
Xanthelasmen
Die häufigsten, aber wenig spezifischen Xanthome sind Xanthelasmen (Abb. 2). Typische strohgelbe, flache weiche Plaques mit Ablagerung von Cholesterinestern finden sich gewöhnlich an den Oberlidern medial, aber auch an den Unterlidern. Nur etwa die Hälfte der Patienten mit Xanthelasmen weist Störungen des Lipoproteinstoffwechsels auf, insbesondere erhöhte Konzentrationen von LDL-Cholesterin. Dagegen treten sie bei familiärer Hypercholesterinämie, familiärem Apolipoprotein-B-100-Defekt und bei familiärer Dysbetalipoproteinämie frühzeitig in Erscheinung. Familiäre und im frühen Erwachsenenalter auftretende Xanthelasmen sind ein wichtiger Indikator atherogener Dyslipoproteinämien.
Abb. 2
Xanthelasmen bei familiärer Hypercholesterinämie
×
Selten sind komedoartige Hyperkeratosen und milienartige Zysten in Xanthelasmen enthalten: Xanthelasma cysticum. Differenzialdiagnostisch sind Syringome, Milien und solare Elastose mit Zysten und Komedonen zu berücksichtigen. Xanthelasmen neigen zu langsamer Progredienz. Auch bei adäquater lipidsenkender Therapie weisen sie nur eine geringe Neigung zur Regression auf.
Plane Xanthome
Hierbei handelt es sich um flächenhafte, plane, gelbliche Hautverfärbungen durch Einlagerungen von cholesterinesterreichen LDL in Makrophagen der oberen Dermis. Bei betontem Vorkommen am Rumpf werden sie auch als Xanthelasma corporis bezeichnet. Dieses tritt häufig in Assoziation mit Paraproteinämien auf. Plane Xanthome treten auch bei der seltenen, homozygoten, familiären Hypercholesterinämie auf, wo sie bevorzugt gluteal, an den Extremitäten und interdigital zu beobachten sind.
Tuberöse Xanthome
Diese imponieren als symmetrische, plattenartig flache oder halbkugelige, gelbliche bis gelblichrötliche Knötchen und Knoten von beachtlicher Größe an Ellenbogen, Knien, Händen (Abb. 3), Füßen sowie Achillessehnen. Typisch sind ihre langsame Entwicklung über druckbelasteten Stellen und ihre geringe Rückbildungsneigung. Tuberöse Xanthome kommen häufig mit Sehnenxanthomen vor. Sie finden sich bevorzugt bei familiärer Dysbetalipoproteinämie, aber auch bei heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie und familiärem Apolipoprotein B-100-Defekt. Sie sind gegenüber dem subkutanen Fettgewebe verschiebbar.
Abb. 3
Xanthome bei familiärer Hypercholesterinämie (derselbe Patient wie in Abb. 2)
×
Sehnenxanthome
Diese Xanthome sitzen vorzugsweise an Strecksehnen wie den Fingerstreckseiten in Höhe der Fingergrundgelenke, an Ellenbögen, am Ansatz der Patellarsehnen und über der Achillessehne (Abb. 4). Sie treten oft mit tuberösen Xanthomen gemeinsam auf und bestehen vorwiegend aus Cholesterinestern. Sie sind derb, meist schmerzlos und lassen sich gegenüber der Sehne nicht verschieben. An der Achillessehne können sie bis zu einige Zentimeter dick werden. Pathognomonisch für die familiäre Hypercholesterinämie, den familiären Apolipoprotein B-100-Defekt und die Sitosterolämie ist das Auftreten von Sehnenxanthomen an Achillessehnen und Fingerextensoren. Sie sollten nicht mit Gichttophi oder Rheumaknoten verwechselt werden. Gelenkxanthome bevorzugen die Fingergrundgelenke und sind ebenfalls mit der familiären Hypercholesterinämie assoziiert. Unter LDL-Cholesterin senkender Therapie ist eine langsame Regression von Sehnenxanthomen möglich.
Abb. 4
Xanthome bei familiärer Hypercholesterinämie (derselbe Patient wie Abb. 2 und 3)
×
Subkutane Xanthome
Sehr selten werden harte, subkutane Ablagerungen beobachtet, meistens bei Sitosterolämie und autosomal-dominanter familiärer Hypercholesterinämie.
Eruptive Xanthome
Sie bestehen aus kleinen, hellgelben, gruppierten, kalottenförmigen Papeln oder Knötchen, die oft von einem entzündlich geröteten Hof umgeben sind (Abb. 5). Sie können sich relativ schnell, innerhalb von Tagen bis Wochen bilden und in großer Zahl disseminieren. Prädilektionsstellen sind die Glutealregion und die Streckseiten der Extremitäten. Eruptive Xanthome treten bei erhöhten Plasmakonzentrationen triglyceridreicher Chylomikronen und VLDL auf, wie bei Chylomikronämie und dekompensiertem Diabetes mellitus.
Abb. 5
Eruptive Xanthome
×
Tuberoeruptive Xanthome
Sie entstehen langsamer und bevorzugen insbesondere druckbelastete Stellen wie Knie und Ellenbogen. Sie sind häufig mit familiärer Dysbetalipoproteinämie und familiärer Hypercholesterinämie assoziiert.
Handlinienxanthome
Braunorange erscheinende Handlinien sowie extrem seltene plane Xanthome im Bereich der Handlinien sind pathognomonisch für die familiäre Dysbetalipoproteinämie. Differenzialdiagnostisch sind eine Braunfärbung der Palmae bei Addison-Krankheit und andere Dyschromien abzugrenzen.
Histopathologie
Xanthome und Xanthelasmen sind reaktive Neubildungen. Im Randgebiet von Xanthomen finden sich perivaskuläre lymphozytäre oder histiozytoide Zellen, die Lipide gespeichert haben. Diese werden bei der Fixierung des bioptischen Materials herausgelöst, was zum schaumigen Aspekt des Zytoplasmas führt. Schaumzellen sind das histologische Korrelat von Makrophagen, die Lipide phagozytiert haben. Sie bilden den Hauptbestandteil von Xanthomen. Daneben findet man typische Schaumriesenzellen (Touton-Riesenzellen). Lipidfärbungen können an Gefrierschnitten mit Sudanrot durchgeführt werden.
Aus der Art und Quantität der gespeicherten Lipide ist kein sicherer Rückschluss auf die zugrunde liegende Fettstoffwechselstörung möglich. Bei den verschiedenen Hypercholesterinämien werden überwiegend Cholesterinester gespeichert, bei frischen eruptiven Xanthomen im Rahmen einer Chylomikronämie vor allem Triglyceride. Bemerkenswert sind entzündliche Begleitphänomene bei eruptiven Xanthomen (Juckreiz) sowie fibroblastische Reaktionen mit vermehrtem Kollagen, besonders bei älteren, sklerotischen, tuberösen Xanthomen.
Histologische Differenzialdiagnose
Xanthomatisation bezeichnet das Auftreten von Xanthomzellen (Schaumzellen, Touton-Riesenzellen) bei anderen Krankheiten, bei denen das klinische Bild durch eine gelbliche Einfärbung an xanthomatöse Infiltrationen erinnert. Xanthomatisation kommt bei Langerhans-Zell-Histiozytose, kutanen T-Zell-Lymphomen, eosinophilem Granulom, multizentrischer Retikulohistiozytose sowie relativ häufig bei Histiozytomen, bei juvenilem und nekrobiotischem Xanthogranulom vor.
Die autosomal-dominante familiäre Hypercholesterinämie, der familiäre Apolipoprotein B-100-Defekt, die familiäre Dysbetalipoproteinämie und das Chylomikronämie-Syndrom sind am häufigsten mit Xanthomen assoziiert. Normolipidämische plane Xanthome treten in Assoziation mit monoklonalen Gammopathien auf.
Therapie
Bei der Behandlung der Xanthome steht die diätetische und medikamentöse Behandlung der zugrunde liegenden Dyslipoproteinämie im Vordergrund. Individuelle Xanthome können exzidiert, durch Laserbehandlung abgetragen oder kryochirurgisch behandelt werden.
Familiäre Hypercholesterinämien
Den familiären Hypercholesterinämien liegen monogene oder polygene Störungen des Lipidstoffwechsels zugrunde. Diese können Enzyme, Apoproteine oder Rezeptoren betreffen. Alle familiären Hypercholesterinämien weisen erhöhte Plasmaspiegel von LDL-Cholesterin auf und sind mit einem erhöhten Atheroskleroserisiko und dem Auftreten von Xanthomen assoziiert. Die Mehrzahl der Hypercholesterinämien tritt jedoch sekundär als Folge metabolischer und endokriner Erkrankungen wie Diabetes mellitus, Cholestase, nephrotischem Syndrom oder Hypothyreose auf. Die zweithäufigste Form familiärer Hypercholesterinämien ist die bisher unzureichend charakterisierte polygene Hypercholesterinämie, die nur selten Hautveränderungen aufweist.
Obwohl die monogenen Hypercholesterinämien selten sind, so sind sie aufgrund des häufigen Auftretens von Xanthelasmen und Xanthomen für die Dermatologie von Bedeutung, zumal der Hautarzt maßgeblich zur Früherkennung einer behandlungsbedürftigen Fettstoffwechselerkrankung mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko beitragen kann.
Autosomal-dominante familiäre Hypercholesterinämie (Müller 1938; Thannhauser und Magendantz 1938; Goldstein und Brown 1973)
OMIM 143890
AD
19p13.2
LDLR
Low-density-Lipoproteinrezeptor
Epidemiologie
Sie ist eine der häufigsten monogenen Stoffwechselerkrankungen und betrifft 52–76 % der Patienten mit monogener Hypercholesterinämie. Heterozygote werden mit einer Häufigkeit von 1:300 und Homozygote sowie gemischt Heterozygote mit einer Häufigkeit von 1:1 Mio. angetroffen.
Ätiopathogenese
Die Leber verfügt über 70 % der LDL-Rezeptoren. Zahlreiche Mutationen mit diversen LDL-Rezeptor-Defekten sind beschrieben. Sie umfassen ein großes Spektrum von kompletter Abwesenheit des LDL-Rezeptors, Einschränkungen seiner LDL-Bindungs- und Transportfähigkeit, seiner ordnungsgemäßen Rezeptorinternalisierung und Rückzirkulation zur Zellmembran. Der Mangel eines effektiv funktionierenden LDL-Rezeptor-Systems führt zu erhöhten Spiegeln überalterter und modifizierter LDL im Blutplasma. Diese LDL-Partikel werden alternativ durch Scavenger-Rezeptoren von Makrophagen aufgenommen, was letztlich zur Bildung von Xanthelasmen, Xanthomen und atheromatösen Gefäßläsionen führt.
Klinik
Kugelige, gelbliche, weiche und meist verschiebliche tuberöse Xanthome an den Ellenbögen, gluteal und präpatellar sowie palpatorisch derbe Sehnenxanthome der meist verbreiterten Achilles- und Fingerstrecksehnen sind typische klinische Veränderungen der familiären Hypercholesterinämie, kommen aber nicht bei allen Patienten in gleichem Ausmaß vor. Bei Heterozygoten oberhalb des 40. Lebensjahrs finden sich Sehnenxanthome in über der Hälfte der Fälle, wohingegen Xanthome der Haut seltener zu beobachten sind. Bei fast allen Homozygoten, die bereits im frühen Kindesalter manifest erkranken, finden sich zu 100 % sowohl Haut- als auch Sehnenxanthome. Nur bei diesen treten auch plane Xanthome in den Interdigitalfalten auf. Xanthelasmen und ein frühzeitig in der 2.–3. Lebensdekade auftretender Arcus lipoides corneae sind weitere diagnostische Zeichen der familiären Hypercholesterinämie.
Differenzialdiagnose
Abzugrenzen sind sekundäre Hypercholesterinämien, die polygene Hypercholesterinämie sowie die klinisch ähnlichen monogenen Hypercholesterinämien wie der familiäre Apolipoprotein B-100-Defekt, die autosomal-rezessive familiäre Hypercholesterinämie sowie die autosomal-dominant familiäre Hypercholesterinämie mit PCSK9-Mutation, die familiär kombinierte Hyperlipoproteinämie und die zerebrotendinöse Xanthomatose. Die Sitosterolämie weist Sehnenxanthome auf, jedoch erhöhte Plasmaspiegel atypischer Pflanzensterole.
Labor
Bei der Mehrzahl erkrankter heterozygoter Erwachsener finden sich unter Nüchternbedingungen erhöhte Gesamtcholesterinspiegel über 300 mg/dl, bei Homozygoten über 600 mg/dl. Die Erhöhung des LDL-Cholesterins liegt bei Heterozygoten zwischen 250–450 mg/dl, bei Homozygoten zwischen 500–1200 mg/dl. Die Plasmatriglyceride liegen meist im Normbereich. Die Lipoproteinelektrophorese zeigt den Befund einer Hyperlipoproteinämie Typ IIa. Das Plasma ist meist klar, HDL-Cholesterin ist häufig erniedrigt. Zusätzliche Erhöhungen von Lipoprotein(a) sollten überprüft werden. Funktionelle LDL-Rezeptor-Diagnostik an Kulturen von Hautfibroblasten oder frisch isolierten Lymphozyten des peripheren Bluts sowie Aufdeckung der LDL-Rezeptor-Gendefekte sind in Speziallabors möglich.
Verlauf
An einem Herzinfarkt sterben 50 % der unbehandelten heterozygoten Männer vor dem 50. Lebensjahr sowie 25 % der unbehandelten heterozygoten Frauen vor dem 60. Lebensjahr. Unbehandelte Homozygote sterben bereits im Kindesalter. Rauchen, niedriges HDL-Cholesterin, erhöhte Triglyceride und Hypertonie verschlechtern die Prognose. Bei LDL-Cholesterin-Erhöhung führt eine gleichzeitige Lp(a)-Erhöhung über 30 mg/dl zu einer weiteren Steigerung des Atheroskleroserisikos. Eine Verbesserung der Prognose kann durch eine rechtzeitige LDL-Cholesterin senkende Therapie unter 70 mg/dl bei mehreren Risikofaktoren erzielt werden.
Therapie
Oberstes Ziel ist die Normalisierung des erhöhten LDL-Cholesterins. Heterozygote Patienten sollten eine Gewichtsnormalisierung anstreben und täglich nicht mehr als 80 g Fett und 300 mg Cholesterin zuführen. Die Zufuhr von Ballaststoffen und Omega-3-Fettsäuren hat sich bewährt. Als Standardtherapie werden Statine verordnet, um die Expression verbliebener hepatischer LDL-Rezeptoren zu stimulieren. Atorvastatin (10–80 mg/Tag) ist das stärkste Statin. Weitere bewährte Statine sind Simvastatin (10–80 mg/Tag) und Pravastatin (10–40 mg/Tag).
Erhöhtes Risiko der Rhabdomyolyse bei Einnahme von Statinen in Kombination mit Ciclosporin, Fibraten, Makroliden, Amiodaron, Verapamil, Azol-Antimykotika und HIV-Therapeutika. Engmaschige Kontrollen der CK sind erforderlich. Die Kombination von Lovastatin und Gemfibrozil sollte gemieden werden.
Statine normalisieren die meisten heterozygoten Formen der familiären Hypercholesterinämie. Eine weitere Senkung des LDL-Cholesterins bewirkt auch die Kombination des Cholesterinresorptionshemmers Ezetimib (10 mg/Tag) mit einem Statin. Bei unzureichendem Ansprechen können Statine auch mit Anionenaustauscherharzen (Gallensäurebinder) wie Colestyramin oder Colesevelam kombiniert werden. Für Patienten, die auf die konventionelle Statintherapie nicht ausreichend ansprechen (meist homozygote Patienten) steht neuerdings der PCSK9-Antikörper Evolocumab zur Verfügung. An speziellen Therapiezentren wird die LDL-Apherese, eine extrakorporale Elimination von LDL aus dem Plasma, durchgeführt, die auch Lp(a) und IDL aus dem Blutplasma eliminiert.
Autosomal-rezessive Hypercholesterinämie (Khachadurian und Uthman 1973; Garcia et al. 2001)
OMIM 603813
AR
1p36.11
LDLRAP1
LDL-receptor adaptor protein (LDLRAP1)
Epidemiologie
Seltene Erkrankung.
Ätiopathogenese
Defektes LDL-Rezeptor-Adapterprotein (LDLRAP1) interferiert mit der Endozytose ligandengebundener LDL-Rezeptoren. Dieser Defekt führt zu einer Retention von LDL-Rezeptoren an der Zellmembran von Hepatozyten und behindert dadurch die hepatische LDL-Aufnahme.
Klinik
Die Symptomatik ist vergleichbar mit der bei homozygoter autosomal-dominanter familiärer Hypercholesterinämie mit planen, tuberösen und Sehnenxanthomen, jedoch geringerem Risiko der koronaren Herzkrankheit.
Differenzialdiagnose
Abzugrenzen ist die homozygote autosomal-dominante familiäre Hypercholesterinämie.
Labor
LDL-Cholesterinspiegel sind niedriger als bei homozygoter autosomal-dominanter familiärer Hypercholesterinämie, da die hepatische Aufnahme cholesterinreicher VLDL-Remnants nicht beeinträchtigt ist.
Verlauf
Die Prognose ist besser als bei homozygoter autosomal-dominanter familiärer Hypercholesterinämie. Eine koronare Herzkrankheit wurde bei Patienten unter 20 Jahren nicht beobachtet.
Therapie
Wichtig ist eine fettarme Diät, die Erkrankung spricht gut auf Statine und Anionenaustauscherharze an. Bei schweren Verläufen kommt eine LDL-Apherese in Betracht.
Autosomal-dominante Hypercholesterinämie mit PCSK9-Mutation (Haddad et al. 1999; Abifadel et al. 2003)
OMIM 607786
AD
1p32.3
PCSK9
Proprotein convertase subtilisin-like kexin type 9
Epidemiologie
Die Häufigkeit ist unbekannt, es sind einige Familien weltweit beschrieben.
Ätiopathogenese
PCSK9 ist eine Serinprotease, die den proteasomalen Abbau von LDL-Rezeptoren vermittelt. Pathologisch erhöhte PCSK9-Aktivität führt zu verstärktem Abbau von LDL-Rezeptoren und damit zu Anstieg von LDL im Plasma.
Klinik, Differenzialdiagnose und Verlauf
Diese entsprechen der autosomal-dominanten familiären Hypercholesterinämie mit LDL-Rezeptor-Defekten.
Die Häufigkeit bei Heterozygoten beträgt 1:600 bis 1:1000; wenige Homozygote wurden beschrieben.
Ätiopathogenese
Punktmutationen im Gen für Apo B-100 in der Bindungsregion für den LDL-Rezeptor führen durch Veränderung der Sekundär- und Tertiärstruktur des Apo B-100 zu abgeschwächter Bindung von LDL an den LDL-Rezeptor. Im Plasma finden sich etwa zwei Drittel bindungsdefekte LDL mit stark verzögertem Katabolismus, die von Scavenger-Zellen aufgenommen werden und Atherome und Xanthome bilden.
Klinik
Die Symptome sind ähnlich wie bei Heterozygoten mit autosomal-dominanter familiärer Hypercholesterinämie. Sehnenxanthome treten in Abhängigkeit vom Alter meist nach dem 25. Lebensjahr sowie der Höhe des LDL-Cholesterins bevorzugt in den Achilles- und Fingerstrecksehnen bei bis zu 75 % der Patienten auf. Xanthelasmen finden sich bei 10 % der Patienten, ein Arcus lipoides corneae bei bis zu 15 %. Bei Heterozygoten Häufigkeit der koronaren Herzerkrankung altersabhängig bis zu 60 %.
Mäßige bis deutliche Hypercholesterinämie mit LDL-Cholesterin-Werten zwischen 250 und 550 mg/dl bei normalen Plasmatriglyceriden und HDL-Cholesterin. Es zeigt sich ein klares Nüchternplasma mit elektrophoretischem Phänotyp IIa. In Hautfibroblastenkulturen kann die verminderte Bindung und Aufnahme bindungsdefekter LDL bei Ausschluss eines LDL-Rezeptor-Defekts gezeigt werden. Die Punktmutation wird direkt durch allelspezifische PCR nachgewiesen.
Verlauf
Eine koronare Herzkrankheit entwickelt sich bei etwa 60 % der Betroffenen. Das kardiovaskuläre Risiko scheint geringer zu sein als bei Heterozygoten mit autosomal-dominanter familiärer Hypercholesterinämie.
Therapie
Die Behandlung entspricht der bei autosomal-dominanter familiärer Hypercholesterinämie.
Lipoprotein(a)-Hyperlipoproteinämie
Lipoprotein(a) enhält neben ApoB-100 ein plasminogenähnliches Apo(a). Lp(a) steigert die Expression des Plasminogen-Aktivator-Inhibitors-1, was vermutlich die lokale Fibrinolyse im Gefäßendothel hemmt. Lp(a)-Plasmakonzentrationen >30 mg/dl gelten als selbstständiger Risikofaktor der Atherosklerose. Behandlung mit Statinen, Apherese oder versuchsweise mit PCSK9-Inhibitoren.
Familiäre Dysbetalipoproteinämie (Gofman et al. 1954; Utermann et al. 1975; Mahley und Angelin 1984)
Synonyme
Typ-III-Hyperlipoproteinämie, broad beta disease
Epidemiologie
Obwohl der Basisdefekt der Erkrankung, die Apo-E2-Homozygotie, mit 1:100 in der Bevölkerung relativ häufig vorkommt, manifestiert sich die familiäre Dysbetalipoproteinämie meist im mittleren Lebensalter mit einer Häufigkeit von 1:2000–1:3000. Männer sind 2- bis 3-mal häufiger betroffen als Frauen. Die multifaktorielle Erkrankung findet sich bei etwa 1 % der Infarktpatienten.
Ätiopathogenese
Basisdefekt der familiären Dysbetalipoproteinämie ist die Homozygotie einer Mutation des Apo E (Apo-E2) auf Chromosom 19. Der Aminosäureaustausch in Position 158 (Cystein für Arginin) hebt die Bindungseigenschaft von Apo E an den LDL-Rezeptor (Apo B,E-Rezeptor) auf. Der Apo-E2/2-Phänotyp führt zu einer verminderten rezeptorvermittelten Aufnahme von Remnants triglyceridreicher Lipoproteine in der Leber und zum Auftreten cholesterinreicher β-VLDL, die von Makrophagen gespeichert werden. An der Dekompensation des Fettstoffwechsels sind manifestationsfördernde Faktoren, wie verminderte Aktivität des LDL-Rezeptors, andere Hyperlipidämien, Diabetes mellitus, Hypothyreose, Adipositas und gesteigerter Alkoholkonsum beteiligt. Apo E spielt nicht nur eine wichtige Rolle im Stoffwechsel der Lipoprotein-Remnants, sondern auch beim epidermalen Lipidtransport der lamellar bodies und der Bildung des surfactant factor der Lunge.
Klinik
Als pathognomonisch gelten die gelblichorangen Handlinienxanthome, die bei etwa 55 % der Patienten vorkommen. Bei geringerer Ausprägung imponieren sie oft als gelblichorange Färbung der Handlinien. Am häufigsten (64 %) finden sich tuberöse und tuberoeruptive Xanthome über den Strecksehnen der Extremitäten, an Ellenbogen, Knien, Knöcheln sowie Gesäß. Seltener werden Sehnenxanthome (13 %), Xanthelasmen (7 %) und Arcus lipoides corneae (11 %) angetroffen. Von Bedeutung ist das frühe Auftreten einer koronaren Herzerkrankung (28 %), einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (21 %) sowie Stenose der A. carotis meist vor dem 40. Lebensjahr, wobei Männer etwa 3-mal so häufig betroffen sind wie Frauen. Bei Letzteren wird die Erkrankung oft erst nach der Menopause klinisch manifest.
Labor
Plasmacholesterinwerte liegen meist zwischen 300 und 800 mg/dl, Triglyceride 400–1000 mg/dl. In der Lipoproteinelektrophorese zeigt sich eine breite β-Bande (broad beta disease). Diese entspricht den im Plasma akkumulierenden VLDL-Remnants (β-VLDL). Das hohe Verhältnis von VLDL-Cholesterin zu Plasmatriglyceriden >0,3 hat prädiktiven Charakter. Die eindeutige Klärung erfolgt durch Dichtegradientenzentrifugation der Plasmalipoproteine und isoelektrische Fokussierung zur Darstellung der Apo-E2/2-Isoform sowie molekulargenetische Analyse der Apo E2-Mutationen im Speziallabor. Es sollte immer ein Glukosetoleranztest durchgeführt werden.
Verlauf
Männer neigen zu frühzeitiger koronarer Herzkrankheit (28 %) oder peripherer arterieller Verschlusskrankheit (21 %) sowie Karotisstenose vor dem 40. Lebensjahr. Die Erkrankung manifestiert sich bei Frauen deutlich geringer und tritt später als bei Männern auf. Bemerkenswerterweise tritt die Alzheimer-Krankheit bei E2-Homozygotie im Vergleich zur häufigeren E3/E3-Homozygotie mit einer niedrigeren Häufigkeit auf. Dagegen haben E4/E4-Homozygote das höchste Risiko für das vorzeitige Auftreten der Spätform der Alzheimer-Krankheit.
Therapie
Die Dysbetalipoproteinämie spricht auf Therapie gut an. Im Vordergrund stehen die Behandlung der Grundkrankheit sowie eine isokalorische Kost mit niedrigem Cholesteringehalt unter 300 mg/Tag, ein Verhältnis mehrfach ungesättigter zu gesättigten Fettsäuren (P/S-Quotient) von 2 unter Bevorzugung komplexer Kohlenhydrate und Alkoholverzicht. Zur weiteren Lipidsenkung zählen Fibrate als Mittel der ersten Wahl (Bezafibrat 400 mg/Tag, Fenofibrat 250 mg/Tag, Gemfibrozil 900 mg/Tag). Sie steigern den Katabolismus triglyceridreicher Lipoproteine. Alternativ kann Nikotinsäure, in einer Dosierung von 1,5–3,0 g/Tag verteilt über drei Einzeldosen, verwendet werden. Auch Statine werden empfohlen.
Cave: Aufgrund eines erhöhten Risikos der Rhabdomyolyse sollte Gemfibrozil nicht mit Simvastatin oder Lovastatin kombiniert werden.
Familiäre kombinierte Hyperlipidämie (Goldstein et al. 1973)
OMIM 144250
Polygenetisch
8p21.3
FCHL
Familiär kombinierte Hyperlipidämie
Epidemiologie
Es handelt sich um die häufigste genetisch bedingte Dyslipoproteinämie mit Hypertriglyceridämie und/oder Hypercholesterinämie. Die Prävalenz liegt bei 1–3 % der Bevölkerung und findet sich bei 10 % aller Hypercholesterinämien und 10–20 % aller Infarktpatienten. Es liegt eine polygenetische Vererbung vor.
Ätiopathogenese
Der genetische Defekt ist noch nicht charakterisiert. Beobachtet wird eine erhöhte hepatische Bildung von Apo B-100 mit vermehrter VLDL-Sekretion und gesteigerter Aktivität der hepatischen Lipase. Es besteht ein atherogenes Lipidprofil mit erhöhter Konzentration von IDL und kleinen dichten LDL (small dense LDL, sdLDL) sowie vermindertem HDL-Cholesterin. Sowohl Hypertriglyceridämien als auch Hypercholesterinämien können vorkommen. Kofaktoren sind Adipositas, Hypertonie und Insulinresistenz. Es wurde eine Assoziation mit dem Transkriptionsfaktor upstream stimulatory-factor-1 (USF-1) beobachtet, der Gene des Lipid- und Glukosestoffwechsels reguliert.
Klinik
Sehr wichtig ist die exakte Familienanamnese mit Nachweis meist mehrerer Phänotypen mit Hypertriglyceridämie (VLDL-Erhöhung, Typ IV), Hypercholesterinämie (LDL-Erhöhung, Typ IIa) oder beidem (VLDL- und LDL-Erhöhung, Typ IIb) innerhalb einer Familie. Erhöhte Serumspiegel von Apo B100, Triglyceriden und/oder Cholesterin (sdLDL). Ein intraindividueller Wechsel des Hyperlipidämiephänotyps ist möglich. Die Expression der Hyperlipidämie erfolgt meist erst nach dem 30. Lebensjahr. Xanthome werden sehr selten beobachtet, wohingegen Adipositas, Hypertonie, Insulinresistenz und Diabetes mellitus Typ II häufig assoziiert sind (metabolisches Syndrom).
Differenzialdiagnose
Bei vorherrschender Hypercholesterinämie müssen alle anderen Hypercholesterinämien abgegrenzt werden. Bei im Vordergrund stehender Hypertriglyceridämie muss die monogene familiäre Hypertriglyceridämie (Apo B100 und LDL-Cholesterin meist normal) bedacht werden, welche bei Entgleisung auch zum Chylomikronämie-Syndrom führen kann.
Labor
Die Diagnose kann nur bei Kenntnis der Lipidprofile der Blutsverwandten gestellt werden. Schlüsselbefund ist der Nachweis einer erhöhten Plasmakonzentration von Apo B >125 mg/dl. Bei Hypercholesterinämie liegt das Plasmacholesterin meist zwischen 250 und 350 mg/dl, bei vorherrschender Hypertriglyceridämie finden sich Triglyceridwerte zwischen 200 und 400 mg/dl. LDL-Cholesterin liegt meistens über 150 mg/dl, HDL-Cholesterin zwischen 35 und 45 mg/dl. Der Nachweis kleiner, dichter LDL (sdLDL) und VLDL mit erhöhter Apo B-Konzentration im Speziallabor untermauert die Diagnose.
Verlauf
Es besteht ein hohes Risiko für die Entwicklung einer koronaren Herzkrankheit.
Therapie
Im Vordergrund stehen Diät mit niedrigem Fettgehalt (<30 % der Kalorien), niedrigem Gehalt an gesättigten Fetten (<10 %) und Cholesterin <300 mg/Tag sowie Steigerung der körperlichen Aktivität. Bei vorherrschender Hypercholesterinämie haben sich Statine in Kombination mit Austauscherharzen bewährt. Nikotinsäure (2–3 g/Tag) ist ebenfalls eine sehr wirksame Option, sollte jedoch nicht bei diabetischer Stoffwechsellage verwendet werden. Bei im Vordergrund stehender Hypertriglyceridämie sind Fibrate Mittel der ersten Wahl. Bei Insulinresistenz Pioglitazon oder Metformin.
Chylomikronämie-Syndrom
Eine Chylomikronämie ist durch das Auftreten von Chylomikronen im Nüchternplasma mit exzessiven Hypertriglyceridämien (Typ I oder V) bei Plasmatriglyceridwerten >1000 mg/dl gekennzeichnet. Diese führen zu disseminierten, meist weißgelblichen eruptiven Xanthomen durch Chylomikronenphagozytose sowie zum Auftreten von akuten kolikartigen Pankreatitiden. Chylomikronämien können durch seltene genetische Defekte, häufiger durch Dekompensation sekundärer Typ-IV-Hyperlipoproteinämien, so im Rahmen eines entgleisten Diabetes mellitus, auftreten. Zu den genetischen Störungen zählen der familiäre Lipoproteinlipasemangel, der familiäre Apolipoprotein-CII-Mangel und der familiäre Inhibitor der Lipoproteinlipase.
Familiärer Lipoproteinlipase-Mangel (Bürger und Grütz 1932; Havel und Gordon 1960)
Die sich im frühen Kindesalter mit einer Typ-I-Hyperlipidämie manifestierende Lipoproteinlipasedefizienz tritt nur in homozygoter Form (Häufigkeit <1:1 Mio.) auf. Sie wird autosomal-rezessiv vererbt. Heterozygote weisen die Hälfte der LPL-Aktivität auf und sind daher klinisch unauffällig.
Ätiopathogenese
Die Chylomikronämie resultiert durch unzureichende Hydrolyse der Chylomikronentriglyceride infolge eines Enzymdefekts der endothelständigen Lipoproteinlipase (LPL) durch verschiedene Genmutationen im LPL-Gen. Es wird entweder keine LPL exprimiert, ein Protein mit verminderter enzymatischer Aktivität gebildet oder eine LPL mit einem Heparinbindungsdefekt. Die Aktivität der hepatischen Lipase ist normal. Infolge der durch Chylomikronämie bedingten Viskositätserhöhung des Bluts kann eine akute Pankreatitis auftreten, infolge der Chylomikronenphagozytose durch Makrophagen (scavenger pathway, Schaumzellbildung) entstehen eruptive Xanthome.
Klinik
Der familiäre LPL-Mangel manifestiert sich meist vor dem 10. Lebensjahr. Nach vermehrter Fettaufnahme werden episodisch abdominelle Koliken, Pankreatitiden und schubweises Auftreten eruptiver Xanthome innerhalb weniger Stunden beobachtet. Prädilektionsstellen sind die Glutealregion, Arme, Rücken, Brust und Gesicht. Auch die Mundschleimhaut kann betroffen sein. Nicht selten besteht eine Hepatosplenomegalie. Durch Nahrungskarenz bessern sich die Symptome meist rasch. Bei Untersuchung des Augenhintergrundes findet sich eine Lipaemia retinalis.
Differenzialdiagnose
Sekundäre Auslöser eines Chylomikronämie-Syndroms sollten ausgeschlossen werden. Bei Typ-V-Hyperlipoproteinämie infolge entgleisten Diabetes mellitus, Alkoholabusus oder Östrogentherapie akkumulieren Chylomikronen und VLDL. Ein Apolipoprotein C-II-Mangel produziert das gleiche Erscheinungsbild, da Apo C-II ein wichtiger Aktivator der LPL ist. Ein Mangel an Apo A-V, ein Koaktivator der LPL, führt ebenfalls zur Chylomikronämie. Auch Mutationen oder Mangel an HDL Bindungsprotein 1, das die von Adipozyten oder Muskelzellen gebildete LPL mit dem Gefäßendothel verankert, kann massive Hypertriglyceridämien verursachen.
Labor
Das Plasma ist milchig trüb mit aufgerahmter Chylomikronenschicht nach Kühlschranktest. Es besteht eine Chylomikronämie mit Triglyceriden zwischen 1000 und 12.000 mg/dl bei normalem Plasmacholesterin. In der Lipoproteinelektrophorese lässt sich Typ I identifizieren. Im Postheparinplasma kann die verminderte Aktivität der LPL bei normaler Aktivität der hepatischen Lipase gezeigt werden. Der molekularbiologische Nachweis von Gendefekten der LPL erfolgt im Speziallabor.
Verlauf
Das Hauptrisiko stellen rezidivierende Pankreatitiden dar. Bei Plasmatriglyceridwerten >1000 mg/dl können abdominelle Koliken auftreten. Bei rezidivierenden Bauchkoliken sollte vor einer chirurgischen Intervention immer ein Lipidstatus erhoben werden. Die Xanthome bilden sich zurück, wenn die Triglyceridspiegel fallen. Schwangerschaft kann zu schweren Exazerbationen führen. Persistierende postprandiale Hypertriglyceridämien werden als Risikofaktor der Atherosklerose aufgefasst.
Therapie
Im Vordergrund steht die strenge Fettreduktion auf 15 % der Energiezufuhr mit Reduktion von Zucker und Alkoholverbot. Durch Zufuhr mittelkettiger Fettsäuren (MCT-Fette) wird der dekompensierte Chylomikronenmetabolismus entlastet, da diese direkt über die Pfortader zur Leber gelangen. Fettlösliche Vitamine (A, D, E, K) müssen substituiert werden. Omega-3-Fettsäuren (4 g/Tag) wirken sich auch günstig aus. Kann das diätetische Ziel von Plasmatriglyceridspiegeln um 1000 mg/dl nicht erreicht werden, werden Fibraten oder Nikotinsäure eingesetzt. Akute Pankreatitiden bei Apo-C-II-Defizienz können durch Gabe frischer Plasmakonserven (enthalten aktives Apo C-II) behandelt werden.
Tangier-Krankheit (Fredrickson et al. 1961; Bodzioch et al. 1999)
OMIM 205400
AR
9q31.1
ABCA1
ATP-binding cassette transporter 1
Synonyme
Familiärer HDL-Mangel, Analphalipoproteinämie
Ätiopathogenese
Die pathologische Lipidspeicherung mit gestörtem zellulärem Cholesterinefflux vor allem in Zellen des retikuloendothelialen Systems und von Schwann-Zellen (Neuropathie) ist auf eine Mutation im Gen des ATP-binding-cassette-Transporter 1 (ABCA1) zurückzuführen, der den Efflux von zellulärem Cholesterin und Phospholipiden zu naszenten Apo A-I-Partikeln vermittelt und ist die Ursache für den gestörten intrazellulären Lipidtransport mit unzureichender HDL-Bildung.
Klinik
Die sehr seltene, erstmals auf Tangier Island (Virginia, USA) und später auch in Europa beobachtete Erkrankung ist charakterisiert durch hyperplastische, gelborange Tonsillen, Neuropathien, Hepatosplenomegalie, nahezu komplettes Fehlen von HDL im Plasma mit sehr niedrigen Plasmacholesterinspiegeln <120 mg/dl sowie Speicherung von Cholesterinestern in verschiedenen Geweben einschließlich der Haut und intestinalen Mukosa. Selten treten diskrete papulöse, teils xanthomatoid wirkende Hautveränderungen auf. Es besteht ein moderat erhöhtes atherogenes Risiko.
Therapie
Es gibt keine spezifische Therapie.
Xanthomatosen bei Sterolspeicherkrankheiten
Xanthome bei primären und sekundären Hyperlipoproteinämien müssen von sehr seltenen, zu Xanthomen führenden, meist normolipidämischen Sterolspeicherkrankheiten abgegrenzt werden, deren klinisches Bild an die familiäre autosomal-dominante Hypercholesterinämie erinnert.
ATP-binding cassette transporter, subfamily G, member 5
ABCG8
ATP-binding cassette transporter, subfamily G, member 8
Synonym
Phytosterolämie
Ätiopathogenese
Phytosterole wie Sitosterol sind Vertreter einer Gruppe pflanzlicher Sterole. Mutationen in zwei benachbarten ATP-binding cassette-Transportern ABCG 5 (Sterolin-1) und ABCG8 (Sterolin-2) führen zur Sitosterolämie. Normalerweise werden Phytosterine wie Sitosterol, Stigmasterol und Campesterol, über die ABC-Transporter ABCG5 und ABCG8 größtenteils wieder in das Darmlumen ausgeschieden. Hierdurch wird die Aufnahme der körperfremden Phytosterine aus dem Darm beschränkt. Bei der Sitosterolämie ist die Ausscheidung von Phytosterinen aus den Mukosa-Zellen in das Darmlumen vermindert, was zu erhöhter intestinalen Absorption der Phytosterole führt. Es resultieren erhöhte Konzentrationen der Phytosterole Sitosterol, Campesterol und ihrer 5-α-Stanole sowie Cholesterin in Plasma, Erythrozyten und Xanthomen.
Klinik
Die Sitosterolämie führt zu subkutanen, tuberösen und tendinösen Xanthomen mit frühzeitig einsetzender koronarer Atherosklerose. Sehnenxanthome und tuberöse Xanthome sowie koronare Atherosklerose treten bereits im frühen Kindesalter auf und erinnern klinisch an die familiäre Hypercholesterinämie. Xanthome finden sich an Achilles- und Strecksehnen der Hände, subkutane Xanthome am Abdomen und gluteal.
Therapie
Die Eliminationsdiät erfordert Meiden aller Sterole pflanzlicher Herkunft und von Schalentieren. Insbesondere muss auf Pflanzenfette, Nüsse, Schokolade, Oliven, Avocado und Schalentiere verzichtet werden. Der Cholesterinresorptionshemmer Ezetimib (10 mg/Tag) führt zur Reduktion der erhöhten Phytosterole. Zusätzlich hat sich die Gabe von Colestyramin bewährt.
Zerebrotendinöse Xanthomatose (van Bogaert et al. 1937)
OMIM 213700
AR
2q35
CYP27A1
Sterol 27-Hydroxylase
Synonym
Van Bogaert-Syndrom
Ätiopathogenese und Klinik
Sie ist eine sehr seltene, autosomal-rezessiv vererbte, familiäre Sterolspeicherkrankheit durch Mangel der mitochondrialen Sterol-27-Hydroxylase mit Gewebespeicherung von Cholestanol und Cholesterin vor allem in Xanthomen, Galle und Zentralnervensystem. Die tuberösen und tendinösen Xanthome sind von Xanthomen bei familiärer Hypercholesterinämie und familiärem Apolipoprotein-B-100-Defekt klinisch nicht zu unterscheiden. Die Plasmacholesterinspiegel liegen im Normbereich. Ein wichtiges Frühsymptom sind juvenile Katarakte. Bei Diagnose und Therapie im frühen Kindesalter kann das Ausmaß irreversibler neurologischer Spätmanifestationen wie Spinalparese, zerebelläre Ataxie und Demenz, reduziert oder verhindert werden. Die Erkrankung führt zu frühzeitiger Atherosklerose.
Typisch sind erhöhte Plasmakonzentrationen von Cholestanol bei normalem Plasmacholesterin. Erhöhte Konzentrationen von Cholestanol finden sich auch in Xanthomen und Gallenflüssigkeit.
Therapie
Sie erfolgt primär mit Chenodesoxycholsäure. Ein weiterer Abfall des Plasmacholestanols kann durch Kombination mit Statinen erzielt werden.
Normolipidämische Histiozytosen mit Xanthombildung
Langerhans-Zell- und Nicht-Langerhans-Zell-Histiozytosen
Verschiedene Erkrankungen aus dem Formenkreis der histiozytären Erkrankungen können Xanthome bilden (Kap. Histiozytosen), die differenzialdiagnostisch von Xanthomen bei Dyslipoproteinämien und Sterolspeicherkrankheiten abzugrenzen sind. Die Diagnose wird meist histologisch gestellt.
Bei Langerhans-Zell-Histiozytosen
können xanthomatöse Läsionen im ZNS, Knochen und selten auch in der Haut vorkommen. Bei Xanthoma disseminatum proliferieren histiozytäre Zellen mit Lipidspeicherung (Xanthomatisation). Assoziationen mit Paraproteinämie sind beschrieben. Kennzeichnend sind disseminierte papulöse Hautxanthome bei meist normalen Lipidspiegeln. Es treten Hunderte rotbraune Papeln und Knötchen symmetrisch in disseminierter Form auf, die sich später gelblich verfärben und konfluieren. Sie finden sich in symmetrischer Verteilung, besonders am Stamm, im Gesicht, insbesondere an den Lidern, perioral, an den seitlichen Halspartien, den proximalen Extremitäten sowie charakteristischerweise in den Gelenkbeugen und großen Hautfalten. Meningeale Xanthome können einen Diabetes insipidus auslösen.
Das papulöse Xanthom ist durch Eruptionen etwa 2–12 mm großer, disseminierter, halbkugeliger, gelblicher Papeln und Knötchen an der Haut ohne Konfluenzneigung charakterisiert. Selten findet sich eine Schleimhautbeteiligung. Die Papeln bestehen fast ausschließlich aus Schaumzellen und Riesenzellen vom Touton-Typ. Eine frühe, entzündliche, histiozytäre Phase wie bei Xanthoma disseminatum wird nicht beobachtet. In der Mehrzahl der Fälle findet sich ein Paraprotein.
Beim nekrobiotischen Xanthogranulom (Kap. Granulomatöse Erkrankungen) finden sich harte, rötlichorange bis violetten Papeln und Knoten, die zu scharf umschriebenen Plaques von einigen bis zu 25 cm konfluieren und einen gelblichen, xanthomatösen Aspekt aufweisen. Häufig ulzerieren diese Plaques im Zentrum oder zeigen eine zentrale Atrophie mit Teleangiektasien. Die Prädilektionsstelle liegt meist periorbital, in abnehmender Häufigkeit Stamm und Extremitäten. In der Mehrzahl der Fälle findet sich eine Paraproteinämie. Diffuse plane Xanthome treten in Assoziation mit einer Paraproteinämie auf. Flache, strohgelblichen, an Xanthelasmen erinnernden Xanthome manifestieren sich an Augenlidern, Nacken, oberem Rumpf, Oberarmen, gluteal und in den großen Beugefalten. Bei etwa der Hälfte der Patienten besteht eine myeloproliferative Erkrankung.
Andere Xanthome
Verruziforme Xanthome sind sehr seltene warzenartige Schleimhautveränderungen und bevorzugen die orale Mundschleimhaut oder den Genitalbereich (Kap. Erkrankungen der Lippen und der Mundhöhle). Das klinische Bild entspricht einer Verruca vulgaris oder einer filiformen Warze. Die Diagnose lässt sich nur histopathologisch stellen. Die sehr seltenen verruziformen Xanthome der Haut treten genital oder in epidermalen Nävi auf. Letztere sind vom CHILD-Nävus abzugrenzen (Kap. Mosaizismus und epidermale Nävi). Es besteht keine Beziehung zu Störungen des Lipoproteinstoffwechsels.
Alagille-Syndrom (Watson und Miller 1973; Alagille et al. 1975)
Dem Alagille-Syndrom liegt meist eine JAG-1-Mutation zugrunde, die zu kongenitaler Hypoplasie intrahepatischer Gallengänge mit resultierender Cholestase und Pruritus führt. Cholesterin und Triglyceride im Plasma sind deutlich erhöht und können zu kutanen Xanthomen führen, die sich mit zunehmendem Alter oder nach Lebertransplantation zurückbilden. Andere assoziierte Hautveränderungen sind Steatocystoma multiplex, Naevus comedonicus, Palmareytheme, erhöhte Fotosensitivität und selten sekundäre Amyloidose. Das Gesicht wirkt dreieckig mit tief zurückliegenden Augen und langer Nase. Häufig besteht eine Pulmonalarterienstenose.
Literatur
Übersichtsarbeiten
Armstrong EJ, Krueger JG (2016) Lipoprotein metabolism and inflammation in patients with psoriasis. Am J Cardiol 118:603–609CrossRefPubMed
Banach M, Nikolic D, Rizzo M, Toth PP (2016) IMPROVE-IT: what have we learned? Curr Opin Cardiol 31:426–433CrossRefPubMed
Biesalski HK, Bischoff SC, Puchstein C (Hrsg) (2010) Ernährungsmedizin: Nach dem Curriculum Ernährungsmedizin der Bundesärztkammer und der DGE, 12. Aufl. Thieme Verlag, Stuttgart
European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation, Reiner Z, Catapano AL, De Backer G et al (2011) SC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the task force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 32:1769–1818CrossRef
Gabcova-Balaziova D, Stanikova D, Vohnout B et al (2015) Molecular-genetic aspects of familial hypercholesterolemia. Endocr Regul 49:164–181CrossRefPubMed
Hegele RA, Ginsberg HN, Chapman MJ et al (2014) The polygenic nature of hypertriglyceridaemia: implications for definition, diagnosis, and management. Lancet Diabetes Endocrinol 2:655–666CrossRefPubMed
Joseph L, Robinson JG (2015) Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) inhibition and the future of lipid lowering therapy. Prog Cardiovasc Dis 58:19–31CrossRefPubMed
Klör H-U, Weizel A, Augustin M et al (2011) Beeinflussung des Fettstoffwechsels durch systemische Vitamin-A-Derivate – Welche Empfehlungen leiten sich daraus für die dermatologische Paxis ab? J Dtsch Dermatol Ges 9:600–607PubMed
Ray KK, Kastelein JJ, Boekholdt SM et al (2014) The ACC/AHA 2013 guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular disease risk in adults: the good the bad and the uncertain: a comparison with ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias 2011. Eur Heart J 35:960–968CrossRefPubMed
Ripatti P, Rämö JT, Söderlund S et al (2016) The contribution of GWAS loci in familial dyslipidemias. PLoS Genet 12:e1006078CrossRefPubMedPubMedCentral
Sabatine MS (2016) Advances in the treatment of dyslipidemia. Cleve Clin J Med 83:181–186CrossRefPubMed
Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD et al (2015) Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med 372:1500–1509CrossRefPubMed
Schaefer EJ, Tsunoda F, Diffenderfer M et al (2016) The measurement of lipids, lipoproteins, apolipoproteins, fatty acids, and sterols, and next generation sequencing for the diagnosis and treatment of lipid disorders. In: De Groot LJ, Beck-Peccoz P, Chrousos G et al (Hrsg) Endotext [Internet]. MDText.com, South Dartmouth
Schmitz G, Grandl M (2008) Lipid homeostasis in macrophages – implications for atherosclerosis. Rev Physiol Biochem Pharmacol 160:93–125PubMed
Singh S, Bittner V (2015) Familial hypercholesterolemia – epidemiology, diagnosis, and screening. Curr Atheroscler Rep 17:482CrossRefPubMed
Szalat R, Arnulf B, Karlin L et al (2011) Pathogenesis and treatment of xanthomatosis associated with monoclonal gammopathy. Blood 118:3777–3784CrossRefPubMed
Verbeek R, Hovingh GK, Boekholdt SM (2015) Non-high-density lipoprotein cholesterol: current status as cardiovascular marker. Curr Opin Lipidol 26:502–510CrossRefPubMed
Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Empfehlungen zur Therapie von Fettstoffwechselstörungen, Arzneiverordnung in der Praxis (2012) Bd 39, Sonderheft 1, 3. Aufl. S 1–51
Yoo EG (2016) Sitosterolemia: a review and update of pathophysiology, clinical spectrum, diagnosis, and management. Ann Pediatr Endocrinol Metab 21:7–14
Zak A, Zeman M, Slaby A, Vecka M (2014) Xanthomas: clinical and pathophysiological relations. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub 158:181–188
Xanthome und Xanthelasmen
Berge KE, Tian H, Graf GA et al (2000) Accumulation of dietary cholesterol in sitosterolemia caused by mutations in adjacent ABC transporter. Science 290:1771–1775CrossRefPubMed
Bergman R (1998) Xanthelasma palpebrarum and risk of atherosclerosis. Int J Dermatol 37:343–345CrossRefPubMed
Cohen YK, Elpern DJ (2015) Diffuse normolipemic plane xanthoma associated with monoclonal gammopathy. Dermatol Pract Concept 5:65–67PubMedPubMedCentral
Cruz PD Jr, East C, Bergstresser PR (1988) Dermal, subcutaneous, and tendon xanthomas: diagnostic markers for specific lipoprotein disorders. J Am Acad Dermatol 19:95–111CrossRefPubMed
Guirado SS, Conejo-Mir JS, Muñoz MA et al (2007) Sitosterol xanthomatosis. J Eur Acad Dermatol Venereol 21:100–103CrossRefPubMed
Hofmann JJ, Zovein AC, Koh H et al (2010) Jagged1 in the portal vein mesenchyme regulates intrahepatic bile duct development: insights into Alagille syndrome. Development 137:4061–4072CrossRefPubMedPubMedCentral
Nair PA, Patel CR, Ganjiwale JD et al (2016) Xanthelasma palpebrarum with Arcus cornea: a clinical and biochemical study. Indian J Dermatol 61:295–300CrossRefPubMedPubMedCentral
Orsó E, Grandl M, Schmitz G (2011) Oxidized LDL-induced endolysosomal phospholipidosis and enzymatically modified LDL-induced foam cell formation determine specific lipid species modulation in human macrophages. Chem Phys Lipids 164:479–487CrossRefPubMed
Schmitz G, Langmann S (2006) The lipid flux rheostat: implications of lipid trafficing pathways. J Mol Med 84:262–265CrossRefPubMed
Wang H, Shi Y, Guan H et al (2016) Treatment of xanthelasma palpebrarum with intralesional pingyangmycin. Dermatol Surg 42:368–376CrossRefPubMed
Yoo EG (2016) Sitosterolemia: a review and update of pathophysiology, clinical spectrum, diagnosis, and management. Ann Pediatr Endocrinol Metab 21:7–14
Zak A, Zeman M, Slaby A, Vecka M (2014) Xanthomas: clinical and pathophysiological relations. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub 158:181–188
Primäre Dyslipoproteinämien
Arca M, Zuliani G, Wilund K et al (2002) Autosomal recessive hypercholesterolaemia in Sardinia, Italy, and mutations in AHR: a clinical and molecular genetic analysis. Lancet 359:841–847CrossRefPubMed
Bodzioch M, Orsó E, Klucken J et al (1999) The gene encoding ATP-binding cassette transporter 1 is mutated in Tangier disease. Nat Genet 22:347–351
Brown MS, Goldstein JL (1986) A receptor mediated pathway for cholesterol homeostasis. Science 232:34–47CrossRefPubMed
De Graaf J, Veerkamp MJ, Stalenhoef AFH (2002) Metabolic pathogenesis of familial combined hyperlipidaemia with emphasis on insulin resistance, adipose tissue metabolism and free fatty acids. J R Soc Med 95:46–53CrossRefPubMedPubMedCentral
Oliva CP, Pisciotta L, Li Volti G et al (2005) Inherited apolipoprotein A-V deficiency in severe hypertiglyceridemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol 25:411–417CrossRef
Pajukanta P, Lilja HE, Sinsheimer JS et al (2004) Familial combined hyperlipidemia is associated with upstream transcription factor 1 (USF1). Nat Genet 36:322–324CrossRef
Peros E, Geroldi G, D’Angelo A et al (2004) Apolipoprotein (a) phenotypes are reliable biomarkers for familial aggregation of coronary heart disease. Int J Mol Med 13:243–247PubMed
Reimund M, Larsson M, Kovrov O et al (2015) Evidence for two distinct binding sites for lipoprotein lipase on glycosylphosphtidylinositol-anchored high density lipoprotein-binding protein 1 (GPIHP1). J Biol Chem 290:13919–13934CrossRefPubMedPubMedCentral
Saleh M, Kamath BM, Chitayat D (2016) Alagille syndrome: clinical perspectives. Appl Clin Genet 9:75–82CrossRefPubMedPubMedCentral
Schmitz G, Orsó E (2015) Lipoprotein(a) hyperlipidemia as cardiovascular risk factor: pathophysiological aspects. Clin Res Cardiol Suppl 10:21–25CrossRefPubMedPubMedCentral
Erstbeschreiber
Abifadel M, Varret M, Rabes JP et al (2003) Mutations in the PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet 34:154–156CrossRefPubMed
Alagille D, Odievre M, Gautier M, Dommergues JP (1975) Hepatic ductular hypoplasia associated with characteristic facies, vertebral malformations, retarded physical, mental and sexual development, and cardiac murmur. J Pediatr 86:63–71CrossRefPubMed
Bhattacharyya AK, Connor WE (1973) β-Sitosterolemia and xanthomatosis: a newly described lipid storage disease in two sisters. J Clin Invest 52:9a
Bodzioch M, Orso E, Klucken J et al (1999) The gene encoding ATP-binding cassette transporter 1 is mutated in Tangier disease. Nat Genet 22:347–351
Bürger M, Grütz O (1932) Über hepatosplenomegale Lipidose mit xanthomatösen Veränderungen in Haut und Schleimhaut. Arch Dermatol Syph 166:542–547CrossRef
Fredrickson DS, Altrocchi PH, Avioli LV et al (1961) Tangier disease – combined clinical staff conference at the National Institutes of Health. Ann Intern Med 55:1016–1031CrossRef
Fredrickson DS, Levy RI, Lees RS (1967) Fat transport in lipoproteins – an integrated approach to mechanism and disorders. N Engl J Med 276:32–44, 94–103, 148–156, 215–226, 273–281CrossRef
Garcia CK, Wilund K, Arca M et al (2001) Autosomal recessive hypercholesterolemia caused by mutations in a putative LDL receptor adaptor protein. Science 292:1394–1398CrossRefPubMed
Gofman JW, DeLalla O, Glazier F et al (1954) The serum lipoprotein transport system in health, metabolic disorders, atherosclerosis and coronary heart disease. Plasma 2:413–428
Goldstein JL, Brown MS (1973) Familial hypercholesterolemia: identification of a defect in the regulation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase activity with overproduction of cholesterol. Proc Natl Acad Sci U S A 20:2804–2806CrossRef
Goldstein JL, Schrott HG, Hazzard WR et al (1973) Hyperlipidemia in coronary artery disease. II. Genetic analysis of lipid levels in 176 families and delineation of a new inherited disorder, combined hyperlipidemia. J Clin Invest 52:1533–1568CrossRefPubMedPubMedCentral
Haddad L, Day IN, Hunt S et al (1999) Evidence for a third genetic locus causing familial hypercholesterolemia: a non-LDLR, non-APOB kindred. J Lipid Res 40:1113–1122PubMed
Havel R, Gordon RS (1960) Idiopathic hyperlipidemia: metabolic studies in an affected family. J Clin Invest 39:1777–1782CrossRefPubMedPubMedCentral
Innerarity TL, Weisgraber KH, Arnold KS et al (1987) Familial defective apolipoprotein B-100: low density lipoproteins with abnormal receptor binding. Proc Natl Acad Sci U S A 84:6919–6923CrossRefPubMedPubMedCentral
Khachadurian AK, Uthman M (1973) Experiences with the homozygous cases of familial hypercholesterolemia. A report of 52 cases. Nutr Metab 15:132–140CrossRefPubMed
Mahley RW, Angelin B (1984) Type III hyperlipoproteinemia: recent insights into the genetic defect of familial dysbetalipoproteinemia. Adv Intern Med 29:385–411PubMed
Müller C (1938) Xanthomata, hypercholesterinemia, angina pectoris. Acta Med Scand Suppl 89:75–80
Soria LF, Ludwig EH, Clarke HR et al (1989) Association between a specific apolipoprotein B mutation and familial defective apo B-100. Proc Natl Acad Sci U S A 86:587–591CrossRefPubMedPubMedCentral
Tada H, Kawashiri MA, Ohtani R et al (2011) A novel type of familial hypercholesterolemia: double heterozygous mutations in LDL receptor and LDL receptor adaptor protein 1 gene. Atherosclerosis 219:663–666CrossRefPubMed
Thannhauser SJ, Magendantz H (1938) The different clinical groups of xanthomatous diseases: a clinical physiological study of 22 cases. Ann Intern Med 11:1662–1746CrossRef
Utermann G, Jaeschke M, Menzel J (1975) Familial hyperlipoproteinemia type III: deficiency of a specific apolipoprotein (apo E-III) in the very-low-density lipoproteins. FEBS Lett 56:352–355CrossRefPubMed
Van Bogaert L, Scherer HJ, Epstein E (1937) Une forme cérébrale de la cholestérinose géneralisée. Masson, Paris
Vega GL, Grundy SM (1986) In vitro evidence for reduced binding of low density lipoproteins to receptors as a cause of primary hypercholesterolemia. J Clin Invest 78:1410–1415CrossRefPubMedPubMedCentral
Watson GH, Miller V (1973) Arteriohepatic dysplasia: familial pulmonary arterial stenosis with neonatal liver disease. Arch Dis Child 48:459–466CrossRefPubMedPubMedCentral
