Braun-Falco's Dermatologie, Venerologie und Allergologie
Autoren
Wolfram Sterry und Eggert Stockfleth

Maligne epitheliale Tumoren

Maligne Tumoren der Haut sind die häufigste Krebsart des Menschen. Basalzellkarzinome werden in einem anderen Kapitel abgehandelt (Kap. „Basalzellkarzinom“), während die weiteren epithelialen malignen Tumoren hier betrachtet werden. Die Ursachen von Hautkrebs sind vielfältig und umfassen genetische Faktoren, wie beispielsweise eine herabgesetzte DNA-Reparaturkapazität, exogene kanzerogene Faktoren (überwiegend UV-Bestrahlung), aber auch verschiedene humane Papillomviren (HPV), chemische Karzinogene, ionisierende Strahlen und Immunsuppression. Individuelle Faktoren, wie etwa Hautfarbe, Dicke des Stratum corneum, Immunstatus oder chronisch entzündliche Erkrankungen der Haut, können weitere Risikofaktoren sein.

Einführung

Maligne Tumoren der Haut sind die häufigste Krebsart des Menschen. Basalzellkarzinome werden in Kap. „Basalzellkarzinom“ abgehandelt, während die anderen epithelialen malignen Tumoren hier betrachtet werden. Die Ursachen von Hautkrebs sind vielfältig und umfassen genetische Faktoren, wie beispielsweise eine herabgesetzte DNA-Reparaturkapazität (Kap. „Genodermatosen“), exogene kanzerogene Faktoren (überwiegend UV-Bestrahlung), aber auch verschiedene humane Papillomviren (HPV), chemische Karzinogene, ionisierende Strahlen und Immunsuppression. Individuelle Faktoren, wie etwa die Hautfarbe, die Dicke des Stratum corneum, der Immunstatus oder das Vorhandensein von chronisch entzündlichen Erkrankungen der Haut, können als weitere Risikofaktoren in Erscheinung treten.

Spinozelluläres Karzinom

Spinozelluläre Karzinome (Plattenepithelkarzinome) sind maligne Tumoren der Epithelien. An der Haut unterscheiden wir unterschiedliche ätiologische und damit auch klinische distinkte Formen.

In-situ-spinozelluläres-Karzinom

Das Konzept des In-situ-spinozellulären-Karzinoms hat in den letzten Jahren zu intensiven Diskussionen geführt, ist aber für die Dermatologie hochrelevant, da insbesondere aktinische Keratosen sehr häufig sind. Dubreuilh (1896) prägte den Begriff präkanzerös, doch ist dieser Begriff wissenschaftlich unkorrekt und wurde deshalb allmählich durch Begriffe wie präinvasiv oder In-situ-spinozelluläres-Karzinom ersetzt. Dieser Ansatz ist für den Dermatologen hilfreich, denn mit ihm kann er dem Patienten leicht erläutern, dass therapeutische Maßnahmen notwendig sind, wenn eine Hautveränderung eine – wenn auch nur geringe – Wahrscheinlichkeit besitzt, sich in ein invasives Karzinom weiterzuentwickeln. Die aktinische Keratose ist das mit Abstand häufigste Beispiel eines In-situ-spinozellulären-Karzinoms, aber daneben existieren zahlreiche andere Formen, die sich durch eine wohl definierte Ätiopathogenese sowie eine unterschiedliche Klinik abgrenzen lassen.

Aktinische Keratose

(Neumann 1869)
Synonyme
Solare Keratose, Keratosis actinica
Epidemiologie
Aktinische Keratosen gehören mit zu den weltweit am häufigsten auftretenden Hautveränderungen. Besonders betroffen sind hellhäutige Personen, und es gibt praktisch keinen Menschen mit einem Hauttyp I oder II, der nicht im Laufe seines Lebens einige aktinische Keratosen entwickelt, wohingegen sie bei dunkelhäutigen Personen selten sind. In der Vergangenheit waren Männer häufiger betroffen als Frauen, da diese oftmals beruflich der Sonne stärker exponiert waren, aber mit der deutlichen Zunahme der freizeitbedingten UV-Exposition in den letzten 50 Jahren und speziell den letzten 10–20 Jahren sind Frauen heute genauso häufig von aktinischen Keratosen betroffen wie Männer. Die Inzidenz bei 70-jährigen hellhäutigen Europäern oder Nordamerikanern liegt bei bis zu 100 %.
Ätiopathogenese
Die UV-Strahlung führt an der Haut zu einer komplexen Interaktion, an deren Ende die Entwicklung von aktinischen Keratosen und invasiven spinozellulären Karzinomen steht. UV-Strahlen, speziell Wellenlängen im UVB-Bereich (280–320 nm), induzieren Mutationen in der DNA von Keratinozyten, setzen aber auch gleichzeitig die Fähigkeit des Immunsystems herab, auf derartig genetisch alterierte Keratinozyten einer Abwehrreaktion zu reagieren. Zellen mit nicht reparierten Mutationen, besonders im p53-Gen, können unkontrolliert wachsen. Klinisch kommt es dabei zu einer Störung der Verhornung mit Entstehung 1–2 cm großer rauer Hautareale. Solange die atypischen Zellen ausschließlich oberhalb der Basalmembranzone liegen, wird die Veränderung als spinozelluläres In-situ-Karzinom bezeichnet. Mit einem weiteren Fortschreiten der genetischen Veränderungen sind die malignen Zellen jedoch schließlich in der Lage, in die Dermis einzudringen, und ein invasives spinozelluläres Karzinom ist entstanden. Hierbei scheint dem mitogen activated protein kinase (MAPK) Signaltransduktionsweg im invasiven spinozellulären Karzinom im Vergleich zur aktinischen Keratose eine Schlüsselrolle zuzufallen.
Die Latenzzeit bis zur invasiven Phase wird auf etwa 10–20 Jahre geschätzt, und es sind sicherlich nicht mehr als 5–10 % aller aktinischen Keratosen, die schließlich invasiv werden. Endogene oder auch iatrogene Immunsuppression, beispielweise bei organtransplantierten Patienten, kann jedoch eine raschere Progression von aktinischen Keratosen in invasive spinozelluläre Karzinome bedingen. Diese Patienten haben ein bis zu 200-fach erhöhtes Risiko für das Auftreten von invasiven spinozellulären Karzinomen; vor allem kutane Papillomviren können bei diesen Patienten als Kofaktor dienen (Kap. „Humane Papillomviren“).
Klinik
Aktinische Keratosen treten an den Körperarealen auf, die einer chronischen Lichtexposition ausgesetzt waren. Daher sind die häufigsten Lokalisationen das Gesicht, Kopf und die Handrücken (Abb. 1, 2 und 3). Im Gesicht gibt es allerdings regionale Unterschiede: Die Kopfhaut ist bei Patienten mit androgenetischer Alopezie besonders gefährdet, ebenso Stirn, Nase, Oberseiten der Ohren, Wangen, Unterarme und Unterlippe. Demgegenüber sind Kinn, Oberlippe und die Augenlider nur selten betroffen. Aufgrund des flächigen Einwirkens der UV-Strahlung sind aktinische Keratosen nur selten solitär, man spricht daher von Feldkanzerisierung oder Krebsfeld.
Weitere Zeichen des chronischen Lichtschadens, wie solare Elastose oder Pigmentverschiebungen, deuten darauf hin, dass auch aktinische Keratosen vorhanden sein müssten. Ganz frühe aktinische Keratosen sind am besten durch Palpation zu erkennen und entziehen sich oft der Inspektion: Bei vorsichtigem Bestreichen der Haut tastet man raue, wenige Millimeter große Areale. In der Regel verursachen aktinische Keratosen keine Beschwerden, obwohl gelegentlich Juckreiz, Berührungsempfindlichkeit oder Entzündungszeichen auftreten können. Die Patienten bemerken die aktinischen Keratosen beim Berühren der Haut, aber auch beim Rasieren, Waschen oder bei anderen Pflegemaßnahmen.
Da sich aktinische Keratosen im Verlauf aus flachen Herden in deutlich sichtbare und palpable Herde entwickeln, hat sich die Klassifikation in drei Grade bewährt:
  • Grad I: Nur eben tastbar, aber kaum sichtbar
  • Grad II: Mäßig dicke aktinische Keratosen, die gut sichtbar und tastbar sind
  • Grad III: Deutlich erhabene und klinisch prominente aktinische Keratosen
Erythematöse oder atrophische aktinische Keratosen (AK Grad I)
Ganz frühe Läsionen haben häufig einen lividen oder rötlichen Farbton, der vermutlich auf eine entzündliche Reaktion zurückzuführen ist. Die Veränderungen sind zunächst nur einige Millimeter groß, können jedoch auch 1–2 cm im Durchmesser betragen. Häufig sieht man klinisch und dermatoskopisch auch Teleangiektasien.
Keratotische aktinische Keratosen (AK Grad II und III)
Dies ist die häufigste Form der aktinischen Keratosen. Es findet zunehmend keine normale Verhornung mehr statt, und es bilden sich fest haftende Hyperkeratosen. Die Farbe kann von rötlichen zu gelblichen oder bräunlichen Farbtönen wechseln. Werden die Hyperkeratosen mit mechanischer Kraft entfernt, so ist die darunter liegende Basis rötlich und irregulär und weist oft kleine blutende Punkte sowie einen entzündlichen Randsaum auf. Die Extremvariante der keratotischen aktinischen Keratose ist das Hauthorn (Abschn. 2.1, 2.1.3).
Lichen-planus-artige aktinische Keratosen
Einige aktinische Keratosen, besonders häufig an den Streckseiten der Unterarme und auch an der Brust, haben einen purpurfarbenen Farbton und ähneln klinisch dem Lichen planus. Auch histologisch zeigen diese aktinischen Keratosen oft ein lichenoides Infiltrat.
Pigmentierte aktinische Keratosen
Die häufigste Lokalisation für diese Form ist das Gesicht, besonders Schläfen und Wangen. Meistens sind die pigmentierten aktinischen Keratosen hellbraun, ausgelöst durch vermehrtes Melanin. Veränderungen in den Melanozyten sind jedoch nicht zu sehen. Pigmentierte aktinische Keratosen sind oft nur schwer von flachen seborrhoischen Keratosen (solare Lentigo) abzugrenzen, sodass gelegentlich eine Biopsie notwendig wird. Bei irregulärer Pigmentierung ist es angezeigt, ein Lentigo-maligna-Melanom auszuschließen.
Aktinische Cheilitis
Die aktinische Cheilitis ist eine aktinische Keratose der Lippe, meistens der Unterlippe. Das Risiko für eine maligne Entartung ist an der Unterlippe größer als an der übrigen freien Haut.
Histopathologie
Der entscheidende Befund sind atypische Keratinozyten ausschließlich innerhalb der Epidermis, die sich in Zell- oder Kernform und/oder -größe unterscheiden. Es existieren verschiedene Muster, die die große klinische Variationsbreite aufweisen. Im typischen Fall findet man fokale Herde von Parakeratose, die mit orthohyperkeratotischen Zonen abwechselnd auftreten (Pink-and-blue-Zeichen). Follikuläre Strukturen sind oftmals ausgespart, auch können Basalzellen in kleinen Nestern atypischer Zellen gegen die papilläre Dermis hin vorwachsen. Die meisten atypischen Zellen finden sich zunächst innerhalb des Basalzelllagers und repräsentieren den dort gesetzten Schaden in der DNA sich teilender Zellen oder epidermaler Stammzellen. Die Dermis zeigt immer eine solare Elastose als Zeichen der chronischen UV-Schädigung, und kann zusätzlich ein diskretes entzündliches Infiltrat sowie Teleangiektasien aufweisen. Mit dem Wachstum der aktinischen Keratose entwickelt sich eine Invasionstendenz in Richtung der papillären Dermis, auch eine Ausdehnung innerhalb des Epithels, und schließlich eine Einwanderung atypischer Zellen in Haarfollikel und sogar in die Ausführungsgänge von Schweißdrüsen.
Eine Reihe von speziellen Bezeichnungen wurde für bestimmte Varianten des histologischen Bildes entwickelt. Wenn die atypischen Zellen alle Lagen der Epidermis durchsetzen, spricht man von einer bowenoiden aktinischen Keratose. Ist die Proliferation nestartig innerhalb der Epidermis begrenzt, so wird von einem Borst-Jadassohn-Effekt gesprochen oder auch von einer Borst-Jadassohn-aktinischen Keratose. Besonders dicke Läsionen werden als akanthotische, besonders dünne als atrophische aktinische Keratose bezeichnet. Eine ausgeprägte Verdickung des Stratum corneum kennzeichnet hypertrophe aktinische Keratosen oder Hauthörner, die mit einer aktinischen Keratose assoziiert sind. Beim Nachweis einer Spaltbildung (Freudenthal-Lakune, (Freudenthal 1926)) direkt oberhalb des Basalzelllagers mit geringer Akantholyse wird die Bezeichnung akantholytische aktinische Keratose bevorzugt. Pigmentierte aktinische Keratosen zeigen eine vermehrte Melaninkonzentration im Basalzelllager und oftmals auch Melanophagen in der oberen Dermis. Gelegentlich sind die atypischen Keratinozyten glykogenreich und hell; diese Form wird als Hellzell-(clear-cell-)aktinische Keratose bezeichnet.
Bei einem lichenoiden Infiltrat kann die Diagnose einer lichenoiden aktinischen Keratose gestellt werden. Diese Diagnose wird gestellt, wenn Parakeratose und zytologische epidermale Atypien von einem lichenoiden Infiltrat unterlegt sind. Findet sich unterhalb einer aktinischen Keratose ein ausgeprägtes lichenoides Infiltrat, so zeigt der Patient klinisch oftmals Veränderungen, die einem Lupus erythematodes nahezu identisch sind. Eine sorgfältige weitere Abgrenzung ist erforderlich, da auch der diskoide Lupus erythematodes in lichtexponierter Haut lokalisiert ist. Krebsassoziierte molekulare Veränderungen der DNA wie im Tumorsuppressorgen p53 oder Hras-Gen wurden sowohl in spinozellulären Karzinomen als auch in aktinischen Keratosen gefunden. Die veränderten Keratinozyten zeigen eine hohe Mutationsrate des Tumorsuppressorgens p53 und zahlreicher weiterer Gene. Weiterhin wurden chromosomale Aberrationen für invasive spinozelluläre Karzinome und aktinische Keratosen beschrieben.
Das Ausmaß der keratinozytären Atypien in der Epidermis wird als leicht (AK I), moderat (AK II) oder schwer (AK III) eingestuft. Bei aktinischen Keratosen Grad I finden sich in der basalen und suprabasalen Schicht, also im unteren Drittel der Epidermis, atypische Keratinozyten, wohingegen sich bei aktinischen Keratosen Grad II atypische Keratinozyten auch im mittleren Drittel der Epidermis nachweisen lassen. Bei einer aktinischen Keratose Grad III ist die gesamte Epidermis von Atypien durchsetzt.
Die Frage an den Histopathologen ist die gleiche wie an den Kliniker: Wann beginnt eine aktinische Keratose ein spinozelluläres Karzinom zu werden? Zum Teil ist dies eine subjektive Entscheidung, die vom Dermatopathologen getroffen wird. Oftmals stammt das eingesandte Material von einer Kürettage, sodass die Dermis entweder kaum erfasst ist oder nicht ausreichend beurteilt werden kann. Darüber hinaus ist der Übergang von der aktinischen Keratose zum spinozellulären Karzinom fließend. Die Diagnose eines frühen oder mikroinvasiven spinozellulären Karzinoms, welches in einer aktinischen Keratose entsteht, ist vermutlich die beste Bezeichnung, wenn nur wenige maligne Zellen in der papillären Dermis nachweisbar sind, da dies dem Kliniker die Information an die Hand gibt, dass diese spezielle Veränderung seiner besonderen Aufmerksamkeit bedarf. Wenn Inseln oder Stränge von malignen Keratinozyten in der Dermis vorhanden sind, sollte die Diagnose eines invasiven spinozellulären Karzinoms gestellt werden.
Differenzialdiagnose
Pigmentierte seborrhoische Keratosen, Verrucae vulgares, Morbus Bowen, oberflächliche Basalzellkarzinome oder andere Tumoren sind in der Regel leicht abzugrenzen.
Verlauf
Bis zu 5 % der aktinischen Keratosen werden im Laufe des weiteren Lebens invasiv werden, wenn keine Behandlung stattfindet. Die Schwierigkeit bei epidemiologischen Studien besteht darin, dass die Diagnosen entweder klinisch gestellt werden (und damit eine gewisse Unsicherheit besteht, denn die Veränderung könnte ja bereits invasiv sein) oder histologisch und dann die Veränderung bereits entfernt oder verändert wurde. Aktinische Keratosen können sich klinisch zurückbilden; einige Untersuchungen kamen zu dem Schluss, dass 25 % innerhalb eines Jahres klinisch wieder verschwinden, besonders dann, wenn die Patienten die weitere Sonnenexposition meiden.
Therapie
Es gibt zahlreiche wirksame Möglichkeiten zur Behandlung von aktinischen Keratosen. Die Entscheidung muss nach Zahl, Lokalisation, Zustand der Haut sowie weiteren individuellen Besonderheiten des Patienten getroffen werden (Blutungsneigung, Komedikation, Vortherapien, Lebenssituation).
Kryotherapie
Die Kryotherapie ist eine weit verbreitete Behandlungsform der aktinischen Keratosen. Mithilfe eines Kältesprays oder auch der Kältekontakttherapie ist die rasche Behandlung einzelner Läsionen möglich. Üblicherweise werden die aktinischen Keratosen für 3–6 s gefroren; besonders dicke oder therapieresistente Veränderungen können länger gefroren oder 2-mal pro Sitzung behandelt werden. Die Patienten sind in der Regel rasch in der Lage, verbliebene oder neue Läsionen zu identifizieren und alle 3–12 Monate zur Therapie zu kommen, in Abhängigkeit von der Zahl der aktinischen Keratosen.
Topisches Fluorouracil
Topisches 5 %-Fluorouracil (5-FU) ist eine andere verbreitete Behandlungsmodalität für multiple aktinische Keratosen. Die Patienten tragen auf das gesamte lichtgeschädigte Feld, auf dem sich aktinische Keratosen entwickelt haben, 1- bis 2-mal tgl. eine 5-FU-Creme für insgesamt 3–6 Wochen auf. Die aktinischen Keratosen entzünden sich, werden erosiv und verschwinden schließlich, aber auch klinisch noch nicht sichtbare, früheste aktinische Keratosen werden auf diese Weise sichtbar und verschwinden danach. Eine Vernarbung tritt in der Regel nicht auf. Entscheidend ist, dass die Veränderungen über mehrere Wochen im entzündlichen Zustand gehalten werden müssen. Im Gesicht sind in der Regel 2 Wochen ausreichend, an den Armen sowie am behaarten Kopf können aber auch längere Zeiträume benötigt werden. Für die Patienten ist die Therapie belastend, und aus diesem Grunde treten nicht selten Compliance-Probleme auf.
Topisches Fluorouracil in Kombination
Um den Prozess zu beschleunigen, hat man topisches 5 %-FU mit systemischem Isotretinoin kombiniert. Dabei werden 10–20 mg Isotretinoin pro Tag gleichzeitig mit topischem 5-FU (Turbotherapie) gegeben. Nach Auftreten der maximalen Entzündung nach etwa 3 Wochen werden sowohl Isotretinoin als auch 5-FU nicht mehr weiter gegeben und topische Glukokortikoide zur Entzündungshemmung verwendet. Zur weiteren Betreuung werden Hautpflegepräparate und Lichtschutzmittel eingesetzt. Des Weiteren kann eine Kombinationstherapie mit 0,5 % FU und 10 % Salicylsäure erfolgen. Hierbei werden die Läsionen mit diesem Kombinationspräparat einmal täglich betupft. Die Therapie kann bis zu 12 Wochen angewendet werden.
Imiquimod
Eine weitere attraktive Therapiemöglichkeit ist die Anwendung von 5 %iger Imiquimod-Creme, einem topischen Immunmodulator, der auf dendritischen Zellen den Toll-like-Rezeptor 7 aktiviert. Imiquimod wird 3- bis 5-mal pro Woche in Abhängigkeit vom Auftreten entzündlicher Veränderungen appliziert, insgesamt für 4 Wochen. Nach Aktivierung des Immunsystems des Patienten werden aktinische Keratosen, auch solche, die klinisch noch nicht sichtbar sind, entzündlich, dann verkrusten sie und werden schließlich erosiv. Das Ausmaß der entzündlichen Reaktion korreliert mit dem Behandlungsresultat, sodass eine mäßige Entzündungsreaktion während der gesamten Therapieperiode angestrebt wird. Die Beurteilung des Behandlungserfolgs sollte erst 4 Wochen nach Therapieende erfolgen; 80 % aller aktinischen Keratosen sind nach dieser Therapiezeit abgeheilt; verbliebene Läsionen können durch physikalische Verfahren abgetragen werden oder es kann ein zweiter Behandlungszyklus erfolgen. Ein niedriger dosiertes Präparat (Imiquimod 3,75 %) ist erhältlich. Meist erfolgt die Behandlung über 14 Tage gefolgt von einer 2-wöchigen Pause, auch kann im Anschluss ein weiterer Zyklus durchgeführt werden. Engmaschige Kontrollen der Entzündung durch den behandelnden Dermatologen sind empfohlen.
Diclofenac
Eine weitere weitverbreitete Therapie ist die Applikation von Diclofenac-Gel, welches jedoch für insgesamt 3 Monate appliziert werden muss. Es entsteht eine geringere Entzündung als bei den vorgenannten Therapieverfahren, bedingt durch die direkte Induktion von Apoptose in den atypischen Keratinozyten. Diclofenac hat sich vor allem bei der großflächigen Anwendung bewährt (Martin und Stockfleth 2012).
Photodynamische Therapie (PDT)
Eine elegante Möglichkeit zur Diagnostik und auch zur Therapie multipler aktinischer Keratosen ist die photodynamische Therapie (Kap. „Lichttherapie“). Lichtsensibilisatoren, speziell 5-Aminolävulinsäure (ALA-PDT) oder Methylaminolävulinat (MAL-PDT), werden auf die Haut aufgebracht und sammeln sich insbesondere in den aktinischen Keratosen an, sodass diese dann im Fluoreszenzlicht sehr gut erkannt werden können. Zur Therapie werden die Lichtsensibilisatoren in den Tumoren mittels einer Lichtquelle aktiviert und die Tumoren so selektiv zerstört. Dieser Ansatz ist besonders für ausgedehnte Areale, aber auch schwierige anatomische Lokalisationen sinnvoll, wie etwa die Ohrmuschel; die Abheilung erfolgt in der Regel ohne Narben. Die Daylight-PDT (DL-PDT) gewinnt immer mehr Popularität (Kap. „Laser, hochenergetische Blitzlampen und photodynamische Therapie“). Hierbei wird anstelle einer Belichtungseinheit das Tageslicht zur Aktivierung des Fotosensibilisators genutzt. Ein Vorteil gegenüber der konventionellen Methode ist die geringere Schmerzempfindlichkeit und die einfache Handhabung durch den Patienten. Ein UV-Schutz an nicht bedeckten Körperstellen während der Therapiezeit ist erforderlich.
Ingenolmebutat
Ingenolmebutat ist ein Zytostatikum, welches aus dem Wolfsmilchgewächs Euphorbia peplus gewonnen wird, und als Gel in 0,015 %iger Zubereitung für aktinische Keratosen im Kopfbereich sowie in 0,05 %iger Konzentration für aktinische Keratosen an Stamm oder Extremitäten eingesetzt wird. Ingenolmebutat wird im Kopfbereich 1-mal/Tag für insgesamt 3 Tage appliziert, am Stamm oder den Extremitäten 1-mal/Tag für insgesamt 2 Tage. Die Rate an kompletten Abheilungen beträgt 35 % an Stamm und Extremitäten und 40 % im Kopfbereich. Lokale Irritationen sind die häufigste Nebenwirkung.
Chirurgie/Lasertherapie
Besonders erhabene, therapieresistente aktinische Keratosen oder solche mit Verdacht auf eine initiale invasive Wachstumstendenz sollten dermatochirurgisch entfernt werden. Dies kann in der Regel durch Kürettage erfolgen, aber auch eine Exzision kann im Einzelfall sinnvoll sein. Bei zahlreichen aktinischen Keratosen in größeren Arealen ist eine weitere wichtige Therapieoption die Dermabrasion oder die Anwendung von chemischen Peelingverfahren. Ferner kommen ablative Laserverfahren in Betracht.
Weitere Therapieempfehlungen
Die Patienten sollten konsequent Lichtschutzmittel, entsprechende Schutzkleidung verwenden und exzessive Lichtexposition vor allem unter Solarien meiden.

Weitere karzinogeninduzierte spinozelluläre In-situ-Karzinome

Auch Keratosen, die durch andere Faktoren als UV-Strahlung ausgelöst werden, zeigen histologisch das Bild des spinozellulären In-situ-Karzinoms (Carcinoma in situ).
Klinik
Röntgenkeratose (Strahlenkeratose)
Nach mehr als 10 Jahren können in Hautarealen, die einer ionisierenden Strahlung ausgesetzt waren, In-situ-spinozelluläre-Karzinome auftreten (Kap. „Erkrankungen durch ionisierende Strahlen“). Die Exposition kann berufsbedingt (früher zum Beispiel Zahnärzte, die Röntgenplatten im Patientenmund festgehalten haben) (Abb. 4), therapiebedingt (heute seltener durch hautschonende Verfahren bei der Bestrahlung von tief liegenden Tumoren) oder auch akzidentell (Tschernobyl- oder Hiroshima-Opfer) gegeben sein. Mindestens 10 Gy sind in der Regel erforderlich, es besteht eine klare Dosis-Wirkungs-Beziehung. Eine direkte Schädigung der DNA ist der wichtigste Faktor. Strahlenkeratosen sind fast immer auf einer chronischen Strahlendermatitis lokalisiert, die zusätzlich Teleangiektasien, Atrophie und Pigmentveränderungen aufweist. Sie sind klein, gut umschrieben und in der Regel stärker hyperkeratotisch als aktinische Keratosen.
Arsenkeratosen
Arsenkeratosen sind eine der vielen Hautveränderungen in der Folge einer chronischen Arsenexposition (Kap. „Störungen der Melaninpigmentierung“) und treten am häufigsten an Handtellern und Fußsohlen, aber auch an Handrücken und Fingerseiten auf. Initial werden sie häufig mit Palmoplantarkeratosen verwechselt. Zusätzlich führt eine Arsenexposition zu multiplen oberflächlichen Basalzellkarzinomen und multiplen Herden von Morbus Bowen. Auch die Auslösung durch Karzinome des Magen-Darm-Trakts und der Lunge werden beschrieben. Die derzeit größte Arsenexposition findet in Indien, Pakistan und Bangladesch statt, wo aus dem Grundwasser hohe Arsenmengen aufgenommen werden und ganze Bevölkerungsgruppen massiv exponiert sind.
Teerkeratosen
Pott (1775) beschrieb Teerkeratosen und spinozelluläre Karzinome im Bereich des Hodensacks bei Schornsteinfegern – das erste Beispiel für eine chemische Karzinogenese. Die industrielle Teerexposition, insbesondere in Kombination mit UV-Bestrahlung, ist ein Risiko, aber konsequente Arbeitsschutzrichtlinien sollten das Problem, zum Beispiel bei Straßenarbeitern, reduzieren. In der Behandlung der Psoriasis wurden früher mit dem Göckermann-Schema Teer und UV-Bestrahlung kombiniert und eine schwache Karzinogenese kann nicht ausgeschlossen werden. Teerpräparate in der Dermatotherapie werden ohne die gleichzeitige Anwendung von UV-Strahlung als sicher angesehen. Typischerweise zeigen die Patienten kleine verruköse Papeln in den Bereichen mit chronischer Lichtexposition, speziell an Hand, Gesicht und Nacken.
Therapie
Alle genannten In-situ-Karzinome werden behandelt wie aktinische Keratosen.

Hauthorn

Synonym
Cornu cutaneum
Klinik
Ein Hauthorn ist ein aus der Haut herausragendes Horn (Abb. 5). Meistens ist es solitär, oft an den Schläfen, den Wangen oder den Ohrmuscheln. Die Farbe ist typischerweise gelblich-bräunlich, und das Horn steigt vertikal als Zylinder oder Pyramide aus der Haut auf. Hauthörner können 0,5–15 cm lang werden. Das Horn kann längs- oder quergerichtete Furchen aufweisen, und größere Hauthörner sind fast immer gebogen. Die Basis ist meistens nicht entzündlich. Definitionsgemäß kann klinisch die darunter gelegene, ursächliche Hautveränderung nicht diagnostiziert werden. Klinische Verdachtsdiagnosen können aufgrund der Lokalisation, des Alters oder benachbarter Veränderungen gestellt werden.
Histopathologie
Die histologische Untersuchung ist zur Abklärung der zugrunde liegenden Ursache erforderlich. Das Horn selbst besteht aus einer unstrukturierten Hornmasse. An der Basis liegen, je nachdem, eine aktinische Keratose, ein spinozelluläres Karzinom, ein Basalzellkarzinom, ein Keratoakanthom, eine Verruca vulgaris, ein Morbus Bowen oder maligne Tumoren, andere Keratosen, aber auch entzündliche Erkrankungen, wie ein diskoider Lupus erythematodes oder eine Tinea amiantacea.
Therapie
Im ersten Schritt wird eine Biopsie zur Diagnose durchgeführt. Die weitere Behandlung richtet sich nach der zugrunde liegenden Diagnose. Eine Biopsie, die nur eine Probe des Horns und nicht der darunter liegenden Epidermis umfasst, ist wertlos.

Morbus Bowen

(Bowen 1912)
Epidemiologie
Der Morbus Bowen ist meist eine Erkrankung älterer Erwachsener.
Ätiopathogenese
Der Morbus Bowen ist ein spinozelluläres In-situ-Karzinom; demzufolge ist der Name Morbus irreführend, aber sehr gut eingeführt. Früher war vermutlich die Arsenexposition die häufigste Ursache. Viele Läsionen von Morbus Bowen enthalten HPV-16 und/oder -18, die ansonsten mit der genitalen bowenoiden Papulose assoziiert sind (Kap. „Humane Papillomviren“). HPV-Viren werden auch beim Morbus Bowen des Nagelbetts gefunden. Auch UV-Strahlung kann bowenoide Veränderungen auslösen, diese werden aber als bowenoide aktinische Keratosen bezeichnet. Histologisch ähnliche Veränderungen können auch durch ionisierende Strahlen induziert werden. Multiple Herde von Morbus Bowen legen immer eine Karzinogenexposition nahe.
Klinik
Typischerweise ist der Morbus Bowen eine langsam wachsende psoriasiforme Plaque. Gelegentlich besteht Juckreiz. Der Stamm ist die häufigste Lokalisation, aber der Morbus Bowen tritt auch im Gesicht, an den Fingern und im Genitalbereich (Bowenoide Papulose, Kap. „Humane Papillomviren“) auf (Abb. 6, 7 und 8). Die bowenoide aktinische Keratose beschreibt Veränderungen mit dem histologischen Bild des Morbus Bowen in lichtgeschädigter Haut.
Die Herde sind scharf begrenzt, zunächst flach, erythematös und mit fein- bis mittellamellären Schuppen bedeckt. Gelegentlich finden sich auch anuläre oder bizarr geformte Herde, besonders dann, wenn es zu einer Regression im Zentrum kommt. Durch Konfluenz können polyzyklische Herde entstehen. Das Auftreten einer Ulzeration oder eines Knoten entspricht in der Regel dem Übergang in ein invasiv wachsendes Bowen-Karzinom.
Eine seltenere, aber typische Form des Morbus Bowen tritt an den Fingern oder am Nagelbett auf. Früher waren solche Herde an den Fingern sehr häufig bei Zahnärzten oder Radiologen, die eine berufliche Strahlenexposition aufgewiesen haben. In den Vereinigten Staaten gab es in den 70er Jahren des letzten Jahrhunderts eine massive Häufung von Morbus-Bowen-Fällen im Bereich der Finger. Goldradon war damals zu Goldringen verarbeitet worden und führte nach Jahrzehnten zu den Morbus-Bowen-Herden.
Die Beteiligung des Nagelbetts wird oft übersehen. Meistens sind Daumen oder großer Zeh betroffen. Onycholyse, subunguale Keratose, Rötung und schließlich eine Nageldystrophie entwickelt sich. Differenzialdiagnostisch müssen Nagelpsoriasis, subunguales Melanom oder Onychomykose abgegrenzt werden.
Cave: Wenn ein einzelner Nagel psoriasiform verändert ist, sollte immer eine Biopsie zum Ausschluss eines Morbus Bowen durchgeführt werden.
Differenzialdiagnose
Die klassische Differenzialdiagnose für einen Herd einer „Dermatitis“ oder „Psoriasis“, der sich langsam ausdehnt und sich nicht zurückbildet, umfasst Morbus Bowen, oberflächliches Basalzellkarzinom und, bei entsprechender Lokalisation, Morbus Paget sowie extramammären Morbus Paget. Die bowenoide aktinische Keratose, bowenoide Papulose und Erythroplasie Queyrat werden eher durch ihre Definition als aufgrund ihrer klinischen oder histologischen Charakteristika abgegrenzt. Zu Beginn können Herde des Morbus Bowen mit einer Psoriasis, einem nummulären Ekzem oder einem diskoiden Lupus erythematodes verwechselt werden, die aber alle auf eine entsprechende Therapie gut ansprechen.
Histopathologie
Kennzeichen sind atypische Keratinozyten in allen Lagen der Epidermis. Zusätzlich ist die epidermale Schichtung verändert. Es besteht Akanthose, die Reteleisten sind verlängert und verbreitert. Häufig findet man dyskeratotische Zellen, Riesenzellen und atypische Mitosen, auch in den Haarfollikeln (im Gegensatz zur aktinischen Keratose). Typisch ist auch ein deutlich ausgeprägtes entzündliches Infiltrat in der darunter liegenden Dermis, vorwiegend aus Lymphozyten und Plasmazellen. Eine seltene Variante ist der Hell-Zell-Morbus-Bowen, bei dem die atypischen Keratinozyten glykogenreich und hell sind. Serienschnitte sollten angefertigt werden, um auszuschließen, dass nicht atypische Keratinozyten bereits in das Korium eingedrungen sind und somit ein Bowen-Karzinom vorliegt.
Verlauf
Wenn die Läsion lange genug bestehen bleibt, kommt es früher oder später zum Übergang in ein invasives spinozelluläres Karzinom (Bowen-Karzinom). Diese sind aggressiver und metastasieren häufiger als andere spinozelluläre Karzinome der Haut.
Der Morbus Bowen ist ein Marker für chronische Arsenintoxikation, und weitere durch Arsen induzierte Tumoren können parallel bestehen.
Therapie
Die Exzision wird bevorzugt. Laserablation oder andere destruktive Verfahren wie Kürettage oder Kryotherapie können eingesetzt werden, wenn die Diagnose histologisch gesichert wurde. Allerdings treten bei letzterem Verfahren in einer hohen Prozentzahl Rezidive auf, insbesondere, weil der Morbus Bowen auch entlang der Haarfollikel in die Tiefe eindringen kann. Topisches 5-Fluorouracil und Imiquimod 5 % sind in nicht behaarten Arealen und bei relativ flachen Läsionen eine weitere Therapiemöglichkeit. Die Laserabtragung und die photodynamische Therapie kommen ebenfalls in Betracht.

Erythroplasie Queyrat

(Queyrat 1911)
Ätiopathogenese
In verschiedenen Fällen wurde HPV-16 und HPV-18 nachgewiesen, andere Faktoren wurden bislang nicht identifiziert.
Klinik
Ein Carcinoma-in-situ hat auf Übergangsschleimhäuten ein anderes Aussehen als auf der freien Haut. Typischerweise findet man eine rötliche, samtartige Makula oder Plaque. Die klassische Lokalisation der Erythroplasie Queyrat ist die Glans penis und das innere Vorhautblatt, aber ähnliche Veränderungen werden auch im weiblichen Genitalbereich, Analbereich und der Mundhöhle gefunden. Die meisten Patienten sind ältere Erwachsene. Klinisch besteht ein scharf begrenzter Rand, die rötliche Plaque ist irregulär begrenzt (Abb. 9), und anamnestisch berichten die Patienten über erfolglose Behandlungsversuche unter Verdachtsdiagnosen wie Dermatitis, Psoriasis oder Candida-Infektionen. Infiltration, knotige Umwandlung oder Ulzeration treten beim Übergang in ein invasives spinozelluläres Karzinom auf. In der Mundhöhle ist die Erythroplasie Queyrat in der Nachbarschaft zu Leukoplakien zu sehen; diese gescheckte Leukoplakie hat ein hohes Risiko für eine Weiterentwicklung in ein invasives spinozelluläres Karzinom. Da die Erythroplasie Queyrat sich klinisch vom Morbus Bowen unterscheidet und eine noch höhere Rate des Übergangs in ein invasives Karzinom aufweist, wird an ihrer Abgrenzung als eigene Entität festgehalten.
Differenzialdiagnose
Balanitis, Candida-Infektion, Psoriasis, Balanitis plasmacellularis Zoon, Lichen ruber, fixe Arzneimittelreaktion sowie bowenoide Papulose müssen abgegrenzt werden. Die bowenoide Papulose findet sich meist bei jüngeren Erwachsenen mit multiplen und oft pigmentierten Läsionen, die sowohl die Schleimhäute als auch die Übergangsschleimhäute einbeziehen; gelegentlich finden sich Übergänge, bei denen eine eindeutige Zuordnung schwierig ist.
Histopathologie
Das wichtigste Kennzeichen sind atypische Keratinozyten in allen Lagen der Epidermis; es ergeben sich durch die Lokalisation an der Schleimhaut und Übergangsschleimhaut weitere typische und zusätzlich diagnostische Zeichen. Die Reteleisten sind vergrößert, das Epithel fokal erodiert, dadurch reichen die Blutgefäße sehr dicht an die Oberfläche heran. Im Französischen wird die Veränderung épithéliome papillaire nu genannt (Epitheliom mit nackten Papillen). Es finden sich weniger Dyskeratosen als beim Morbus Bowen, meist aber verstärkt entzündliche Veränderungen, fast immer mit zahlreichen Plasmazellen.
Cave: Jede Veränderung im Genitalbereich, die nicht auf eine Therapie anspricht, sollte biopsiert werden.
Therapie
Alle Therapieverfahren, die für den Morbus Bowen infrage kommen, können auch bei der Erythroplasie Queyrat eingesetzt werden. Die Exzision wird bevorzugt.

Verruköses Karzinom

Ätiopathogenese
Das verruköse Karzinom ist ein hochdifferenziertes spinozelluläres Karzinom mit einem zunächst langsamen Verlauf, ganz gering ausgeprägten Kern- und Zellatypien und geringem peripheren Wachstum. Wiederholt wurden HPV-Viren nachgewiesen, denen eine pathogenetische Rolle zugeschrieben wird. Im Bereich der Mundhöhle ist Tabakgenuss (Kautabak, Schnupftabak und Betel) ein zweiter, identifizierter Risikofaktor, während im Bereich der Fußsohle repetitive Traumen bedeutsam scheinen. Vier typische Lokalisationen für das verruköse Karzinom sind die Mundschleimhaut (Abb. 10), Genitalbereich, Unterschenkel und Fußsohle. Sie werden im Folgenden getrennt besprochen, nachdem zunächst die feingeweblichen Veränderungen diskutiert wurden, die bei allen Formen des verrukösen Karzinoms sehr ähnlich sind.
Histopathologie
Die Epidermis (oder das Epithel) ist massiv verbreitert und zeigt eine irreguläre Akanthose, die sich weit in die Dermis oder die Lamina propria ausdehnt. Gelegentlich, besonders an der Fußsohle, besteht eine ausgeprägte Hyperkeratose. Die typischen Veränderungen, die bei Verrucae vulgares gefunden werden, wie etwa Einschlusskörperchen im Stratum granulosum oder Koilozyten, fehlen normalerweise. Mitosen, Dyskeratosen oder Kernatypien sind selten. Kernatypien fehlen; ihr Vorhandensein macht die Diagnose eines normalen spinozellulären Karzinoms wahrscheinlich. Unterhalb des Epithels findet sich ein entzündliches Infiltrat, welches in der Mundhöhle und Genitalregion von Plasmazellen beherrscht wird. Zu Beginn lässt sich das verruköse Karzinom manchmal nur schwer von einer pseudoepitheliomatösen Hyperplasie, also einer gutartigen, reaktiven Hyperplasie, oder einer großen Verruca vulgaris abgrenzen, sodass oft mehrfache Verlaufsbiopsien erforderlich sind.

Orales verruköses Karzinom

(Ackerman 1948)
Synonyme
Floride orale Papillomatose (Rock und Fischer 1960), Papillomatosis mucosae carcinoides
Epidemiologie
In der Mundhöhle sind 5–10 % aller spinozellulären Karzinome vom Typ des verrukösen Karzinoms. Die Inzidenz ist 0,1–0,2 pro 100.000 Einwohner pro Jahr, und meist sind ältere Männer (60–80 Jahre) betroffen, fast immer mit ausgeprägter Raucheranamnese. Andere Risikofaktoren sind mangelnde Mundhygiene und Immunsuppression.
Ätiopathogenese
Sowohl Rauchen als auch Tabakkauen sind ätiologisch besonders hervorzuheben; HPV-Viren wurden ebenfalls nachgewiesen, meist finden sich die Typen 6, 11, 16 und 18.
Klinik
Zwei Drittel aller Fälle treten an der Wangenschleimhaut auf, der Rest betrifft die Gingiva. Zunächst bestehen weißliche Flecken oder Plaques, die sich bei weiterem Wachstum unregelmäßig feinpapillomatös verdicken, indurierte Ränder und an der Oberfläche eine blumenkohlartige Struktur aufweisen. Gelegentlich sind multiple Läsionen nachweisbar, die schließlich konfluieren. Klinisch besteht kaum eine entzündliche Reaktion. Die Veränderungen wachsen langsam, aber die Patienten kommen oft erst zum Arzt, wenn das Essen oder das Sprechen behindert wird.
Differenzialdiagnose
Die Differenzialdiagnose der Leukoplakien ist in Kap. „Erkrankungen der Lippen und der Mundhöhle“ dargestellt. Fast immer ist eine bioptische Abklärung erforderlich und das typische histologische Bild weist den Weg. Reaktive Leukoplakien, gescheckte Erythroplasien und In-situ-spinozelluläre-Karzinome umfassen die mögliche Spannweite der Differenzialdiagnosen.
Verlauf
Etwa 30 % der verrukösen Karzinome der Mundhöhle wandeln sich im Verlauf in ein invasives und aggressives spinozelluläres Karzinom um. Der Prozentsatz wäre vermutlich noch höher, wenn nicht überwiegend alte Menschen betroffen wären. Auch nach korrekt durchgeführter Therapie besteht nicht selten Rezidivgefahr. Eine Lymphknotenbeteiligung betrifft in der Regel nur die regionalen Lymphknoten, Fernmetastasen sind selten.
Therapie
Die Exzision mit mikroskopischer Schnittrandkontrolle ist die bevorzugte Therapie. Eine Strahlentherapie oder Laserdestruktion sind Alternativen, ebenso wie die photodynamische Therapie für dünne Tumoren. Das verruköse Karzinom der Mundschleimhaut kann nach einer Strahlentherapie einen aggressiveren Verlauf nehmen; obwohl dies selten auftritt, sollte doch die Strahlentherapie Einzelfällen vorbehalten bleiben.
Bei inoperablen Läsionen sind systemische Therapien, etwa mit Retinoiden, Interferon oder Chemotherapien angezeigt.
Wegen der hohen Rezidivneigung ist eine engmaschige Nachkontrolle erforderlich.

Papillomatosis cutis carcinoides

(Gottron 1932)
Epidemiologie
Die Erkrankung tritt meist bei älteren Menschen auf und zeigt sich fast immer an den Schienbeinen. Die Tumoren können de novo auftreten, meist aber entwickeln sie sich in der Umgebung von chronischen Ulzera, zum Beispiel bei Lupus vulgaris, Halogenodermen, tiefen Pilzinfektionen oder chronischen Pyodermien.
Klinik
Die Veränderungen können ein- oder beidseitig sein. Große, blumenkohlartige, vegetierende Tumormassen an der Streckseite der Unterschenkel oder an den Fußrücken können 10–15 cm im Durchmesser betragen. Extrem selten sind ähnliche Veränderungen an den Armen beschrieben worden. Typischerweise sind die Tumormassen von Krusten und nekrotischem Gewebe bedeckt, sie sind erodiert und in fortgeschrittenen Fällen ulzeriert (Abb. 11). Innerhalb der erodierten Tumorareale können kleine Inseln mit hyperkeratotischen Papeln oder Granulationsgewebe sichtbar sein. Der Rand ist oft aufgeworfen. Die Tumoren bluten leicht und sind immer wieder eine Eintrittspforte für rezidivierende Erysipele. Die inguinalen Lymphknoten sollten bei der Erstdiagnose palpiert und mittels Ultraschall untersucht werden.
Differenzialdiagnose
Alle bekannten Ursachen von Unterschenkelulzera kommen differenzialdiagnostisch in Betracht. Speziell sollte an Basalzellkarzinome, vegetierende Pyodermien sowie Halogenoderme (Bromoderm und Iododerm) gedacht werden.
Verlauf
Die Tumoren vergrößern sich sowohl seitlich als auch bezüglich ihrer Dicke ausgesprochen langsam. Meist wird die Diagnose nach vielen Jahren und zahlreichen Biopsien gestellt.
Therapie
Die chirurgische Exzision mit mikroskopischer Schnittrandkontrolle und plastischer Deckung ist das Vorgehen der Wahl. Therapeutische Alternativen, die beim verrukösen Karzinom der Mundschleimhaut angesprochen wurden, kommen auch hier in Betracht.

Buschke-Löwenstein-Tumor

(Buschke und Löwenstein 1925)
Synonym
Condyloma giganteum
Ätiopathogenese
Diese Form des verrukösen Karzinoms ist üblicherweise durch HPV-6 und HPV-11 induziert.
Klinik
Die Patienten beschreiben anamnestisch oft kleine, warzenartige Veränderungen im Bereich des Penis oder der Perianalregion, die ursprünglich auf die therapeutischen Maßnahmen gut angesprochen haben, dann aber immer wieder rezidiviert sind und sich zu großen, blumenkohlartigen, übel riechenden Tumormassen weiterentwickelt haben (Abb. 12).
Verlauf
Nach vielen Jahren beginnt eine invasive Wachstumsphase, die mit rasch sich ausdehnenden, oft sehr schmerzhaften Tumoren einhergeht. Am Penis können tiefer liegende Strukturen, wie auch das Corpus cavernosum, infiltriert werden. Regionale und systemische Metastasierung sind häufig.
Therapie
Ausgedehnte chirurgische Exzision unter histologischer Schnittrandkontrolle ist erforderlich.

Epithelioma cuniculatum

(Aird et al. 1954)
Ätiopathogenese
Auch das Epithelioma cuniculatum scheint mit HPV-Viren assoziiert zu sein. Dabei ist unklar, welche Rolle im Wachstum und der malignen Umwandlung den Viren oder den wiederholten Traumen zukommt.
Klinik
Das Epithelioma cuniculatum ist ein seltener Tumor, der ausschließlich an der Fußsohle auftritt. Der Name ist vom lateinischen Wort cuniculus abgeleitet, was Kaninchenbau bedeutet, da diese großen, oft exophytisch wachsenden Tumoren Hohlräume und Sinus in Art eines Kaninchenbaus aufweisen. Aus diesen können Eiter, Blut und verhorntes Material austreten. Die Randbereiche sind von einer dicken Hornschicht bedeckt wie bei einer großen Plantarwarze. Die meisten Patienten geben anamnestisch an, dass sie zunächst eine kleine Fußwarze aufgewiesen hätten, die über viele Jahre bestand, bevor ein Wachstum einsetzte, was schließlich zu einem schmerzenden, das Gehen stark behindernden Tumor führte.
Differenzialdiagnose
Viele Jahre kann es unklar sein, ob eine derartige Veränderung eine große Warze ist oder ein frühes verruköses Karzinom. Bei rascher Wachstumstendenz müssen amelanotisches Melanom oder ekkrines Porokarzinom abgegrenzt werden.
Verlauf
Nach vielen Jahren beginnt eine invasive Wachstumsphase, die zu rasch sich vergrößernden, sehr schmerzhaften Tumoren führt.
Therapie
Die großzügige chirurgische Exzision unter histologischer Schnittrandkontrolle und die plastische Deckung sind der empfohlene Therapieansatz. Die gleichen therapeutischen Alternativen, die beim oralen verrukösen Karzinom diskutiert werden, kommen auch hier in Betracht.

Keratoakanthom

Solitäres Keratoakanthom

(Hutchinson 1889; Dupont 1930)
Epidemiologie
Die meisten Patienten sind älter als 60 Jahre; Männer sind deutlich häufiger betroffen als Frauen. Hellhäutige Personen sind besonders oft befallen, und das Rauchen ist ein anerkannter Risikofaktor.
Ätiopathogenese
Über 90 % aller Keratoakanthome entstehen in lichtexponierter Haut. Neben der UV-Exposition sind als weitere pathogenetische Faktoren genetische Erkrankungen, wie etwa das Muir-Torre-Syndrom, aber auch die Exposition gegenüber Karzinogenen, speziell Teerprodukten, zu nennen. HPV-21-DNA ist in etwa 25 % der Keratoakanthome identifiziert worden. Immunsupprimierte Patienten entwickeln gelegentlich multiple Keratoakanthome, und hier sind HPV-Nachweise noch häufiger positiv. Krebspatienten, die mit Suramin oder Sorafenib behandelt werden, können ebenfalls multiple Keratoakanthome entwickeln.
Fast alle Keratoakanthome entstehen aus dem Bereich der Haarfollikel. In vielfacher Hinsicht wiederholt ein Keratoakanthom die Phasen eines Haarzyklus, wobei sich der neue Haarfollikel aus einem Haarkeim durch rasche Zellteilung entwickelt, dann während der Anagen-Phase des Haarfollikels über lange Zeit stabil bleibt und sich schließlich spontan zurückbildet, auch unter Ausbildung einer ausgeprägten mesenchymalen Fibrose. Allerdings kommen in seltenen Fällen Keratoakanthome auch in Arealen ohne Haaranlagen vor, wie etwa dem Nagelbett oder der Mundschleimhaut. Es liegt die Vermutung nahe, dass epitheliale Stammzellen sich in Richtung einer follikulären Struktur differenzieren.
Die Tendenz zur spontanen Regression macht Keratoakanthome faszinierend. Fast immer verhalten sie sich klinisch benigne. Da sie aber histologisch einem hoch differenzierten spinozellulären Karzinom entsprechen und in seltenen Fällen auch aggressiv verlaufen können, werden sie heute als niedriggradig maligne, hoch differenzierte spinozelluläre Karzinome betrachtet, die die Immunabwehr des Körpers in aller Regel, wenn auch nicht immer, unter Kontrolle halten kann.
Klinik
Ein solitäres Keratoakanthom hat eine typische Anamnese und ein klassisches klinisches Erscheinungsbild (Abb. 13, 14 und 15). Der Patient beschreibt einen rasch wachsenden Herd. Über Wochen oder Monate entwickelt sich rasch ein halbkugeliger Knoten mit einer zentralen Einsenkung, die von einem keratotischen Pfropf ausgefüllt wird. Wenn das Keratoakanthom weiter wächst, entwickelt sich ein flacher, zentraler Krater mit einem umgebenden, ringartigen Randwall. Manchmal lässt sich ein wachsartiges Gewebsmaterial exprimieren. Die Farbe ist in der Regel hellrot bis rotviolett, und in der Tumorwand finden sich zahlreiche Teleangiektasien. Nach mehreren Monaten bildet sich das Keratoakanthom zurück, üblicherweise unter Hinterlassung einer unregelmäßigen, eingesunkenen Narbe, gelegentlich mit kleinen eispickelartigen Defekten und Sinus. Die übliche Lebensdauer eines typischen Keratoakanthoms beträgt 6 Monate. Lokalrezidive können auftreten. Klinisch ist es nicht möglich, die seltenen Keratoakanthome, die sich nicht zurückbilden, sondern konstant weiter aggressiv vergrößern und sogar metastasieren, von der überwiegenden Mehrzahl der gutartigen Keratoakanthome abzugrenzen (Kwiek und Schwartz 2016).
Besondere Keratoakanthom-Varianten
Riesenkeratoakanthom und Keratoacanthoma centrifugum marginatum weisen Besonderheiten auf.
Riesenkeratoakanthom
Ein anfangs typisches Keratoakanthom hört nicht auf zu wachsen. Die häufigsten Lokalisationen für diese Variante sind die Nase, die Augenlider und die Handrücken. Anfänglich besteht eine Ähnlichkeit zur blastomykoseartigen Pyodermie oder zur Tuberculosis cutis verrucosa. Nicht alle Riesenkeratoakanthome bilden sich zurück, doch solche mit Regression führen zu ausgeprägter Vernarbung. Riesenkeratoakanthome können destruktiv wachsen und sogar metastasieren, sodass hier die Grenze zwischen Keratoakanthom und spinozellulärem Karzinom verschwimmt.
Keratoacanthoma centrifugum marginatum
Bei dieser Variante (Miedzinski und Kosakiewicz 1962) wächst ein Riesenkeratoakanthom randwärts immer weiter. Das klinische Bild entspricht in keiner Weise dem des solitären Keratoakanthoms. Stattdessen zeigt es einen erhabenen peripheren Randwall, der sich ständig nach außen weiter verlagert und ein atrophisches Zentrum hinterlässt; der Randwall kann keratotische Hornpfröpfe aufweisen wie beim solitären Keratoakanthom. Die typische Lokalisation sind die Handrücken, seltener die Fußrücken. Derartige Veränderungen können bis zu 20 cm groß werden.
Differenzialdiagnose
Frühe Veränderungen können einem Molluscum contagiosum oder einem Furunkel ähneln. Später sind insbesondere Basalzellkarzinome abzugrenzen, die allerdings langsamer wachsen, einen perlschnurartigen Randsaum aufweisen und in der Palpation derber sind, aber auch spinozelluläre Karzinome, die ebenfalls in chronisch lichtexponierter Haut auftreten.
Histopathologie
Das klassische histologische Bild eines voll entwickelten Keratoakanthoms ist recht typisch, aber es gibt einige histologische Besonderheiten. Für den Dermatohistopathologen ist es unerlässlich, eine Exzisionsbiopsie oder bei Riesenkeratoakanthomen eine ausreichend große Biopsie zu erhalten, die einen Querschnitt durch die gesamte Veränderung möglich macht, sodass Architektur, Ränder und Tiefe untersucht werden können. Kleine oder oberflächliche Biopsien lassen keine Diagnose zu. Ein Keratoakanthom entwickelt sich histologisch genauso, wie es dies klinisch tut. Der Histopathologe muss daher in der Lage sein, sowohl sehr frühe als auch sich rückbildende Keratoakanthome zu diagnostizieren. Schließlich muss klar sein, dass es mit der histologischen Untersuchung nicht möglich ist, die seltenen Fälle von Keratoakanthomen zu identifizieren, die einen aggressiven Verlauf nehmen.
Das übliche histologische Bild ist das eines nach außen gewölbten Tumors, der von einem oder einigen wenigen Haarfollikeln ausgeht. Säulen von gut differenzierter Epidermis umschließen den zentralen Hornpfropf. An der Basis des Keratoakanthoms sind die Keratinozyten vergrößert, glykogenreich, und sie haben oft ein milchglasartiges Zytoplasma. Sie verhornen ohne wesentliche Ausbildung eines Stratum granulosum, wie im Haarfollikel. Die meisten Tumorzellnester an der Basis sind rund oder abgeflacht und zeigen gleichmäßige Begrenzung. Keratinpfröpfe, oft auch zusammen mit kleinen Abszessen, werden von Keratinozyten mit hellem Zytoplasma umsäumt. In der Dermis finden sich Neutrophile, Eosinophile, Makrophagen und Plasmazellen. In einigen Bereichen können auch Epithelstränge in die Dermis infiltrieren, ein Bild, das als pseudokarzinomatöse Infiltration bezeichnet wird. Darüber hinaus sind auch fast immer Mitosen und zytologische Atypien zu finden. Bei der Rückbildung des Keratoakanthoms wird die Epidermis dünn und zeigt nun nur noch wenige irreguläre Projektionen. Das gewölbeförmige Bild zeigt nun eine geringere zentrale Eindellung.
Jeder Dermatohistopathologe entwickelt seinen eigenen Ansatz, mit dem er Keratoakanthome beschreibt. Manche verwenden eine Art von Standardtext, der lautet: „Keratoakanthom, aber ein spinozelluläres Karzinom kann nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden“. Die Diagnose eines Keratoakanthoms ist aber sicher zu stellen, wenn ein entsprechend ausreichendes Biopsiematerial vorliegt und die oben genannten Kriterien gegeben sind.
Therapie
Theoretisch wäre keine Behandlung erforderlich angesichts der Selbstheilungstendenz der Keratoakanthome; allerdings ist es schwer, die endgültige Größe vorherzusagen und damit auch die Narbe bei spontaner Rückbildung. Darüber hinaus ist eine Exzisionsbiopsie die einzige Möglichkeit, die Diagnose zu sichern. Wegen der hohen Spontanheilungstendenz sind alle Therapieempfehlungen nur bedingt zuverlässig. Angestrebt wird eine Exzision. Kleinere Läsionen können auch tangential abgetragen oder kürettiert werden, speziell bei Patienten mit zahlreichen Keratoakanthomen. Bei einzelnen Patienten ist auch eine Strahlentherapie eine therapeutische Option, hier sind 20–40 Gy ausreichend. Die Dosis sollte auf 8–10 Sitzungen verteilt werden.
Intraläsionales 5-FU (0,5–1,0 ml einer 10 mg-/ml-Lösung) kann ebenfalls verwendet werden. Die Hälfte der Injektionsmenge wird direkt in den Tumor injiziert, die andere Hälfte in die Basis. Meist muss die Injektion 1- bis 2-mal wiederholt werden. Alternativ werden auch intraläsionales Bleomycin oder Methotrexat angewendet.
Der Patient sollte darüber aufgeklärt werden, dass in den meisten Fällen das Keratoakanthom einfach zu entfernen und auch nicht mit einem Wiederauftreten zu rechnen ist. Dennoch empfiehlt es sich darauf hinzuweisen, dass eine absolut sichere Abgrenzung vom spinozellulären Karzinom nicht möglich ist und so eine Nachkontrolle sinnvoll ist, weil auch in chronisch lichtexponierten Arealen neue Hauttumoren auftreten können.

Multiple gewöhnliche Keratoakanthome

Bei einigen Patienten mit chronischer beruflicher Exposition gegenüber Karzinogenen, so zum Beispiel Dachdecker, die eine hohe Exposition gegenüber Pech und Teer sowie UV-Strahlung aufweisen, können sich über die Zeit zahlreiche Keratoakanthome hintereinander entwickeln. Ähnliches wird bei immunsupprimierten Patienten beobachtet. Diese Konstellation muss von den eruptiven Keratoakanthomen abgegrenzt werden, auch zeigen diese Patienten keine positive Familienanamnese. Multiple Keratoakanthome sind auch bei Patienten beschrieben, die mit TNF-α-Blockern behandelt worden sind.
Von besonderem Interesse sind epitheliale Hauttumoren, die unter einer Therapie mit BRAF-Inhibitoren (Dabrafenib, Vemurafenib) bei Patienten mit metastasiertem Melanom auftreten können. Etwa 85 % dieser Tumoren sind gutartig, jedoch können auch Keratoakanthome sowie Keratoakanthom-artige, spinozelluläre Karzinome auftreten. Letztere lassen sich durch ihre rasche Größenzunahme, einen zentralen Hornpfropf oder Nekrose sowie Entzündungszeichen in der Umgebung von den gutartigen Proliferationen abgrenzen. Entscheidend sind engmaschige Überwachung und rasche Exzision.

Generalisierte eruptive Keratoakanthome

(Grzybowski 1950, Witten und Zak 1952)
Es treten Hunderte von kleinen Keratoakanthomen auf, betont im Gesicht, am Stamm und in der Mundschleimhaut. Handteller und Fußsohlen sind nicht betroffen. Die Keratoakanthome sind 1–3 cm groß, weisen aber keine zentralen Krater auf (Abb. 16). Einige der Läsionen zeigen nur geringe Rückbildungstendenz, während andere sich zurückbilden. Immunsupprimierte Patienten, die plötzlich ebenfalls zahlreiche Keratoakanthome entwickeln, können diese Erkrankung nachahmen. Obwohl initial bei einigen Fällen eine autosomal-dominante Vererbung diskutiert wurde, ist diese später nicht bestätigt worden.

Muir-Torre-Syndrom

Patienten mit Muir-Torre-Syndrom (Kap. „Tumorassoziierte Genodermatosen“) entwickeln multiple Keratoakanthome, multiple Talgdrüsentumoren und eine große Vielfalt an malignen Tumoren innerer Organe. Das Syndrom wird autosomal-dominant vererbt. Die häufig beobachtete histologische Überlappung zwischen Keratoakanthomen und Talgdrüsenneoplasien bei diesen Patienten legt die Vermutung nahe, dass die Tumoren aus dem Bereich des Haarfollikels hervorgehen, wo die Talgdrüse in den Haarkanal einmündet.

Multiple selbstheilende Epitheliome (Multiple self-healing squamous epithelioma, MSSE)

(Ferguson-Smith 1934)
OMIM 132800
AD
9q31
MSSE
MSSE-Protein
Synonym
Ferguson-Smith-Syndrom
Ferguson-Smith beschrieb mehrere schottische Familien, bei denen multiple Keratoakanthome autosomal-dominant vererbt wurden. Das für MSSE verantwortliche Gen ist TGFBR1 und kodiert für einen Transmembran-Serin-/Threonin-Kinase-Rezeptor, der eine Rolle im TGF-β-Signaltransduktionsweg spielt. Typischerweise entwickeln sich die Tumoren betont im Gesicht und hinterlassen tiefe kraterartige Narben perioral; sie treten bereits im jungen Lebensalter auf. Die Tumoren zeigen gelegentlich eine perineurale Infiltration. Auch wenn sich die meisten der Tumoren spontan zurückbilden, entwickeln die Patienten im Laufe ihres Lebens zumindest ein aggressives und invasives spinozelluläres Karzinom.

Invasives spinozelluläres Karzinom

Epidemiologie
Die gleichen epidemiologischen Faktoren, die bei den aktinischen Keratosen diskutiert worden sind, treffen auch auf deren invasive Weiterentwicklung, das lichtbedingte spinozelluläre Karzinom, zu. In Deutschland beträgt die Inzidenz etwa 40 pro 100.000 Einwohner, während im südwestlichen Bereich der Vereinigten Staaten sowie in Australien die Inzidenz 300–600 beträgt. Das Verhältnis von Basalzellkarzinom zu spinozellulärem Karzinom beträgt etwa 4:1 bis 10:1 bei Hellhäutigen und ist bei Menschen mit dunkler Haut entsprechend niedriger, sodass in diesen Populationen relativ gesehen das spinozelluläre Karzinom häufiger ist.
Ätiopathogenese
Die meisten spinozellulären Karzinome gehen aus aktinischen Keratosen hervor, sodass die Hauptursache die UV-Strahlung darstellt. Auch die anderen Ursachen, die zu Carcinomata in situ führen können, sind relevant.
Daneben spielen auch Änderungen im Mikroenvironment der oberen Dermis eine Rolle bei der Tumorprogression: die Expression von Proteinasen wie den Matrixmetalloproteinasen (MMP) sowohl durch die neoplastischen Zellen als auch durch aktivierte stromale Fibroblasten und Makrophagen wird schon in aktinischen Keratosen induziert, während gleichzeitig Kollagen XV und XVIII in der Basalmembran verloren gehen.
Ionisierende Strahlung
Mit zunehmender Zeit nach einer ionisierenden Strahlenexposition steigt die Wahrscheinlichkeit, dass sowohl spinozelluläre Karzinome als auch Basalzellkarzinome in diesen Hautarealen auftreten.
Hitze
Hitze allein, ohne gleichzeitige UV-Strahlung, ist in der Lage, Karzinome zu induzieren. Ein Beispiel hierfür sind die Kangri-Ulzera im Bereich des Abdomens bei Tibetern und anderen Asiaten, wo während der Winterzeit heiße Kohlenöfchen nahe am Körper getragen werden. Ein anderes Beispiel ist das Auftreten von spinozellulären Karzinomen an den Beinen bei Patienten mit Erythema ab igne (Kap. „Physikalisch und chemisch bedingte Hauterkrankungen“), welches als Folge der chronischen Exposition gegenüber offenem Feuer auftritt. Auch Infrarotstrahlung kann möglicherweise zu spinozellulären Karzinomen führen.
Chronische Entzündung
Eine Vielzahl von chronischen entzündlichen Zuständen und narbig abheilenden Prozessen kann zur Entwicklung von spinozellulären Karzinomen prädisponieren, so zum Beispiel bei Verbrennungsnarben, Lupus vulgaris, Strahlendermatitis, Acrodermatitis chronica atrophicans und sogar diskoiden Lupus erythematodes. Harte oder auf der Unterlage fixierte Narben haben hier ein viel höheres Risiko als Narben in Hautarealen mit deutlichem subkutanen Fettgewebspolster, wie zum Beispiel eine typische Appendektomienarbe. Ein Ulkus in einer derartigen Narbe wird als Marjolin-Ulkus bezeichnet, der sich daraus entwickelnde Tumor als Marjolin-Tumor (Marjolin 1828). Sinus oder Fisteln, die sich an der Hautoberfläche öffnen, zum Beispiel bei Osteomyelitis oder Acne inversa (im Analbereich, wahrscheinlich überwiegend durch onkologe HP-Viren), stellen ebenfalls ein Risiko dar, wie auch das chronische Ulcus cruris. An Schleimhäuten können chronische Entzündungen, wie etwa der erosive Lichen ruber, in ein spinozelluläres Karzinom übergehen, ebenso bei lange bestehenden, unbehandelten Lichen sclerosus et atrophicus.
Chemische Karzinogenese
Die häufigsten Ursachen sind Erdölprodukte, andere Arylhydrocarbonsäuren und im Bereich des Mundes Tabakprodukte. In einer Untersuchung von mehr als 600 Arbeitern in Tabakfabriken in Deutschland zeigte sich eine lange Latenzphase zwischen der Teerexposition und dem Auftreten von Hautkrebs. 20 % der Arbeiter entwickelten Keratoakanthome, und das Verhältnis zwischen spinozellulären Karzinomen und Basalzellkarzinomen betrug 1,7:1. Auch Arsen ist in verschiedenen Teilen der Welt ein wichtiges Karzinogen durch industrielle Exposition oder durch geologische Gegebenheiten mit arsenhaltigem Grundwasser.
Onkogene Viren
HPV ist das häufigste menschliche onkogene Virus, am besten sind die genitalen HPV-Typen 16 und 18 in der Entstehung des Zervixkarzinoms dokumentiert (Kap. „Humane Papillomviren“). Die kutanen HPV-Typen 5, 8, 16, 17,18, 21 und 23 sind auch bei spinozellulären Karzinomen auf dem Boden der bowenoiden Papulose, des Morbus Bowen oder des verrukösen Karzinoms nachgewiesen worden.
Immunsuppression
Die Neigung zur Entwicklung von spinozellulären Karzinomen wurde erstmals eindeutig bei Patienten mit Nierentransplantation gezeigt, bei denen das Verhältnis von spinozellulärem Karzinom zu Basalzellkarzinom 2:1 beträgt. Patienten mit Nieren- und mit Herztransplantation haben ein höheres Risiko für die Entwicklung von spinozellulären Karzinomen sowohl an der Haut als auch an den Lippen. Das Risiko gegenüber der Normalbevölkerung ist mit einem Faktor bis zu 200 erhöht. Ähnliche Beobachtungen wurden auch bei Patienten mit HIV/AIDS gemacht. Alle immunsupprimierten Patienten sind empfänglicher sowohl gegenüber der Besiedlung als auch der onkogenen Potenz von onkogenen Viren, speziell den kutanen Epidermodysplasia-verruciformis-assoziierten HPV-Typen 5, 8, 17, 21 und 38.
Patientenbezogene Faktoren
Sowohl Alkohol- als auch Tabakabusus sind signifikante Risikofaktoren.
Spinozelluläre Karzinome bei Patienten mit Epidermolysis bullosa dystrophica
Patienten mit EBD haben ein bis zu 50-fach erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines spinozellulären Karzinoms, welches unabhängig von der UV-Exposition ist. Aggressive Verläufe sind die Regel. Die fehlende Kollagen-VII-Expression scheint für den ungünstigen Verlauf entscheidend, ebenso das Vorhandensein von Gram-negativen Flagellen in den chronischen Wunden.
Klinik
Jedes spinozelluläre Karzinom entsteht aus einem Carcinoma in situ, sodass sich auch das entsprechende Bild nach dem ätiologischen Agens richtet. Dies gilt insbesondere für die Lokalisation, aber auch für den Nachweis eines In-situ-Karzinoms im Randbereich der Läsion. Typisch sind zahlreiche aktinische Keratosen (Abb. 17), eine lange bestehende und immer größer werdende „Plantarwarze“ oder die knotige Umwandlung eines Ulkusrandes in ein spinozelluläres Karzinom. Klinische Zeichen sind rasches Wachstum, Induration, Ulzeration und Blutungsneigung (Abb. 18, 19, 20, 21 und 22).
Die klassischen Beschreibungen eines spinozellulären Karzinoms betreffen immer fortgeschrittene Stadien: Man findet einen derben, exophytisch wachsenden, oft entzündlichen Tumor mit zentraler Ulzeration, der auffallend schmerzlos ist. Eine darüber liegende Hornschicht kann leicht entfernt werden und lässt kleine blutende Punkte oder eine Erosion zurück. Der Tumor kann auch rascher wachsen als seine Blutversorgung und dann ulzerieren oder nekrotisch werden. Eine subkutane Infiltration oder ein seitliches Wachstum kann ringförmige Verhärtung, Erythem oder auch fühlbare fingerförmige Ausläufer verursachen. Selten führt die Kompression des Tumors zur Extrusion von gelblichen, würmchenartigen Massen (Vermiottes), die aus nekrotischen Keratinozyten bestehen. Das lokale Wachstum ist in der Regel destruktiver als beim Basalzellkarzinom und führt oft zu Metastasen.
Spinozelluläre Karzinome können lokal destruktiv wachsen, wie auch Basalzellkarzinome, und in die Schädelkalotte infiltrieren, aber auch Augen oder Ohren zerstören. Bei Metastasierung sind die regionären Lymphknoten oftmals derb, verbacken und mit der darüber liegenden Haut nicht mehr verschieblich, wobei sich später auch hier Ulzera und Fisteln ausbilden können. Diese ausgedehnten Verläufe sind selten geworden, da die meisten spinozellulären Karzinome in einem frühen und noch heilbaren Stadium diagnostiziert werden.
Differenzialdiagnose
Spinozelluläre Karzinome müssen von den entsprechenden In-situ-Karzinomen abgegrenzt werden, einer Reihe von gutartigen und bösartigen Adnextumoren, aber auch vom amelanotischen Melanom. Eine irritierte seborrhoische Keratose kann ebenfalls mit einem spinozellulären Karzinom verwechselt werden. Jegliche knotige, indurierte oder ulzerierte Veränderung in einem entsprechenden klinischen Kontext sollte histologisch zum Ausschluss eines spinozellulären Karzinoms untersucht werden.
Diagnostisches Vorgehen
Die Diagnose wird in der Regel klinisch gestellt und durch Histologie bestätigt. Eine Gesamtexzision zur histologischen Sicherung wird bevorzugt, aber bei großen und invasiven Tumoren ist auch eine Inzisionsbiopsie angemessen. Zusätzlich sollten die regionären Lymphknoten palpiert werden und bei Tumoren mit einer Tumordicke >2 cm ist eine Lymphknotensonografie angezeigt. Tumoren, bei denen eine Invasion von Muskel, Knochen oder anderer Strukturen vermutet wird, sollten vor operativen Eingriffen durch bildgebende Verfahren in ihrer Ausdehnung abgeklärt werden.
Histopathologie
Ein spinozelluläres Karzinom besteht aus der Proliferation von atypischen Keratinozyten mit Einwachsen in die Dermis und gegebenenfalls auch tiefere Gewebeschichten. Der exakte Übergang von einer aktinischen Keratose oder einem anderen Carcinoma in situ zu einem invasiven spinozellulären Karzinom ist unter dem Mikroskop oft schwer zu definieren, genauso wie bei der klinischen Betrachtung. Die Diagnose wird beim Auftreten von Tumorzellen im Korium gestellt. Wenn nur wenige Tumorzellen unterhalb einer aktinischen Keratose im Korium vorhanden sind, sprechen die Dermatohistopathologen von einer aktinischen Keratose mit Übergang in ein spinozelluläres Karzinom oder einem mikroinvasiven spinozellulären Karzinom.
Spinozelluläre Karzinome der Haut unterscheiden sich nicht grundlegend von denen anderer Organe. Man sieht eine Proliferation von atypischen epithelialen Zellen, in diesem Fall Keratinozyten, die unterschiedliche Grade an Differenzierung und Keratinisierung aufweisen. Mitosen einschließlich atypischer Mitosen sind häufig; die Zellen sind oft groß und bizarr. Gut differenzierte spinozelluläre Karzinome können Einzelzellverhornung aufweisen oder auch organoide Veränderungen zeigen, wie kleine konzentrische Lamellen von Hornzellen, die von Tumorzellen umgeben sind und als Hornperlen oder squamous eddies bezeichnet werden. Schlecht differenzierte spinozelluläre Karzinome zeigen keine Verhornung, aber weisen immer noch die Charakteristika von epithelialen Zellen auf, das bedeutet das Vorhandensein von Desmosomen. Entdifferenzierte spinozelluläre Karzinome können alle diese Charakteristika verlieren und sind histologisch anaplastisch mit zahlreichen Mitosen. Fast immer zeigt sich eine deutliche entzündliche Abwehrreaktion mit Lymphozyten und Plasmazellen, gelegentlich aber auch mit Eosinophilen sowie dermaler Fibrose.
Wichtige prognostische Faktoren sind der Durchmesser und die Dicke des spinozellulären Karzinoms sowie das Ausmaß der Gewebsinvasion. Veränderungen von <1 cm im Durchmesser haben eine Heilungsrate von >99 %. Mit zunehmendem Durchmesser wächst sowohl das Risiko des Lokalrezidivs als auch des Auftretens von Fernmetastasen. Bei einer Tumordicke von >4 mm und Eindringen in das subkutane Fett werden ebenfalls häufiger Lokalrezidive und Metastasen beobachtet. Eine perineurale Beteiligung ist ein weiteres ungünstiges prognostisches Zeichen.
Es gibt verschiedene histologische Varianten des spinozellulären Karzinoms, die jedoch kaum mit der Klinik korrelieren und auch die Prognose nicht beeinflussen.
Spindelzelliges spinozelluläres Karzinom
Diese Form muss histologisch und immunhistochemisch vom Melanom abgegrenzt werden. Das Karzinom ist positiv für Keratin, das Melanom für melanozytäre Marker. Die Abgrenzung ist wichtig, da diese Form ein aggressives biologisches Verhalten zeigt.
Desmoplastisches spinozelluläres Karzinom
Schmale Stränge von atypischen Epithelzellen, gelegentlich mit Verhornungsherden, und einem hohen Stromaanteil infiltrieren in das Korium und die angrenzenden Gewebe. Es kann eine ausgeprägte perineurale oder perivaskuläre Infiltration oder aber auch extensive Ausbreitung im Korium bestehen, die klinisch zuvor nicht erkennbar war. Diese Tumoren zeigten über 20 % Lokalrezidive und bei 20 % der Patienten auch Metastasen, auch wenn die Exzision mithilfe der mikrografisch kontrollierten Chirurgie durchgeführt wurde. In großen Untersuchungsserien aus Deutschland wiesen 8 % der spinozellulären Karzinome desmoplastische Züge auf.
Akantholytische und Hell-Zell-Varianten des spinozellulären Karzinoms
Diese sind in Analogie zu den bereits beschriebenen Varianten der aktinischen Keratose zu sehen und entwickeln sich in der Regel aus diesen. Noch seltener ist das Siegelring-Karzinom, eine besondere Form des Hell-Zell-Karzinoms , bei dem die Zellkerne an den Zellrand gedrückt werden und siegelringartig aussehen, wie dies auch bei Karzinomen der Brust und des Magens vorkommen kann.
Trichilemmales spinozelluläres Karzinom
Hier ähneln die hellen Tumorzellen den Zellen der äußeren Haarwurzelscheide.
Adenoides spinozelluläres Karzinom
Eine sehr seltene Variante, bei der sich ein glanduläres Muster entwickelt, das zu differenzialdiagnostischen Abgrenzungsschwierigkeiten zum Basalzellkarzinom oder zu Metastasen führen kann.
Atypisches Fibroxanthom-artiges spinozelluläres Karzinom
Einige dieser seltenen Tumoren (Kap. „Mesenchymale und neuronale Tumoren“), die meist in chronisch lichtexponierter Haut bei älteren Menschen auftreten, ließen sich bei genauer Untersuchung den spinozellulären Karzinomen zuordnen (zum Beispiel Nachweis von Desmosomen, immunhistochemischer Nachweis von Keratin).
Verlauf
Die Prognose ist abhängig von Lokalisation, Größe, Tumordicke und Grad der Differenzierung des Tumors. Patienten mit spinozellulären Karzinomen, die sich aus aktinischen Keratosen entwickeln, haben in der Regel eine exzellente Prognose, da Metastasen nur selten auftreten. Eine Ausnahme ist das Auftreten von ulzerierten spinozellulären Karzinomen der Kopfhaut bei älteren Männern.
Tumoren, die im Bereich von Narben, speziell Verbrennungsnarben auftreten, aber auch solche, die sich auf dem Boden von chronischen Entzündungsvorgängen, chronischer Radiodermatitis oder einem Morbus Bowen entwickeln, sind in der Regel deutlich aggressiver. Lokalrezidive haben immer eine aggressivere Biologie, wobei unklar ist, ob dies bereits auf einen aggressiveren Primärtumor zurückgeht oder auf eine Tumorprogression.
Es existieren keine Einteilungen von spinozellulären Karzinomen der Haut. Tab. 1 gibt die pT-Klassifikation für spinozelluläre Karzinome der Haut wieder.
Tab. 1
Die pT-Klassifikation von spinozellulären Karzinomen der Haut
pT-Kategorie
Definition
Metastasierungshäufigkeit (%)
pT1–3a
Begrenzt auf die Dermis, Tumordicke <2 mm
0
pT1–3b
Begrenzt auf die Dermis, Tumordicke 2–6 mm
~6
pT1–3c
Infiltration der Subkutis und/oder Tumordicke >6 mm
~20
pT4a
Infiltration tiefer gelegener Strukturen, Tumordicke <6 mm
~25
pT4b
Infiltration tiefer gelegener Strukturen, Tumordicke >6 mm
~40
pT1–3 werden aufgrund des maximalen Tumordurchmessers differenziert: pT1 <2 cm; pT2 2–5 cm; pT3 >5 cm
Therapie
Die Wahl unter den verschiedenen Behandlungsoptionen richtet sich nach der Größe und der Lokalisation des Tumors sowie nach dem Vorliegen von Risikofaktoren, unter ihnen insbesondere auch das Alter und der Allgemeinzustand des Patienten.
Exzision
Der Standard der Behandlung ist die Exzision, idealerweise unter histologischer Kontrolle der Schnittränder. Bei Tumoren mit niedrigem Risiko und einem Durchmesser <2 cm wird ein Sicherheitsabstand von 4 mm empfohlen, und man kann eine Rezidivfreiheit von 95 % erwarten. Bei größeren Tumoren mit höherem Risiko wird die mikroskopisch kontrollierte Exzision empfohlen, da auch bei der Verwendung von 1-cm-Sicherheitsabständen Lokalrezidive bei 5–10 % der Patienten auftreten. Gerade bei Tumoren im Gesicht ist die mikroskopisch kontrollierte Chirurgie besonders geeignet, da gesundes Gewebe geschont werden kann und die Heilungschancen dennoch verbessert werden. Desmoplastische Tumoren werden oft mit einem zusätzlichen Sicherheitsabstand von etwa 5 mm behandelt, wenn die Schnittränder frei waren. Bei Patienten mit einem Hochrisikotumor (>3 cm Tumordicke oder Eindringen in das subkutane Fett) sollte auch eine histologische Untersuchung des Sentinellymphknotens erfolgen.
Andere therapeutische Maßnahmen
Für kleinere, histologisch gesicherte Niedrig-Risiko-spinozelluläre-Karzinome mit <1 cm Durchmesser können auch durch die tiefe Kryotherapie oder die Kürettage mit anschließender Elektrodesikkation Heilungsraten von >95 % erreicht werden, was der konventionellen Chirurgie entspricht. Wir empfehlen diese Therapien jedoch nur für Patienten, bei denen eine Exzision nicht möglich ist.
Strahlentherapie
Sie kann bei Patienten eingesetzt werden, die ein erhöhtes Operationsrisiko aufweisen. Die Gesamtdosis muss 50–70 Gy betragen, mit einer Fraktionierung der Dosis auf 2 Gy, welche 5-mal pro Woche appliziert wird. Besonders Tumoren im Bereich der Augenlider und der Lippen sind hierfür gut geeignet. Spinozelluläre Karzinome im Bereich der Ohren mit dem darunter liegenden Knorpel oder an den Handrücken lassen sich weniger gut bestrahlen. Eine Bestrahlung kann auch postoperativ eingesetzt werden, wenn die Exzision nicht komplett durchgeführt werden konnte, aber auch zur palliativen Behandlung von Metastasen der Haut oder der Lymphknoten. Eine interdisziplinäre Kooperation wird in der Betreuung derartiger schwieriger Fälle empfohlen.
Systemische Therapie
Die meisten Patienten mit Indikation zu einer systemischen Therapie sind älter und eine Chemotherapie ist nicht immer leicht durchzuführen. Kutane und nodale Metastasen des spinozellulären Karzinoms sprechen kurzzeitig auf eine Chemotherapie an (Cisplatin, 5-FU, Taxane, Gemcitabin, Cetuximab), der Erfolg ist jedoch nicht lang anhaltend, und Rezidive entwickeln sich rasch. Die Ansprechraten für eine Monotherapie mit Methotrexat liegen bei 20–40 %, für Polychemotherapien bei 50–80 %. Trotz des kurzfristigen Ansprechens werden aber die Gesamtüberlebenszeiten nicht signifikant verändert. Da derzeit auch zahlreiche neue Medikamente (Kinase-Inhibitoren, Antikörper gegen Wachstumsfaktor-Rezeptoren, Angiogenese-Hemmer, Checkpoint-Inhibitoren und andere) in der Entwicklung sind, sollten für derartige Patienten Hauttumorzentren angesprochen werden, bei denen auch entsprechender Zugang zu klinischen Studien besteht.
Zusätzliche Empfehlungen
Die Nachsorge kann eine Reihe von Facharztgruppen betreffen. In Deutschland erhalten die Patienten einen Nachsorgepass, in dem die wichtigsten Termine und Untersuchungsmodalitäten aufgeführt sind. Neben der Untersuchung der Exzisionsstelle des Primärtumors müssen auch die regionalen Lymphknoten untersucht und die gesamte Haut auf das Auftreten neuer Läsionen inspiziert werden. Die Sonografie ist insbesondere bei der Untersuchung des Operationsfeldes und der regionalen Lymphknoten hilfreich. Die Nachsorgeuntersuchung führt in der Regel auch zur früheren Entdeckung weiterer Tumoren, da die Patienten entsprechende Risikofaktoren aufweisen (Tab. 2).
Tab. 2
Nachsorgeuntersuchung für Patienten mit kutanen spinozellulären Karzinomen
Risikogruppe
1. Jahr
2. Jahr
3. Jahr
4. Jahr
Kein Risiko (Tumordicke <2 mm)
Jährlich
Jährlich
Jährlich
Jährlich
Geringes Risiko (Tumordicke 2–6 mm)
Halbjährlich
Halbjährlich
Halbjährlich
Halbjährlich
Hohes Risiko (Tumordicke >6 mm oder desmoplastisches spinozelluläres Karzinom >2 mm oder immunsupprimierte Patienten)
Vierteljährlich
Halbjährlich
Halbjährlich
Halbjährlich

Spinozelluläre Karzinome in speziellen Lokalisationen

Spinozelluläres Karzinom der Lippe

Epidemiologie
Etwa 65 % aller spinozellulären Karzinome entstehen im Bereich des mittleren Gesichts. Die häufigste Lokalisation ist die Unterlippe. Das Verhältnis zwischen Männern und Frauen beträgt 40:1.
Ätiopathogenese
Der wichtigste pathogenetische Faktor ist die UV-Exposition, dementsprechend sind fast ausschließlich die Unterlippen betroffen. Die Unterlippe wird als eine der Sonnenterassen des Gesichts bezeichnet. Sowohl das Lippenrot als auch angrenzende Haut zeigen in der Regel eine ausgeprägte Lichtschädigung. Fast immer finden sich gleichzeitig Carcinomata in situ, zum Beispiel eine aktinische Cheilitis oder aber Schädigung durch das Rauchen, speziell das Pfeiferauchen. Auch Glasbläser und Personen, die in der Teerindustrie tätig sind, haben ein erhöhtes Risiko.
Klinik
Zu Beginn bemerkt der Patient oft nur eine minimale Verkrustung an den Lippen. Wenn die Erkrankung fortschreitet, finden sich an der Unterlippe zahlreiche Farbschattierungen mit kleinen Zonen von rötlichen, weißen, gelblichen und braunen Farbtönen, die verschiedene Ausprägungen von Hyperkeratose, Gefäßneubildung und Entzündung reflektieren. Die zwei klinischen Zeichen, die auf Umwandlung in ein invasives spinozelluläres Karzinom hinweisen, sind Ulzeration und Verhärtung. Obwohl eine winzige Erosion bereits ein erster Anhaltspunkt sein kann, finden sich bei der Palpation oft nur minimale Verdickung und Verhärtung. Gelegentlich entsteht zunächst ein kleines Knötchen, welches später exulzeriert. Die Erosionen oder Ulzerationen sind immer schmerzlos und werden oft, auch vom Patienten, nicht bemerkt.
Das spinozelluläre Karzinom der Lippe wächst in alle Richtungen. Die Vorstellung, dass kein Karzinom vorliegt, solange kein exophytisches Wachsen sichtbar ist, ist falsch. Ein rein nach unten gerichtetes, invasives Wachstum ist durchaus häufig und gibt zur Sorge Anlass. Zusätzlich zu einer seitlichen Ausdehnung kann es zum multizentrischen Auftreten von mehreren spinozellulären Karzinomen innerhalb der im Sinne einer aktinischen Cheilitis veränderten Lippe kommen. Wenn die Lippe verdickt oder durch den Tumor verformt ist, ist das Stadium in der Regel bereits fortgeschritten.
Differenzialdiagnose
Differenzialdiagnostisch sind Primäraffekt bei Syphilis, Verruca vulgaris, verruköses Karzinom, Lichen ruber oder anderen Formen der Leukoplakie abzugrenzen (Kap. „Erkrankungen der Lippen und der Mundhöhle“). Das Basalzellkarzinom kommt an der Unterlippe nur sehr selten vor und greift fast nie auf das Lippenrot über.
Histopathologie
Eine Toluidinblau-Vitalfärbung kann für die Festlegung der Biopsiestelle nützlich sein. In jedem Fall, bei dem ein spinozelluläres Karzinom der Lippe vermutet wird, müssen die regionären Lymphknoten sorgfältig mittels Palpation und Ultraschall untersucht werden.
Therapie
Eine chirurgische Exzision ist erforderlich. Diese sollte, mit Ausnahme sehr kleiner Läsionen, stets keilförmig und durchgreifend erfolgen. Die 5-Jahres-Überlebensraten sind postoperativ, auch nach einer Bestrahlung, höher als 90 %.

Spinozelluläres Karzinom der Mundschleimhaut

Epidemiologie
Mehr als 80 % aller malignen Tumoren der Mundschleimhaut sind spinozelluläre Karzinome. 90 % aller Tumoren betreffen Personen, die älter als 45 Jahre alt sind. Das Verhältnis zwischen Männern und Frauen beträgt 3:1. Spinozelluläre Karzinome im Bereich der Wangenschleimhaut kommen bei jungen Erwachsenen vor, die Tabak kauen.
Ätiopathogenese
Fast alle Patienten haben einen Nikotinabusus betrieben. Weitere Risikofaktoren umfassen passives Rauchen, Alkoholabusus, Betelnuss-Kauen sowie Infektionen mit HPV-16 und -18. Einige genetische Erkrankungen haben ebenfalls ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von spinozellulären Karzinomen an der Mundschleimhaut, besonders Dyskeratosis congenita und dystrophische Epidermolysis bullosa, auch der chronische erosive Lichen ruber der Mundschleimhaut.
Klinik
Initiale spinozelluläre Karzinome zeigen sich als weiße, erythematöse oder gefleckte Maculae oder Plaques, manchmal mit kleinsten Papeln oder auch Erosionen im Zentrum. Die häufigste Lokalisation ist die Zunge, meistens seitlich oder auf der Unterseite. Fortgeschrittene Veränderungen sind knotig und infiltriert und ulzerieren zentral, oft sind sie auch schmerzhaft. Andere häufige Lokalisationen sind in abnehmender Reihenfolge Mundboden, mandibuläre Gingiva, bukkale Mukosa, harter Gaumen und die maxilläre Gingiva. Die Lymphknotenbeteiligung erfolgt relativ früh im Verlauf und ist ein deutlich ungünstiges prognostisches Zeichen.
Eine Veränderung der Mundschleimhaut mit gefleckter Leukoplakie, Erosionen oder Induration ist in hohem Maße malignitätsverdächtig und sollte biopsiert werden.
Differenzialdiagnose
Je nach Lokalisation müssen ein Lichen ruber, andere, reaktive Formen der Leukoplakie, Traumen und andere Tumoren abgegrenzt werden.
Therapie
Intraorale Tumoren werden am besten durch ein interdisziplinäres Team betreut, darunter Mund-Kiefer-Gesichts-Chirurgen, Hals-Nasen-Ohren-Ärzte, Onkologen und Strahlentherapeuten. Je nach Ausdehnung der Veränderungen werden eine oder mehrere der dort vertretenen Therapiemodalitäten eingesetzt. Eine präoperative Bestrahlung hat sich in den letzten Jahren zunehmend als sinnvoll erwiesen.

Spinozelluläres Karzinom des Penis

Epidemiologie
Das spinozelluläre Karzinom des Penis tritt meistens bei älteren Männern auf und weist eine Inzidenz von 1–2/100.000 auf.
Ätiopathogenese
Die Hauptrisikofaktoren sind Infektionen mit HPV-16 und -18, chronische entzündliche Erkrankungen (Lichen ruber, Lichen sclerosus et atrophicus) sowie Smegma. Dementsprechend sind zirkumzidierte Männer weitaus seltener befallen.
Klinik
Die häufigsten Lokalisationen sind Dorsalbereich der Glans, Sulcus coronarius und inneres Blatt der Vorhaut. Die Veränderungen präsentieren sich meist in Form von verrukösen exophytischen Knoten oder als verhärteter, später exulzerierter Plaque. Auch klinisch unverdächtig aussehende Veränderungen können bei histologischer Untersuchung bereits ein invasives Wachstum aufweisen. Wegen der ausgedehnten Versorgung mit Lymph- und Blutgefäßen ist das Risiko einer Metastasierung hoch, meistens über die inguinalen und paraaortalen Lymphknoten.
Therapie
Die Therapie erfordert den Einsatz mehrerer Spezialdisziplinen, wie Chirurgie, Urologie, Onkologie und Strahlentherapie. In-situ-Veränderungen können exzidiert werden, ansonsten ist eine partielle Amputation in Kombination mit Strahlentherapie das Vorgehen der Wahl. Eine Chemotherapie und ausgedehnte chirurgische Verfahren sind bei Lymphknotenmetastasierung angezeigt.

Analkarzinom

Epidemiologie
Das Analkarzinom nimmt an Häufigkeit zu, speziell bei HIV-infizierten Männern, wo es doppelt so häufig auftritt wie bei HIV-negativen Männern, die sexuellen Kontakt mit anderen Männern haben. Bei HIV-positiven Patienten beträgt die Inzidenz über 100/100.000 und Jahr. Trotz Einführung der HAART-Therapie nimmt die Inzidenz des Analkarzinoms bei HIV-positiven Männern nicht ab.
Ätiopathogenese
HPV-16 und HPV-18 sind die wichtigsten Karzinogene, hinzu kommt gegebenenfalls eine Immunsuppression (HIV-bedingt, iatrogen).
Klinik
Die Frühformen des Analkarzinoms (anale intraepitheliale Neoplasie I–III°) zeigen sich als rötlich, scharf begrenzte Flecken und Plaques, gelegentlich auch als Leukoplakien, und können eine feine verruköse Oberfläche aufweisen. Invasive Karzinome zeigen je nach Größe eine Infiltration, knotige Umwandlung, Absonderung von blutig-serösem Sekret sowie eine zentrale Ulzeration. Die Metastasierung erfolgt entlang der iliakalen und aortalen Lymphwege.
Diagnostisches Vorgehen
Da die anale intraepitheliale Neoplasie II°/III° im Prinzip der zervikalen intraepithelialen Neoplasie im Sinne einer Frühform des jeweils invasiven Karzinoms entspricht, sind auch ähnliche diagnostische Schritte vorgeschlagen worden. Eine hochauflösende Anoskopie kann sowohl diagnostisch als auch im Rahmen der Therapie der analen intraepithelialen Neoplasie eingesetzt werden. Im Rahmen der hochauflösenden Anoskopie kann auch eine Biopsie entnommen werden.
Das zytologische Screening, aber auch der Nachweis von HPV in Abstrichpräparaten, gewinnt zunehmend an Bedeutung.
Therapie
Bei intraepithelialen Veränderungen sind Infrarotkoagulation, lokale Applikation von Immunmodulatoren (insbesondere Imiquimod), aber auch topische Anwendung von Trichloressigsäure die am häufigsten eingesetzten Verfahren. Bei invasiven Karzinomen ist, je nach Ausdehnung des Karzinoms, das therapeutische Prozedere interdisziplinär festzulegen, wobei chirurgische, onkologische und strahlentherapeutische Optionen zur Verfügung stehen.

Hauttumoren bei immunsupprimierten Patienten

Epidemiologie
Hauttumoren stellen die bei organtransplantierten und analog immunsupprimierten Patienten die häufigste Tumorentität dar. Bei nierentransplantierten Patienten zeigt sich bereits 3 Jahre nach Transplantation eine kumulative Inzidenz nichtmelanozytärer Hautkarzinome (NMSC) von bis zu 7 % und ist verglichen mit einer alterskontrollierten Vergleichsbevölkerung um den Faktor 20 erhöht. Charakteristischerweise ist unter iatrogener Immunsuppression die Relation Basalzellkarzinome zu invasiven spinozellulären Karzinomen zugunsten letzterer verschoben. Auch lymphoproliferative Erkrankungen wie Posttransplantationslymphome (PTLD), Kaposi-Sarkome, Merkelzell-Karzinome und auch maligne Melanome finden sich bei Organtransplantierten gehäuft.
Ätiopathogenese
Hauptrisikofaktor für die Hauttumorgenese Organtransplantierter ist die chronische Immunsuppression. Dadurch kommt es zur Hauttumorprogression durch die allgemeine Abschwächung der kutanen Immunüberwachung und mit Azathioprin und Ciclosporin zu einer direkten Beteiligung an der Induktion von spinozellulären Karzinomen.
Onkogene Viren, wie HPV, HHV-8, EBV und Polyomaviren, zeigen für Promotion und Induktion unterschiedlicher Hauttumoren unter Immunsuppression eine erhöhte Relevanz.
Bekannten, allgemeingültigen Risikofaktoren, wie der aktuellen und chronisch-kumulativen UV-Exposition, kommt bei einer reduzierten Immunüberwachung eine gesteigerte Bedeutung zu.
Klinik
Die häufigsten Lokalisationen der unter Immunsuppression dominierenden, invasiven spinozellulären Karzinome und aktinischen Keratosen sind, wie bei Immunkompetenten auch, die UV-exponierten Hautareale. Eine enge Vergesellschaftung mit beetartig angeordneten, flach hyperkeratotischen Verrucae vulgares im selben Hautareal ist bei langzeitig immunsupprimierten Patienten charakteristisch. Die raschere, oftmals nur wenige Monate benötigende Progression aktinischer Keratosen in invasive spinozelluläre Karzinome sowie deren deutlich aggressiveres Wachstumsverhalten, mit früher perineuraler und vaskulärer Invasion, macht eine engmaschige dermatologische Betreuung dieser Patientengruppe unumgänglich. Basalzellkarzinome scheinen bei Immunsupprimierten kein signifikant anderes klinisches Verhalten zu zeigen als bei Immunkompetenten.
Therapie
Sie erfolgt immer interdisziplinär in enger Absprache mit den (transplantations-)internistisch-chirurgischen Fachdisziplinen. Neben der Primärprävention durch täglichen, medizinischen Lichtschutz ist die rasche und konsequente Sanierung auftretender Präkanzerosen von besonderer Bedeutung. Bei spinozellulären Karzinomen mit histopathologischen Aggressivitätsmerkmalen wird eine Sentinellymphknotenbiopsie angeraten. Bei Patienten mit rezidivierenden, invasiven spinozellulären Karzinomen unter Immunsuppression sollten die Revision der Immunsuppression mit Elimination von Azathioprin sowie eine Umstellung auf Wirkstoffe der mTOR-Inhibitoren-Gruppe (Sirolimus, Everolimus) mit den Transplantationsmedizinern diskutiert werden. Orale Retinoide (Acitretin) können in einschleichender Dosierung bis zu 20 mg/Tag die Rezidivrate neu auftretender spinozellulärer Karzinome verringern und gleichzeitig das Zeitfenster für eine wirksame Flächentherapie vergrößern. Alle Transplantierten sollten in dem individuellen Hauttumorrisiko angepassten 3- bis 12-monatigen Intervallen in entsprechenden dermatologischen Spezialambulanzen nachgesorgt werden.

Kutane Metastasen

Epidemiologie
Etwa 3–10 % aller Krebspatienten haben Hautmetastasen . Die Zahlen variieren, je nachdem, ob man Krebspatienten insgesamt betrachtet oder Krebspatienten im Stadium der Metastasierung. Umgekehrt ist aber die Zahl von internen malignen Tumoren, die durch Hautmetastasen neu diagnostiziert werden, vernachlässigbar gering.
Ätiopathogenese
Eine kutane Metastase ist ein schlechtes prognostisches Zeichen. Es kann sowohl das erste Anzeichen eines Tumors überhaupt sein, das erste Signal für das Auftreten von Metastasen als auch das erste Zeichen eines Rezidivs eines Tumors, von dem man gehofft hatte, dass er erfolgreich behandelt wurde. Tumoren von nahezu jedem Organ können in die Haut metastasieren, allerdings gibt es einige Unterschiede. Die am häufigsten auftretenden Tumoren sind auch diejenigen, die am häufigsten Metastasen in die Haut verursachen. Bei Männern sind die drei häufigsten Tumoren, die zu Hautmetastasen führen, das Melanom sowie Lungen- und Kolonkarzinome. Auch sind kutane Metastasen von spinozellulären Karzinomen der Mundhöhle, des Nierenzellkarzinoms sowie von Adenokarzinomen des Magens häufig zu finden. Obwohl der Prostatakrebs ebenfalls sehr häufig und für >10 % der krebsbedingten Todesfälle bei Männern verantwortlich ist, metastasiert er nur selten in die Haut. Bei Frauen ist mit weitem Abstand die häufigste Ursache das Mammakarzinom, gefolgt vom Melanom (Abb. 23, 24 und 25). Seltener finden sich Metastasen aus dem Ovar, der Lunge, der Mundhöhle und dem Kolon.
Das Melanom ist ein häufig in die Haut metastasierender Tumor bei beiden Geschlechtern; in den meisten Untersuchungen ist er insgesamt die häufigste Ursache.
Maligne Tumoren können auf mehrere Arten in die Haut gelangen. Am einfachsten ist der direkte Ausbreitungsweg, zum Beispiel bei einem unbehandelten Mammakarzinom, das direkt die Haut infiltriert und auch zu Ulzera führt. Eine lymphatische Ausbreitung direkt in die Haut tritt meistens spät im Verlauf der Erkrankung auf und betrifft die Haut, die einem Tumor oder dem drainierenden Lymphknotenbereich überlagert ist. Die lymphatische Ausbreitung ist oft mit einer Entzündung, manchmal auch fibrosierenden Reaktion verknüpft. Schließlich kann es auch zur hämatogenen Ausbreitung in die Haut kommen, wodurch Absiedlungen entstehen, die weit von der Primärlokalisation entfernt sind. Einige metastatische Tumoren können auch in die Epidermis einwandern (epidermotrope Metastasen). Bei Melanomen ist dies am häufigsten der Fall, dieses Muster wird auch bei Mammakarzinomen und Prostatakarzinomen beobachtet. Die Ursachen für diesen Epidermotropismus sind nicht bekannt.
Klinik
Normalerweise ist eine kutane Metastase klinisch nicht eindeutig zu diagnostizieren. Oft findet man einen oder mehrere hautfarbene oder rote Knoten, die kutan-subkutan gelegen sind. Die Lokalisation der kutanen Metastasen kann Hinweise auf ihren Ursprung geben. Melanommetastasen liegen häufig entlang der regionalen Lymphbahnen, bei hämatogener Ausbreitung zeigen sich am gesamten Integument kleine dunkle Papeln und Knoten. Der Brustkrebs dehnt sich häufig auf die Haut der Thoraxwand aus, auch finden sich häufig Metastasen im Kopf-/Halsbereich, kaum dagegen unterhalb der Brustregion. Das Nierenzellkarzinom zeigt eine Bevorzugung der Haut des Kopfs und der Halsregion, während die Haut des Thorax die bevorzugte Lokalisation von Metastasen des Lungenkarzinoms ist. Intestinale Tumoren finden sich häufig an der Abdomenwand oder dem unteren Rücken, Ovarialkarzinome metastasieren oft in die Perinealregion. Tumoren der Mundschleimhaut und der oberen Luftwege metastasieren im typischen Fall in den Bereich des oberen Thorax und des Halses. Dennoch kann jeder Tumor an jeder beliebigen Stelle auftreten, vom Kapillitium bis zur Zehenspitze.
Einige Metastasen sind klinisch typisch:
Schwester-Mary-Joseph-Knoten
(Mayo 1928). Tumoren des Magens, Kolons, Ovars, Endometriums und Pankreas können in den Nabel metastasieren. Die Krankenschwester Mary Joseph arbeitete auf der chirurgischen Station für die Gebrüder Mayo an der Mayo-Klinik. Metastasen im Bauchnabelbereich werden nach ihr benannt, da sie die Beobachtung gemacht hatte, dass Patienten mit Bauchnabelmetastasen, die sie für die Operation vorbereitete, häufig intraabdominelle Tumoren und intraabdominelle Metastasen aufwiesen (Abb. 26).
Cancer en cuirasse
Mammakarzinome und seltener auch andere maligne Tumoren können eine ausgeprägte fibrotische Bindegewebsreaktion auslösen (Panzerkrebs). Die Haut wird derb und ähnelt im Palpationsbefund der Sklerodermie. Teleangiektasien und lokal erweiterte lymphatische Gefäße können vorhanden sein und ein raues oder warziges Oberflächenprofil verursachen. Wenn die lymphatischen Gefäße groß genug werden, können sie auch blasig aussehen und ulzerieren. Die Beteiligung der oberen Thoraxwand oder der Haut des Arms führen in der Regel zu einem peripheren Ödem, da die Lymphgefäße verlegt sind.
Peau d’orange
Das Mammakarzinom kann lokale Bindegewebsverhärtung und ein Ödem auslösen, sodass hierdurch die follikulären Öffnungen der Haut sehr prominent werden, ähnlich der Haut einer Orange. Die zugrunde liegenden Pathomechanismen dürften die gleichen sein, wie beim Cancer en cuirasse, aber an der Brusthaut ist möglicherweise das Gewebe etwas dehnbarer, sodass sich hier die Peau d’orange am häufigsten manifestiert.
Carcinoma erysipelatoides
Oberflächliche Lymphbahnmetastasen, in der Regel vom Mammakarzinom ausgehend, können eine ausgedehnte, entzündliche Reaktion auslösen, die einem Erysipel oder einer Phlegmone sehr ähnlich ist. Typischerweise finden sich irreguläre, erythematöse, bandförmige Veränderungen. Die Patienten zeigen kein Fieber und das klinische Bild ändert sich wenig. Die Biopsie zeigt einen Verschluss der Lymphgefäße im Korium durch Tumorzellen. Nach Wochen kann die Haut auch einen gelblichen Farbton annehmen und sich fibrotisch umwandeln und damit Überlappungen zum Cancer en cuirasse zeigen.
Weitere entzündliche Metastasenformen
Das Mammakarzinom metastasiert häufig in die Haut der Augenlider. Hier wird ein kleiner rötlicher Knoten häufig für eine Infektion gehalten, wie beispielsweise ein rupturiertes Atherom.
Hämangiomartige Veränderungen
Das metastatische Nierenzellkarzinom ist gut durchblutet und kann ein Hämangiom oder ein Granuloma pyogenicum nachahmen. Die häufigste Lokalisation ist der behaarte Kopf.
Alopezie
Das Karzinom der Brust metastasiert häufig in die behaarte Kopfhaut und es können kleine, nur gering indurierte Areale mit Alopezie auftreten, die häufig mit einer Alopecia areata verwechselt werden.
Melanomatose
Patienten mit metastatischen Melanomen können so viel Melanin produzieren – in der Regel von ausgedehnten internen Metastasen –, dass das Melanin über das Blut in die gesamte Haut transportiert wird und dort zu einer schiefergrauen Verfärbung führt, ebenso zu einer Verfärbung des Urins (Kap. „Melanom“).
Differenzialdiagnose
Metastasen können eine Vielzahl von anderen Veränderungen imitieren. Man muss immer an die Möglichkeit einer Metastase denken, da es für den Patienten fatale Folgen hat, wenn die Diagnose übersehen wird.
Histopathologie
Die histologische Diagnose einer kutanen Metastase kann schwierig sein. Sehr frühe Läsionen können nur diskrete histologische Veränderungen mit ganz wenigen malignen Zellen aufweisen und übersehen werden. Das frühe sklerosierende Mammakarzinom weist oft nur ganz wenige Tumorzellen auf. Weiterhin muss man sicherstellen, dass man feingeweblich tatsächlich eine Metastase vor sich hat. Die Diagnose eines malignen Schweißdrüsentumors kann nur gesichert werden, nachdem zugrunde liegende Adenokarzinome in interner Lokalisation ausgeschlossen wurden. Allerdings sind Metastasen viel häufiger als ein primäres Schweißdrüsenkarzinom. Ein epidermotropes metastatisches Melanom kann ein primäres Melanom exakt nachahmen; die Anamnese kann wichtige Hinweise liefern.
Wenn eine Veränderung als Metastase identifiziert wurde, dann muss geklärt werden, woher die Metastase stammt. In vielen Fällen ist der Primärtumor bereits bekannt, und die Aufgabe für den Dermatopathologen ist klar definiert: die Bestätigung, dass die Metastase mit dem ursprünglichen Primärtumor übereinstimmt. Die meisten metastatischen Adenokarzinome stammen von Brust, Gastrointestinaltrakt oder Lunge, während metastatische spinozelluläre Karzinome meistens von Lunge, Mundhöhle, oberen Atemwegen oder Ösophagus stammen. Siegelringzellen entstammen dem Gastrointestinaltrakt. Hellzellige Tumoren sind entweder Melanome oder Nierenzellkarzinome, während neuroendokrine Tumoren meist Merkel-Zell-Tumoren oder kleinzellige Lungenkarzinome repräsentieren.
Falls Metastasen nur undifferenzierte Zellen ohne typisches Muster zeigen oder wenn bei dem Patienten keine maligne Erkrankung bekannt ist, so wird eine Reihe von immunhistochemischen oder sogar elektronenmikroskopischen Untersuchungen notwendig, um den Ursprung der Tumorzellen weiter zu klären. Selten ist es unmöglich, die wahrscheinliche Herkunft der Metastase histologisch zu bestimmen. Beispielsweise haben Melanommetastasen der Haut zwar nicht mehr ihre typischen histologischen Melanomkriterien, aber sie behalten in der Regel ihre histochemischen Marker, wie etwa S100 oder HMB45.
Klinisch schwierig wird die Situation, wenn trotz intensiver Diagnostik kein zugrunde liegender Tumor nachgewiesen werden kann. Selbst in spezialisierten Krebszentren ist dies bei 3–5 % der Patienten, die mit Hautmetastasen durchuntersucht werden, der Fall. Man ist dann in der schwierigen Situation, den weiteren klinischen Verlauf abwarten zu müssen.
Verlauf
Kutane Metastasen sind ein sehr schlechtes prognostisches Zeichen. Ihr Nachweis führt immer zu einer Einstufung in eine sehr ungünstige prognostische Kategorie und in vielen Fällen stellen sie das erste Zeichen für die Terminalphase des Tumors dar.
Therapie
Einzelne Läsionen können exzidiert oder bestrahlt werden. Ausgedehnte Metastasen sprechen gelegentlich auf eine Chemotherapie an. Die Hauptfrage ist, inwieweit die Gesamtüberlebenszeit des Patienten durch derartige Therapiemaßnahmen beeinflusst wird. In der Regel hat die Behandlung individueller Läsionen keinen Einfluss auf das Gesamtüberleben, ist jedoch für das Wohlbefinden der Patienten oftmals von ausschlaggebender Bedeutung.
Literatur
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