Braun-Falco's Dermatologie, Venerologie und Allergologie
Autoren
Werner Kempf und Rudolf Stadler

Maligne Lymphome der Haut

Maligne Lymphome der Haut bilden eine heterogene Gruppe neoplastischer Erkrankungen mit einem breiten Spektrum klinischer, histologischer und phänotypischer Manifestationen, wobei die kutanen T-Zell Lymphome und hierbei insbesondere die Mycosis fungoides die häufigste Lymphomform darstellen. Häufigkeit, Prognose und somit auch Behandlung kutaner Lymphome unterscheiden sich zum Teil deutlich von denen morphologisch vergleichbarer nodaler Lymphome. Die Klassifikation kutaner Lymphome richtet sich nach der revidierten WHO-Klassifikation 2016. Die klinisch-pathologische Korrelation spielt in der Diagnose und Zuordnung eine zentrale Rolle.

Einführung

Maligne Proliferationen lymphatischer Zellen werden als Lymphome bezeichnet. Die primären Lymphome der Haut repräsentieren die zweitgrößte Gruppe extranodaler Lymphome. Die Inzidenz wird auf 0,5 Neuerkrankungen pro Jahr und 100.000 Einwohner geschätzt.
Kutane Lymphome bilden eine heterogene Gruppe neoplastischer Erkrankungen mit einem weiten Spektrum klinischer und histologischer Manifestationen. Die Häufigkeitsverteilung einzelner Entitäten, deren Prognose und damit auch die therapeutischen Strategien unterscheiden sich deutlich von denen morphologisch vergleichbarer primär nodaler Lymphome. Primäre kutane Lymphome entstehen definitionsgemäß in der Haut und bleiben in der Regel über längere Zeit auf das Hautorgan beschränkt, während sekundäre kutane Lymphome eine Hautmanifestation von disseminierten, primär nodalen oder extranodalen Lymphomen darstellen.
Morphologisch, immunphänotypisch und funktionell lassen sich verschiedene Typen lymphozytärer Zellen abgrenzen. B-Zellen, welche dem Knochenmark entstammen, spielen eine zentrale Rolle bei der humoralen Immunität durch die Bildung von Immunglobulinen. Lymphozytäre Zellen aus dem Thymus werden dagegen als T-Zellen bezeichnet und sind für die zelluläre Immunität verantwortlich. B- oder T-Zellen sind jedoch keine homogenen Zellpopulationen, sondern weisen zahlreiche morphologische und funktionelle Subtypen, Funktionszustände und Reifegrade auf, die im komplexen Netzwerk des Immunsystems interagieren. Daraus ergibt sich die Einteilung der Lymphome in T-Zell- oder B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphome und ihre Untergruppen, wobei 65 % der kutanen Lymphome den kutanen T-Zell-Lymphomen, 25 % den kutanen B-Zell-Lymphomen und 10 % weiteren, seltenen Formen zugeordnet werden können.
Klassifikation kutaner Lymphome
Ursprünglich basierten nahezu alle gängigen Lymphomklassifikationen (wie Kiel-Klassifikation, Working Formulation) hauptsächlich auf zytologischen Kriterien. Diese Klassifikationen berücksichtigten kutane Lymphome nicht als eigenständige Entitäten und konnten den klinischen, therapeutischen und prognostischen Eigenheiten kutaner Lymphome nicht gerecht werden. Neuere Lymphomklassifikationen, wie die WHO-Klassifikation nodaler und extranodaler Lymphome (2001), hingegen definieren Lymphomentitäten aufgrund distinkter klinischer, morphologischer, immunphänotypischer und molekularer Eigenschaften. Im Jahre 1997 veröffentlichte die Arbeitsgruppe „Kutane Lymphome“ der European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) eine eigens für kutane Lymphome entwickelte Klassifikation, welche jedoch außerhalb der Dermatologie wenig Verbreitung und Akzeptanz fand.
Die WHO-EORTC-Klassifikation (2005) und die neue aktualisierte WHO-Klassifikation (2016) versuchen, die Charakteristika extranodaler, das heißt auch primärer kutaner Lymphome innerhalb einer Klassifikation nodaler und extranodaler Lymphome zu integrieren. Tab. 1 zeigt die Formen kutaner Lymphome innerhalb der neuen WHO-Klassifikation aus dem Jahr 2016. Dabei wird zwischen T- und B-Zell-Lymphomen sowie zusätzlich zwischen Vorläufer-(Precursor-)Neoplasien unterschieden, die von Vorläuferzellen des Knochenmarks und des Thymus ausgehen, und peripheren Lymphomen, ausgehend von peripheren lymphatischen Zellen.
Tab. 1
WHO-EORTC-Klassifikation der kutanen Lymphome und WHO Klassifikation (2016)
WHO-EORTC-Klassifikation (2005)
WHO Klassifikation (2016)
Kutane T-Zell- und NK-Zell-Lymphome
Reife T-Zell- und NK-Zell-Lymphome
Mycosis fungoides (MF)
Mycosis fungoides (MF)
Mycosis fungoides-Varianten und Subtypen
 • Follikulotrope MF
 • Pagetoide Retikulose
 • Granulomatous slack skin
Mycosis fungoides-Varianten und Subtypen
 • Follikulotrope MF
 • Pagetoide Retikulose
 • Granulomatous slack skin
Sézary-Syndrom
Sézary-Syndrom
Adultes T-Zell-Leukämie/Lymphom (HTLV+)
Adultes T-Zell-Leukämie/Lymphom (HTLV+)
Primär kutane CD30+ lymphoproliferative Erkrankungen:
 • Lymphomatoide Papulose
 • Primär kutanes anaplastisches großzelliges Lymphom
Primär kutane CD30+ lymphoproliferative Erkrankungen:
 • Lymphomatoide Papulose
 • Primär kutanes anaplastisches großzelliges Lymphom
Subkutanes pannikulitisartiges T-Zell-Lymphom
Subkutanes pannikulitisartiges T-Zell-Lymphom
Extranodales NK/T-Zell-Lymphom, nasaler Typ
Extranodales NK/T-Zell-Lymphom, nasaler Typ
Primär kutanes peripheres T-Zell-Lymphom, nicht spezifiziert
 • Primär kutanes aggressives epidermotropes CD8+ T-Zell-Lymphom (provisorisch)
 • Kutanes γ/δ-T-Zell-Lymphom (provisorisch)
 • Primär kutanes klein/mittel-großzelliges pleomorphes T-Zell-Lymphom (provisorisch)
Primär kutanes peripheres T-Zell-Lymphom, nicht spezifiziert
 • Primär kutanes aggressives epidermotropes CD8+zytotoxisches T-Zell-Lymphom
 • Kutanes γ/δ-T-Zell-Lymphom
 • Primär kutane klein/mittel-großzellige pleomorphes T-Zell-lymphoproliferative Erkrankung (provisorisch)
 • Primär kutanes akrales CD8+ T-Zell-Lymphom (provisorisch)
Kutane B-Zell-Lymphome
Reife B-Zell-Neoplasien
Primär kutanes Keimzentrumslymphom
Primär kutanes Keimzentrumslymphom
Primär kutanes Marginalzonen B-Zell-Lymphom
Extranodales Marginalzonen-Lymphom (mukosaassoziiertes lymphoides Gewebe; MALT)
Primär kutanes diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (Bein-Typ)
Primär kutanes diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, andere
Primär kutanes diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (Bein-Typ)
Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, NOS
 
EBV-assoziiertes diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, nicht weiter spezifiziert
Intravaskuläres großzelliges B-Zell-Lymphom
Intravaskuläres großzelliges B-Zell-Lymphom
Hämatologische Vorläufer-Neoplasien
Vorläufer-Neoplasien
CD4+, CD56+ hämatodermische Neoplasie
Blastäre Neoplasie plasmazytoider dendritischer Zellen
Diagnostisches Vorgehen
Primäre kutane T- und B-Zell-Lymphome zeigen Überlappungen im klinischen und morphologischen Erscheinungsbild mit reaktiven benignen lymphoproliferativen Erkrankungen (sogenannte Pseudolymphome), es finden sich aber auch Überschneidungen innerhalb der kutanen Lymphome, welche die Diagnostik kutaner Lymphome anspruchsvoll gestalten. Daher beruht die Diagnose stets auf einer Synthese klinischer, histo- und zytomorphologischer, immunphänotypischer und molekularer Merkmale, welche eine adäquate Klassifikation ermöglichen. Das Staging zur Erfassung der klinischen Ausbreitung der Erkrankung beruht weitgehend auf dem in der Onkologie verbreiteten TNM-System, welches in seiner ursprünglichen Form jedoch nur bedingt für kutane Lymphome geeignet war und deshalb für die kutanen Lymphome angepasst wurde (Tab. 2, 3, 4, und 5). Die Diagnostik ist an spezialisierte Zentren gebunden und wird zumeist interdisziplinär mit Onkologen, Hämatologen, Radiologen und Dermatopathologen/Hämatopathologen durchgeführt.
Tab. 2
ISCL/EORTC Revision der TNM-Klassifikation und Stadieneinteilung der Mycosis fungoides und des Sézary-Syndroms
Kategorie
Definition
T: Haut
T1
Maculae, Papeln und Plaques < 10% der Hautoberfläche
Plaque ± Macula
T2
Maculae, Papeln und Plaques ≥10 % der Hautoberfläche
Macula
Plaque ± Macula
T3
Ein oder mehrere Tumoren (≥1 cm)
T4
Erythrodermie (≥80 % der Körperoberfläche)
N: Lymphknoten
N0
Klinisch keine Lymphknoten palpabel
N1
Palpable Lymphknoten; histologisch kein Anhalt für T-Zell-Lymphom (NCILN0–2)
Klon negativ
Klon positiv
N2
Klinisch palpable Lymphknoten; histologisch Infiltrate eines T-Zell-Lymphoms (NCILN3)
Klon negativ
Klon positiv
N3
Palpable Lymphknoten; histologisch Infiltrate eines T-Zell-Lymphoms (NCILN4), Klon positiv oder negativ
Nx
Klinisch abnormale Lymphknoten, keine histologische Bestätigung
B: Peripheres Blut
B0
Keine atypischen Lymphozyten im peripheren Blut (<5 %)
Klon negativ
Klon positiv
B1
Atypische Lymphozyten im peripheren Blut (>5 %)
Klon negativ
Klon positiv
B2
Hohe Tumorlast (≥1000/ml Sézary-Zellen mit positivem Klon)
M: Viszerale Organe
M0
Keine Beteiligung viszeraler Organe
M1
Histologisch gesicherte viszerale Beteiligung mit Organspezifizierung
Tab. 3
TNM-Stadieneinteilung kutaner T-Zell-Lymphome
Stadium
Haut
Lymphknoten
Organbefall
IA
T1
N0
M0
IB
T2
N0
M0
IIA
T1, T2
N1
M0
IIB
T3
N0, N1
M0
III
T4
N0, N1
M0
IVA
T1–T4
N2, N3
M0
IVB
T1–T4
N0–N3
M1
Tab. 4
ISCL/EORTC Vorschlag zur TNM-Klassifikation kutaner Lymphome (anderer als Mycosis fungoides und Sézary-Syndrom)
Kategorie
Definition
T Haut
T1
Solitäre Hautbeteiligung
solitäre Läsion <5 cm Durchmesser
solitäre Läsion >5 cm Durchmesser
T2
Regionäre Hautbeteiligung multipler Hautläsionen begrenzt auf eine Körperregion oder zwei zusammenhängende Körperregionen
Befall begrenzt auf <15 cm Durchmesser
Befall zwischen 15–30 cm Durchmesser
Befall >30 cm Durchmesser
T3
Generalisierte Hautbeteiligung
multiple Hautläsionen verteilt auf 2 nicht zusammenhängende Körperregionen
multiple Hautläsionen >3 Körperregionen
N: Lymphknoten
N0
Keine klinische und pathologische Lymphknotenbeteiligung
N1
Beteiligung einer peripherer Lymphknotenregion, die zum Abflussgebiet der laufenden und/oder früheren Hautbeteiligung zählt
N2
Beteiligung von 2 oder mehr peripheren Lymphknotenregionen oder Beteiligung anderer Lymphknotenregionen, die nicht im Abflussgebiet der Hautbeteiligung liegen
N3
Beteiligung zentraler Lymphknoten
M: Viszerale Organe
M0
Keine Evidenz für extrakutane Beteiligung
M1
Extrakutane Organbeteiligung, außer Lymphknoten
Tab. 5
Klinische Stadieneinteilung (ISCL/EORTC)
 
T
N
M
B
IA
1
0
0
0,1
IB
2
0
0
0,1
II
1–2
1,2
0
0,1
IIB
3
0–2
0
0,1
III
4
0–2
0
0,1
IIIA
4
0–2
0
0
IIIB
4
0–2
0
1
IVA1
1–4
0–2
0
2
IVA2
1–4
3
0
0–2
IVB
1–4
0–3
1
0–2
Folgender Untersuchungsgang ist bei Verdacht auf ein kutanes Lymphom zu empfehlen:
Anamnese und klinischer Befund
Hauterscheinungen, Lymphknotenbeteiligung, Vergrößerung von Tonsillen, Leber und Milz.
Hautbiopsien in ausreichender Größe
Diese sollten teils in Formalin fixiert, teils in flüssigem Stickstoff eingefroren werden. Bei pathologisch vergrößerten Lymphknoten auch Lymphknotenbiopsie; Knochenmarkbiopsie besonders bei höhermalignen Lymphomen und bei B-Zell-Lymphomen (Ausnahme: Marginalzonen-Lymphom).
Laboruntersuchungen
Blutstatus, Leber- und Nierenfunktion, Laktatdehydrogenase, Harnsäure sind wichtig. Bei Verdacht auf leukämische Varianten FACS-(fluorescence-activated-cell-sorting-)Analyse (T- und B-Zell-Subsets), bei B-Zell-Lymphomen Serumelektrophorese, Immunelektrophorese.
Radiologische Untersuchungen
Röntgenbild des Thorax, Ultraschall und Computertomografie von Leber, Milz und palpatorisch nicht zugänglichen Lymphknotenstationen.
Molekularbiologische Untersuchungen
Bei B-Zell-Lymphomen:
Bei T-Zell-Lymphomen:
  • PCR für das Rearrangement der T-Zellrezeptor-γ-Gene (TCR-gamma-PCR, BIOMED-2 Protokoll)
Darüber hinaus stehen immunhistologische und molekularbiologische Verfahren zur Diagnostik kutaner Lymphome zur Verfügung. Immunhistologisch lassen sich B-Zell- oder T-Zell-assoziierte Antigene oder Antigene der myelomonozytären Differenzierung in situ nachweisen. Diese werden entsprechend ihrer Reaktivität in Gruppen (cluster of differentiation, CD) zusammengefasst. Die immunhistochemischen Untersuchungen machen eine Zuordnung der Infiltrate zu T- und B-Zell-Lymphomen oder seltenen anderen Lymphomen möglich.
Molekularbiologisch kann die Konfiguration der T-Zell-Antigenrezeptor- oder Immunglobulingene untersucht und diagnostisch verwertet werden. Lymphome repräsentieren klonale Proliferationen von Lymphozyten. Jede T- oder B-Zelle besitzt eine charakteristische, individuelle Konfiguration ihres Antigenrezeptors. Wird eine solche Zelle bei einem Lymphom klonal expandiert, haben alle Zellen des malignen Klons dieselbe Konfiguration für das T-Zell- oder Immunglobulin-Rezeptor-Gen. Im Gegensatz dazu haben T- und B-Zellen entzündlicher Infiltrate unterschiedliche DNA-Konfigurationen, da sie nicht alle von einer Zelle ausgehen.
Liegt in einem Infiltrat genügend identisch konfigurierte T- oder B-Zell-Antigenrezeptor-DNA vor, kann das entsprechende Rearrangement der Rezeptorgene im Southern Blot oder mittels auf Polymerasekettenreaktion basierender Verfahren als distinkte Tumorzellpopulation nachgewiesen werden. Klonale T- oder B-Zell-Infiltrate finden sich in vielen Fällen primärer kutaner Lymphome.
Klonalität ist nicht per se mit einem Lymphom gleichzusetzen, da auch klinisch benigne verlaufende lymphoproliferative Erkrankungen klonale T- oder B-Zell-Populationen aufweisen können.

Vorläufer-T- und -B-Zell-Neoplasien

Infiltrate von VorIäufer-T- und -B-Zell-Neoplasien in der Haut sind sehr selten und repräsentieren in der Mehrzahl der beschriebenen Fälle einen sekundären kutanen Befall im Rahmen einer leukämischen Aussaat der Vorläuferneoplasien (T- oder B-lymphoblastisches Lymphom). Eine sekundäre Hautbeteiligung kommt bei etwa 20 % der Patienten mit lymphoblastischem Lymphom vor, insbesondere beim B-Zell-Typ. Ein gehäuftes Vorkommen wird im Kindesalter beobachtet. Bevorzugt sind Kopf und Hals befallen. Die Hauteffloreszenzen sind nicht einheitlich. Man findet purpurische Plaques und rötlich livide Knoten. Histologisch findet sich eine ausgedehnte, weitgehend monomorphe Infiltration durch kleine bis mittelgroße T-Lymphoblasten. Die Tumorzellen exprimieren bei der häufigeren B-Zell-Variante CD10, CD79a und TdT, sind aber negativ für den B-Zell-Marker CD20.
Solitäre Tumoren ohne extrakutanen Befall können chirurgisch und/oder durch Bestrahlung behandelt werden. Bei primär extrakutanem Befall ist eine Polychemotherapie in Zusammenarbeit mit Hämatoonkologen und Pädiatern angezeigt.

Reife (periphere) T-Zell- und NK-Zell-NeopIasien

Kutane T-Zell-Lymphome werden in Anlehnung an die WHO-Klassifikation in Vorläufer und periphere T-Zell- oder NK-Zell-Lymphome eingeteilt. Natürliche Killer- (NK-)Zellen sind Lymphozyten, die im Rahmen der unspezifischen Abwehr gegen infizierte oder maligne Zellen gerichtet sind. Die Mycosis fungoides und deren leukämische Variante, das Sézary-Syndrom, die lymphomatoide Papulose sowie das CD30-positive großzellig anaplastische Lymphom und das subkutane Pannikulitis-artige T-Zell-Lymphom sind eigenständige Entitäten. Die übrigen peripheren T-Zell-Lymphome sind in der Gruppe der peripheren, nicht weiter spezifizierten T-Zell-Lymphome zusammengefasst.

Mycosis fungoides

(Alibert 1806).
Definition
Die Mycosis fungoides (MF) ist ein primär kutanes, niedrigmalignes, peripheres T-Zell-Lymphom. Die Erkrankung verläuft chronisch und langsam progredient durch klinisch unterscheidbare Stadien mit potenziell letalem Ausgang.
Epidemiologie
Die MF zählt zu den häufigsten kutanen Lymphomen. Die Inzidenz beträgt 0,5/100.000 Einwohner. Die Erkrankung tritt überwiegend jenseits des 4. Lebensjahrzehnts auf. Männer sind häufiger als Frauen betroffen.
Ätiopathogenese
Die Pathogenese der MF ist unbekannt. Seit den 1920er-Jahren wird darüber diskutiert, ob die MF eine zunächst reaktive und erst im weiteren Verlauf neoplastische Erkrankung ist, die durch vorausgehende entzündliche Dermatosen induziert wird, oder ob es sich um eine primäre Neoplasie handelt.
In Analogie zu den modernen Vorstellungen über die Tumorgenese kann bei der Pathogenese der MF von folgender Hypothese ausgegangen werden: Ein Lymphozytenklon mit chromosomaler Instabilität wird durch ein persistierendes Antigen (virale oder bakterielle Antigene oder Autoantigene oder Superantigene) permanent stimuliert und zur Proliferation angeregt. Im Verlauf der Zellproliferation führt dies in einigen Fällen zur Akkumulation von Mutationen, die aus dem normalen Lymphozyten eine autochthon proliferierende Neoplasie entstehen lassen. Die stufenweise Entwicklung der MF aus reaktiven präneoplastischen Vorstufen ist aufgrund verschiedener klinischer und experimenteller Beobachtungen wahrscheinlich. Untersuchungen bei europäischen und amerikanischen Patienten haben gezeigt, dass – anders als bei der adulten T-Zell-Leukämie/Lymphom – Retroviren (HTLV-1 und -2) keine pathogenetische Rolle spielen. Hereditäre Faktoren und Umweltfaktoren konnten bislang nicht nachgewiesen werden.
Klinik
Hautbefunde
Die klinischen Erscheinungsformen der MF sind vielgestaltig und stadienabhängig. Bereits Ende vergangenen Jahrhunderts wurde von Aliberts Schüler Bazin das Auftreten unterschiedlicher Manifestationen im zeitlichen Verlauf der Erkrankung beobachtet. Drei aufeinanderfolgende Phasen können unterschieden werden: Patch-, Plaque- und Tumor-Stadium (Abb. 1, 2, und 3). Bei fortgeschrittener Erkrankung findet sich häufig ein Nebeneinander verschiedener Stadien.
Patch-Stadium
Es finden sich unterschiedlich große, scharf begrenzte, runde, ovale, serpiginöse, bogig oder polyzyklisch begrenzte, wenig infiltrierte, entzündliche und pityriasiform oder psoriasiform schuppende Herde, welche sich über Jahre und Jahrzehnte hin entwickeln. Die Hautveränderungen sind an Größe und Zahl über Jahre oder Jahrzehnte stabil.
Plaque-Stadium
Das klinische und histologische Bild ist diagnostisch typisch mit zunehmender plattenförmiger Infiltration der Herde, und besteht in dieser Form meist für 2–5 Jahre. Man findet scharf abgegrenzte, plattenartig infiltrierte oder lichenifiziert wirkende, leicht schuppende oder verkrustete und im Verlauf konfluierende Herde von entzündlich-roter, rötlich violetter oder mehr bräunlich-roter Farbe und mit langsamer Wachstumstendenz, zum Teil mit dazwischen verbleibenden unbetroffenen Stellen (Abb. 4 und 5). Bei behaarter Haut kann es zur Alopezie kommen. Es besteht mäßiger bis starker Juckreiz. Die Diagnose einer MF ist in dieser Phase klinisch und histologisch sicher zu stellen.
Tumorstadium
Es entwickelt sich nach unterschiedlich langer, oft erst mehrjähriger Krankheitsdauer und stellt das 1–2 Jahre dauernde Endstadium der MF dar. Innerhalb der plattenförmig infiltrierten Herde oder innerhalb einer Erythrodermie, aber auch de novo entwickeln sich halbkugelige, pilzförmige oder gelappte rötlich livide bis braunrote Tumoren (Abb. 6). Diese fungoiden Knoten können oberflächlich zu ulzerösem Zerfall neigen.
Fieber und ein reduzierter Allgemeinzustand sind für das Tumorstadium typisch. Der Befall von Lymphknoten, peripherem Blut, Knochenmark oder inneren Organen ist Ausdruck einer Änderung des Homing-Verhaltens der Tumorzellen und häufig mit einem schlagartigen Sistieren des bis dahin therapeutisch kaum zu beeinflussenden Juckreizes verbunden.
Varianten
Varianten sind follikulotrope, granulomatöse sowie erythrodermatische Form der MF.
Follikulotrope Mycosis fungoides
Die follikulotrope Form der MF manifestiert sich klinisch in alopezischen geröteten Herden mit follikulär gebundenen Papeln, welche zu Plaques konfluieren können (Abb. 7 und 8). Histologisch findet sich eine ausgeprägte Exozytose atypischer Lymphozyten in das Follikelepithel mit begleitender Spongiose. Oftmals kommt es zur muzinösen Degeneration des Haarfollikels (MF-assoziierte Mucinosis follicularis). Zur Abgrenzung gegenüber reaktiven Formen der follikulären Muzinose ist der Nachweis atypischer Lymphozyten und einer klonalen T-Zell-Population bei der follikulotropen MF hilfreich (Kap. „Muzinosen“).
Granulomatöse Mycosis fungoides
Die granulomatöse Form der MF manifestiert sich klinisch gehäuft mit hyperpigmentierten Herden. Histologisch finden sich überlappende Befunde mit dem kutanen elastolytischen Lymphom (granulomatous slack skin ). Die Prognose der follikulotropen und der granulomatösen MF ist im Vergleich zur klassischen MF schlechter (5-Jahres-Überlebensrate etwa 60 %).
Erythrodermatische Mycosis fungoides
Eine Erythrodermie kann in fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung auftreten und wird in seltenen Fällen als Erstmanifestation der MF beobachtet. Es ist fraglich, ob es sich dabei um eine Form der MF oder um ein Sézary-Syndrom handelt.
Zahlreiche andere klinische und histologische Varianten der MF sind beschrieben worden: hypo- und hyperpigmentierte sowie poikilodermatische Formen, uniläsionale und palmoplantare Formen sowie bullöse, hyperkeratotisch-verruköse, vegetierend-papillomatöse, ichthyosiforme, pustulöse, interstitielle und syringotrope Formen. Die MF wird daher auch als der große Imitator bezeichnet.
Weitere Befunde
Neben den Lymphknoten und der Haut können auch innere Organe beteiligt sein.
Lymphknotenschwellung
Eine klinisch tastbare Lymphknotenvergrößerung kann im prämykosiden Stadium reaktiv bedingt sein (dermatopathische Lymphadenopathie). Mit Verbesserung der molekularbiologischen Nachweisverfahren können spezifische Infiltrate im Lymphknoten jedoch mittlerweile schon relativ früh gefunden werden. Eine rasche Lymphknotenvergrößerung kann Ausdruck einer Transformation in ein höhermalignes großzelliges T-Zell-Lymphom sein.
Organbeteiligung
Obwohl sich die atypischen Zellen bei MF zunächst bevorzugt in der Haut manifestieren und dann zu einer Lymphknotenvergrößerung führen, können sie in späteren Phasen auch andere Organe infiltrieren. Die Milz ist dabei häufiger betroffen als die Leber. Die Miterkrankung von Lungen, Gastrointestinaltrakt, Zentralnervensystem und anderen Organen kommt vor. Schleimhäute sind bei der MF nur sehr selten betroffen. Reduzierter Allgemeinzustand, Fieber und entsprechende Organsymptomatik deuten auf eine Organbeteiligung hin.
Differenzialdiagnose
Im Patch-Stadium sind nummuläres oder chronisch-lichenifiziertes Ekzem, Arzneimittelreaktion und Psoriasis vulgaris abzugrenzen. Langes Bestehen und Therapieresistenz deuten auf die Diagnose einer MF. Im Plaque- und Tumor-Stadium sind andere Lymphome der Haut sowie eine leukämische Infiltration der Haut zu berücksichtigen. Die großherdige Parapsoriasis en plaques wird weiter unten besprochen.
Diagnostisches Vorgehen
Die Diagnose beruht in allen Krankheitsstadien auf einer Synthese aus klinischem Bild (Verlauf), Histologie und den immunhistochemischen sowie molekularbiologischen Befunden. Das sequenzielle Auftreten der oben beschriebenen Stadien ist ein wichtiges diagnostisches Merkmal. Da die Histologie besonders im frühen Stadium uncharakteristisch sein kann, sind mehrere und wiederholte Biopsien im Verlauf der Erkrankung erforderlich. Die Immunphänotypisierung dient der genaueren Charakterisierung der Tumorzellen (CD4+ versus CD8+). Molekularbiologische Untersuchungen geben Aufschluss über die Klonalität des Infiltrats und stellen eine diagnostische Zusatzuntersuchung in der Abgrenzung gegenüber entzündlichen Dermatosen. Prognostisch wichtige Parameter sind jedoch das Ausmaß der Hautbeteiligung sowie die extrakutane Manifestation in Lymphknoten, Blut und inneren Organen und die Expression von CD30. Wie bei anderen Lymphomen ist ein exaktes Staging (Tab. 2 und 3) Voraussetzung für die Wahl des therapeutischen Vorgehens.
Histopathologie
Patch-Stadium
Histologisch findet sich ein oft unspezifisches Bild ohne den im weiteren Verlauf charakteristischen Epidermotropismus von kleinen Lymphozyten. Kernatypien werden nur in einem Teil der Fälle gesehen. Die Epidermis zeigt gelegentlich fokale Parakeratose, Hyperkeratose und unregelmäßige Akanthose; eine deutliche Spongiose fehlt in der Regel. Eher selten werden im frühen Stadium intraepidermale, einzeln liegende, kleine Lymphozyten beobachtet (Einzelzell-Epidermotropismus). Gelegentlich findet sich im Stratum papillare des Koriums ein Ödem oder eine leichte Fibrose.
Plaque-Stadium
Die histologischen Veränderungen sind typisch, sodass die Diagnose einer MF zu stellen ist. Durch Verlängerung und Verbreiterung der Reteleisten mit Hyperparakeratose kann ein psoriasiformes Bild entstehen. Charakteristisch ist die Invasion von atypischen Lymphozyten in die Epidermis (Epidermotropismus), besonders entlang der Spitzen der Reteleisten, und eine Aufreihung von atypischen Lymphozyten entlang der Junktionszone (lining up). Als besonders typisch gilt die umschriebene Ansammlung von Lymphozyten in der Epidermis (Pautrier-Mikroabszesse bzw. Ansammlungen). Häufiger ist jedoch die Einwanderung einzelner Lymphozyten. Die Lymphozyten zeigen hyperchromatische, irregulär begrenzte, konvolutierte oder zerebriforme Kerne mit geringer mitotischer Aktivität. Eosinophile Granulozyten und Plasmazellen können dem Infiltrat beigemengt sein. Daneben können Veränderungen im Haarfollikel und in Talgdrüsen mit Auftreten muzinöser Substanzen (MF-assoziierte Mucinosis follicularis) vorkommen.
Tumorstadium
Mit zunehmender blastärer Umwandlung der Infiltratzellen (Transformation) kann der Epidermotropismus in den Hintergrund treten. Subepidermal kann ein infiltratfreier Streifen (Grenzzone) gesehen werden, an den sich ein bis in die Subkutis reichendes tumoröses Infiltrat anschließt. Es überwiegen mittelgroße oder große, häufig hyperchromatische atypische Zellen mit unregelmäßiger Kernkonfiguration. Eosinophile Granulozyten und B-Zellen können beigemengt sein.
Immunpathologie
Die infiltrierenden Zellen bei MF zeigen den Immunphänotyp reifer T-Helfer-Zellen (CD2+, CD3+, CD4+, CD8, CD45R0+). Seltenere CD8+- (CD3+-CD4-)Formen der MF sind beschrieben worden und können nur immunhistochemisch erfasst werden. Sehr seltene Formen zeigen eine Expression der γ/δ-Kette des T-Zell-Rezeptors. Die oben genannten phänotypischen Varianten zeigen keine schlechtere Prognose als die CD4+-MF. Eine Expression von CD30 kann in allen Erkrankungsstadien, vor allem aber bei Transformation oder im Tumorstadium beobachtet werden.
Labor
Molekularbiologisch typisch für die MF ist der Nachweis einer monoklonalen T-Zell-Population, entweder im Southern Blot oder mithilfe der Polymerasekettenreaktion (PCR), wobei eine klonale T-Zell-Population in frühen Phasen in etwa 50 % und im Plaquestadium in 90 % nachgewiesen werden kann.
Im Blutbild erkennt man gelegentlich leichte Lymphozytose und Eosinophilie. In erythrodermatischen Phasen können atypische T-Lymphozyten mit zerebriformen Kernen im Blut (Sézary-Zellen) vorkommen.
Verlauf
Die Prognose der MF hängt vom Krankheitsstadium ab. Im Patch-Stadium liegt eine exzellente Prognose mit einer 5- beziehungsweise 10-Jahres-Überlebensrate von 95–98 % vor. Eine Progression in ein Tumorstadium wird bei 10–20 % der Patienten beobachtet. Wenn Tumoren, Lymphknotenbeteiligung und Beteiligung innerer Organe vorliegen, ist die Erkrankung lebensbedrohend mit einer ungünstigen Prognose.
Therapie
Die Behandlung der MF sollte stadienbezogen unter Meidung ausgeprägt zytotoxischer Therapieansätze erfolgen. Es gilt die Dichotomie und Imbalance der sich zunehmend entwickelnden Th2-Immunantwort in Richtung einer Th1-dominierten zu überführen. Als bewährte systemisch wirkende Einzelsubstanzen kommen Interferon α-2a, Acitretin und insbesondere das Retinoid-X-Rezeptor-Retinoid Bexaroten zum Einsatz, das die Apoptose, die Differenzierung und die Proliferation kutaner T-Zellen beeinflusst.
Die Behandlung der frühen Stadien des kutanen T-Zell-Lymphoms beruht in Europa auf dem Einsatz auf die Haut ausgerichteter Therapien, insbesondere der oralen Photochemotherapie PUVA und UVB-311-nm-Lichttherapie sowie der Anwendung von Klasse-III- und -IV-Glukokortikoiden, in angloamerikanischen Ländern auch auf dem Einsatz von lokal applizierten Chemotherapeutika wie Stickstoff-Lost, Mechlorethaminhydrochlorid 0,02 %iges Gel oder Carmustin. Zu den alternativen topischen Therapien zählen Calcineurin-Inhibitoren sowie Toll-like-Rezeptor-Agonisten. Die Ansprechraten dieser Therapie liegen bei ungefähr 50–90 % im T1-Stadium und bei 25–50 % im T2-Stadium. Durch Kombination einer systemischen Behandlung mit Interferon-α oder Retinoiden können die Ansprechraten auf bis zu 80 % gesteigert werden.
Eine Alternative stellt die Ganzkörperbestrahlung mit schnellen Elektronen dar (etwa 8 Gy in 10–15 Tagen bis 40 Gy in 40 Tagen). Damit lassen sich besonders in frühen Stadien bei etwa zwei Drittel der Patienten länger andauernde komplette Remissionen erreichen. Allerdings sollten die teilweise erheblichen Nebenwirkungen (Hauttrockenheit, Atrophie und Juckreiz) bedacht werden. Isolierte tumoröse Herde können ebenfalls mit Röntgenweichstrahlen therapiert werden (fraktioniert mit 2–4 Gy). Ab Stadium IIb (Tumorstadium) und nachgewiesener extrakutaner Manifestation wird eine systemische Behandlung durchgeführt. Monochemotherapeutika wie das liposomale verkapselte Doxorubicin (oder Pixantron) oder das Purinanalogon Gemcitabin sind ähnlich wirksam bei geringerer Zytotoxizität gegenüber einer klassischen Polychemotherapie (CHOP: Cyclophosphamid, Vincristin, Doxorubicin und Prednison). Im Tumorstadium der MF ist zudem ein Ansprechen auf die Behandlung mit Brentuximab Vedotin (Anti-CD30-Antikörper plus Monomethylauristatin E) beobachtet worden.
Die Therapieempfehlung bei Mycosis fungoides und ihren Sonderformen sowie bei pagetoider Retikulose sind in der interdisziplinären Leitlinie der Arbeitsgemeinschaft dermatologische Onkologie und der deutschen Krebsgesellschaft niedergelegt (Tab. 6).
Tab. 6
Therapieempfehlungen bei MF und MF-Sonderformen
Stadien
Empfohlene Therapie (first line)
Empfohlene Therapie (second line)
Kommentar
IA
Beobachten
PUVA
Glukokortikoide Klasse III–IV
HN2
UVB/UVB-Schmalband
Topisches BCNU/Carmustin
Chlormethin-Gel
Bexaroten-Gel
Topische Immuntherapien
Imiquimod, Resiquimod*
Bei Jugendlichen und umschriebener MF
Uniläsionale MF
Pagetoide Retikulose
Exzision, Radiotherapie (Röntgenweichstrahltherapie oder Elektronen, Gesamtdosis >30 Gy)
PUVA
UVB-311 nm
PUVA lokal
IFN-α intraläsional
Glukokortikoide Klasse III–IV
Diese Krankheitsbilder sind als besondere Präsentationsformen der MF im Stadium IA zu werten
IB–IIA
PUVA
PUVA + IFN-α
PUVA + Bexaroten
Orales Bexaroten
Acitretin
Lokale Radiotherapie
Niedrig dosierte Ganzhaut-Elektronenbestrahlung (12 GY)
 
IIB
PUVA, oder kombiniert mit IFN-α, oralem Bexaroten und RT für Tumoren
Niedrigdosiertes MTX und lokale Radiotherapie für Tumoren
Orales Bexaroten
Gemcitabin
Pegyliertes liposomales Doxorubicin
Niedrig dosierte Ganzhaut-Elektronenbestrahlung (12 GY)
Brentuximab Vedotin (off-label use)
Pralatrexat (Zulassung USA)
Vorinostat und Depsipeptid (Zulassung USA)
Allogene Stammzelltransplantation
Viele dieser Substanzen sind nur in den USA zugelassen
III*
PUVA
Extrakorporale Photopherese
evtl. kombiniert mit IFN-α, Bexaroten oder MTX
Niedrigdosiertes MTX
Orales Bexaroten
Gemcitabin
Chlorambucil/Glukokortikoid
Niedrig dosierte Ganzhaut-Elektronenbestrahlung (12 GY)
Alemtuzumab (niedrige Dosis)
Alemtuzumab sollte nur im Stadium der Erythrodermie eingesetzt werden
IVA
PUVA + IFN-α oder Bexaroten
RT für Tumoren
Niedrig dosiertes MTX
Orales Bexaroten
Ganzhaut – schnelle Elektronen
Chlorambucil/Glukokortikoid
Gemcitabin
pegyliertes liposomales Doxorubicin
Brentuximab Vedotin (Off-label-use)
Allogene Knochenmarktransplantation
 
IVB
PUVA + IFN-α oder Bexaroten
RT für Tumoren
Vergleiche Stadium II B
CHOP/CHOP-like Polychemotherapie
Alemtuzumab
Cladribin, Fludarabin, Cyclophosphamid
Eventuell Erhaltungstherapie mit PUVA + IFN-α bei Erreichen einer Remission
*erythrodermatische MF; RT: Röntgenweichstrahlen oder schnelle Elektronen
*: in klinischer Entwicklung

Mycosis fungoides-Subtypen

Pagetoide Retikulose
(Woringer und Kolopp 1939, Krankheitsbezeichnung durch Braun-Falco et al. 1973)
Synonym
Morbus Woringer-Kolopp
Klinik
Das Krankheitsbild ist sehr selten, es macht weniger als 1 % der kutanen Lymphome aus und stellt eine uniläsionale Form der MF dar. Männer sind bevorzugt betroffen. Es kommt zum Auftreten eines solitären, scharf begrenzten randbetonten, infiltrierten und entzündlich wirkenden, rötlich-braunen, psoriasiformen, schuppenden Herdes mit langsamer Größenzunahme (Abb. 9). Die Extremitäten stellen die Prädilektionstelle dar. Die Prognose ist exzellent, mit langsamer Größenzunahme des Herdes, jedoch ohne Dissemination oder extrakutane Ausbreitung. Die disseminierte Form der pagetoiden Retikulose wird heutzutage als Variante der MF betrachtet.
Differenzialdiagnose
Abzugrenzen sind Lichen simplex chronicus (Vidal), Psoriasis, Morbus Bowen und oberflächliches Basalzellkarzinom.
Histopathologie
Die Erkrankung ist histologisch gekennzeichnet durch eine ausgeprägte Durchsetzung der akanthotischen Epidermis durch atypischen Lymphozyten (pagetoides Infiltratmuster) mit optisch leerem Zytoplasma (Halo-Zellen).
Immunpathologie
In den meisten Fällen exprimieren die atypischen Lymphozyten einen T-Helfer-Phänotyp (CD3+, CD4+, CD8). Es sind aber auch Fälle mit CD8+- oder CD30+-T-Zell-Phänotyp beschrieben worden.
Labor
Molekularbiologisch lässt sich eine klonale T-Zell-Population nachweisen.
Therapie
Bestrahlung ist die Therapie der Wahl. Falls möglich, kann eine Exzision durchgeführt werden.
Kutanes elastolytisches Lymphom
(Bazex et al. 1968; Convit et al. 1973)
Synonym
Granulomatous slack skin (Ackerman 1978)
Klinik
Es handelt sich um eine seltene Erkrankung, welche bevorzugt Männer in der 3. und 4. Dekade betrifft, aber auch bereits im Kindesalter auftreten kann. Die Erkrankung beginnt mit poikilodermatischen und im Verlauf zunehmend infiltrierten Hautveränderungen in den Axillen oder den Leisten. Im fortgeschrittenen Stadium kommt es durch die Zerstörung elastischer Fasern zur Bildung Cutis-laxa-artiger Veränderungen. Es besteht ein langsam progredienter Verlauf. Das Auftreten eines Hodgkin-Lymphoms oder einer MF im Verlauf ist bei einigen Patienten berichtet worden.
Histopathologie
Dichtes lymphozytäres Infiltrat aus kleinen Lymphozyten, in welchem sich einzeln liegende, große, mehrkernige Riesenzellen mit zahlreichen peripher gelegenen, perlschnurartig aufgereihten Kernen finden. Elastophagozytose und Phagozytose von Lymphozyten durch die Riesenzellen (Emperipolesis) sind nachweisbar.
Immunpathologie
Die Lymphozyten entsprechen T-Helfer-Zellen (CD3+, CD4+, CD8, CD45RO+), während die Riesenzellen histiozytäre Marker (CD68) exprimieren.
Labor
Ein klonales Rearrangement von T-Zell-Rezeptor-Genen ist in den meisten Fällen molekularbiologisch nachweisbar.
Therapie
Die Therapie entspricht weitgehend dem Vorgehen bei der MF.
Sézary-Syndrom
(Sézary und Bouvrain 1938)
Ätiopathogenese
Die Ätiologie ist unbekannt. Das Sézary-Syndrom stellt eine seltene Lymphomform mit leukämischer Ausschwemmung atypischer, morphologisch charakteristischer T-Zellen dar, wobei der Zusammenhang zur Mycosis fungoides umstritten ist.
Klinik
Hautbefunde
Das Sézary-Syndrom ist charakterisiert durch eine Erythrodermie und Lymphknotenschwellungen. Der Beginn der Erkrankung tritt vor allem im höheren Lebensalter (6. und 7. Dekade) auf, initial oft unter dem Bild generalisierter ekzematöser oder psoriasiformer Hautveränderungen (Abb. 10). Dann erfolgt die Entwicklung einer Erythrodermie mit stark infiltrierter, schuppender Haut und Pigmentierungsneigung (Melanoerythrodermie). Ödeme (Anasarka) und eine starke Facies-leontina-artige (Leontiasis = Löwengesicht) entzündliche Infiltration der Gesichtshaut sind oft zu beobachten. Daneben finden sich diffuse Hyperkeratosen der Palmae und Plantae, eine diffuse Alopezie und eine Onychodystrophie mit Deformierung der Nägel und subungualen Hyperkeratosen. Im Vordergrund steht jedoch ein quälender, kaum zu beeinflussender Juckreiz.
Weitere Befunde
Typisch ist die Schwellung hautnaher Lymphknoten, bei welcher es sich anfänglich meist um eine unspezifisch-reaktive dermatopathische Lymphadenopathie handelt. Selten besteht eine Knochenmarkbeteiligung.
Differenzialdiagnose
Andere primäre und sekundäre Erythrodermien (Kap. „Erythematöse, papulonodöse und erythematosquamöse Erkrankungen“) sind zu berücksichtigen. Insbesondere das noch unzulänglich definierte Red-man-Syndrom ist in Betracht zu ziehen. Die T-Zell-Form der chronischen lymphozytären Leukämie (T-CLL) manifestiert sich ebenfalls mit einer Erythrodermie, zeigt histologisch jedoch in der Regel keine epidermotropen Infiltrate. Die Diagnose ist anhand des Blutbildes und der Knochenmarkbiopsie zu stellen.
Histopathologie
Die spezifischen Veränderungen sind identisch mit der Histologie der MF: Epidermotropismus und charakteristische atypische Lymphozyten mit zerebriformen Kernen, den Sézary-Zellen (Sézary und Bouvrain 1938) oder Lutzner-Zellen (Lutzner und Jordan 1968) (Abb. 11) sowie Ausbildung von Pautrier-Mikroabszessen. In nahezu 40 % der Fälle besteht ein unspezifisches Bild mit perivaskulären oder bandartigen lymphohistiozytären Infiltraten.
Immunpathologie
Die Tumorzellen exprimieren einen T-Helfer-Phänotyp (CD3+, CD4+, CD8). Eine Expression von PD-1 und TOX bei gleichzeitigem Verlust der CD7-Expression durch mehr als die Hälfte der Lymphozyten stellen eine typische Konstellation beim Sézary-Syndrom dar.
Labor
Eine monoklonale T-Zell-Population ist molekularbiologisch sowohl in der Haut als auch im peripheren Blut und in den Lymphknoten nachweisbar.
Typisch ist eine Leukozytose mit relativer Lymphozytose und Nachweis von Sézary-Zellen. Ab 1000 Sézary-Zellen/ml im peripheren Blut und bei entsprechender klinischer Symptomatik kann ein Sézary-Syndrom diagnostiziert werden. Vorstadien mit Erythrodermie und <1000 Sézary-Zellen/μl Blut werden als Prä-Sézary-Syndrom bezeichnet. In der FACS-Analyse finden sich eine Vermehrung von CD4+ und ein Verlust von CD7-CD26-Zellen.
Therapie
Für das Sézary-Syndrom stellt die extrakorporale Photochemotherapie (Photopherese) die Therapie der Wahl dar. Mit der Kombination von Interferon und Retinoiden lassen sich die Ansprechraten weiter steigern. Als weitere Therapieoptionen sind die Ganzkörperbestrahlung anzusehen, das Knospe-Schema mit Chlorambucil und Prednisolon, wie auch die Gabe von Methotrexat. Zu den neueren antikörperbasierten Therapieansätzen zählt der niedrigdosierte Einsatz von Alemtuzumab (Anti-CD52-Antikörper) sowie Brentuximab Vedotin bei Expression von CD30. Als Monochemotherapeutikum wird vor allem das Purinanalogon Gemcitabin bevorzugt.

Primär kutane CD30-positive lymphoproliferative Erkrankungen

Die CD30-positiven lymphoproliferativen Erkrankungen der Haut sind die zweithäufigste Form der kutanen T-Zell-Lymphome. Es handelt sich um ein Spektrum von Erkrankungen, welche die lymphomatoide Papulose, das anaplastische grosszellige T-Zell-Lymphom und sogenannte Borderline-Läsionen umfasst. Das gemeinsame immunphänotypische Merkmal ist die Expression von CD30 durch die Tumorzellen bei allen drei Erkrankungen. Die CD30-positiven lymphoproliferativen Erkrankungen der Haut zeigen überlappende histologische Befunde, weshalb die genaue diagnostische Zuordnung innerhalb dieser Lymphomgruppe stets einer genauen klinisch-pathologischen Korrelation bedarf.

Lymphomatoide Papulose

(Dupont 1965; Macaulay 1968)
Definition
Klinisch benigne Erkrankung mit histologisch maligne erscheinendem Infiltrat CD30-positiver anaplastischer Lymphozyten und einer Spontanregression der Tumorherde.
Klinik
Die lymphomatoide Papulose ist eine seltene Erkrankung. Alle Altersklassen können betroffen sein. Das Hauptmanifestationsalter liegt bei 30–40 Jahren. Man erkennt häufig gruppiert angeordnete Papeln und Knoten, welche bevorzugt am Stamm und an den Extremitäten auftreten (Abb. 12). Die häufigsten Primäreffloreszenzen sind gewöhnlich wenige, zunächst rötlich bräunliche, papulo-nodulären Effloreszenzen, die bis zu 2 cm im Durchmesser erreichen, pityriasiforme Schuppen aufweisen oder sich hämorrhagisch nekrotisch umwandeln, ulzerieren und schließlich nach einigen Wochen mit einer hyperpigmentierten, angedeutet varioliformen Narbe spontan abheilen. Neben Papeln kommen auch länger persistierende Knoten vor. Bei der angioinvasiven Form der Erkrankung kann es zum Auftreten von Ulzerationen (1–4 cm) kommen.
Differenzialdiagnose
Pityriasis lichenoides et varioliformis acuta, Arthropodenbissreaktionen, Skabies, Parapoxvirus-Infektionen, CD30-positives anaplastisches grosszelliges Lymphom (solitäre Läsion, Persistenz) sind abzugrenzen.
Histopathologie
Der histologische Befund variiert und hängt erheblich vom Alter der papulonodulären Läsion ab. Voll entwickelt zeigt diese ein keilförmig bis in das untere Korium reichendes gemischtzelliges Infiltrat. Ein Epidermotropismus lymphoider Zellen kommt vor. Das dermale Infiltrat besteht aus kleinen Lymphozyten, zahlreichen Histiozyten und Neutrophilen sowie Eosinophilen. Dazwischen liegen einzeln oder in kleineren Gruppen anaplastische oder pleomorphe Zellen unterschiedlicher Größe und Morphologie, welche zum Teil an Hodgkin- oder Reed-Sternberg-Zellen erinnern. Diverse histologische Typen (A-E) können abgegrenzt werden, wobei mehrere histologische Typen beim gleichen Patienten syn- oder metachron auftreten können und keine gesicherte prognostische Bedeutung haben.
Immunpathologie
Die lymphozytären Zellen exprimieren T-Zell-Antigene (CD3+, CD4+) und die Aktivationsmarker CD25 (IL-2-Rezeptor) und CD30, das Hauptmerkmal der Tumorzellen bei der lymphomatoiden Papulose. Die Proliferationsrate ist hoch.
Labor
Molekularbiologisch kann ein monoklonales Rearrangement von T-Zell-Rezeptor-Genen in zahlreichen Fällen nachgewiesen werden. Das Fehlen einer klonalen T-Zell-Population spricht jedoch nicht gegen das Vorliegen einer lymphomatoiden Papulose.
Verlauf
Die Erkrankung verläuft chronisch-rezidivierend oft über Jahre bis Jahrzehnte mit Episoden akuter Exazerbation. Die Assoziation mit Lymphomen (Hodgkin-Lymphom, MF und kutanes oder nodales anaplastisches großzelliges Lymphom) bei bis zu 15 % der Patienten macht eine engmaschige Kontrolle erforderlich. In einigen Fällen konnte ein identischer T-Zell-Klon bei der lymphomatoiden Papulose und den assoziierten Lymphomen nachgewiesen werden.
Therapie
Bei limitierter Anzahl der Läsionen ist eine beobachtende Haltung gerechtfertigt. Bei disseminierten oder stigmatisierenden Tumoren ist niedrigdosiertes Methotrexat oder Photochemotherapie (PUVA) wirksam. Rezidive nach Absetzen der Therapie sind häufig. Aggressivere Therapieverfahren, wie Polychemotherapie, sind in Anbetracht des benignen Verlaufs nicht indiziert.

Primär kutanes anaplastisches großzelliges Lymphom

(Stein et al. 1985)
Klinik
Die Erkrankung tritt gehäuft bei Kindern und Jugendlichen sowie in höherem Alter auf. Das primär kutane anaplastische grosszellige Lymphom manifestiert sich überwiegend mit solitäre, rasch wachsende, rötliche noduläre Tumoren mit Neigung zur Ulzeration auf. In bis zu 20 % der Patienten ist eine spontane Regression von Tumorherden zu beobachten.
Differenzialdiagnose
Die Erkrankung ist vor allem von der lymphomatoiden Papulose, der Transformation einer vorbestehenden MF oder eines Sézary-Syndroms und anderen, hochmalignen T-Zell-Lymphomen (peripheres T-Zell-Lymphom, not otherwise specified [NOS]) abzugrenzen. Sekundär kutane Formen des systemischen anaplastischen großzelligen Lymphoms sollten angesichts der unterschiedlichen Prognose und Therapie durch adäquate Staginguntersuchungen ausgeschlossen werden.
Histopathologie
Die überwiegend nodulären dermalen Infiltrate bestehen aus pleomorphen oder anaplastischen großen Tumorzellen mit bizarren oder rundlich bis ovalären Kernen und prominenten Nukleolen sowie reichlich blass eosinophilem Zytoplasma. Auch mehrkernige Tumorzellen und Tumorriesenzellen kommen vor. Neutrophilen- und eosinophilenreiche Varianten sind beschrieben worden.
Immunpathologie
Typisch ist die Positivität der Tumorzellen für CD30, wobei eine Expression von CD30 durch mindestens 75 % der Tumorzellen für die Diagnose gefordert wird. Es findet sich eine variable Expression der T-Zell-Antigenen CD3 und CD4. Das primär kutane CD30+-anaplastische großzellige Lymphom ist nahezu in allen Fällen – im Gegensatz zur systemischen Form – negativ für ALK-1.
Labor
Ein klonales Rearrangement von T-Zell-Rezeptor-Genen kann bei der Mehrzahl der Tumoren molekularbiologisch nachgewiesen werden.
Verlauf
Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei über 90 %. Bei ausgedehntem Befall der Beine und disseminierten Formen mit extrakutaner Ausbreitung ist die Prognose eingeschränkt.
Therapie
Die Exzision und/oder Radiotherapie stellen bei solitären oder gruppierten Tumoren die Therapie der ersten Wahl dar. Bei multifokalem Befall wird niedrigdosiertes Methotrexat benutzt. Die Polychemotherapie wird nur bei extrakutaner Ausbreitung eingesetzt. Eine experimentelle Therapieform stellt die Immuntherapie mit Brentuximab Vedotin (Anti-CD30-Antikörper plus Monomethylauristatin E) dar.

Subkutanes pannikulitisartiges T-Zell-Lymphom

Klinik
Das subkutane pannikulitisartige T-Zell-Lymphom repräsentiert ein seltenes Lymphom, welches seinen Ursprung in der Subkutis nimmt und weniger als 1 % aller kutanen Lymphome ausmacht. Patienten in der 5. Lebensdekade sind bevorzugt betroffen, wobei die Erkrankung auch im Kindesalter auftreten kann. Es besteht keine Geschlechtsprädilektion. Dieses Lymphom weist multiple indurierte Plaques und subkutane Knoten auf, insbesondere im Bereich der Beine. Die Veränderungen erinnern klinisch an ein Erythema nodosum; sie persistieren jedoch. Ulzerationen kommen vor. Systemische Zeichen (Fieber, Schüttelfrost, Myalgien und Gewichtsverlust) treten selten auf und können auf ein Hämophagozytose-Syndrom hindeuten.
Differenzialdiagnose
Hier sind Lupus-Pannikulitis und Erythema nodosum zu nennen.
Histopathologie
Man erkennt ein charakteristisches Bild mit lymphozytären Infiltraten in den Lobuli des subkutanen Fettgewebes. Die Tumorzellen sind teilweise perlschnurartig um die Adipozyten angeordnet und zeigen unterschiedlich große und pleomorphe Zellkerne. Histiozyten mit Phagozytose von Kerntrümmern und Erythrozyten sind häufig zu beobachten.
Immunpathologie
Die Tumorzellen exprimieren T-Zell-Antigene und einen zytotoxischen Phänotyp (CD2+, CD3+, CD5+, CD4, CD8+, CD43, TIA-1+, Granzyme B+ und Perforin + ). Definitionsgemäß müssen die Tumorzellen die α-β-Kette des T-Zell-Rezeptors exprimieren, welche durch Expression von β-F1 [TCR α/β + (β-F1+)] nachgewiesen werden kann. Es besteht keine Assoziation mit einer EBV-Infektion.
Labor
Ein klonales Rearrangement von T-Zellrezeptor (TZR)-Genen kann in der Mehrzahl der Fälle molekularbiologisch nachgewiesen werden.
Verlauf
In der Regel besteht ein indolenter langsam progredienter Verlauf im Gegensatz zum rasch progredienten Verlauf mit Dissemination, Befall innerer Organe und schlechter Prognose beim subkutanen γ/δ-T-Zell-Lymphom. Patienten mit diesem T-Zell-Lymphom sollten auf systemischen Lupus erythematodes untersucht werden, da ein gleichzeitiges Auftreten der beiden Erkrankungen bei einem Teil der Patienten beobachtet wurde.
Therapie
Systemische Glukokortikoide sind die Therapie der Wahl. Alternativ wurde über ein Ansprechen auf Cyclosporin A berichtet.

Primär kutane periphere T-Zell-Lymphome, nicht spezifiziert

Unter dieser Gruppenbezeichnung werden alle peripheren T-Zell-Lymphome zusammengefasst, die keiner anderen Entität innerhalb der T-Zell- und T/NK-Zell-Neoplasien der WHO-EORTC- und der WHO-Klassifikation zuzuordnen sind. Diese Kategorie ist inhomogen und enthält prognostisch sehr unterschiedliche Lymphomformen. Insgesamt sind diese Lymphome seltene Erkrankungen.

Primär kutanes aggressives epidermotropes CD8+-zytotoxisches T-Zell-Lymphom

(Berti et al. 1999)
Diese sehr seltene, gut charakterisierte Lymphomform ist durch eine Proliferation epidermotroper CD8+-zytotoxischer Lymphozyten und einen sehr aggressiven Verlauf gekennzeichnet.
Klinik und Diagnose
Klinisch finden sich meist disseminierte, teils hyperkeratotische Plaques und Knoten mit Nekrose, Erosionen und Ulzerationen. Die Erkrankung kann eine extrakutane Ausbreitung mit Befall der enoralen Mukosa, viszeraler Organe und des zentralen Nervensystems zeigen. Histologisch liegt ein Infiltrat kleiner bis mittelgroßer Lymphozyten mit pleomorphen chromatindichten Kernen und ausgeprägtem Epidermotropismus vor. Zahlreiche apoptotische Keratinozyten, epidermale Nekrose und Spongiose mit Blasen sind häufig zu beobachten. Ein angiozentrisches Wachstum kann gesehen werden. Die Tumorzellen zeigen einen zytotoxischen Phänotyp mit Expression von CD3+, CD4 CD8+, CD30, CD45RA+, TIA-1+. Es besteht keine Assoziation mit einer Epstein-Barr-Virus-Infektion.
Differenzialdiagnose
Die Differenzialdiagnose umfasst andere Lymphome mit Expression von CD8 wie die CD8+ MF, die pagetoide Retikulose (CD8+-Variante) und die CD8+ lymphomatoide Papulose, deren Gemeinsamkeit eine gute Prognose ist. Zudem muss die PLEVA abgegrenzt werden.
Verlauf und Therapie
Das primär kutane aggressive epidermotrope CD8+ zytotoxische T-Zell-Lymphom weist eine schlechte Prognose mit einem mittleren Überleben von weniger als 3 Jahren auf. Eine Polychemotherapie und eine Knochenmarktransplantation werden diskutiert.

Kutanes γ/δ+-T-Zell-Lymphom

Hierbei handelt es sich um eine sehr seltene aggressive Lymphomform, welche eine klonale Proliferation γ/δ+ zytotoxischer T-Zellen darstellt.
Klinik und Diagnose
Die Erkrankung manifestiert sich mit disseminierten Plaques oder ulzerierten Knoten, welche bevorzugt an den Extremitäten auftreten. Häufig wird ein Befall der Schleimhäute gesehen. Ein Hämophagozytose-Syndrom wird vor allem bei Patienten mit subkutaner Form des γ/δ-Lymphoms beobachtet. Neben subkutanen Infiltraten finden sich zusätzlich oftmals auch dermale und gelegentlich epidermotrope Formen. Die Tumorzellen entsprechen mittelgroßen bis großen Lymphozyten mit atypischen chromatindichten Kernen. Apoptotische Tumorzellen und ein angiozentrisches Wachstum mit Nekrosen sind häufig. Die neoplastischen Zellen exprimieren einen CD3+, CD4 CD8−/+ CD56+-Phänotyp mit Expression von zytotoxischen Proteinen und sind definitionsgemäß β-F1- und TCR-γ oder δ+. Die Expression von TCR γ allein ist jedoch nicht beweisend für ein γ/δ+ T-Zell-Lymphom, da diese auch bei anderen Formen von kutanen T-Zell-Lymphomen in seltenen Fällen gesehen werden kann. Die definitive Zuordnung beruht daher auf einer klinisch-pathologischen Korrelation. Ein klonales Rearrangement von TZR-δ-Genen kann nachgewiesen werden. TZR-β kann rearrangiert oder deletiert sein und wird nicht exprimiert. Eine Assoziation mit EBV fehlt.
Verlauf und Therapie
Die Erkrankung ist durch einen aggressiven Verlauf mit einer mittleren Überlebenszeit von 15 Monaten gekennzeichnet. Polychemotherapie in Kombination mit Knochenmarktransplantation und monoklonalen Antikörpern gegen T-Zell-Antigene wird diskutiert.

Primär kutane CD4+ klein/mittel-großzellige T-Zell-lymphoproliferative Erkrankung

Die Erkrankung wurde ursprünglich als kutanes CD4+ klein-/mittelgroßzelliges (pleomorphes) T-Zell-Lymphom in der WHO-EORTC-Klassifikation und der WHO-Klassifikation (4. Auflage, 2008) bezeichnet und als provisorische Lymphomentität gelistet. Angesichts der exzellenten Prognose und überlappender Merkmale mit dem nodulären T-Zell-Pseudolymphom wird der Begriff des Lymphoms in der neuen aktualisierten WHO-Klassifikation (2016) durch lymphoproliferative Erkrankung ersetzt.
Klinik und Diagnose
Es handelt sich um eine niedrigmaligne indolente Lymphoproliferation, welche sich meist als solitärer hautfarbener oder geröteter Knoten mit langsamer Größenzunahme präsentiert und bevorzugt in der Kopf-Hals-Region auftritt.
Histologisch findet sich im Korium ein dichtes Infiltrat aus überwiegend kleinen bis mittelgroßen Lymphozyten mit pleomorphen chromatindichten Kernen. Dem Infiltrat sind Eosinophile und Plasmazellen sowie B-Zellen in kleinen Ansammlungen beigemengt. Die Tumorzellen exprimieren einen T-Helfer-Phänotyp (CD3+, CD4+, CD8) und sind negativ für CD30. Ein klonales Rearrangement von TZR-Genen ist in den meisten Fällen nachweisbar. Eine MF muss aufgrund des klinisch unterschiedlichen Bildes mit Patches und Plaques abgegrenzt werden.
Verlauf und Therapie
Die CD4+ klein/mittel-großzellige T-Zell-lymphoproliferative Erkrankung zeigt eine exzellente Prognose mit Überlebensraten von über 90 %. Die Therapie umfasst die Exzision und gegebenenfalls eine Radiotherapie.

Primär kutanes peripheres T-Zell-Lymphom, nicht weiter spezifiziert

Dieser Kategorie gehören alle T-Zell-Lymphomformen der Haut an, welche nicht einer der anderen Lymphomentitäten zugeordnet werden können. Die früher als Mycosis fungoides d’emblée bezeichneten Erkrankungen werden ebenfalls dieser Lymphomform zugeordnet. Diese Lymphomform ist sehr selten und manifestiert sich mit solitären, lokalisierten oder generalisierten rotbraunen oder lividen Knoten mit Ulzeration ohne vorausgegangene Patches oder Plaques.
Histologisch finden sich dichte diffuse bzw. noduläre Infiltrate von mittelgroßen bis großen pleomorphen oder immunoblastischen Zellen. Ein Epidermotropismus fehlt in den meisten Fällen. Die Tumorzellen exprimieren meist einen aberranten, teils zytotoxischen CD4+- oder CD8+-T-Zell-Phänotyp mit variablem Verlust von T-Zell-Antigenen. CD30 wird nicht oder nur von wenigen Tumorzellen exprimiert. Die Prognose ist infaust mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 20–60 %.
In der aktualisierten WHO-Klassifikation (2016) wurde das kutane akrale CD8 + T-Zell- Lymphom als provisorische neue Entität aufgenommen. Es handelt sich um eine Lymphoproliferation mit dermalen Infiltraten kleiner bis mittelgroßer CD8+ T-Zellen, welche an den Akren (vor allem Ohren, Gesicht, Beine) in Form von solitären oder lokalisierten Papeln oder Knoten auftritt und in den meisten Fällen einen indolenten Verlauf aufweisen. Die Therapie besteht in der lokalen Exzision oder lokalen Strahlentherapie.

Extranodale T-/NK-Zell- und NK-Zell-Lymphome

Ätiopathogenese
Einige NK- und T-/NK-Zell-Lymphome , insbesondere die nasalen Formen, zeigen eine Assoziation mit EBV.
Klinik
Es handelt sich um eine sehr seltene Lymphomform, welche die Haut meist im Rahmen eines sekundären Befalles betrifft. An der Haut finden sich rötliche bis livide Knötchen und Knoten, die ulzerieren können. Typisch sind ulzerierende Tumoren der Nasenschleimhaut und des Gaumens. Bei Kindern treten im Rahmen des Hydroa vacciniformia-artigen T-Zell-Lymphoms vesikulöse bis bullöse rötliche Infiltrate vor allem an lichtexponierten Arealen auf.
Histopathologie
Die Infiltrate finden sich in allen Dermisschichten, oft perivaskulär betont, und bestehen aus atypischen lymphoiden Zellen unterschiedlicher Größe und Kernpleomorphie. Angiozentrisches und angiodestruktives Wachstum sind häufig zu beobachten. Daneben finden sich eosinophile Granulozyten, Histiozyten und Plasmazellen, welche die atypischen Zellen an Zahl weit übertreffen können.
Immunpathologie
Extranodale T-/NK- und NK-Zell-Lymphome sind durch ihren Phänotyp charakterisiert. Dabei exprimieren T-/NK-Zellen sowohl den Pan-T-Zell-Marker (CD3ɛ) als auch den NK-Zell-Marker CD56 (N-CAM). Die Tumorzellen sind positiv für EBV-RNA (EBER Transkripte), welche mittels In-situ-Hybridisierung nachgewiesen wird.
Verlauf und Therapie
Es handelt um eine aggressive Lymphomform. Radiotherapie oder Polychemotherapie finden Anwendung.

Blastäre Neoplasie plasmazytoider dendritischer Zellen

(Petrella et al. 1999)
Synonyme
Agranuläre CD4+-CD56+-hämatodermische Neoplasie, blastisches NK-Zell-Lymphom.
Ätiopathogenese
Diese systemische aggressive Neoplasie mit distinktem Phänotyp geht von aktivierten plasmazytoiden dendritischen Zellen aus, oftmals mit Primärmanifestation in der Haut, und weist im Verlauf eine leukämische Aussaat auf.
Klinik
Seltene Erkrankung mit bevorzugtem Auftreten im höheren Lebensalter (7.–8. Dekade). Es finden sich generalisierte, sich rasch entwickelnde Plaques oder Knoten mit bräunlich-kontusiformem Aspekt insbesondere am Stamm und am Kopf (Abb. 13). Ein Befall der Mundschleimhaut ist häufig zu beobachten. Es besteht ein aggressiver Verlauf mit meist bereits bei Diagnose nachweisbarer systemischer Beteiligung und leukämischer Aussaat. Typischerweise ist ein Befall des Knochenmarks und des Zentralnervensystems zu beobachten. Die mittlere Überlebenszeit beträgt weniger als 2 Jahre.
Histopathologie
Man erkennt dichte, von der Epidermis durch eine infiltratfreie Grenzzone abgesetzte monomorphe Infiltrate mittelgroßer blastärer Zellen im gesamten Korium und Erythrozytenextravasate.
Immunpathologie
Die Tumorzellen exprimieren einen distinkten Phänotyp (CD4+, CD56+, CD123+, TCL-1+), sind aber negativ für T- und B-Zell- sowie myeloisch-monozytäre Marker.
Labor
Molekularbiologisch kann kein klonales Rearrangement von TZR- beziehungsweise IgH-Genen nachgewiesen werden, da es sich nicht um eine lymphoide Neoplasie handelt.
Verlauf
Der Verlauf ist aggressiv mit einer mittleren Überlebenszeit von 12–14 Monaten.
Therapie
Eine Monochemotherapie mit Gemcitabin oder eine Polychemotherapie in Kombination mit einer allogenen Knochenmarktransplantation kann zu einer vorübergehenden kompletten Remission führen.

Reife (periphere) B-Zell-Neoplasien

Primär kutane B-Zell-Lymphome stellen mit etwa 25–30 % die zweithäufigste Gruppe kutaner Lymphome dar. Sie zeigen überschneidende klinische und histologische Befunde. Im Gegensatz zu den nodalen B-Zell-Lymphomen gleicher Histo- und Zytomorphologie weisen die kutanen B-Zell-Lymphome mit wenigen Ausnahmen eine gute Prognose auf.

Primär kutanes Keimzentrumslymphom

Synonym
Primär kutanes follikuläres B-Zell-Lymphom
Dieses primär kutane B-Zell-Lymphom weist eine überwiegend zentrozytäre Differenzierung und verschiedene Wachstumsmustern (follikulär, gemischt, diffus) auf.
Klinik
Dieses häufige B-Zell-Lymphom tritt überwiegend bei älteren Menschen beider Geschlechter in der 6.–7. Dekade auf. Prädilektionsstellen sind Kopf und Nacken, an welchen sich gerötete oder livide Knoten derber Konsistenz finden. In der Umgebung befinden sich makulöse Erytheme oder infiltrierte gerötete Plaques. Große, teils knotige Tumoren am Rücken wurden früher als Retikulohistiozytom des Rückens (Reticulohistiocytoma dorsi) bezeichnet.
Differenzialdiagnose
Zur Abgrenzung des follikulären Lymphoms gegenüber kutanen B-Zell-Pseudolymphomen und dem primär kutanen Marginalzonenlymphom bedarf es einer klinisch-pathologischen Korrelation sowie immunhistochemischer und molekularbiologischer Untersuchungen zum Klonalitätsnachweis. Bei Expression von bcl-2 durch die Tumorzellen muss ein sekundärer kutaner Befall ausgeschlossen werden.
Histopathologie
Es findet sich das typische Infiltratmuster niedrigmaligner kutaner B-Zell-Lymphome mit nodulären und konfluierenden Infiltraten, welche von der darüber liegenden Epidermis durch eine infiltratfreie Bindegewebszone (Grenzzone) abgesetzt sind und keinen Epidermotropismus aufweisen. In unterschiedlichem Umfang finden sich follikuläre Strukturen mit vergleichsweise scharf begrenzten großen neoplastischen Keimzentren, wenigen Mitosen, zahlreichen zentrozytär differenzierten Tumorzellen (mit gekerbten Kernen) und nur wenigen eingestreuten Zentroblasten (große Zellen mit rundlichen Kernen) und Immunoblasten (runde Kerne mit prominentem zentralem Nukleolus). Im Gegensatz zum B-Zell-Pseudolymphom finden sich meist keine Kerntrümmermakrophagen. Beim diffusen Wachstumsmuster fehlen follikuläre Strukturen.
Immunpathologie
Die Tumorzellen exprimieren B-Zell-Marker CD19, CD20 und CD79a. Irreguläre Netzwerke von CD21-positiven follikulären dendritischen Zellen sind typischerweise nachzuweisen und unterscheiden das follikuläre Lymphom von reaktiven Keimzentren in kutanen B-Zell-Pseudolymphomen und vom diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom. Die Tumorzellen exprimieren bcl-6 (und CD10) und sind in 90 % der Fälle bcl-2-negativ. Im Gegensatz zum kutanen B-Zell-Pseudolymphom mit hoher Proliferationsrate in den reaktiven Keimzentren findet sich beim kutanen Keimzentrumslymphom eine diffuse proliferative Aktivität von weniger als 20 % der Tumorzellen.
Labor
Molekularbiologisch ist eine klonale B-Zell-Population mittels Southern Blot oder PCR (BIOMED-2 Protokoll) bei der Mehrzahl der Keimzentrums-Lymphome nachweisbar. Die Translokation t(14;18), welche in der Expression von bcl-2 resultiert und ein Merkmal nodaler follikulärer Lymphome darstellt, fehlt meist beim primär kutanen Keimzentrumslymphom.
Verlauf
Im Gegensatz zu nodalen follikulären Lymphomen ist die Prognose der primär kutanen Form sehr gut, mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von über 90 %.
Therapie
Bei solitären Herden stellen Exzision und/oder Radiotherapie die Therapieformen der ersten Wahl dar. Anti-CD20-Antikörper (Rituximab), systemisch oder intraläsional appliziert, sind gut wirksam. Alternativ kann auch Interferon-α intraläsional eingesetzt werden Bei extrakutanem Befall wird eine Polychemotherapie in Kombination mit Rituximab oder Bendamustin eingesetzt.

Primär kutanes Marginalzonenlymphom (extranodales MALT-Lymphom)

Definition
Das primär kutane Marginalzonenlymphom (MZL) ist eine primär kutane Variante des extranodalen Marginalzonen-Lymphoms des Mukosa-assoziierten lymphoiden Gewebes (MALT-Lymphom). Der größte Teil der früher als Immunozytome und primär kutanen Plasmozytome bezeichneten Neoplasien werden in den aktuellen Klassifikationen ebenfalls dem kutanen Marginalzonenlymphom zugeordnet.
Ätiopathogenese
Eine Assoziation mit Borrelia-burgdorferi- und Hepatitis-C-Virus-Infektionen ist bei europäischen Fällen beschrieben worden, wodurch eine Parallele zu den mit Helicobacter-pylori assoziierten MALT-Lymphomen des Magen-Darm-Trakts besteht.
Klinik
Es handelt sich zusammen mit dem follikulären B-Zell-Lymphom um den häufigsten Typ primär kutaner B-Zell-Lymphome. Mit bevorzugter Lokalisation im Bereich der Arme und des Stamms finden sich solitäre oder meist multiple gerötete Knoten von meist prall-elastischer Konsistenz mit langsamer Wachstumstendenz ohne Neigung zur Ulzeration (Abb. 14).
Differenzialdiagnose
Zu berücksichtigen sind das kutane Keimzentrumslymphom und das B-Zell-Pseudolymphom.
Histopathologie
Noduläre und konfluierende Infiltrate aus lymphoplasmozytoid und/oder monozytoid differenzierten Tumorzellen und kleinen Lymphozyten. In der Peripherie der Infiltrate finden sich Verbände von Plasmazellen. Reaktive Keimzentren mit Kerntrümmermakrophagen sind nachweisbar.
Immunpathologie
Die Lymphomzellen exprimieren B-Zell-Marker (CD19, CD20, CD79a) und bcl-2, sind aber negativ für bcl-6 und CD10. Wichtig ist der Nachweis einer Immunglobulin-Leichtkettenrestriktion (κ oder λ) zur Abgrenzung gegenüber kutanen B-Zell-Pseudolymphomen. Im Gegensatz zum Mantelzelllymphom und anderen kleinzelligen lymphozytischen Lymphomen ist das Marginalzonenlymphom CD5- und Cyclin D1-negativ.
Labor
Molekularbiologisch lässt sich eine t (11;18)-Translokation bei den kutanen Marginalzonenlymphomen nicht nachweisen.
Verlauf
Trotz einer hohen Rezidivrate (bis zu 50 %) ist die Prognose mit 5-Jahres-Überlebensraten von über 98 % exzellent.
Therapie
Exzision oder Radiotherapie sind die Therapie der ersten Wahl. Bei nachgewiesener Assoziation mit einer Borrelien-Infektion erfolgt ein Versuch mit antibiotischer Therapie (Doxycyclin, 2-mal 100 mg/Tag über 3–6 Wochen). Alternativ kann intraläsional Interferon-α eingesetzt werden. Bei disseminiertem Befall kommt eine systemische Therapie mit Anti-CD20-Antikörpern (Rituximab) in Betracht.

Kutanes Immunozytom

Die Infiltrate bestehen bei dieser Variante des MZL vorwiegend aus lymphoplasmozytoiden Lymphozyten (Zellen, die morphologisch an Plasmazellen erinnern) und Plasmazellen mit Bildung von monotypischen (κ oder λ) intrazytoplasmatischen Immunglobulinen. Häufig lassen sich Immunglobuline entweder im Kern (Dutcher bodies) (Dutcher und Fahey 1959) oder im Zytoplasma (Russell bodies) (Russell 1980) als PAS-positive Einschlüsse nachweisen.
Es finden sich keine reaktiven Keimzentren. Die Tumorzellen zeigen eine monoklonale Expression von κ- oder λ-Leichtketten, welche in der Abgrenzung zum borrelienassoziierten Lymphozytom hilfreich ist. Eine klonale B-Zell-Population ist in den meisten Fällen nachweisbar. Es besteht keine Paraproteinämie. Eine Assoziation mit einer Borrelia-Infektion ist bei europäischen Fällen beschrieben worden. Es handelt sich um relativ rasch auftretende solitäre oder multiple erythematöse kalottenförmige klein- oder großknotige Tumoren mit glatter Oberfläche oder mehr plattenförmige Hautinfiltrate von hellroter, lividroter und mehr bräunlicher Farbe. Gelegentlich wird diese Variante des MZL auf dem Boden einer Acrodermatitis chronica atrophicans beobachtet. Die Prognose ist bei primären Immunozytomen der Haut und frühzeitiger Behandlung sehr günstig.

Primär kutanes diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, Bein-Typ

Primär kutanes B-Zell-Lymphom mit überwiegend zentroblastärer und immunoblastärer Differenzierung und einem aggressiven Verlauf.
Klinik
Betroffen sind meist Frauen im höheren Lebensalter mit Altersgipfel im 7. Lebensjahrzehnt. Es bestehen rasch auftretende solitäre oder multiple knotige Tumoren, welche gelegentlich ulzerieren (Abb. 15). Häufig sind die Tumoren an den Beinen lokalisiert und initial auf die Beine beschränkt.
Histopathologie
Monomorphe noduläre oder diffuse Infiltration des Koriums mit Ausdehnung in die Subkutis durch große blastäre Zellen, die entweder Zentroblasten (große Keimzentrumszellen mit runden Kernen und mehreren Nukleolen) oder Immunoblasten (große, rundliche, ovale, helle Kerne mit zentralem prominentem Nukleolus) entsprechen. Es besteht ein rasenartiges, dichtes Wachstum mit – im Vergleich zu den niedrigmalignen kutanen B-Zell-Lymphomen – geringem entzündlichem Begleitinfiltrat. Es finden sich keine follikulären Strukturen.
Immunpathologie
Die Tumorzellen exprimieren die B-Zell-Oberflächenantigene CD19, CD20 und CD79a und zeigen eine starke Expression von bcl-2 und eine Expression von MUM1. Bcl-6 und CD10 werden nur schwach oder nicht exprimiert. Es besteht eine hohe Proliferationsrate. Eine Assoziation mit EBV liegt nicht vor.
Molekularbiologisch kann ein klonales Rearrangement von IgH-Genen meist nachgewiesen werden.
Verlauf
Die Prognose ist schlecht mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 20–60 %, wobei eine kutane und extrakutane Dissemination auftreten kann. Eine Deletion in 9p21 und der Befall beider Beine gelten als prognostisch ungünstige Marker.
Therapie
Bei solitären Tumoren besteht die Therapie in Exzision und Radiotherapie. Bei multiplen Tumoren ist eine Polychemotherapie in Kombination mit Anti-CD20-Antikörper (Rituximab) indiziert.

Primär kutanes diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, NOS

Sehr seltene und bislang unzureichend charakterisierte Lymphomform, welche weder dem primär kutanen diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom, Bein-Typ, noch dem primär kutanen Keimzentrumslymphom mit diffusem Wachstumsmuster zugeordnet werden kann. Die Tumoren können an unterschiedlichen Lokalisationen auftreten und bestehen histologisch aus zentroblastär oder immunoblastär differenzierten Zellen. Die Tumorzellen exprimieren bcl-6 und CD10, sind aber negativ für bcl-2. Kleine T-Zellen sind oft beigemengt. Die Prognose ist ungünstig mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 50 %.

EBV-assoziiertes diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, nicht weiter spezifiziert

Es handelt sich um eine sehr seltene B-Zell-Lymphomform, welche in der WHO-Klassifikation (4. Auflage, 2008) erstmals aufgeführt wurde und in verschiedenen Organen auftreten kann. Die Erkrankung tritt überwiegend bei Patienten nach dem 50. Lebensjahr in Form ulzerierender rasch wachsender Knoten auf. Histologisch finden sich kohäsive Verbände zentroblastärer, immunoblastärer oder teils plasmablastischer Tumorzellen. Der Immunphänotyp ist heterogen. Eine Expression von EBV-RNA (EBER) wird in der In-situ-Hybridisierung gefunden. Die Prognose ist infaust.

Intravaskuläres großzelliges B-Zell-Lymphom

(Pfleger und Tappeiner 1959)
Synonym
Angioendotheliomatosis proliferans systematisata
Ätiopathogenese
Die intravaskuläre Proliferation ist wahrscheinlich auf einen Defekt in den Homing-Rezeptoren der Tumorzellen (CD29 = β1-Integrin; CD54 = ICAM-1) zurückzuführen.
Klinik
Das intravaskuläre Lymphom tritt als ausschließlich kutane Form oder als Systemerkrankung auf, die sich vorwiegend in den kleineren und mittleren Gefäßen des zentralen Nervensystems, Lungen und in anderen viszeralen Organen manifestiert. Klinische Symptome sind Fieber unklarer Genese, neurologische Herdsymptome, mentale Alteration bis hin zur Demenz sowie Seh- und Sprachstörungen. An der Haut finden sich flächenhafte, rötliche bis blaue, plattenartige Infiltrate sowie Knötchen und Knoten, die ulzerieren können und häufig als entzündliche Dermatosen erscheinen (Phlebitiden, Thrombosen, Livedo racemosa und schmerzhafte Teleangiektasien). Weiter treten gehäuft opportunistische Infektionen auf. Die Prognose der kutanen Form ist deutlich besser als die der systemischen Form, die als infaust zu bezeichnen ist.
Differenzialdiagnose
Die reaktive Angioendotheliomatose, beispielsweise im Rahmen einer subakuten bakteriellen Endokarditis als reaktive Begleiterkrankung des Gefäßendothels (Kap. „Kutane Gefäßtumoren“) und die intralymphatische Histiozytose (zum Beispiel nach Gelenksersatz-Implantaten oder bei rheumatoider Arthritis) sind abzugrenzen.
Histopathologie
Der histopathologische Befund ist charakterisiert durch intraluminal in Kapillaren und Venolen gelegene mittelgroße bis große atypische blastäre lymphoide Tumorzellen.
Immunpathologie
Die Zellen exprimieren B-Zell-Antigene, T-Zell und NK/T-Formen kommen vor.
Therapie
Polychemotherapie in Kombination mit Rituximab ist Behandlung der ersten Wahl.

Lymphomatoide Granulomatose

(Liebow et al. 1972)
Die lymphomatoide Granulomatose ist eine sehr seltene systemische B-Zell-lymphoproliferative Erkrankung mit bevorzugt extranodalem Befall vor allem der Lungen, der Haut, des zentralen Nervensystems und der Nieren. Ein Übergang in ein diffus großzelliges B-Zell-Lymphom kommt vor. Ein kutaner Befall wird bei der Hälfte der Erkrankten beobachtet, wobei multiple erythematöse Papeln und subkutane, teils ulzerierte Knoten, follikulitisartige Läsionen und ein Gesichtsödem als Manifestationsformen beschrieben wurden. Es besteht eine Assoziation mit EBV. Histologisch finden sich dichte angiozentrische und angiodestruktive Infiltrate mit Nekrosen. Nerven und Hautanhangsgebilde können ebenfalls infiltriert werden. Die Tumorzellen exprimieren den B-Zell-Marker CD20 und sind EBV-positiv (EBER). Daneben lassen sich zahlreiche reaktive T-Zellen nachweisen.
Eine Spontanremission ist beschrieben worden, meist bedarf es jedoch einer Behandlung mittels Polychemotherapie und Interferon-α. Für lokalisierte Formen kann die Exzision oder eine Radiotherapie ausreichend sein. Die Prognose ist variabel, wobei zwei Drittel der Patienten nach einigen Monaten versterben.

Mantelzell-Lymphom

Das Mantelzell-Lymphom macht 10 % aller nodalen B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphome aus. Ein Hautbefall wird bei 2–6 % der Patienten in Form von geröteten Maculae, Papeln, Plaques oder Knoten beobachtet und kann die Erstmanifestation der Erkrankung darstellen. Die primär kutane Form des Mantelzell-Lymphoms ist sehr selten. Histologisch finden sich diffuse Infiltrate kleiner oder blastärer Zellen mit Expression von CD5 und CD20 und der für das Mantelzell-Lymphom charakteristischen Expression von Cyclin D1, welche durch die Translokation t(11;14)(q13;q32) bedingt ist. CD10 und bcl-6 werden nicht exprimiert. Im Gegensatz zur B-Zell chronischen lymphatischen Leukämie sind die Tumorzellen negativ für CD23.
Die durchschnittliche Überlebenszeit beträgt 3–5 Jahre.

Hodgkin-Lymphom

(Hodgkin 1832)
Synonym
Morbus Hodgkin
Epidemiologie
Das Hodgkin-Lymphom tritt in jedem Lebensalter mit einem Gipfel zwischen dem 15. und 35. sowie jenseits des 50. Lebensjahrs mit deutlicher Androtropie auf.
Klinik
Unspezifische Hautveränderungen sind häufig, sie treten bei 30–50 % der Patienten auf. Sie sind klinisch vielgestaltig und haben ein histologisch unspezifisches, das heißt für ein Hodgkin-Lymphom nicht diagnostisches Substrat. Die wichtigsten unspezifischen Hautveränderungen und Symptome sind Pruritus, ichthyosiforme Hautveränderungen, Hyperpigmentierung und gehäufte virale Infektionen. Eine spezifische sekundäre Hautbeteiligung tritt bei weniger als 1 % der Patienten mit nodalem Hodgkin-Lymphom auf mit unscharf begrenzten, plattenförmigen Infiltraten oder bräunlich-lividroten derben Knötchen oder Knoten an Stamm und Kopf mit Ulzerationstendenz. Die Ausbreitung von den befallenen Lymphknoten per continuitatem in die Haut ist möglich.
Ein primär kutaner Befall beim Hodgkin-Lymphom ist extrem selten.
Histopathologie
Die kutanen Infiltrate beim Hodgkin-Lymphom lassen sich meist nicht klar einem der vier verschiedenen histologischen Subtypen zuordnen. In spezifischen Infiltraten sind die für das Hodgkin-Lymphom typischen Tumorzellen von einem gemischtzelligen Infiltrat aus Lymphozyten, eosinophilen und neutrophilen Granulozyten, Plasmazellen und Histiozyten begleitet. Die Reed-Sternberg-Zellen exprimieren CD15 und CD30. Spezifische Hautinfiltrate müssen von Infiltraten bei lymphomatoider Papulose und vom anaplastischen großzelligen T-Zell-Lymphom abgegrenzt werden.

Parapsoriasis en plaques

(Brocq 1902)
Es handelt sich um eine chronische Dermatose mit charakteristischer klinischer Morphologie, welche durch disseminierte, gerötete und gering pityriasiform schuppende Herde besonders am Rumpf gekennzeichnet ist. Die nosologische Einordnung und die Biologie dieser Erkrankungen werden kontrovers diskutiert. Meist wird ein chronischer benigner Verlauf beobachtet, andererseits sind Einzelfälle beschrieben worden, die sich in eine eindeutige Mycosis fungoides weiterentwickelt haben. Eine Unterteilung der Parapsoriasis aufgrund des klinischen Bildes erscheint beim jetzigen Wissensstand sinnvoll, ist jedoch nicht bei allen Patienten möglich. Die Ätiopathogenese der Parapsoriasis ist ungeklärt.

Kleinfleckige Parapsoriasis en plaques

Synonyme
Parapsoriasis en petites plaques, small plaque parapsoriasis, chronic superficial dermatitis, digitate dermatosis
Klinik
Seltene Erkrankung mit bevorzugtem Auftreten bei Männern im Erwachsenenalter, welche mit kleinen, leicht geröteten und geringfügig pityriasiform schuppenden Herden beginnt. Es finden sich besonders an den seitlichen Partien des Stamms zahlreiche ovaläre oder digitiforme, in den Spaltlinien der Haut angeordnete, kleinere Maculae (Durchmesser <6 cm) (Abb. 16). Subjektive Symptome fehlen zumeist; gelegentlich besteht geringer Juckreiz.
Differenzialdiagnose
Sie umfasst ein nummuläres Ekzem, ein seborrhoisches Ekzematid und ein Exsikkationsekzematid.
Histopathologie
Es findet sich das Bild einer chronischen ekzematösen Reaktion mit geringfügiger Akanthose und fokaler Parakeratose, umschriebener geringer Spongiose und Exozytose lymphozytärer Zellen sowie einem perivaskulären, vorwiegend lymphohistiozytären Infiltrat im oberen Korium. Pautrier-Mikroabszesse oder atypische lymphozytäre Zellen sind nicht nachweisbar. Immunhistochemisch entsprechen die Infiltratzellen überwiegend CD4+-T-Helfer-Zellen. Es findet sich keine klonale T-Zell-Population.
Verlauf
Der Verlauf ist chronisch und indolent. Vielfach persistieren die Herde über Jahre und Jahrzehnte.

Großherdige Parapsoriasis en plaques

Synonyme
Parapsoriasis en grandes plaques, large plaque parapsoriasis
Klinik
Im Unterschied zur kleinfleckigen Form ist zusätzlich gehäuft die Gesäßregion und der Rumpf befallen. Die Herde sind meist über 6 cm im Durchmesser, gerötet, feinlamellär schuppend und scharf begrenzt (Abb. 17). In einigen Fällen steht ein poikilodermatisches Bild (Synonym Poikiloderma vascularis atrophicans) (Jacobi 1980) im Vordergrund und selten ein retikuläres Muster (Synonym Parakeratosis variegata).
Differenzialdiagnose
Neben chronischen Ekzemen ist vor allem die Abgrenzung gegenüber frühen Formen der Mycosis fungoides schwierig und in Einzelfällen nicht mit Sicherheit möglich. Wichtig sind wiederholte Biopsien im Krankheitsverlauf.
Histopathologie
Das histologische Bild entspricht im Wesentlichen dem der kleinfleckigen Form der Parapsoriasis. In einigen Fällen kann ein Epidermotropismus einzelner lymphoider Zellen vorliegen, Pautrier-Abszesse und atypische Lymphozyten müssen an ein Frühstadium einer MF denken lassen. Bei der poikilodermatischen Form finden sich Epidermisatrophie, Teleangiektasien und Pigmentinkontinenz.
Immunpathologie
Die Lymphozyten exprimieren überwiegend einen T-Helfer-Phänotyp (CD3+, CD4+, CD8).
Labor
Molekularbiologisch kann nur bei einigen Patienten eine klonale T-Zell-Population in der Hautbiopsie nachgewiesen werden.
Verlauf
Der Verlauf ist hochgradig chronisch, wobei bei einigen Patienten eine langsame Größenzunahme der Herde beobachtet werden kann. Die Rückbildungstendenz der Herde ist gering.
Therapie
Die Veränderungen werden oft im Sommer unter Sonnenbestrahlung besser. Die Hautveränderungen rezidivieren aber, sobald die Behandlung unterbrochen wird. Ganzkörperbestrahlungen mit Sonnenlicht (Klimakuren am Meer), UVB 311 nm, Photochemotherapie (PUVA) oder Balneo-Photochemotherapie führen zur Besserung, manchmal auch zur vorübergehenden Rückbildung der Erscheinungen, meist aber nicht zur Heilung. Eine beobachtende Haltung ohne aktive therapeutische Intervention ist gerechtfertigt.

Papuloerythroderma Ofuji

(Ofuji et al. 1984)
Das Papuloerythroderma ist eine seltene Erkrankung unbekannter Ätiologie, welche im Zusammenhang mit kutanen T-Zell-Lymphomen, dem Hodgkin-Lymphom, gastrointestinalen Tumoren und Zuständen von Immundefizienz auftritt. Ältere Männer sind bevorzugt betroffen. Die Erkrankung manifestiert sich mit disseminierten, geröteten, lichenoiden Papeln, welche Areale unbefallener Haut, vor allem in den Hautfalten, freilassen (Deck-chair-Zeichen) und von intensivem Juckreiz begleitet werden. Histologisch besteht ein ekzematöses Bild mit dichtem perivaskulärem lymphohistiozytärem Infiltrat unter Beimengung eosinophiler Granulozyten und Plasmazellen. Eosinophilie und erhöhte IgE-Werte können im Serum gefunden werden.
Die Behandlung umfasst Heliotherapie und PUVA, gegebenenfalls in Kombination mit Glukokortikoiden oder Retinoiden. Ein Übergang in MF wurde beschrieben.
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