Braun-Falco's Dermatologie, Venerologie und Allergologie
Autoren
Alexander Roesch und Carola Berking

Melanom

Das Melanom ist ein bösartiger Tumor, der vom melanozytären Zellsystem ausgeht und sich überwiegend an der Haut, seltener auch am Auge, den Meningen und Schleimhäuten manifestiert. Neben einigen konstitutionellen Risikofaktoren stellt die UV-Strahlung das wichtigste bekannte Karzinogen bei der Melanomentstehung dar. Die Gefährlichkeit des Melanoms liegt nicht so sehr in der örtlichen Aggressivität begründet als vielmehr in der ausgeprägten und oft frühzeitigen Neigung zu lymphogener und hämatogener Metastasierung. Fortschritte im Verständnis der Zell- und Immunbiologie des Melanoms haben zur Einführung mutationsbasierter zielgerichteter und immunonkologischer Therapien geführt, die für Subgruppen von Patienten auch im fortgeschrittenen Stadium ein deutliches Ansprechen und eine Überlebensverlängerung ermöglichen. Aktuell aber bleibt das Melanom für etwa 90 % der Mortalität von Hautkrebs verantwortlich.

Grundlagen

Definition
Das Melanom ist ein bösartiger Tumor melanozytären Ursprungs und manifestiert sich überwiegend an der Haut, seltener auch am Auge, den Meningen und Schleimhäuten. Die Bezeichnung malignes Melanom ist ein Synonym, im Grunde ist der Zusatz „maligne“ jedoch redundant, da alle Melanome bösartig sind. Die Gefährlichkeit des Melanoms liegt dabei nicht so sehr in der örtlichen Aggressivität begründet als vielmehr in der ausgeprägten und oft frühzeitigen Neigung zu lymphogener und/oder hämatogener Metastasierung mit dann häufig letalem Ausgang. Das Melanom ist für etwa 90 % der Mortalität von Hautkrebs verantwortlich.
Epidemiologie
Das Melanom hat in den vergangenen Jahrzehnten weltweit bei hellhäutigen Bevölkerungsgruppen an Häufigkeit zugenommen und erreicht derzeit eine Inzidenz (Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohner pro Jahr) von 10–20 Fällen in Mitteleuropa, 10–25 in Nordamerika und 50–60 in Australien. Das Lebenszeitrisiko, an einem Melanom zu erkranken, beläuft sich auf rund 2 % (1:53). Damit gehört das Melanom zwar nicht zu den häufigsten bösartigen Tumoren des Menschen, allerdings ist es der Tumor mit der am schnellsten ansteigenden Inzidenz (Melanomrisiko lag 1960 bei etwa 1:600).
Gleichzeitig wird eine kontinuierliche Abnahme der durchschnittlichen Tumordicke zum Zeitpunkt der Diagnose beobachtet. Dies bedeutet, dass heute knapp die Hälfte der Patienten bei Diagnosestellung eine Tumordicke von <1 mm hat. Melanome treten bevorzugt bei Menschen im mittleren Lebensalter auf (Altersmedian: 53 Jahre). Vor der Pubertät sind sie extrem selten. Nur 14 % der Melanome werden bei Patienten beobachtet, die jünger als 40 Jahre sind. Beide Geschlechter sind gleichermaßen betroffen, wobei Männer eine höhere Mortalität zu haben scheinen.
Melanome können an jeder Hautstelle entstehen, auch an der behaarten Kopfhaut und an Schleimhäuten (zum Beispiel Mund, Genitale). Am häufigsten treten sie jedoch am Stamm auf sowie bei Frauen zusätzlich an den Beinen (Lokalisation beim Mann: 51 % am Stamm, 15 % an den Beinen; Lokalisation bei der Frau: 24 % am Stamm, 38 % an den Beinen). Im Zeittrend ist eine deutliche relative Zunahme der Melanome am Stamm zu beobachten.
Ätiopathogenese
Das Melanom ist eine heterogene Tumorentität, deren Untergruppen durch genetische und epigenetische Aberrationen charakterisiert sind. Die Frage nach der wahren Ursprungszelle des Melanoms ist noch nicht geklärt. Mögliche Kandidaten sind neben reifen Melanozyten und Nävuszellen auch neuroektodermale Vorläufer wie Melanoblasten oder melanozytäre Stammzellen. Die Transformation von normalen melanozytären Zellen in maligne Melanomzellen geht einher mit einer komplexen Störung der molekularen Signaltransduktion. Dies führt zu einer vermehrten autonomen Zellproliferation, einem verbesserten Zellüberleben (Apoptoseresistenz) sowie einer gesteigerten Invasivität und funktionalen Plastizität.
Als wichtigster exogener Risikofaktor wird die UV-Strahlung diskutiert, vor allem in Korrelation mit der individuellen Sonnenempfindlichkeit, das heißt dem Pigmentierungstyp. Beispielsweise nimmt die Melanominzidenz von hellhäutigen Personen mit der Nähe des Wohnorts zum Äquator und der damit verbundenen höheren UV-Belastung zu. Bei dunkelhäutigen Menschen (Afrikaner, Asiaten) treten Melanome dagegen nur selten auf (meist akrolentiginöse oder mukosale Melanome). In epidemiologischen Studien konnte gezeigt werden, dass mehrere Sonnenbrände in der Kindheit mit einem besonders hohen Melanomrisiko im späteren Leben verbunden sind. So weisen zum Beispiel erwachsene Immigranten in einem Land mit hoher UV-Einstrahlung, die ihre Kindheit in Europa verbracht haben, ein niedrigeres Melanomrisiko auf als hellhäutige Individuen, die ihre Kindheit in dem Immigrationsland verbracht haben.
Interessanterweise scheint aber für die meisten Melanome nicht die kumulative UV-Dosis entscheidend zu sein, sondern die intermittierend hohe UV-Dosis mit nachfolgendem Sonnenbrand auf zuvor ungebräunter Haut. So treten Melanome relativ selten im Gesicht und fast nie an Handrücken auf (Areale mit hoher kumulativer UV-Exposition), jedoch gehäuft am Stamm (meist Schutz durch Kleidung, jedoch gelegentlich hohe UV-Belastung und Sonnenbrand). Neuere Daten weisen darauf hin, dass nicht nur UV-B-Strahlen, sondern auch UV-A-Strahlen (Sonnenstudios) das Melanomrisiko erhöhen können.
Als weitere Risikofaktoren für die Entstehung eines Melanoms wurden die Haarfarbe der Patienten (rotes Haar: 4,7-fach erhöhtes Risiko im Vergleich zu schwarzem Haar) und die Anzahl gewöhnlicher melanozytärer Nävi identifiziert (>50 Nävi: 4,8-fach erhöhtes Risiko im Vergleich zu Patienten mit <10 Nävi). Auch Personen mit einer hohen Zahl dysplastischer Nävi (≥5) weisen ein erhöhtes Melanomrisiko auf, vor allem bei familiärer Melanombelastung (Syndrom dysplastischer Nävi). Allerdings entstehen insgesamt nur etwa 30–40 % der Melanome in Assoziation mit einem klinisch präexistenten melanozytären Nävus. Auch bei Patienten mit multiplen melanozytären Nävi entstehen die meisten Melanome de novo auf zuvor klinisch unauffälliger Haut. Für die Vermutung, dass eine Traumatisierung oder mechanische Irritation eines Nävus zur Entwicklung eines Melanoms beiträgt, gibt es keine Belege. Weiterhin besteht ein erhöhtes Risiko eines zweiten primären Melanoms bei Patienten mit der Vorgeschichte eines Melanoms. Dies sollte auch bei den Nachsorgeuntersuchungen bedacht werden.
Den Grundstein für das Verständnis der Molekularpathogenese des Melanoms legte die Beobachtung, dass etwa 10 % aller Melanome familiär auftreten und somit genetische Determinanten wahrscheinlich sind. Definiert wird das familiäre Melanom durch das Vorkommen von mindestens zwei Fällen bei Verwandten ersten Grades (autosomal-dominante Vererbung oder komplexerer Vererbungsmodus). Etwa 40 % der Individuen mit familiärem Melanom tragen Hochrisiko-Keimbahnmutationen mit hoher Penetranz im INK4a/ARF-Locus. Dieser Genomabschnitt kodiert für zwei wichtige zellzyklusregulatorische Proteine:
  • p16INK4A (zyklinabhängige Kinase-Inhibitor 2A, CDKN2A): kontrolliert die Zellproliferation und -differenzierung über pRB, das Retinoblastom-Protein,
  • p14ARF schützt die Funktion des p53-Tumorsuppressors, beispielsweise auch im Rahmen UV-induzierter Zellschäden.
Weitere familiäre Melanomsuszeptibilitätsgene sind
  • das Gen für die zyklinabhängige Kinase 4 (CDK4),
  • das Gen für das deubiquitinilierende Enzym BAP1, welches eine hohe Relevanz für DNA-Reparaturprozesse und Chromatinmodifikationen hat und
  • das Telomershelterin-Gen POT1.
In nichtfamiliären, sporadischen Melanomen, die etwa 90 % aller Fälle ausmachen, finden sich meist Niedrigrisiko-Mutationen mit geringer Penetranz, was eine zusätzliche Beteiligung exogener (Umwelt-)Faktoren in der Melanomentstehung wahrscheinlich macht. Man geht heute davon aus, dass unter allen menschlichen Krebsarten gerade das kutane Melanom die Entität ist mit der höchsten genomischen Mutationslast (>10 Mutationen/Megabase), wobei viele dieser Mutationen typische UV-Signaturen tragen, wie C → T-Transitionen (durch UVB) oder G → T-Transitionen (durch UVA). Die höchste Zahl vermuteter UV-Mutationen wurde sogar in einem der bekanntesten menschlichen Krebsgene, TP53, gefunden, was dem früheren Dogma des Wildtyp-Status von TP53 im Melanom klar widerspricht.
Allerdings gibt es auch Beobachtungen, die UV-Strahlen als einzige Ursache für die Melanomentstehung infrage stellen. Beispielsweise sind diejenigen Mutationen, die am häufigsten für sporadische Melanome beschrieben sind, wie Gene des MAPK-Signalwegs wie BRAF V600E (etwa 50 % aller Fälle) oder NRAS Q61L/R (etwa 15–20 %), nicht mit typischen UV-Signaturen versehen und treten meist in nur intermediär UV-belasteter Haut auf (so am Körperstamm). Denkbar wäre, dass diese genetischen Veränderungen auf indirektem Wege verursacht werden durch defekte DNA-Reparaturmechanismen oder durch andere mutagene Substanzen, wie reaktive Sauerstoffspezies (ROS), wobei diese durchaus auch durch UV-Strahlen induziert werden können. Die klassische Vorstellung des MAPK-Signalwegs ist die einer kanonischen Signalkaskade bestehend aus der GTPase RAS und den nachgeschaltet aktivierten Kinasen RAF, MEK und ERK. Hauptfunktion dieser Kaskade ist die Transduktion mitogener Signale von extrazellulären Wachstumsfaktoren über transmembranöse Rezeptor-Tyrosinkinasen nach intrazellulär in Richtung Zellkern. MAPK-Mutationen wie BRAF V600E führen zu einer konstitutiven Überstimulation der Zellteilung bei verlängertem Zellüberleben und stellen daher wichtige therapeutische Ziele dar.
In Melanomen auf chronisch UV-exponierter Haut sind genetische Aberrationen des Wachstumsfaktorrezeptors KIT (5 %) beschrieben worden. KIT-Mutationen werden auch in Melanomen der unbehaarten Haut und des Nagelapparats (10–20 % aller akralen Melanome) sowie in 10–35 % der Schleimhautmelanome gefunden. Uveale Melanome und intradermale melanozytäre Neoplasien, die unter das Spektrum der blauen Nävi fallen, beherbergen oft Mutationen in G-Proteinen der Gq-Familie (GNAQ und GNA11). Vergleichbar mit der Genese anderer Tumorentitäten scheint jedoch auch im Melanom die Aberration von Einzelgenen nicht für eine komplette maligne Transformation auszureichen (rund 80 % aller normalen melanozytären Nävi sind ebenfalls positiv für BRAF V600E). Eine Kumulation von Gendefekten beziehungsweise eine kooperierende Beeinträchtigung mehrerer Signaltransduktionswege ist wahrscheinlich. So wird beispielsweise auch eine Beteiligung des PI3K/PTEN/AKT-Signalwegs vermutet, dessen Aktivierung mit einem gesteigerten Zellüberleben von Melanomzellen assoziiert ist. AKT ist in etwa einem Drittel aller Melanome amplifiziert, der Tumorsuppressor PTEN ist in etwa 10–30 % inaktiviert.
Zur erfolgreichen Entwicklung eines Tumors modulieren Melanomzellen auch das umgebende Mikromilieu inklusive des Immunsystems. Sie instrumentalisieren Fibroblasten und Makrophagen, um tumorigene Funktionen durch Sekretion von Wachstumsfaktoren und angiogenen Faktoren einzunehmen, oder kooptieren Immuncheckpoint-Mechanismen, die normalerweise die Selbsttoleranz von Geweben regulieren. Durch Expression von PD-L1 und PD-L2, zwei Oberflächenliganden des programmed cell death Proteins PD1, drosseln Melanomzellen die Aktivität von Effektor-T-Lymphozyten im Tumorgewebe. Da B-Lymphozyten und NK-Zellen ebenfalls PD1 exprimieren, können auch sie durch diesen Mechanismus in ihrer Funktion gestört sein. Im Gegenzug ist das cytotoxic T lymphocyte-associated Antigen 4 (CTLA4) ausschließlich auf T-Zellen exprimiert, wodurch es die initiale T-Zell-Aktivierung nach Antigenpräsentation durch dendritische Zellen im Lymphknoten inhibiert. Zusätzlich können Melanomzellen immunsuppressorische Zelltypen, wie MDSCs und Treg-Zellen, durch Sezernierung chemotaktisch aktiver Substanzen wie TGF-β oder CXCL5 in das Tumorbett rekrutieren, um dort die Immunabwehr zu unterbinden.
Klinik
Melanome erscheinen meist als mehrfarbige (braun, schwarz, rötlich, blaugrau, weiß), asymmetrische und unregelmäßig begrenzte Tumoren. Teile davon können pigmentfrei sein. Selten ist der Tumor völlig melaninfrei. Die unterschiedliche Ausprägung von Größe, Tiefenausdehnung, Farbe sowie sekundäre Veränderungen – wie Nässen, Verkrustung, Erosion, Ulzeration oder verruziforme Oberfläche – und auch regressive Veränderungen bedingen eine außerordentliche morphologische Vielfalt (vgl. Abbildungen in diesem Kapitel). Die Diagnostik eines Melanoms und die Abgrenzung gegenüber anderen Differenzialdiagnosen sind verantwortungsvolle und nicht selten auch schwierige Aufgaben, zu denen der Dermatologe nach jahrelanger Ausbildung am besten befähigt ist (Abb. 1).
Melanome werden historisch in klinische Subtypen eingeteilt. Die häufigsten sind bei Kaukasiern folgende:
  • Superfiziell spreitendes Melanom (60–70 %)
  • Noduläres Melanom (15–30 %)
  • Lentigo-maligna-Melanom (5–15 %)
  • Akrolentiginöses Melanom (5–10 %)
Die Einteilung erfolgte ursprünglich durch Clark basierend auf der relativen Länge der horizontalen (radialen) Wachstumsphase vor dem Übergang in die invasive (vertikale) Wachstumsphase sowie histomorphologischen Gesichtspunkten und der Körperlokalisation. In der radialen Phase ist das Wachstum auf die Epidermis beschränkt, sodass eine Metastasierung unwahrscheinlich und die Prognose gut ist. In diesem Kapitel wird die klinische Einteilung in die traditionellen Subtypen übernommen, wobei darauf hingewiesen werden muss, dass nicht jedes Melanom eindeutig zugeordnet werden kann und auch Überlappungen möglich sind. Interessanterweise sind diese Subtypen – zumindest teilweise – mit bestimmten genetischen Signaturen assoziiert (s. Abschnitt Ätiopathogenese), was möglicherweise zu einer neuen Klassifikation des Melanoms in naher Zukunft führen wird.
Ein besonderes klinisches Merkmal, welches in Assoziation mit Melanomen auftreten kann, sind kutane Erytheme. Diese können entweder in der direkten Nachbarschaft zum Melanom oder an entfernten Körperpartien auftreten, wo sie sogar eine gesteigerte Photosensitivität imitieren können (Brenner-Zeichen) (Brenner und Wolf 1992).

Melanomtypen

Superfiziell spreitendes Melanom

Klinik
Das superfiziell spreitende Melanom (SSM) tritt meistens im mittleren Erwachsenenalter und bevorzugt am Stamm auf (Abb. 1 und 2). Bei etwa 30 % der Patienten wird die Angabe gemacht, dass sich die Veränderung aus einem Pigmentmal (Leberfleck, Muttermal) mit allmählicher Veränderung von Form und Größe entwickelt habe. Die Anamnese ist meist relativ kurz (Monate bis wenige Jahre). Klinisch zeigt sich eine relativ scharf, jedoch unregelmäßig begrenzte, rundlich-ovale oder bizarr konfigurierte Macula oder Plaque, die stellenweise einen knotigen Anteil aufweisen kann. Der Rand ist zumeist geringfügig erhaben. Typisch ist die farbliche Scheckung des Herdes, welche nicht nur hellbraune bis bräunlich-schwärzliche Farbnuancen, sondern auch graue, bläulich-schwarze, weißliche (Regressionszone) und auch rötliche Farbtönungen (entzündliche Stromareaktion) aufweisen kann. Solche Herde sind zunächst flach, weil das SSM primär horizontal wächst, werden dann zunehmend unregelmäßig höckerig und zeigen später umschriebene infiltrierte Papeln, Knötchen und Knoten (sekundär knotiges SSM). Das insgesamt wichtigste klinische Leitkriterium ist die Asymmetrie der Form und der Farbverteilung der Hautveränderung.
Histopathologie
Das SSM ist in der Frühphase seiner Entstehung histopathologisch ein In-Situ-Melanom. Die zumeist leicht akanthotisch verbreiterte Epidermis ist durchsetzt von großen, rundlichen, atypischen Melanozyten mit reichlich hellem Zytoplasma, die morphologisch Zellen des Morbus Paget ähnlich sind und auch ein ähnliches Verteilungsmuster aufweisen können, daher auch pagetoides Melanom. Sobald die Proliferation aus der horizontalen und intraepidermalen in die vertikale Wuchsform übergeht und die Basalmembran in Richtung Korium durchbricht, liegt ein invasives Melanom vor.

Noduläres Melanom

Klinik
Im Unterschied zum SSM hat das noduläre (knotige) Melanom (NM) nur eine relativ kurze horizontale Wachstumsphase, bevor es in eine vertikale übergeht und einen knotigen Anteil ausbildet. Da sich die Entwicklung relativ rasch vollzieht, ist die Anamnese meist kurz (Monate bis wenige Jahre). Ähnlich wie das SSM kann das NM auf pigmentierten Nävuszellnävi entstehen oder meist auf zuvor unauffälliger Haut. Außerdem existiert besonders bei großen kongenitalen Nävuszellnävi (kongenitale Riesennävi) ein erhöhtes Risiko der knotigen Melanomentstehung (Kap. Melanotische Flecke und melanozytäre Nävi).
Meist besteht ein relativ homogenes, schwarzes, braunes oder blauschwarzes Knötchen oder Knoten mit relativ glatter Oberfläche ohne Zeichen der Regression (Abb. 3). Häufig sind Ulzeration und anamnestisch die Angabe von Blutungen (Abb. 4). Differenzialdiagnostisch kommt vor allem ein Granuloma pyogenicum in Betracht. Beim NM ist jedoch häufig ein schmaler, schwärzlich-bräunlicher Randsaum in der umgebenden Haut sichtbar, der beim Granuloma pyogenicum fehlt. Bei ulzerierenden Tumoren kann durch Abklatsch ein zytologisches Präparat gewonnen werden, das nach einer Schnellfärbung unmittelbar die großen, pigmentierten Tumorzellen zeigt.
Histopathologie
Man erkennt histopathologisch eine Infiltration von Melanomzellen (spindelig, epitheloid, pleomorph) in der Epidermis sowie eine deutliche Invasion dieser Zellen in das Korium, gelegentlich bis in die Subkutis. Die entzündliche Stromareaktion ist gewöhnlich stark ausgeprägt.

Lentigo-maligna-Melanom (Hutchinson 1890)

Synonym
Melanosis circumscripta praecancerosa Dubreuilh (Dubreuilh 1912)
Klinik
Das Lentigo-maligna-Melanom (LMM) entwickelt sich auf einer Lentigo maligna (Abb. 5 und 6). Diese besteht meist seit vielen Jahren oder sogar Jahrzehnten. Die voll ausgebildete Lentigo maligna besteht typischerweise als scheckige Macula mit hellbraunen, dunkelbraunen und schwarzen Anteilen und ist meist im Gesicht älterer Patienten, insbesondere bei Frauen, kann aber auch an anderen Körperstellen und bei jüngeren Patienten auftreten. Die Begrenzung ist gewöhnlich unregelmäßig und unscharf. Wenn in diesen Herden nach vieljährigem Bestehen schwärzliche Infiltrate oder kleine schwärzliche Knötchen auftreten, handelt es sich bereits um ein LMM.
Histopathologie
Das LMM ist histopathologisch charakterisiert durch Einzelformationen und nestförmige Aggregate atypischer, zumeist stark pigmentierter Melanozyten, besonders an der Junktionszone mit Infiltration ins Korium, und auch in höheren Epidermislagen. Häufig liegt eine Beteiligung der Adnexstrukturen (Haarfollikel) vor. Die Epidermis ist meist atrophisch und in der oberen Dermis ist eine aktinische Elastose charakteristisch. Der Übergang einer Lentigo maligna in ein LMM erfolgt meist langsam und kontinuierlich infolge einer Änderung der Wachstumsrichtung der Tumorzellen von horizontal-radial nach vertikal.

Akrolentiginöses Melanom

Klinik
Das akrolentiginöses Melanom (ALM) entwickelt sich an den Handinnenflächen und Fußsohlen sowie an den Phalangen auf einer akralen lentigoartigen Veränderung. An den Fingern und Zehen treten die Veränderungen vor allem im peri- und subungualen Bereich auf (Nagelmelanome).
An den Handinnenflächen und Fußsohlen sieht ein ALM einem LMM sehr ähnlich. Es bestehen meist bereits längere Zeit unterschiedlich große, unregelmäßig konfigurierte, makulöse Veränderungen mit einer fleckigen Farbschattierung von braun bis schwarz (Abb. 7 und 8). Nach einiger Zeit kommt es über das horizontal-radiale Wachstum hinaus durch invasives vertikales Wachstum zu umschriebener Infiltration und Tumorbildung. Bei einem ALM an den Fingern oder Zehen findet sich meist peri- oder subungual eine bräunlich-schwärzliche Hyperpigmentierung, häufig mit Zerstörung der Nagelplatte und Neigung zu Ulzeration und Blutung. Die bevorzugten Lokalisationen sind der Daumen und die Großzehe. Ein ALM der Nagelregion wird nicht selten erst spät erkannt. Besonders hilfreich kann die dermatoskopische Untersuchung der Nagelveränderungen sein.
Die wichtigste Differenzialdiagnose ist eine subunguale Hämorrhagie durch einmalige oder chronische Traumatisierung, die ebenfalls bräunlich-schwärzliche Farbtöne annehmen kann (Hämosiderin). Beim ALM ist jedoch häufig im Unterschied zu Hämorrhagien zumindest ein kleiner Teil des Nagelfalzes oder der periungualen Haut ebenfalls dunkel pigmentiert (Hutchinson-Zeichen 1857, Abb. 9; melanotic whitlow; whitlow = Umlauf, Paronychie). Weiteres Indiz für Melanom ist ein Nagelpigmentstreifen von einer Breite >3 mm beziehungsweise die Zunahme der Breite dieser Pigmentierung. Besonders schwierig zu diagnostizieren ist ein amelanotisches ALM.
Histopathologie
Bei fraglichem Befund ist zum sicheren Melanomausschluss eine adäquate Biopsie unumgänglich. Initial kann ein ALM histopathologisch schwierig zu befunden sein. Oft zeigt sich eine Proliferation von dendritischen oder spindelförmigen atypischen Melanozyten zunächst in der Basalschicht, dann junktional und im Korium wie auch in den höheren Epithellagen. Weitere histologische Kriterien sind eine Durchsetzung des Matrixepithels mit atypischen Melanozyten, Einschluss nekrotischer Melanozyten in die Nagelplatte, eine Spaltbildung zwischen Tumor und Matrixepithel und schließlich Epithelnekrose und Nageldystrophie.

Schleimhautmelanom

Melanome können auch an den sichtbaren Übergangs- und inneren Schleimhäuten auftreten (Gastrointestinalbereich, Nasennebenhöhle, Genitalbereich, Anorektalbereich) (Abb. 10). Die Prognose ist meist recht ungünstig, wahrscheinlich weil sie oft erst bei weit fortgeschrittenem Tumorwachstum diagnostiziert werden. Orale Melanome imponieren initial lentiginös und können mit benignen Hyperpigmentierungen und Amalgam-Tätowierungen verwechselt werden.

Amelanotisches Melanom

Da das Pigment aufgrund eines Verlusts der Pigmentbildungsfähigkeit der entdifferenzierten Melanomzellen fehlt, sind diese Melanome klinisch besonders schwer zu diagnostizieren (Abb. 11). Flache Formen können mit aktinischen Keratosen oder oberflächlichen Basalzellkarzinomen (rotes Melanom) verwechselt werden, die mehr knotigen ulzerierten Formen – häufig an Händen oder Füßen lokalisiert – mit Granuloma pyogenicum oder anderen malignen Tumoren. Die Prognose ist abhängig von der Tumordicke, die jedoch aufgrund einer verzögerten Diagnose oft bereits mehrere Millimeter beträgt.

Desmoplastisches Melanom

Es ist sehr selten und klinisch schwierig zu diagnostizieren. Typischerweise ist es in chronisch sonnenexponierter Haut im Kopf-Hals-Bereich lokalisiert und ähnelt einer hypertrophen Narbe. Pigment fehlt häufig und der Palpationsbefund ähnelt dem eines Dermatofibroms. Wegen der erhöhten Tendenz zu Lokalrezidiven wird häufig postoperativ eine Nachbestrahlung durchgeführt. Histologisch sind eine zellreiche Bindegewebsvermehrung mit atypischen, teils spindeligen Tumorzellen und ein infiltratives sowie peri- oder intraneurales Wachstum (Neurotropismus) der Tumorzellen typisch.

Polypoides Melanom

Hiermit wird ein exophytisch wachsendes Melanom beschrieben, welches sich histologisch als ein meist erodierter und gestielter Tumor darstellt, bei dem die Tumormassen im exophytischen Anteil zu finden sind.

Verruköses Melanom

Bei dieser Form sind gewöhnlich kleine hyperkeratotische Papeln sichtbar. Eine Bevorzugung des weiblichen Geschlechts und der Extremitäten ist beschrieben. Die Prognose unterscheidet sich nicht von den nicht verrukösen Subtypen.

Tierähnliches Melanom (animal type melanoma) (Crowson et al. 1999)

Histologisch sind hier Parallelen zu Melanomen bei Pferden und Labortieren. Es finden sich Nester von stark pigmentierten und elongierten oder abgerundeten Zellen mit mäßiger Atypie und einer niedrigen Mitoserate. Mehr als die Hälfte der Patienten sind unter 30 Jahren.

Maligner blauer Nävus

Dabei handelt es sich um ein Melanom, das in Assoziation mit einem (gewöhnlich zellulären) blauen Nävus (Kap. Melanotische Flecke und melanozytäre Nävi) entstanden ist, oder ein Melanom, das einem blauen Nävus ähnlich sieht.

Dermales Melanom

Auch diese Bezeichnung ist umstritten. Sie besagt, dass das Melanom keine epidermalen Anteile und keine Verbindung zur Epidermis hat. Differenzialdiagnostisch kann es sich somit um eine Melanommetastase handeln, eventuell eine Metastase bei unbekanntem Primärtumor.

Spitzoides Melanom

Dieser Subtyp besteht vorwiegend aus großen epitheloiden oder polygonalen Melanozyten und ähnelt dem Spitz-Nävus (Kap. Melanotische Flecke und melanozytäre Nävi). Die histologische Unterscheidung zwischen einem spitzoiden Melanom und einem Spitz-Nävus kann auch für den erfahrenen Dermatohistopathologen sehr schwierig sein. Die Asymmetrie und die schlechte Abgrenzung der Läsion mit Anwesenheit von Melanomzellen verstreut in der Epidermis sowie eine gesteigerte Zahl von Mitosen, vor allem in den unteren Anteilen des Tumors, favorisieren die Diagnose Melanom. Neuere wissenschaftliche Untersuchungen weisen darauf hin, dass in solchen zweifelhaften Fällen die Chromosomenanalyse über Comparative Genomische Hybridisierung (CGH) oder next generation sequencing hilfreich sein kann.

Nävoides Melanom

Dieser histologische Subtyp kann mit einem Compound-Nävus vom Typ Unna oder Miescher verwechselt werden (Kap. Melanotische Flecke und melanozytäre Nävi). Die Diagnose des nävoiden Melanoms ergibt sich aus einem In-situ-Melanom oder einer Proliferation atypischer Melanozyten an der dermo-epidermalen Junktionszone und aus atypischen Melanozyten mit hoher Mitoserate in der Dermis. Außerdem fehlen eine Ausreifung der Zellen und Kollagenfasern zwischen den Tumornestern.

Ballonzellartiges Melanom (balloon cell melanoma)

Histopathologisch charakteristisch sind ballonierte Melanomzellen mit reichlich eosinophilem oder klarem Zytoplasma und einer feinen Granulation beziehungsweise Vakuolisierung. Die Ballonzellen sind S100- und HMB-45-positiv. Ultrastrukturell finden sich degenerierte Melanosomen sowie eine Lipidablagerung.

Okuläres Melanom

Bei okulären Melanomen muss man konjunktivale von uvealen Melanomen (Choroidea, Iris) aufgrund ihrer (entwicklungsbiologisch) unterschiedlichen Ursprungsgewebe und Molekularpathologie (siehe oben, Mutationen in GNAQ und GNA11) sowie verschiedener Tumorprogressionsmuster unterscheiden (Abb. 12). Uveale Melanome sind eine eigene Entität, deren biologisches Verhalten sich vom kutanen Melanom unterscheidet. Aufgrund fehlender Lymphabflusswege im Augenbereich kommt es häufig zu einer hämatogenen Metastasierung primär in die Leber.
Die Therapie sollte sich an dem jeweiligen Tumorstadium orientieren. Zum Einsatz kommen neben operativen und strahlentherapeutischen Verfahren auch lokale Zytostatikaapplikationen und systemisch wirksame Immuncheckpoint-Inhibitoren sowie zielgerichtete Therapien im Rahmen von klinischen Studien.

Melanom und Schwangerschaft

Melanozyten exprimieren Hormonrezeptoren und sind beispielsweise durch Östrogene stimulierbar. Aufgrund der Tatsache, dass melanozytäre Nävi während einer Schwangerschaft häufig an Größe zunehmen, wurde vermutet, dass eine Schwangerschaft die Entstehung oder Metastasierung von Melanomen fördern kann. Eindeutige Daten für diese Vermutung gibt es jedoch nicht. Eine Schwangerschaft nach Exzision eines Melanoms hat keinen sicher nachweisbaren Einfluss auf den weiteren Krankheitsverlauf. Tritt ein Melanom während einer Schwangerschaft auf, sollte es in örtlicher Betäubung exzidiert werden, da das Risiko einer verzögerten Behandlung für die Mutter größer ist als das minimale, durch den eher kleinen operativen Eingriff bedingte Risiko für den Fetus.
Liegt ein metastasierendes Melanom bei einer schwangeren Frau vor, ist dies höchst problematisch, da das Kind einerseits durch transplazentare Metastasierung und andererseits durch große Operationen und toxische systemische Therapien gefährdet ist. Es gibt allerdings keine Evidenz dafür, dass eine erfolgreich behandelte Melanompatientin nicht mehr schwanger werden sollte.

Melanom bei Kindern

Etwa 2 % aller Melanome treten bei Patienten unter 20 Jahren auf, wobei nur 0,3 % vor der Pubertät und dann gewöhnlich in kongenitalen Riesennävi entstehen. Außerdem kann eine Mutter mit viszeralen Melanommetastasen Tumorzellen über die Plazenta auf das Kind übertragen, welches dann mit disseminierten Metastasen geboren werden kann. Kinder mit Xeroderma pigmentosum haben ein deutlich erhöhtes Melanomrisiko und etwa 5 % entwickeln bereits im Jugendalter mindestens ein Melanom.

Melanom mit unbekanntem Primärtumor

Bei etwa 5 % der Patienten mit metastasiertem Melanom kann ein Primärtumor an der Haut nicht gefunden werden. Gelegentlich ergeben sich jedoch anamnestisch Hinweise auf spontane und vollständige Regression eines kutanen Melanoms. Eine sorgfältige Untersuchung der Haut im Wood-Licht kann Hinweise auf hypopigmentierte Areale ergeben. Darüber hinaus ist in seltenen Fällen die primäre Entstehung von Melanomen in Lymphknoten oder inneren Organen (Urogenitaltrakt, Magen-Darm-Trakt, ZNS) möglich.

Diagnostik und Therapie

Diagnostisches Vorgehen und Differenzialdiagnose
Eine ausführliche Anamnese mit Fokus auf mögliche Risikofaktoren, Befundbeschreibung und den zeitlichen Verlauf bildet die diagnostische Grundlage. Dokumentiert werden sollten auch die Entstehung in einem vorbestehenden Nävus oder die De-novo-Bildung, Blutung (Ulzeration) oder Juckreiz sowie Veränderungen in Form und Farbe. Es sollte immer eine Ganzkörperinspektion erfolgen einschließlich der einsehbaren Schleimhäute und des Kapillitiums.
Die häufig empfohlene ABCD(E)-Regel (Asymmetrie, unregelmäßige Begrenzung, Vielfarbigkeit/Color, Durchmesser >5 mm, Erhabenheit – in letzter Zeit besser durch Evolution oder Entwicklung/Veränderung ersetzt) (Kap. Dermatoskopie) – ist hilfreich zur Diagnose von superfiziell spreitenden Melanomen oder Lentigo-maligna-Melanomen und insbesondere für die Selbstuntersuchung von Patienten. Bei Verdacht auf ein noduläres Melanom ist besondere Vorsicht geboten, da dieses durch die klassische ABCD-Regel meist nicht erfasst werden kann. Deshalb sollte immer auch die Elevation von Läsionen ergänzend beurteilt werden. Zusätzlich wichtig ist, dass die betreffende Läsion im Gesamtkontext aller Pigmentmale beurteilt wird.
Läsionen, die sich morphologisch von den umgebenden Nävi unterscheiden, sollten als potenziell verdächtig eingestuft werden (Ugly-duckling-Zeichen, häßliches Entchen).
Die makroskopisch-klinische Diagnose eines Melanoms kann in etwa 10–20 % der Fälle Schwierigkeiten bereiten. Wie die nachfolgende Übersicht zeigt, existiert eine große Anzahl von Hautveränderungen, die aufgrund ihrer Form, Farbe und Konsistenz mit einem Melanom verwechselt werden können. Dazu zählen ein melanozytärer Nävus, eine pigmentierte Verruca seborrhoica, ein pigmentiertes Basalzellkarzinom, ein thrombosiertes eruptives Hämangiom, ein Granuloma pyogenicum und ein pigmentiertes Histiozytom.
Klinische Differenzialdiagnose von Melanomen
  • Melanozytäre Tumoren
    • Melanozytärer Nävus, insbesondere atypischer (dysplastischer) melanozytärer Nävus
    • Pigmentierter Spindelzellnävus Reed
    • Spitz-Nävus
    • Blauer Nävus
  • Epitheliale Tumoren
  • Vaskuläre Tumoren
    • Angiokeratom
    • Hämangiom, insbesondere thrombosiert oder irritiert
    • Granuloma pyogenicum
Die sichere Abgrenzung zwischen dysplastischem melanozytärem Nävus und Melanom ist häufig schwierig. Die Dermatoskopie (Auflichtmikroskopie) hat sich hier als ein wesentliches Hilfsmittel in der Hand des geschulten Dermatologen erwiesen (Kap. Dermatoskopie). Durch 10- bis 20-fache Vergrößerung ist es möglich, Asymmetrie der Hautveränderung, ihre Farbverteilung und Pigmentstrukturen genauer zu beurteilen und eine Abgrenzung gegenüber anderen Diagnosen (Verruca seborrhoica, Basalzellkarzinom, Hämorrhagien, Hämangiom) sicherer vorzunehmen. Durch den Einsatz computergestützter Systeme zur Bildanalyse und Langzeitdokumentation kann die prophylaktische Exzision multipler Pigmentmale reduziert werden.
Bereits präoperativ kann die Dicke des Melanoms mittels hochfrequenter 20- bis 30-MHz-Sonografie mit einem hohen Maß an Übereinstimmung mit der histologisch definierten Tumordicke bestimmt werden. Dies hat Bedeutung für die Planung der Operation (Sicherheitsabstand, Entfernung des Wächterlymphknotens). Eine sorgfältige Untersuchung der das Melanom umgebenden Haut zum Ausschluss von Satelliten- und In-Transit-Metastasen sowie der gesamten Haut zum Ausschluss weiterer atypischer Pigmentmale ist unerlässlich. Weiterhin sollten präoperativ die regionalen Lymphknoten klinisch (Palpation) und ab einer Tumordicke von >1 mm sonografisch (7,5 MHz) untersucht werden. CT- oder PET-CT-Untersuchungen von Thorax und Abdomen sowie eine kernspin- oder computertomografische Untersuchung des Gehirns werden bei Tumoren mit hohem Metastasierungspotenzial wie insbesondere bei Vorliegen von Lymphknotenmetastasen empfohlen. Die Bestimmung des BRAF-Mutationsstatus aus Tumorgewebe gehört ab dem Stadium III (Haut- oder Lymphknotenmetastasen) zur Routinediagnostik. Weiterführende Genanalysen von NRAS sind klinischen Studien und von KIT mukosalen und akralen Melanomen vorbehalten.
Laborchemisch wird bei Melanomen mit einer Tumordicke >1 mm das Protein S100B im Serum bestimmt. Die Funktion der S100-Proteine (benannt nach ihrer 100 %igen Löslichkeit in gesättigter Ammoniumsulfatlösung) ist nicht vollständig bekannt, allerdings zeigen sich bei verschiedenen bösartigen Tumoren (Melanom, Schilddrüsen- und Nierenzellkarzinom) und bei Patienten mit ZNS-Affektionen, wie nach Apoplexie, erhöhte Werte. Der Tumormarker S100B ist häufig bei Progression einer Melanomerkrankung in erhöhter Konzentration nachweisbar, als Parameter zur Früherkennung einer Metastasierung ist er jedoch nicht ausreichend. Im Stadium der Fernmetastasierung sind außerdem ein Anstieg der Laktatdehydrogenase (LDH) und des C-reaktiven Proteins (CRP) im peripheren Blut prognostisch ungünstige Indikatoren.
Stadieneinteilung
Der wichtigste prognostische Parameter bei Patienten mit Melanomen ist die Tumordicke zum Zeitpunkt der Exzision. Zwischen der Tumordicke und der statistisch zu erwartenden 10-Jahres-Überlebensrate besteht ein nahezu linearer Zusammenhang. Beim Auftreten von regionalen Lymphknotenmetastasen, von Satelliten- oder In-Transit-Metastasen sowie von Fernmetastasen sinkt die Überlebensrate unabhängig von der Tumordicke des Primärtumors (Tab. 1).
Tab. 1
Klassifikation des Primärtumors beim Melanom
T-Klassifikation
Tumordicke
Weitere prognostische Parameter
Tis
 
Melanoma in situ, keine Tumorinvasion
Tx
Keine Angabe
Stadium nicht bestimmbara
T1
<1,0 mm
a: ohne Ulzeration, keine Mitosen
b: mit Ulzeration oder Mitoserate/mm2 ≥ 1
T2
1,01–2,0 mm
a: ohne Ulzeration
b: mit Ulzeration
T3
2,01–4,0 mm
a: ohne Ulzeration
b: mit Ulzeration
T4
>4,0 mm
a: ohne Ulzeration
b: mit Ulzeration
aFehlen einer Bestimmung der Tumordicke und/oder Ulzeration oder unbekannter Primärtumor
Tab. 2
N-Klassifikation der regionären Lymphknoten beim Melanom
N Klassifikation
Zahl metastatisch befallener Lymphknoten (LK)
Ausmaß der Lymphknotenmetastasierung
N1
1 LK
a: Mikrometastasierung
b: Makrometastasierung
N2
2–3 LK
a: Mikrometastasierung
b: Makrometastasierung
c: Satelliten oder In-Transit-Metastasen
N3
≥4 LK, Satelliten- oder In-Transit-Metastasen plus Lymphknotenbeteiligung
 
Das Verfahren der Bestimmung der Tumordicke als prognostischer Parameter wurde 1970 von Breslow eingeführt. Die Tumordicke, zumeist ausgemessen mit einem Netzokular und angegeben in Millimeter, ist durch den Abstand zwischen der Oberkante des Stratum granulosum und der am tiefsten in das Gewebe infiltrierenden Melanomzelle definiert.
Clark et al. beschrieben 1967 eine prognostische Klassifikation entsprechend der histologischen Eindringtiefen (Level) der Tumorzellen:
  • Level I: Tumorzellen nur in der Epidermis
  • Level II: Eindringen bis in das Stratum papillare
  • Level III: Durchsetzen des gesamten Stratum papillare
  • Level IV: bis in das Stratum reticulare
  • Level V: bis in das subkutane Fettgewebe
Der Level I definiert ein In-Situ-Melanom. Die Tumordicke nach Clark wurde jedoch weitgehend verlassen, da sie weniger reproduzierbar ist, einen exophytischen Tumoranteil nicht erfasst und der Tumordicke nach Breslow eine größere prognostische Bedeutung zukommt.
Als weitere ungünstige prognostische Kriterien gelten der histologische Nachweis einer Invasion der Tumorzellen in Lymph- oder Blutgefäße, einer Ulzeration und einer hohen mitotischen Aktivität (mitotischer Index: Mitosen/mm2). Neben der Tumordicke nach Breslow sind die Mikroulzeration und der Mitose-Index für die T-Klassifizierung des Primärtumors von Bedeutung. Die aktuell von der American Joint Committee on Cancer (AJCC) vorgeschlagene TNM-basierte Stadieneinteilung für das Melanom ist in Tab. 13 und 4 dargestellt.
Tab. 3
M-Klassifikation der Fernmetastasen beim Melanom
M-Klassifikation
Art der Fernmetastasierung
LDH
M1a
Haut, Subkutan oder Lymphknoten
Normal
M1b
Lunge
Normal
M1c
Alle anderen Organmetastasen
Jede Art von Fernmetastasierung
Normal
Erhöht
Tab. 4
Stadieneinteilung und Prognose des Melanoms. (Adaptiert nach Balch et al. 2009)
Stadium
Primärtumor (pT)
Regionäre Lymphknoten-metastasen (N)
Fernmetastasen (M)
5-Jahres-Überlebensrate
0
In-Situ-Tumoren
Keine
Keine
Nicht ermittelt
IA
≤1,0 mm, keine Ulzeration
Keine
Keine
97 %
IB
≤1,0 mm mit Ulzeration oder Mitoserate/mm2 ≥ 1
Keine
Keine
94 %
1,01–2,0 mm, keine Ulzeration
Keine
Keine
91 %
IIA
1,01–2,0 mm mit Ulzeration
Keine
Keine
82 %
 
2,01–4,0 mm, keine Ulzeration
Keine
Keine
79 %
IIB
2,01–4,0 mm mit Ulzeration
Keine
Keine
68 %
>4,0 mm, keine Ulzeration
Keine
Keine
71 %
IIC
>4,0 mm mit Ulzeration
Keine
Keine
53 %
IIIA
Jede Tumordicke, keine Ulzeration
Mikrometastasen
Keine
78 %
IIIB
Jede Tumordicke mit Ulzeration
Mikrometastasen
Keine
55 %
Jede Tumordicke, keine Ulzeration
Bis zu drei Makrometastasen
Keine
48 %
Jede Tumordicke, keine Ulzeration
Keine Lymphknoten- aber Satelliten- und/oder In-Transit-Metastasen
Keine
69 %
IIIC
Jede Tumordicke mit Ulzeration
Bis zu drei Makrometastasen
Keine
38 %
Jede Tumordicke ± Ulzeration
Vier oder mehr Makrometastasen oder kapselüberschreitender Lymphknotenbefall oder Satelliten und/oder In-transit-Metastasen mit Lymphknotenbefall
Keine
38 %
IV
  
Fernmetastasen
etwa 20 %
Ein wichtiges Kriterium in diesem Klassifikationssystem ist außerdem der Nachweis von Mikrometastasen im Sentinellymphknoten (Wächterlymphknoten).
Die in Tab. 4 aufgeführten Überlebensraten zeigen, wie gefährlich dickere Melanome sind, sie belegen aber auch, wie gut die Prognose von Patienten mit dünnen Melanomen ist. Dokumentiert man nicht nur melanombedingte Todesfälle, sondern Gesamtüberlebensraten, so ergibt sich, dass Patienten mit Melanomen bis zu einer Tumordicke (TD) von <1,5 mm statistisch im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung eine gleiche oder sogar bessere (TD <0,75 mm) Lebenserwartung haben. Dies könnte daran liegen, dass Patienten mit dünnen Melanomen auch bezüglich anderer Erkrankungen ein hohes Gesundheitsbewusstsein aufweisen und deshalb auch hier frühzeitige Diagnostik und Therapie anstreben. Möglich ist auch, dass Patienten mit dünnen Melanomen aufgrund des Krebsschocks ihre Lebensgewohnheiten ändern und fortan gesundheitsbewusster leben als die Vergleichsbevölkerung.
Bei etwa 20 % der Patienten mit Melanomen kommt es nach Exzision des Tumors zu einer Progression der Erkrankung und zur Ausbildung von Metastasen. Das Risiko von Metastasen und auch der Zeitpunkt der Erstmanifestation der Progression hängen vor allem von der Tumordicke ab. Bei einer Tumordicke von ≤1,5 mm kommt es bei 50 % der Patienten mit Metastasen zu einer Erstmanifestation der Progression innerhalb von 26 Monaten, bei einer Tumordicke von >4 mm bereits innerhalb von 10 Monaten.
Lymphknotenmetastasierung
Kommt es zu einer Progression der Erkrankung, sind bei etwa 70 % der betroffenen Patienten zunächst die regionären Lymphknoten befallen. Diese Region sollte daher im Rahmen der Nachsorge besonders sorgfältig untersucht werden (Palpation und Sonografie sowie Selbstuntersuchung durch den Patienten). Eine Lymphknotenmetastasierung deutet sich in einem oder mehreren harten, indolenten Lymphknoten an, die später zu größeren Paketen verbacken. Erst dann kommt es zu einer möglichen Mitbeteiligung der Haut. Durch nekrotischen Zerfall können Ulzerationen entstehen.
Hautmetastasierung
Sie erfolgt vom Primärtumor aus gewöhnlich zunächst lymphogen in die umgebende Haut (Satellitenmetastasen: bis zu 2 cm vom Primärtumor entfernt) (Abb. 13) oder in den Hautbereich zwischen Primärtumor und regionalen Lymphknoten (In-Transit-Metastasen). Im Stadium der Fernmetastasierung kann es zu einer hämatogenen disseminierten Hautmetastasierung kommen. Eine diffuse Melanose aufgrund zirkulierenden Melanins ist möglich (Kap. Mosaizismus und epidermale Nävi) (Abb. 14).
Hämatogene Fernmetastasierung
Diese kann in Leber, Lunge, Gehirn, Knochen und auch in Haut und Lymphknoten jenseits der In-Transit-Strecke und der regionären Lymphknoten erfolgen (Abb. 15). Jedes weitere Organ kann betroffen sein (Herz, Milz, Nebenniere, Knochenmark).
Therapie
Primärtumor
Die wichtigste Therapie des Melanoms ist die Exzision des Primärtumors mit einem definierten Sicherheitsabstand zu einem möglichst frühen Zeitpunkt. Tab. 5 zeigt die von der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft empfohlenen Sicherheitsabstände.
Tab. 5
Empfohlener Sicherheitsabstand bei der chirurgischen Exzision
Tumordicke
Sicherheitsabstand
Melanoma in situ
0,5 cm
Bis 2 mm
1 cm
>2 mm
2 cm
Bei der großen Mehrzahl der Patienten wird eine Exzision des Tumors mit primärem Wundverschluss und ohne Transplantatdeckung möglich sein.
Von einer Probebiopsie eines Melanoms ist generell abzuraten. Oft ermöglicht nur ein vollständiges Präparat eine sichere histologische Diagnose.
Wenn auch eine hohe Evidenz dafür besteht, dass eine Probebiopsie die Prognose nicht beeinträchtigt, so ist doch zu bedenken, dass dem histologischen Kriterium der Symmetrie, die nur am Gesamtpräparat beurteilt werden kann, eine herausragende Bedeutung zukommt. Ist die Diagnose eines Melanoms präoperativ unsicher, sollte zunächst mit kleinem Sicherheitsabstand, jedoch in toto, exzidiert werden (Exzisionsbiopsie). Wird histologisch die Diagnose eines Melanoms gestellt, erfolgt eine Nachexzision mit dem entsprechenden Sicherheitsabstand.
Bei sehr großen Pigmentmalen, bei einer Lentigo maligna oder auch an sehr ungünstigen Lokalisationen (Nagelorgan) kann eine Biopsie gerechtfertigt sein. Eine intraoperative Schnellschnittdiagnostik am Kryostatschnitt wird nur in seltenen Ausnahmefällen sinnvoll sein. Klinisch schwer einzuordnende Veränderungen sind oft auch histologisch schwer einzuordnen, und eine Diagnostik am fixierten, in Paraffin eingebetteten und gefärbten Präparat führt zu den besten Ergebnissen.
Bei akrolentiginösen Melanomen des Nagelorgans hat eine Amputation des Endgliedes nicht zu besseren Ergebnissen geführt als eine vollständige Exzision des Tumors. Die Amputation wird daher onkologisch nicht gefordert. In Einzelfällen kann jedoch eine Amputation des Endgliedes zu funktionell und auch kosmetisch günstigeren Ergebnissen führen als eine Exzision mit Transplantatdeckung.
Regionale Lymphknoten
Die prophylaktische Lymphknotendissektion führt zu keiner Prognoseverbesserung, sondern nur zur Gefahr erheblicher zusätzlicher Morbidität für den Patienten. Große prospektiv randomisierte Studien zeigten keinen signifikanten Prognosevorteil für die Behandelten. Von großem Interesse ist die Möglichkeit der 1992 von Morton eingeführten Darstellung und Exzision des Sentinellymphknotens (Wächterlymphknoten). Es handelt sich hierbei um jenen (gelegentlich auch mehrere) Lymphknoten, der das vom Melanom betroffene Hautareal drainiert. Dieser Lymphknoten kann mittels einer radioaktiven Substanz (Technetium99) oder/und eines Farbstoffs (Patentblau V), die in das das Melanom umgebende Hautareal injiziert werden, gezielt dargestellt werden. Der markierte Lymphknoten wird anschließend durch einen kleinen Hautschnitt selektiv entfernt und sorgfältig histopathologisch begutachtet (Hämatoxylin-Eosin- und Spezialfärbungen). Bei etwa 20–25 % der Patienten mit einer Tumordicke von >1 mm finden sich Mikrometastasen im Sentinellymphknoten. Bei diesen Patienten erfolgt häufig in einer zweiten Operation eine vollständige Dissektion der entsprechenden gesamten Lymphknotenregion. Hierbei finden sich in etwa 15 % aller Fälle weitere Lymphknotenmetastasen. Allerdings wird durch diesen Eingriff nur das Risiko eines Lokalrezidivs reduziert, während das Überleben der Patienten nach heutiger Erkenntnis nicht verlängert wird. Aufgrund der nicht unerheblichen Morbidität einer radikalen Lymphknotendissektion vor allem Lymphödem, wird daher zunehmend von dieser Operation Abstand genommen. Die prognostische Bedeutung der histologischen Untersuchung des Sentinellymphknotens bleibt aber bestehen.
Empfohlen wird die Entfernung des Sentinellymphknotens ab einer Primärtumordicke von 1 mm. Beim Vorliegen weiterer ungünstiger Prognoseparameter (Mitoserate/mm2 ≥1; Ulzeration des Primärtumors; junges Patientenalter) kann auch bei geringeren Tumordicken (ab 0,75 mm) eine Wächterlymphknotenbiopsie erwogen werden
Im Unterschied zur prophylaktischen Lymphknotenentfernung ist bei Patienten mit klinisch manifester regionärer Lymphknotenmetastasierung (Tastbefund, pathologischer Befund durch bildgebende Verfahren) eine vollständige Ausräumung der gesamten Lymphknotenregion angezeigt. Die Entfernung lediglich des pathologisch vergrößerten Lymphknotens ist nicht ausreichend.
Adjuvante Chemo- und Immuntherapie
Die Frage, ob bei Patienten mit hohem Metastasierungsrisiko eine vorbeugende (adjuvante) Therapie zu einer Prognoseverbesserung führt und somit zu empfehlen ist, gehörte zu den großen Kontroversen der vergangenen Jahrzehnte. Beispielsweise erbrachten unspezifische adjuvante Immuntherapien mit Mistelpräparaten (Mistellektin), Bacillus Calmette-Guérin (BCG) oder mit Corynebacterium parvum keinen Vorteil für die Behandelten, ebensowenig wie die adjuvante Gabe von Zytostatika wie DTIC.
Der adjuvanten Immuntherapie mit Interferon-α (IFN-α) kommt dagegen eine Bedeutung zu. Dies ist die erste Substanz, mit der in prospektiv randomisierten Studien ein Prognosevorteil bei Patienten mit Melanomen erzielt werden konnte. Nach einer aktuelleren Metaanalyse von 14 randomisierten klinischen Studien verbessert IFN-α sowohl das rezidivfreie Überleben von Melanompatienten (Risiko für ein Rezidiv senkt sich um 18 % im Beobachtungszeitraum, zumeist 5 Jahre) als auch das Gesamtüberleben (Risiko zu versterben senkt sich um 11 %). IFN-α kann daher als zugelassene Substanz Patienten mit erhöhtem Metastasierungsrisiko angeboten werden, sofern keine Kontraindikationen bestehen (unter anderem schwere Herz-, Leber-, Nierenerkrankungen, Depression). Nach wie vor gibt es aber keinen prädiktiven Marker, der die Wirksamkeit einer geplanten IFN-α-Therapie vorhersagbar macht und somit Patienten ohne einen wahrscheinlichen Therapievorteil mögliche Nebenwirkungen ersparen kann.
Bei Melanompatienten mit einer Tumordicke ≥1,5 mm ohne Nachweis von Lymphknotenmetastasen wurde die Wirkung von Niedrigdosis-IFN-α (3-mal 3 Mio. IE/Woche subkutan, Tab. 6) in mehreren prospektiv randomisierten Studien mit Behandlungsdauern zwischen 6 und 60 Monaten nachgewiesen. Allerdings zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen einer Gabe über 18 und 60 Monate, sodass derzeit in Deutschland eine Behandlungsdauer von 18 Monaten empfohlen wird. Seit Einführung der neuen AJCC/UICC-Klassifikation des Melanoms unter Berücksichtigung des Sentinellymphknotenstatus (Tab. 13 und 4) werden in neueren Studien zur adjuvanten Therapie mit IFN-α Patienten erst ab einer Tumordicke ≥2 mm eingeschlossen. Daher wird diskutiert, die Untergrenze für die IFN-α-Therapie grundsätzlich auf >2 mm Tumordicke mit Ulzeration beziehungsweise >4 mm ohne Ulzeration anzuheben.
Tab. 6
Dosierungsschemata für die adjuvante Therapie des Melanoms mit Interferon (IFN)-α
Schema
Dosis
Frequenz
Dauer
Niedrigdosisschema
3 Mio. IU s.c.
Tag 1, 3 und 5 jeder Woche
18 Monate
Hochdosisschema-Initiierung
20 Mio. IU/m2 i.v. als Kurzinfusion
Tag 1–5 jeder Woche
4 Wochen
Erhaltung
10 Mio. IU/m2 s.c.
Tag 1, 3 und 5 jeder Woche
11 Monate
Pegyliertes IFN-α2b-Initiierung
6 μg/kg/Woche
Tag 1 jeder Woche
8 Wochen
Erhaltung
3 μg/kg/Woche
Tag 1 jeder Woche
Bis zum Ende von 5 Jahren
Bei Patienten mit manifester Lymphknotenmetastasierung (Stadium III) wurden mehrere prospektiv-randomisierte Studien mit unterschiedlichen Dosierungen von IFN-α durchgeführt. Bei allen Patienten wurde zuvor die betroffenen Lymphregion operativ saniert, sodass die Therapie ebenfalls in adjuvanter Intention durchgeführt werden konnte. Die positivsten Ergebnisse liegen zur Hochdosis-IFN-α-Therapie vor (Tab. 6), was zu einer Akzeptanz als Therapiestandard in den USA und Kanada geführt hat. In verschiedenen europäischen Ländern werden dem Einsatz von Hochdosis-IFN-α aufgrund des höheren Nebenwirkungspotenzials und des Therapievorteils nur für eine begrenzte Patientengruppe oft weniger toxische Schemata vorgezogen.
Es stehen auch pegylierte Interferone mit verlängerter Halbwertszeit und nur einmal wöchentlicher Applikation zur Verfügung. Eine große prospektiv-randomisierte Studie zur Therapie mit pegyliertem IFN-α zeigte für Patienten im Stadium III eine signifikante Verlängerung des rezidivfreien Überlebens. Besonders profitierten Patienten mit Mikrometastasierung und ulzeriertem Primärtumor, für die auch das Gesamtüberleben verlängert war.
In den USA ist der Immuncheckpoint-Inhibitor Ipilimumab zur adjuvanten Therapie von Melanompatienten im Stadium III zugelassen. In einer relativ toxischen Dosierung von 10 mg/kg KG i.v. konnte eine Verlängerung des rezidivfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens im Vergleich zu unbehandelten Patienten gezeigt werden. Daten zu anderen Immuncheckpoint-Inhibitoren wie Pembrolizumab stehen aus.
Satelliten- und In-Transit-Metastasen
Bei Satelliten- und/oder In-Transit-Metastasen sollte möglichst die operative Entfernung aller Filiae im Gesunden angestrebt werden. Sind sie allerdings multipel und disseminiert vorhanden, sollte eine Strahlentherapie zur lokalen Kontrolle erwogen werden. Im Falle eines isolierten Extremitätenbefalls kann eine regionäre hypertherme Zytostatikaperfusion durchgeführt werden. Alternativ kann eine intratumorale IL-2-Injektion über mehrere Wochen versucht werden, die Ansprechraten von 80–90 % zeigt mit zum Teil länger anhaltenden Remissionen. Außerdem kommt eine Elektrochemotherapie, bei der Cisplatin oder Bleomycin intravenös in Kombination mit permeabilisierenden elektrischen Impulsen lokal eingesetzt wird, in Betracht mit Ansprechraten zwischen 70 % und 90 %. Kürzlich ist eine onkolytische Immuntherapie von lokalen Weichteilmetastasen und Lymphknotenmetastasen zugelassen worden. Es handelt sich um Talimogen laherparepvec, einem gentechnisch abgeschwächten Herpes-simplex-1-Virus, welches zusätzlich zu seiner onkolytischen Wirkung den Granulozyten-Makrophagen-koloniestimulierendem Faktor (GM-CSF) produziert. Die Substanz wird streng intraläsional in regelmäßigen Abständen appliziert.
Strahlentherapie
Die Strahlentherapie ist nur in Einzelfällen zur Primärbehandlung indiziert. Bei makroskopischem Tumor werden Gesamtdosen von 70 Gy mit einer Fraktionierung von 5-mal 2 Gy pro Woche angestrebt, bei mikroskopischem Resttumor werden 50–60 Gy Gesamtdosis empfohlen. Alternativ werden schnelle Elektronen mit einer Grenzenergie zwischen 6 und 8 MEV eingesetzt. Bei inoperablen oder nicht in sano (R1) operierten regionären Lymphknotenmetastasen wird häufig eine fraktionierte Bestrahlung bis zu einer Gesamtdosis von 50–54 Gy durchgeführt. Im Falle von Knochenmetastasen ist eine palliative Bestrahlung bei Schmerzen, bei bestehenden oder drohenden neurologischen Ausfällen oder Frakturen (Osteolysen) indiziert.
Solitäre Hirnmetasasen können operativ reseziert oder stereotaktisch bestrahlt werden. Die stereotaktische Einzeitbestrahlung wird wesentlich besser toleriert als die Ganzhirnbestrahlung, welche multiplen Hirnmetastasen oder ungünstigen Lokalisationen vorbehalten bleibt.
Fernmetastasen
Patienten mit Fernmetastasen (Organbefall, Lymphknotenmetastasen jenseits der regionalen Lymphknoten) haben eine sehr schlechte Prognose, die allerdings durch neue Therapeutika deutlich verbessert werden konnte. Patienten mit einer „limited disease“ (Metastasen in Haut, Weichteilen, Lymphknoten, Lungen) oder einem normalen Lactatdehydrogenase-(LDH)-Wert im peripheren Blut zeigen auf verschiedene Behandlungsprotokolle häufig höhere Ansprechraten und längere Überlebenszeiten als Patienten mit „extensive disease“ (Metastasen in Skelett, ZNS, Leber und anderen viszeralen Organen) oder einem erhöhten LDH-Wert.
Zunächst sollte die Möglichkeit einer chirurgischen Entfernung der Metastasen bedacht werden. Diese ist jedoch in der Regel nur sinnvoll, falls bei vertretbarer Morbidität durch die Operation die Möglichkeit einer vollständigen Entfernung der Metastasen (R0-Option) besteht.
Bei nicht operablen regionären Metastasen (Stadium III) und Fernmetastasen (Stadium IV) besteht die Indikation zu einer medikamentösen Systemtherapie (Tab. 7). Bei Vorliegen einer BRAF-V600-Mutation stehen kleinmolekulare Signalweghemmstoffe, namentlich BRAF-Inhibitoren (Vemurafenib, Dabrafanib) und MEK-Inhibitoren (Cobimetinib, Trametinib) zur Verfügung. Sie erzielen in der Kombination objektive Ansprechraten von bis 70 % und mediane Gesamtüberlebensraten von mehr als 2 Jahren. Der Nachteil ist aber die häufige Ausbildung von Resistenzen nach durchschnittlich einem Jahr Behandlung. Unabhängig von der BRAF-Mutation können alternativ oder sequenziell Immuncheckpoint-Inhibitoren in Form des CTLA4-Antikörpers Ipilimumab und der PD1-Antikörper Nivolumab und Pembrolizumab eingesetzt werden. Sie haben eine Aktivierung der körpereigenen T-Zellen für eine effektive Tumorabwehr zum Ziel. Die größten Erfolge bislang ergaben sich aus der immunonkologischen Kombination Ipilimumab und Nivolumab, die allerdings mit einer hohen Rate an autoimmun-vermittelten Nebenwirkungen auch schwereren Grades einhergehen. Die über diesen Weg erzielten Remissionen sind in der Regel lang andauernd.
Tab. 7
Medikamentöse Therapie des fortgeschrittenen Melanoms
Wirkstoff
Dosierung
Kinase-Hemmstoffe
Dabrafeniba
150 mg 2-malx tgl. p.o.
kontinuierlich
Trametiniba
2 mg tgl. p.o.
kontinuierlich
Dabrafeniba
Trametiniba
150 mg 1-0-1 tgl.p.o.
2 mg 1-0-0 tgl. p.o.
kontinuierlich
Vemurafeniba
960 mg 2-mal tgl. p.o.
kontinuierlich
Vemurafeniba + Cobimetiniba
960 mg 1-0-1 p.o.
60 mg 1-0-0 p.o.
V: kontinuierlich
C: Tag 1–21, Wiederholung Tag 29
Imatinibb
400–800 mg tgl. p.o.
kontinuierlich
Immun-Checkpoint-Blockade
Ipilimumab
3 mg/kg i.v.
Tag 1, 22, 43, 64
Nivolumab
3 mg/kg i.v.
Tag 1, Wiederholung Tag 15
Pembrolizumab
2 mg/kg i.v.
Tag 1, Wiederholung Tag 22
Ipilimumab + Nivolumab
3 mg/kg i.v.
1 (3) mg/kg i.v.
I: Tag 1, 22, 43, 64
N: Tag 1, 22, 43, 64 1 mg/kg, dann 3 mg/kg alle 2 Wochen
aNur bei Vorliegen einer BRAF-V600-Mutation
bNur bei Vorliegen einer KIT-Mutation (Exon 9, 11, 13, 17, 18), keine Zulassung!
Die seit Jahrzehnten verwendeten unterschiedlichen Chemotherapie-Protokolle (Tab. 8) sind zugunsten der neuen Onkologika weit in den Hintergrund gerückt und haben einen rein palliativen Charakter in der Dritt- und Mehrfachlinie. Bei nur geringen Ansprechraten haben sie niemals eine Überlebensverlängerung zeigen können.
Tab. 8
Mono- und Polychemotherapie des fortgeschrittenen kutanen Melanoms
Schema
Dosierung
Ansprechraten
Dacarbazin
250 mg/m2 i.v. Tag 1–5 alle 3–4 Wochen oder
800–1200 mg/m2 i.v. Tag 1 alle 3–4 Wochen
12,1–17,6 %
5,3–23 %
Temozolomid
150–200 mg/m2 oral Tag 1–5 alle 4 Wochen
13,5–21 %
Fotemustin
100 mg/m2 i.v. Tag 1, 8, und 15,
dann 5 Wochen Pause, Fortsetzung alle 3 Wochen
7,4–24,2 %
BOLD-Schema
Bleomycin 15 mg i.v. Tag 1 + 4
Vincristin 1 mg/m2 i.v. Tag 1 + 5
CCNU 80 mg/m2 p.o. Tag 1
DTIC 200 mg/m2 i.v. Tag 1–5 alle 4–6 Wochen
22–40 %
DVP-Schema
DTIC 250 mg/m2 i.v. Tag 1–5
Vindesin 3 mg/m2 i.v. Tag 1
Cisplatin 100 mg/m2 i.v. Tag 1 alle 3–4 Wochen
31,4–45 %
DVP-Schema
DTIC 450 mg/m2 i.v. Tag 1 + 8
Vindesin 3 mg/m2 i.v. Tag 1 + 8
Cisplatin 50 mg/m2 i.v. Tag 1 + 8 alle 3–4 Wochen
24 %
CarboTax-Schema
Carboplatin AUC6 i.v. Tag 1, nach 4 Zyklen Dosisreduktion AUC4
Paclitaxel 225 mg/m2 i.v. Tag 1 alle 3 Wochen
12,1 % (second line)
GemTreo-Schema
Gemcitabin 1000 mg/m2 i.v. Tag 1 + 8
Treosulfan 3500 mg/m2 i.v. Tag 1 + 8 alle 4 Wochen
33,3 % (PR + SD, Uveamelanom)
Bei akrolentiginösen Melanomen und Schleimhautmelanomen kann im Falle des Nachweises von spezifischen KIT-Mutationen der Einsatz von cKit-Inhibitoren, wie Imatinib oder Nilotinib, versucht werden. Für die Subgruppe der NRAS-mutierten Melanome haben MEK-Inhibitoren Ansprechraten von 15–23 % und ein verbessertes progressionsfreies Überleben im Vergleich zur Chemotherapie gezeigt. In klinischen Studien werden diese Substanzen mit weiteren kombiniert, um die Effektivität zu erhöhen.
Die Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie (ADO) der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft (DDG) und der Deutschen Krebsgesellschaft e.V. (DKG) hat zum Melanom detaillierte Leitlinien erstellt und führt aktuelle Therapiestudien durch (www.ado-homepage.de).
Nachsorge
Nach der Exzision eines Melanoms sollten regelmäßig Nachsorgeuntersuchungen durchgeführt werden. Der Umfang und die Frequenz dieser Untersuchungen orientieren sich an den prognosebestimmenden Tumorparametern beziehungsweise am Tumorstadium. Die Nachsorge ist in den ersten 3–5 Jahren intensiver und engmaschiger zu gestalten, da in diesem Zeitraum 90 % der Metastasen auftreten. Allerdings sind auch Spätmetastasen nicht ungewöhnlich, sodass generell eine Nachsorge über 10 Jahre empfohlen wird. Folgende Ziele werden mit Nachsorgeuntersuchungen verbunden:
  • Feststellung der Tumorfreiheit oder Früherkennung einer Progression
  • Überwachung pigmentierter Hautveränderungen zur Früherkennung von Melanomvorstufen und Zweitmelanomen
  • Psychosoziale Betreuung
  • Dokumentation der Krankheitsverläufe
  • Durchführung und Überwachung einer adjuvanten Therapie
Die Empfehlungen für die Nachsorge sind in Tab. 9 zusammengefasst und finden sich auch in den aktuellen Leitlinien wieder.
Tab. 9
Empfehlungen für die Nachsorge kutaner Melanome (Intervalle in Monaten)
Stadium
Körperliche Untersuchung
Labor S100B
Bildgebende Untersuchungenb
Jahr
1–3
4 + 5
6–10
1–3
4 + 5
6–10
1–3
4 + 5
6–10
1–3
4 + 5
6–10
IA
6
12
12
IB–IIB
3
6
6–12
6b
3
IIC–IVa
3
3
6
3
6
3
6
6
afür R0-resezierte Stadien, bnur bei korrektem pathologischem Staging mittels SLNB, sonst wie lIC, bCT bzw. MRT oder PET/CT
Bei jeder Nachsorgeuntersuchung sollte eine sorgfältige Begutachtung des Hautareals des exzidierten Melanoms erfolgen (Ausschluss von Satelliten- und In-Transit-Metastasen) sowie eine Inspektion des gesamten Integuments zur Früherkennung eines zweiten primären Melanoms oder atypischer melanozytärer Nävi. Die Patienten sollten auch zur Selbstuntersuchung angeleitet werden. Die regionären Lymphknoten werden palpiert und gegebenenfalls sonografisch untersucht.
Eine hautfachärztliche klinische Inspektion des gesamten Integuments sollte in jedem Fall lebenslang einmal jährlich erfolgen.
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