Braun-Falco's Dermatologie, Venerologie und Allergologie
Autoren
Michael Wilk und Bernhard Zelger

Mesenchymale und neuronale Tumoren

Mesenchymale und neuronale Tumoren geben sich klinisch häufig nur schwer zu erkennen. Farbe, Lage und Tastbefund der Läsion sind zur differenzialdiagnostischen Abwägung hilfreich. Entsprechend der anatomischen Lokalisation mesenchymaler Strukturen wird zwischen Neoplasien des Bindegewebes und Fettgewebes, der glatten und quer gestreiften Muskulatur, des Knorpelgewebes und Knochengewebes sowie peripheren Nervensystems unterschieden. Für die präzise Einordnung dieser Läsionen ist eine repräsentative Gewebeentnahme mit dermatohistopathologischer Untersuchung häufig unerlässlich. Hierbei haben sich zahlreiche immunhistochemische Marker bewährt. Mit Einführung der Molekularbiologie sind bei einigen Entitäten Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung und Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion zusätzlich diagnostisch hilfreich geworden. Darüber hinaus haben bei einigen malignen Neoplasien chromosomale Aberrationen prognostische und therapeutische Relevanz.

Einführung

In diesem Kapitel werden Tumoren des Bindegewebes, des Fettgewebes, der Muskulatur, des Knorpel- und Knochengewebes sowie der Nerven beschrieben. Der Schwerpunkt liegt dabei auf der Klinik mit ihren Besonderheiten und nicht auf dermatohistopathologischen Charakteristika. Probleme resultieren aus der Verwendung des Begriffs Tumor für eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, nämlich für hamartomatöse, entzündliche sowie benigne und maligne neoplastische Prozesse. Infolge dieser sprachlichen Unschärfe wird im Weiteren der Begriff Tumor zugunsten der spezifischen Krankheitsprozesse gemieden und Tumor nur mehr im ursprünglich klassisch-deskriptiven Sinn als tastbare Induration >2 cm – im Gegensatz zu Papeln (<0,5 cm) und Knoten (0,5–2 cm) – verwendet.
Während der Großteil der Veränderungen durch Klinik und Hämatoxylin-Eosin-Histologie diagnostiziert werden kann, ist in einzelnen Fällen ein immunhistochemisches Markerpanel zur Differenzierung der verschiedenen Erkrankungen notwendig (Tab. 1 und 2), im Besonderen, wenn es sich um spindelzellige, klein-rundzellige, myxoide oder pleomorph-anaplastische Läsionen handelt. Des Weiteren ist in ausgewählten Fällen der Einsatz von Zytogenetik in Kombination mit Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung oder Reverser-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion diagnostisch hilfreich – insbesondere wenn entdifferenzierte Neoplasien ihren immunhistochemischen Phänotyp verlieren. Darüber hinaus hat die Molekulargenetik bei einzelnen malignen Neoplasien neben prognostischen Gesichtspunkten wertvolle neue Therapieansätze erbracht. Chromosomale Aberrationen sind jedoch nicht generell mit einem neoplastischen Geschehen gleichzusetzen und können stattdessen bei einigen Krankheitsprozessen ein reaktives Geschehen begünstigen.
Tab. 1
Hilfreiche immunhistochemische Marker für Weichteilläsionen
Differenzierung
Mögliche Antikörper
Melanozytär
S100-Protein
MelanA, HMB45
Keratogen
AE1/3
MNF116
KL1
CAM 5.2
Adnexal
EMA
CEA
Ber EP4 (EP-CAM)
Neuroendokrin
Neuronenspezifische Enolase
Synaptophysin
Chromogranine
CK 20
Fibrozytär
CD34
Myogen
Aktin
Desmin
Myoglobin
Myosin
Caldesmon
Myogenin
MYOD1
Vaskulär
CD31
CD34
ERG
Lymphogen
D2-40 (Anti-Podoplanin)
Neurogen
S100-Protein
Neurofilament-Protein
Glial fibrilläres Protein
Perineural
EMA
Dendritisch
CD1a
Faktor XIIIa
CD34
Monozyten/Makrophagen
KP1 (CD68)
KiM1p
CD163
Lymphozytär
Kap. „Maligne Lymphome der Haut“
Tab. 2
Weitere relevante und nützliche Antikörper
Weichteiltumor
Antikörper
Epithelioidzell-Histiozytom, inflammatorischer myofibroblastischer Tumor, Rhabdomyosarkom (insbesondere alveoläres), Neuroblastom, maligner peripherer Nervenscheidentumor
ALK1
Desmoid, solitärer fibröser Tumor, niedrig-malignes myofibroblastisches Sarkom
β-Catenin
Solitärer fibröser Tumor
STAT6 und GRIA2
Niedrig malignes fibromyxoides Sarkom, sklerosierendes epithelioides Fibrosarkom, biphasisches Synovialsarkom
MUC4
Gut- und entdifferenziertes Liposarkom, einige andere hochmaligne Sarkome, wie maligner peripherer Nervenscheidentumor, Myxofibrosarkom, Rhabdomyosarkom
MDM2 und CDK4
Rhabdomyosarkom, andere Sarkome mit heterologer rhabdomyofibroblastischer Differenzierung
Myogenin (MYF4) und MYOD1 (MYF3)
Maligner rhabdoider Tumor, epithelioides Sarkom, epithelioider maligner Nervenscheidentumor, myoepitheliale Karzinome, extraskelettales myxoides Chondrosarkom, mäßig differenzierte Chordome
SMARCB1 (INI1)
Chordom
Brachyury
Osteosarkom, gutartige osteoblastäre Neoplasien, andere Sarkome mit heterologer osteosarkomatöser Differenzierung
Osteocalcin, Osteonectin, SATB2
Gut- und bösartige Nervenscheidentumoren, Klarzellsarkom, myoepitheliale Tumoren
SOX10
Die Therapie sämtlicher benigner Veränderungen ist, soweit aus diagnostischen oder kosmetischen Gründen überhaupt notwendig, die Exzision mit dem Skalpell, Abtragung durch Scherenschlag, Kaustik oder CO2-Laser. Bei klinisch unklaren Verhältnissen sollte stets eine repräsentative Probeexzision beziehungsweise die komplette Exzision vorgenommen werden, um eine einwandfreie dermatohistopathologische Beurteilung sicherzustellen; Stanz- und Shave-Biopsien/Exzisionen sind häufig nur mit Vorbehalt auszuwerten. Auf Besonderheiten einzelner Erkrankungen und maligner Neoplasien wird im Detail eingegangen.

Bindegewebe

Bindegewebe besteht aus Kollagen, elastischen Fasern und Grundsubstanz, erzeugt von Fibrozyten. Diese Zellen sind üblicherweise spindelförmig, mit schlanken Kernen und bipolaren Zytoplasmaausläufern. In aktiviertem Zustand werden sie plump, mit rund-ovalen Kernen und epithelioidem Zytoplasma (Fibroblasten), oder auch sternförmig verzweigt, mit homogen eosinophilem Zytoplasma und Expression von Aktin (Myofibroblasten).
Von Fibrozyten zu unterscheiden sind dermale dendritische Zellen, die nicht nur morphologische Ähnlichkeiten aufweisen, sondern vor allem auch bei fibrosierender Entzündung (fibrosierende Dermatitis) in frühen Stadien beteiligt sind. Faktor-XIIIa-positive Zellen finden sich dabei subepidermal um die Kapillaren in dermalen Papillen und um die postkapillären Venolen des oberen Gefäßplexus und sind beim Dermatofibrom mitbeteiligt. CD34-positive dendritische Zellen sind im Interstitium der retikulären Dermis, aber auch um Gefäße und Adnexe, weit verbreitet. CD1a- und/oder S100-Protein-positive antigenpräsentierende Zellen (Langerhans-Zellen) sind ebenfalls dendritisch und bei entzündlichen Prozessen mitbeteiligt.

Hamartome

Fibroma molle

Synonyme
Weiches Fibrom, Hautanhang, fibroepithelialer Polyp
Klinik
Die sehr häufige hamartomatöse Fehlbildung aus Bindegewebe mit variabler epidermaler, melanozytärer, vaskulärer und lipogener Mitbeteiligung kommt zumeist erstmals in der Pubertät, einzeln oder auch multipel, besonders bei übergewichtigen Personen vor. Es besteht keine Geschlechtspräferenz. Bevorzugt in mechanisch stark beanspruchten Bereichen, wie Hals, Axilla, submammär oder Leiste, entstehen hautfarbene, an der Oberfläche gefältelte und oft gestielte, weiche Papeln, selten Knoten oder Tumoren (Hautsack). Durch Stieldrehung werden sie oft durch Infarzierung rötlich bis schwärzlich und schmerzhaft (Abb. 1).
Histopathologie
Es finden sich eine leicht verbreiterte Epidermis, locker texturiertes Stroma mit Kollagen, prominenten Gefäßen und in mehr als der Hälfte reifem Fettgewebe, gestaute Gefäße, Erythrozytenextravasate und/oder hämorrhagische Infarzierung nach Stieldrehung.
Differenzialdiagnose
Melanozytärer Nävus (dermaler, Unna-Nävus), Neurofibrom, gestielte Verruca seborrhoica sind abzugrenzen.

Fibröse Papel

[Graham et al. 1965]
Synonyme
Fibrosis nodularis nasi, fibröse Nasen- oder Gesichtspapel
Klinik
Die hamartomatöse Fehlbildung besteht aus Bindegewebe mit variabler vaskulärer und follikulärer, weniger epidermaler und melanozytärer Mitbeteiligung. Zumeist einzeln, bevorzugt bei jungen Erwachsenen, zeigt sich ohne Geschlechtspräferenz vor allem im Gesicht, speziell an der Nasenspitze oder den Nasenflügeln, die hautfarbene, weißliche bis leicht bräunliche, vereinzelt auch rötliche, derbe, an der Oberfläche glatte Papel (Abb. 2).
Histopathologie
In den meisten Fällen finden sich eine umschriebene Vermehrung von Fibrozyten mit Kollagen, Gefäßen und Vellusfollikeln (perifollikuläres Fibrom), eine mäßige epidermale Verbreiterung, manchmal eine Vermehrung der epidermalen Melanozyten, gelegentlich vermehrt Lymphozyten (entzündliche fibröse Papel).
Differenzialdiagnose
Zu differenzieren sind melanozytärer Nävus (compound, Miescher), trichoblastäres Karzinom beziehungsweise Basalzellkarzinom.
Therapie
Zum Ausschluss eines Basalzellkarzinoms oder aus kosmetischen Gründen erfolgt die Exzision oder tangentiale Abtragung.

Fibrokeratom

[Bart et al. 1968]
Synonym
Erworbenes digitales Fibrokeratom
Klinik
Im Gegensatz zum ursprünglich verwandten Namen, erworbenes digitales Fibrokeratom, handelt es sich um eine sich klinisch verzögert manifestierende (tardive), hamartomatöse Fehlbildung mit epidermaler und bindegewebiger Komponente. Bei Jugendlichen und Erwachsenen, Männern häufiger als Frauen, zumeist medial oder lateral über den Fingergelenken, gelegentlich an Zehen, ganz selten an anderen Körperpartien findet sich eine – nur in Ausnahmefällen mehrere – zapfen- oder kegelförmige, hautfarbene Papel bis Knoten mit glatter, keratotischer Oberfläche (Abb. 3).
Histopathologie
Es zeigt sich eine deutlich verbreiterte Epidermis mit mächtiger Hyperkeratose ohne laterale Collerette. Das Bindegewebe ist wirbelig gebündelt, jedoch nicht sklerotisch.
Differenzialdiagnose
Rudimentäre Finger sind angeboren und weisen histologisch Nerven-, Knorpel- und Knochenanteile sowie eine Nagelanlage auf. Ähnlich sind vor allem Warzen in Abstoßung, die histologisch eine dünne Epidermis im Zentrum, eine deutliche laterale Collerette und eine Fibrosklerose der Dermis kennzeichnen.

Angiofibrom

Diese hamartomatöse Fehlbildung besteht hauptsächlich aus Gefäßen und Bindegewebe ähnlich der papillären und periadnexiellen Dermis (häufig Reaktivität auf Faktor XIIIa). Jugendliche und junge Erwachsene, ohne Geschlechtspräferenz, zeigen vor allem im Gesicht einzelne oder multiple, hautfarbene bis rötliche, derbe Papeln mit glatter, akral nicht selten warzig-rauer Oberfläche. In diesen Formenkreis gehören das Adenoma sebaceum, die Koenen-Tumoren (periunguale Fibrome) bei tuberöser Sklerose (Kap. „Genodermatosen“), die Angiofibrome und Bindegewebsnävi bei Multiplen endokrinen Neoplasien: MEN-1-Syndrom, die Papeln im Rahmen des Cowden-Syndroms (Kap. „Tumorassoziierte Genodermatosen“) ebenso wie die perlartigen Papeln der Vulva oder des Penis (Kap. „Hauterkrankungen des weiblichen Genitales“ und Kap. „Hauterkrankungen des männlichen Genitales“).

Bindegewebsnävus

Eine ausführliche Beschreibung dieses Nävus findet sich in Kap. „Infantile Hämangiome und Fehlbildungen von Gefäßen, Fettgewebe und Bindegewebe“. Neben isolierten, solitären Befunden können Bindegewebsnävi auch hinweisend auf ein Buschke-Ollendorff-Syndrom sowie eine tuberöse Sklerose sein (Kap. „Genodermatosen“).

Fibroblastärer Bindegewebsnävus

[Feraudy und Fletcher 2012]
Dieses seltene Hamartom tritt vorzugsweise bei Kindern an Stamm sowie Kopf und Hals auf. Es zeigt sich in der Regel eine solitäre, langsam wachsende, noduläre oder Plaque-förmige, gelbweiße bis gelbbraune Läsion von bis zu 2 cm Durchmesser. Histologisch liegt unter einer papillomatösen Epidermis in der retikulären Dermis übergreifend auf das subkutane Fettgewebe eine unscharf begrenzte Proliferation von faszikulär angeordneten, blanden (Myo-)Fibroblasten. Abnorm hoch gelegenes Fettgewebe wird häufig beobachtet. Die Läsion ist variabel positiv für CD34, seltener und nur fokal für Glatt-Muskel-Aktin. Differenzialdiagnostisch müssen Dermatomyofibrom, Leiomyom und Dermatofibrosarcoma protuberans bedacht werden.

Elastofibrom

[Jarvi und Saxen 1961]
Dieser seltene Tumor unter der subskapulären Faszie, gelegentlich anderswo, ist klinisch symptomlos und lässt palpatorisch zunächst an ein Lipom denken. Es sind überwiegend ältere Frauen betroffen. Histologisch finden sich neben vermehrtem und verbreitertem Kollagen auffällig verdickte, fragmentierte und gekerbte elastische Fasern, vermehrt Gefäße und Nerven. In Anbetracht des gehäuften subskapulären Auftretens und der fragmentierten elastischen Fasern wird ursächlich ein mechanisches Reibetrauma diskutiert. Andererseits erscheint wegen der Beobachtung chromosomaler Aberrationen und familiärer Häufung ein klonales Geschehen mit familiärer Prädisposition möglich.

Fibröses Hamartom der Kindheit

[Reye 1956]
Es besteht bei der Geburt oder zeigt sich im ersten Lebensjahr bei Jungen häufiger als bei Mädchen. Klassische Prädilektionsareale sind Axilla, selten Oberarm, Oberschenkel und Leiste. Der Knoten liegt in der tiefen Dermis und Subkutis, ist meist gut beweglich, gelegentlich mit Faszie oder Muskel verbacken. Histologisch finden sich in tiefer Dermis und Subkutis plexiforme Stränge aus Fibrozyten und Kollagen sowie herdförmig eingestreut rundliche Fibroblasten in myxoider Matrix begleitet von reifem Fettgewebe. Zusätzlich weisen etwa 50 % der Fälle ein pseudoangiomatöses Muster auf.

Infantile Myofibromatose

[Stout 1954]
Synonyme
Kongenital generalisierte Fibromatose, juvenile Fibromatose, juveniles Myofibrom
Klinik
Die sehr seltene Erkrankung kommt überwiegend sporadisch vor, manchmal besteht eine autosomal-dominante, selten eine autosomal-rezessive Vererbung. In der Hälfte der Fälle finden sich bereits bei der Geburt, zu 90 % innerhalb des ersten Lebensjahres, vor allem an Kopf oder distalen Extremitätenabschnitten, einzelne oder multipel generalisierte, hautfarbene bis rötliche Papeln, Plaques, Knoten bis Tumoren in Haut und Subkutis, aber auch in Knochen und inneren Organen. Mutationen im platelet-derived growth factor receptor β (PDGFRB), welcher das Wachstum mesenchymaler Zellen, einschließlich Gefäße und glatter Muskulatur fördert, wurden als Ursache der autosomal-dominanten Form der infantilen Myofibromatose gefunden. Nichtfamiliäre Verläufe weisen diese Mutation nicht auf.
Histopathologie
Man erkennt unscharf begrenzte Veränderungen mit zellreichem, Hämangioperizytom-artigem Zentrum und leiomyomatöser Peripherie. Frühe Veränderungen sind zellreich ohne Gliederung, mit zunehmender Dauer entsteht eine blass-basophile, teilweise noduläre Fibrosklerose. Immunhistochemisch reagieren die leiomyomatösen Areale SMA-positiv (SMA: smooth muscle actin), aber Desmin-negativ.
Verlauf
Solitäre, gut umschriebene Herde bei Kindern und Erwachsenen sind vermutlich benigne Neoplasien. Bei diffuser Haut- oder subkutaner Beteiligung ist der Verlauf bei langsamer Regression über Jahre günstig, mit Ausnahmen bei Mitbeteiligung innerer Organe, wie Lunge oder Herz.
Therapie
Kleine Veränderungen sollten engmaschig beobachtet oder exzidiert werden. Bei diffuser Erkrankung kommt eine systemische Chemotherapie in Betracht, möglicherweise in Zukunft auch mit Imatinib – ein Tyrosinkinase-Inhibitor, der auch schon bei anderen Tumoren erfolgreich eingesetzt wurde.

Entzündungen

Dermatofibrom

Synonyme
Dermatofibroma lenticulare, Histiozytom, hartes Fibrom, Fibrome en pastille
Klinik
Es handelt sich um eine umschriebene, entzündliche Bindegewebsreaktion, oft im Anschluss an einen Insektenstich, Follikulitis, rupturierte infundibuläre Zyste, Mikrotrauma oder ohne offenkundig erkennbare Ursache. Es ist weit verbreitet bei nahezu jedem Erwachsenen, bevorzugt bei Frauen im jungen Erwachsenenalter an den Beinen. Einzeln, manchmal multipel (zum Beispiel bei systemischem Lupus erythematodes, HIV/AIDS oder iatrogener Immunsuppression), entweder regellos oder herdförmig gruppiert finden sich graubräunliche, leicht erhabene bis eingesunkene, linsenförmige, derbe Papeln bis Knoten mit mäßig scharfer Begrenzung. Bei seitlichem Druck zwischen Daumen und Zeigefinger versinkt die Veränderung leicht in die Tiefe (Fitzpatrick-Zeichen [Fitzpatrick und Gilchrest 1977]), während sich melanozytäre Nävi vorwölben.
Üblicherweise sind sie asymptomatisch, manchmal bestehen Juckreiz oder durch rasches Wachstum nach Einblutung leichte Schmerzen. Je nach Entwicklungsstadium ist die Farbe anfänglich mehr rötlich (Granulationsgewebe), dann bräunlich (epidermales Melanin), schwärzlich (dermales Hämosiderin) bis gelblich (fettspeichernde Makrophagen) und schließlich hautfarben (Fibrose bis Sklerose) (Abb. 4 und 5). Gelegentlich präsentieren sie sich als Plaque, Knoten oder Tumor, in seltenen Einzelfällen bis zur Größe einer Handfläche (Riesendermatofibrom). Eine weitere seltene klinische Variante mit schrotkornartiger Streuung von Papeln in einer umschriebenen Region, oft dem Oberschenkel, ist das Riesenzellangiohistiozytom [Smith und Wilson Jones 1985; Smolle et al. 1989].
Histopathologie
Die Silhouette eines Dermatofibroms ist charakteristisch. Dabei zeigt sich eine unscharf begrenzte Veränderung aus wirbelig-gebündelten Fibrozyten und Kollagen, letzteres besonders prominent in der Peripherie und mit typisch epidermaler und melanozytärer, oftmals auch adnexaler Hyperplasie oberhalb der Veränderung (Fehlinterpretation als Basalzellkarzinom möglich). Zudem besteht ein variables, diffus bis peripher betontes Infiltrat aus Lymphozyten. Je nach Stadium finden sich anfänglich gefäßreiches Granulationsgewebe (sklerosierendes Hämangiom), Erythrozytenextravasate mit Eisen- (aneurysmatisch fibröses Histiozytom) und/oder Lipidspeicherung in Makrophagen (xanthomatisiertes Histiozytom) und schließlich Fibrose bis Sklerose mit wenig Fibrozyten (subepidermal kutane Fibrose) oder Sklerose (sklerotisches Dermatofibrom).
Zahlreiche Varianten sind durch histopathologische Besonderheiten gekennzeichnet, so tief eindringende Dermatofibrome unter Mitbeteiligung des Pannikulus, atrophe Dermatofibrome mit markanter Verschmälerung der Dermis oder das pseudosarkomatöse Dermatofibrom mit Monsterzellen durch bizarre, mehrkernige Riesenzellen. Das Epithelioidzellhistiozytom ist durch epithelioide Zellen gekennzeichnet und weist im Gegensatz zu anderen Dermatofibromen gehäuft eine Expression von EMA und ALK auf, womit möglicherweise kein Zusammenhang mit konventionellen Dermatofibromen besteht.
Schließlich können der Nachweis intrazytoplasmatischer eosinophiler Globuli (Dermatofibrom mit intrazytoplasmatischen Globuli) zu einer Verwechselung mit der infantilen digitalen Fibromatose führen, was die Wichtigkeit einer klinisch-pathologischen Korrelation und adäquaten Gewebsentnahme, nach Möglichkeit die komplette Exzision, auch bei Dermatofibromen unterstreicht.
Molekularbiologisch werden in einigen Fällen von Dermatofibromen Fusionen gefunden, die das Proteinkinase-C-Gen involvieren. Diese Gendefekte können Ursache für die abnorme entzündliche Reaktion sein, oder werden als Indiz für ein neoplastisches Geschehen gewertet, das histopathologisch einer entzündlichen Reaktion täuschend ähnlich sein kann. Dies betrifft insbesondere auch seltene atypische, maligne „Dermatofibrome“, die häufig zellreich, aneurysmatisch oder pseudosarkomatös aussehen. Insbesondere zellreiche, an Kopf/Hals auftretende Dermatofibrome können infiltrativ wachsen und bei blander Zytologie ein klinisch aggressives Verhalten mit Rezidiven und selten Metastasierung aufweisen. Es ist anzunehmen, dass es sich bei diesen Varianten um ein primär neoplastisch-malignes Geschehen handelt. Diese Auffassung wird durch eine proportionale Zunahme der chromosomalen Aberrationen mit klinischer Aggressivität der Läsionen unterstrichen.
Differenzialdiagnose
Dermatofibrome werden nicht selten als melanozytäre Nävi verkannt. Frühe entzündliche Stadien imitieren Spitz-Nävus, Mastozytom oder Xanthogranulom, eine starke Einblutung mit blauschwarzer Farbe ein Melanom. Das Riesendermatofibrom sowie das tief eindringende Dermatofibrom müssen vom Dermatofibrosarcoma protuberans, das atrophe Dermatofibrom mit Teleangiektasien, zumeist an der Schulter, vom superfiziellen Basalzellkarzinom und das gruppierte Riesenzellangiohistiozytom vom Morbus Kaposi und bazillärer Angiomatose abgegrenzt werden.
Therapie
Es erfolgt keine Behandlung oder die Exzision zur differenzialdiagnostischen Abklärung oder aus kosmetischen Gründen.

Dermatomyofibrom

[Hügel 1991]
Synonyme
Plaqueartige dermale Fibromatose, Hügel-Tumor
Die sehr seltene, solitäre, nur in Ausnahmefällen multiple Veränderung betrifft häufig junge Frauen und äußert sich mit einer derben Plaque bevorzugt an Schulter und Oberarm sowie in der Axilla. Histologisch zeigt sich eine Spindelzellläsion mit myofibroblastischer Differenzierung, und ist positiv für α-SMA (smooth muscle actin). Der nosologische Status ist umstritten, entweder eine Variante eines Dermatofibroms oder ein tardives Hamartom. Die wichtigste Differenzialdiagnose ist auch hier das Dermatofibrosarcoma protuberans sowie das plaqueartige, CD34-positive dermale Fibrom.

Sklerotisches Fibrom

[Rapini und Golitz 1989]
Synonym
Kollagenom
Das sklerotische Fibrom tritt sowohl solitär als auch multipel als ein Charakteristikum des Cowden-Syndroms auf (Kap. „Tumorassoziierte Genodermatosen“). Die hautfarbenen Papeln bis Knoten zeigen die Kriterien eines sklerotischen Dermatofibroms mit zwiebelschalenartiger Sklerose. Sklerotische Fibrome entsprechen dem Endstadium eines Dermatofibroms.

Oberflächliche Fibromatosen

Dazu zählen die sehr häufige (1–2 % der Gesamtbevölkerung) palmare Fibromatose (Morbus Dupuytren), die gelegentlich beobachtete plantare Fibromatose (Morbus Ledderhose) sowie die seltene penile Fibromatose (Induratio penis plastica). Sie werden an anderer Stelle behandelt (Kap. „Erworbene Bindegewebserkrankungen“).

Desmoplastisches Fibroblastom

[Evans 1995]
Seltener, gutartiger, meist subkutan gelegener, asymptomatischer Knoten oder Tumor, überwiegend bei älteren Männern an Extremitäten, Schulter und Rücken auftretend. Histologisch liegt ein vergleichsweise gut umschriebener, gelegentlich das Fettgewebe und/oder die Gefäße infiltrierender Tumor vor, der neben reichlich eosinophiler Matrix nur eine spärliche (myo-) fibroblastäre Komponente aufweist. Eine t(2;11)(q31;q12) sowie t(11;17)(q12;p11.2) Translokation sind charakteristisch.

Kalzifizierendes aponeurotisches Fibrom

[Keasbey 1953]
Synonym
Juveniles aponeurotisches Fibrom
Ähnlich wie bei den oberflächlichen Fibromatosen liegt eine fibrosierende Dermatitis im ausgebrannten Narbenstadium vor. Auch diese Entität betrifft bevorzugt die Handflächen, jedoch von Jugendlichen und jungen Erwachsenen, ist schmerzhaft, zeigt histologisch Kalk und Knorpel neben zahlreichen Fibroblasten und neigt manchmal zu spontaner Regression. Molekularbiologisch wurde eine spezifische FN1-EGF-Fusion mit Expression des epidermal growth factor (EGF) beschrieben.

Nuchales Fibrom

[Lister et al. 1988]
Synonym
Collagenosis nuchae
Hier liegt ebenfalls eine fibrosierende Dermatitis im ausgebrannten Narbenstadium vor. Bei Erwachsenen zeigt sich im Nacken oder zwischen den Schulterblättern eine unscharf begrenzte, dermale bis subkutane Plaque oder ein Knoten; bei Mitbeteiligung von Nerven entstehen Schmerzen. Histologisch findet sich eine Verdrängung von Fettgewebe durch Kollagen und vergleichsweise wenige Fibrozyten, manchmal eine Verschmelzung mit dem Ligamentum nuchae.
Differenzialdiagnose
(Spindelzell-)Lipom sowie Elastofibrom sind hier zu beachten.

Infantile digitale Fibromatose

[Frank 1908; Reye 1956]
Sie manifestiert sich bei Geburt oder im ersten Lebensjahr. Im Gegensatz zu anderen fibrösen Läsionen der Kindheit findet sich bei Mädchen häufiger als bei Jungen dorsal an den Fingern und Zehen, jedoch nahezu nie an Daumen oder Großzehe, eine hautfarbene bis rötliche Papel oder ein Knoten, manchmal multipel, gelegentlich schmerzhaft und bewegungseinschränkend. Histologisch zeigt sich eine unscharf umschriebene Veränderung aus Faszikeln von Myofibroblasten mit Aktin-positiven, paranukleären zytoplasmatischen Einschlüssen.
Nach Exzision kommt es sehr häufig (60 %) zu Rezidiven. Wegen langsamer Spontaninvolution ist Zuwarten sinnvoll (Abb. 6).

Juvenile hyaline Fibromatose

Das sehr seltene Krankheitsbild manifestiert sich zwischen dem 2. Lebensmonat und dem 4. Lebensjahr mit multiplen, oft periartikulären, sehr derben Knoten oder Tumoren aus homogen eosinophilem fibrosklerotischen Kollagen mit wenigen Fibrozyten (Kap. „Amyloidosen und Hyalinosen“).

Gingivale Fibromatose

Die Krankheit tritt spontan oder autosomal-dominant, seltener autosomal-rezessiv bei Jugendlichen ohne Geschlechtspräferenz auf. Die Patienten können Schwierigkeiten beim Sprechen und Essen haben. Manchmal wird eine Assoziation mit diversen Symptomen bei verschiedenen Syndromen gefunden. In diesem Zusammenhang für den Dermatologen augenfällig ist die Hypertrichose beim Gingivale-Hyperplasie/Hypertrichose-Syndrom (OMIM 135400) oder Ramon-Syndrom (OMIM 266270).
Differenzialdiagnose
Häufige Gingivahyperplasie (Kap. „Erkrankungen der Lippen und der Mundhöhle“) durch Pharmaka wie Kalziumkanalblocker, Phenytoin oder Ciclosporin.

Noduläre Fasziitis

[Konwaler et al. 1955]
Synonyme
Fasciitis nodularis pseudosarcomatosa, kutane pseudosarkomatöse Fibromatose
Klinik
Es handelt sich um eine häufige entzündliche Erkrankung der Subkutis und der tiefen Weichteile mit Vorherrschen von Fibrozyten/Fibroblasten, vergleichbar dem Dermatofibrom in der Dermis, oft assoziiert mit einem Trauma. Bei jungen Erwachsenen entstehen an Armen, vor allem am Unterarm, daneben an Kopf, Hals oder Thorax, hingegen seltener an Beinen, innerhalb von Wochen auf einige Zentimeter wachsende, hautfarbene, mäßig scharf umschriebene, derbe Tumoren, subkutan oder tiefer und mit der Faszie verwachsen. Nach Persistenz über einige Wochen, sofern nicht vorher exzidiert, kommt es langsam zur Involution. Bei Kindern kann sich als Sonderform die kraniale Fasziitis an der Schädelkalotte entwickeln.
Histopathologie
Man unterscheidet nach Lokalisation subkutane, fasziale und intramuskuläre, nur äußerst selten dermale Varianten. Unscharf begrenzte, lobulär bis polyzyklische Veränderungen bestehen anfänglich aus locker texturierten, sternförmigen (Myo-) Fibroblasten mit viel Muzin, wenig Kollagen und guter Vaskularisation (Fibroblastenkultur-artiger Aspekt; Fehlinterpretation als niedrig malignes Fibrosarkom oder Morbus Kaposi möglich). In späteren Stadien dominiert ein storiformer Aufbau mit Fibrosklerosierung, manchmal mit Osteoid. Es gibt zahlreiche Varianten, einschließlich der intravaskulären Fasziitis, proliferativen Fasziitis mit ganglionartigen Fibroblasten durch prominent eosinophiles Zytoplasma und einer proliferativen Myositis. Mit Verkalkung oder Verknöcherung entstehen die ossifizierende Fasziitis und die Myositis ossificans. Bei inkompletter Exzision kommt es selten zum Rezidiv.
Molekularbiologisch wurde ein MYH9-USP6-Fusionsgen gefunden, vermutlich – ähnlich wie bei Dermatofibromen – ein Gendefekt, der einen reaktiv entzündlichen Prozess begünstigt.

Benigne Neoplasien

Fibrom der Sehnenscheide

[Chung und Enzinger 1979]
Im mittleren Erwachsenenalter entsteht an Finger-, Hand- oder Fußgelenk in der Nähe von Sehnenscheiden eine gut umschriebene, gelegentlich schmerzhafte, hautfarbene, derbe Papel, Knoten oder Tumor. Die Epidermis ist vorgewölbt, leicht atrophisch mit Verlust des Hautlinienreliefs.
Histopathologie
Histologisch findet sich eine scharf begrenzte, rund-ovale Veränderung aus Fibrozyten, fibrosklerotischem Kollagen, Muzin mit guter Vaskularisation. Seltene Fälle mit blütenartigen Riesenzellen werden als pleomorphe Fibrome beschrieben. Gelegentlich kommt es zum Rezidiv nach Exzision. Molekularbiologisch wurde neben der bekannten t(2;11)(q31-32;q12)-Aberration kasuistisch eine weitere chromosomale Translokation t(9;11)(p24;q13-14) beschrieben. Gleichwohl handelt es sich auch hier am ehesten um einen reaktiven Prozess, zumal multiple Verläufe – wenngleich selten – vorkommen.

Benigner Riesenzelltumor der Sehnenscheide

[Chassaignac 1852]
Synonym
Benignes Riesenzellsynovialom
Klinik
Er entsteht häufig bei Frauen zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr an Fingern und Händen als ein langsam wachsender, höckrig-derber Knoten oder Tumor, überwiegend im Bereich der Fingergelenke und Sehnenscheiden (Abb. 7).
Histopathologie
Man findet einen lobulären, gut umschriebenen Knoten mit Spalten gegenüber dem umgebenden komprimierten Bindegewebe und Verbindung zur Sehnenscheide. Neben Fibrozyten, Kollagen und guter Vaskularisation sind Riesenzellen mit 50 und mehr Kernen charakteristisch, daneben schaumige Makrophagen, Siderophagen und spaltförmige Retraktionsartefakte. Eine Verwandtschaft zu Fibromen der Sehnenscheide wird diskutiert, allerdings fehlen dabei Riesenzellen und Makrophagen.
Abzugrenzen von dieser gutartigen, lokalisierten Form ist die diffuse intra- oder extraartikuläre Variante, die bei vergleichbarer, jedoch mehr diffus wachsender Histologie ein lokal aggressives Verhalten aufweist. Maligne Verläufe sind hierbei äußerst selten und bei Rezidiven der diffusen Form zu bedenken. Molekularbiologisch zeigen lokalisierte und diffuse Form überwiegend Translokationen des koloniestimulierenden Faktor-1-Gens (CSF1) auf Chromosom 1 mit COL6A3 auf Chromosom 2. Die damit verbundene Überexpression von CSF1 ist Ziel von Studien zur medikamentösen Intervention insbesondere bei inoperablen Verläufen. Einige Fälle weisen hingegen eine Trisomie 5 und/oder 7 auf.
Therapie
Die Exzision der benignen, lokalisierten Form ist kurativ. Wegen der Nähe zu Nerven und Gelenken ist eine komplette Exzision allerdings nicht selten schwierig. Rezidive sind daher häufig (20–45 %). Kooperation mit Handchirurgen ist erforderlich.

Plaqueartiges CD34-positives dermales Fibrom

[Rodriguez-Jurado et al. 2004]
Synonym
Medallionartiges Hamartom dermaler Dendrozyten
Sehr seltene Veränderung ohne Geschlechtspräferenz häufig bei Kindern, aber auch bis ins hohe Alter auftretend. Bis mehrere Zentimeter große rötlich braune, gleichförmige Flecken bis Plaques, klinisch als Dermatofibrom, melanozytärer Nävus oder flache Verruca seborrhoica imponierend. Histologisch zeigt sich eine bandförmige, homogen-gleichförmige storiforme Spindelzellläsion der oberen retikulären Dermis mit vermehrten Kollagenfasern, leicht ektatischen Gefäßen und Verringerung elastischer Fasern, nur in Ausnahmefällen die Septen des subkutanen Fettgewebes involvierend, deutlich positiv für CD34, molekulargenetisch kein Nachweis eines Fusionsproteins COL1A1-PDGFB wie für Dermatofibrosarcoma protuberans typisch.

Pleomorphes Fibrom

[Kamino et al. 1989]
Diese Läsion wird nur histologisch diagnostiziert. Klinisch liegt ein kuppelförmig bis polypoider Knoten vor, üblicherweise für Fibroma molle gehalten. Histologisch zeigen die spindelförmigen Zellen auffallende Pleomorphie, sie exprimieren Vimentin und Aktin entsprechend Fibroblasten beziehungsweise Myofibroblasten. Einige dieser Läsionen weisen eine adipozytäre Komponente auf, was zu Verwechselungen mit dem atypischen lipomatösen Tumor/gut differenzierten Liposarkom führen kann – letzteres weist jedoch charakteristische molekularbiologische Veränderungen auf.
Therapie
Exzision ist kurativ.

Akrales Fibromyxom

[Fetsch et al. 2001]
Synonyme
Digitales Fibromyxom, zelluläres digitales Fibrom
Das akrale Fibromyxom ist eine solitäre, polypoide, häufig periunguale und gelegentlich schmerzhafte Läsion bei Erwachsenen, Männer mehr als Frauen. Besonders häufig betroffen ist die Großzehe, jedoch werden auch palmare und plantare Verläufe beobachtet. Periungual gelegene Läsionen können neben Nagelveränderungen auch Knochendeformitäten aufweisen. Histopathologisch liegt eine faszikulär bis storiforme Proliferation von Fibroblasten in myxoidem und/oder kollagenösem, gefäßreichem Stroma vor. Immunhistologisch wird neben EMA und CD99 insbesondere CD34 exprimiert.

Kutanes (Angio-)Myxom

[Lund 1957; Headington 1976]
Kutane (Angio-)Myxome wurden insbesondere im Kontext mit dem autosomal dominanten Carney-Syndrom (Kap. „Melanotische Flecke und melanozytäre Nävi“) bekannt. Ihre Kenntnis ist wichtig, da sie als initialer Marker dieses Syndroms entstehen können, das neben multiplen Lentigines und endokriner Überaktivität auch kardiale Myxome aufweist. Solitäre kutane Myxome treten häufig im Kopf-/Halsbereich und Stamm bei Erwachsenen auf und präsentieren sich als langsam wachsende rötliche Papel bis Knoten. Histopathologisch findet sich eine unscharf begrenzte, multilobuläre myxoide Läsion in Dermis und Subkutis, die von spärlichen, spindeligen Fibroblasten und reichlich kapillären Gefäßen durchzogen wird. Gelegentlich werden degenerative Zellatypien sowie eine intraläsionale epitheliale Komponente beobachtet. Rezidive sind bei inkompletter Exzision häufig.

Maligne Neoplasien

Dermatofibrosarcoma protuberans

[Darier und Ferrand 1924]
Klinik
Mit einer Prävalenz von 1/100.000 Personen ist es das häufigste Sarkom der Haut. Bei Erwachsenen tritt es ohne Geschlechtspräferenz bevorzugt am Rumpf, besonders im Schulterbereich, auf, selten auch bei Kindern (5 % aller Fälle), exzeptionell kongenital. Anfänglich besteht eine hautfarbene bis leicht rötliche, derbe Plaque mit unscharfer Begrenzung, aber noch guter Verschiebbarkeit gegenüber der Umgebung. Später entstehen Vorgebirgs-ähnliche, über das Hautniveau erhabene Knoten und Tumoren, manchmal erodiert bis exulzeriert, mit polyzyklischer Begrenzung und schließlich Verbackung mit der Muskulatur. Die Tumoren wachsen langsam über Jahre und sind asymptomatisch (Abb. 8).
Histopathologie
Die Dermis ist diffus, faszikulär bis wirbelig mit schlanken Spindelzellen, die dendritische Zellausläufer haben, durchsetzt; Kollagen ist variabel beigemengt. Anfänglich zeigen sich geringe Atypien, aber eine unscharfe und irreguläre Begrenzung, besonders deutlich im Bereich der Subkutis, mit septal betontem Hühnerleitermuster oder mehr lobulär betontem Netzmuster. Immunhistochemisch ist die Neoplasie diffus positiv auf CD34 und zeigt zytogenetisch die Formation eines COL1A1-PDGFB-Fusionsproteins. Zahlreiche Varianten – abhängig von Alter, Lokalisation, zeitlichem Verlauf und histologischen Besonderheiten – sind bekannt. Im pigmentierten Dermatofibrosarcoma protuberans (Bednar-Tumor [Bednar 1957]) sind dendritische Melanozyten eingestreut, das myxoide Dermatofibrosarcoma protuberans ist massiv myxoid aufgelockert, die sarkomatöse Variante pleomorph-storiform mit vermehrten Mitosen; die beiden letzteren Varianten können die Reaktivität auf CD34 verlieren. Gelegentlich wird insbesondere bei der fibrosarkomatösen Variante die Induktion myoider Knoten und/oder Gefäßhypertrophien beobachtet, deren Kenntnis bei der Abgrenzung zu myoiden Tumoren wichtig ist. Das Riesenzellfibroblastom [Shmookler et al. 1989], besonders bei Kindern und Jugendlichen, ist durch bizarre Riesenzellen, viel Muzin und artifizielle, Gefäßektasien-ähnliche Spalten gekennzeichnet.
Differenzialdiagnose
Frühe Formen werden mit Narben oder Keloiden verwechselt. Dermatofibrome, wie das Riesendermatofibrom und das tief eindringende Dermatofibrom, sind häufig Faktor-XIIIa-positiv und CD34-negativ. Klassische Fibrosarkome sind CD34-negativ und weisen kein COL1A1-PDGFB-Fusionsprotein auf, was bei der Abgrenzung von der sarkomatösen Variante des Dermatofibrosarcoma protuberans hilfreich sein kann.
Therapie
Sie besteht in der Exzision mit etwa 3 cm Sicherheitsabstand im Gesunden. Bei ungenügend weiter Exzision treten bis zu 50 % Rezidive auf. Daher wird eine mikroskopisch kontrollierte Chirurgietechnik empfohlen. Eine Metastasierung erfolgt selten (<5 %) in regionale Lymphknoten und Lunge, vor allem nach mehrfachen Rezidiven sowie bei entdifferenzierten myxoiden oder sarkomatösen Varianten (15 %). Mit Imatinib (400 mg tgl.) besteht ein moderner über Signaltransduktionsinhibitoren der Tyrosinkinase wirkender, konservativ-onkologischer Therapieansatz, der bislang palliativ oder kombiniert palliativ-operativ bei fortgeschrittenen Fällen mit zumindest temporär erstaunlichen Reduktionen der Tumorlast einherging.

Myxofibrosarkom

[Weiss und Enzinger 1978]
Dieses subkutan oder tiefer gelegene Fibrosarkom bevorzugt Männer ab 60 Jahren, tritt an den Beinen auf und zeigt multilobuläre Knoten oder Tumoren, scheinbar wohl umschrieben, jedoch vielfach mit Satellitenherden. Bei zu oberflächlich erfolgter Biopsie kann fälschlich ein Myxom diagnostiziert werden.
Histologisch findet sich ein weites Spektrum von anfänglich stark myxoiden Läsionen mit mäßigen Atypien und großbogig gestreckten Gefäßen bis zu anaplastisch-pleomorph-storiformen Varianten (ursprünglicher Name: myxoides, malignes, fibröses Histiozytom). Ähnlich dem Dermatofibrosarcoma protuberans sieht man irreguläre Ausläufer, aus denen in einiger Distanz Satelliten entstehen, ebenso wie Rezidive bei inadäquater Exzision (normal >3 cm). Molekularbiologische Untersuchungen zeigen komplexe, intratumoral heterogene Karyotypen, wobei entdifferenzierte Tumoren zunehmende zytogenetische Aberrationen aufweisen. Je nach Differenzierungsgrad treten bis zu 30–50 % Metastasen in Lymphknoten und Lunge auf. Wichtigste Differenzialdiagnose ist das myxoide Liposarkom (Abb. 9).

Weitere Fibrosarkome

Die Häufigkeit des erwachsenen Fibrosarkoms hat mit der Entwicklung von Immunhistologie und Molekulargenetik deutlich abgenommen, da sich in den meisten Fällen eine spezifische Differenzierung nachweisen lässt. Unterschieden werden in der aktuellen WHO-Klassifikation folgende Formen:
  • Niedrig malignes myofibroblastisches Sarkom
  • Myxoinflammatorisches fibroblastisches Sarkom
  • Infantiles Fibrosarkom
  • Erwachsenes Fibrosarkom
  • Niedrig malignes fibromyxoides Sarkom (Evans-Sarkom)
  • Sklerosierendes epithelioides Fibrosarkom
Das niedrig maligne myofibroblastische Sarkom wird bei Erwachsenen insbesondere im Bereich der Extremitäten und Zunge/Mundhöhle beobachtet. Das myxoinflammatorische fibroblastäre Sarkom tritt bei Erwachsenen insbesondere an den Extremitäten und hier vor allem an den Fingern auf. Molekulargenetisch ist ein TGFBR3-MGEA5-Fusionsgen charakteristisch, das auch beim hämosiderotischen fibrolipomatösen Tumor und pleomorphen hyalinisierenden angiektatischen Tumor angetroffen wird. Das im oberflächlich und tiefen Weichteilgewebe sowie Kopf-/Halsbereich auftretende infantile Fibrosarkom zeigt bei histologischen Ähnlichkeiten zum erwachsenen Fibrosarkom eine charakteristische, aber auch beim kongenitalen mesoblastischen Nephrom anzutreffende ETV6-NTRK3-Genfusion. Das überwiegend im tiefen Weichteilgewebe anzutreffende erwachsene Fibrosarkom weist hingegen uneinheitliche molekulare Befunde auf und ist hierfür durch eine charakteristische Histopathologie mit Fischgräten-ähnlichen Tumorzellverbänden gekennzeichnet. Niedrig maligne fibromyxoide Sarkome sind seltene, überwiegend subfaszial an proximalen Extremitätenabschnitten und Stamm auftretende Weichteilsarkome, bevorzugen junge Erwachsene und zeigen zumeist FUS-CREB3L2- oder wesentlich seltener FUS-CREB3L1-Genfusionen. Das im tiefen Weichteilgewebe und häufig an der unteren Extremität wachsende sklerosierende epithelioide Fibrosarkom wird teilweise mit ihnen verwandt gesehen – beide exprimieren immunhistologisch MUC4, ein hierfür sensitiver Marker bei der Abwägung hinsichtlich anderer Spindelzelltumoren wie epithelioiden Weichteiltumoren.

Desmoide

Desmoide sind eine hochdifferenzierte, niedrig maligne Form des Fibrosarkoms. Sie treten oft nach Trauma oder vorausgegangenen Operationen in Narben auf und sind histologisch ähnlich wie palmare, plantare und penile, vielfach auch oberflächlich genannte Fibromatosen. Man sprach daher auch von tiefen Fibromatosen. Dies ist jedoch irreführend, da erstere eine entzündliche und letztere eine neoplastische Erkrankung darstellen. Betroffen sind junge Erwachsene, Frauen häufiger als Männer, mit tief sitzenden Knoten bis Tumoren. Unterschieden werden die extraabdominelle Form (60 %) an Rumpf (ohne Abdomen) und proximalen Extremitätenabschnitten, die abdominelle Form (25 %) nach Schwangerschaft oder Kaiserschnitt sowie intraabdominelle Formen (15 %) bei familiärer adenomatöser Polypose oder Gardner-Syndrom (Kap. „Tumorassoziierte Genodermatosen“).
Bei Kindern entspricht den Desmoiden vermutlich die infantile, desmoidähnliche Fibromatose. Histologisch finden sich lang gestreckte Faszikel von mäßig atypischen Fibrozyten, umgeben von Muzin, Fibrose und Sklerose mit unscharfer Begrenzung und irregulären Ausläufern. Immunhistologisch ist die Färbung mit β-Catenin hilfreich. Die Anreicherung von β-Catenin im Zellkern bei Desmoiden wird auf Genmutationen (β-Catenin- [CTNNB1] sowie Adenomatöse-Polypose-Gen [APC]) zurückgeführt und wird sowohl bei sporadischen als auch syndromgebundenen Verläufen angetroffen.
Zu beachten ist, dass dieser Marker auch in 20–40 % bei solitären fibrösen Tumoren und 30 % bei niedrig malignen myofibroblastischen Sarkomen exprimiert wird.
Differenzialdiagnose
Hypertrophe Narbe, Keloid sind hier zu beachten.
Therapie
Eine weite Exzision (>3 cm) ist erforderlich, bei ausgedehnteren Tumoren oder Rezidiven ist auch Radiotherapie zu erwägen. Schlägt auch dies fehl, sind Versuche mit Chemotherapie oder Hormonbehandlung indiziert. Auch hier gibt es zumindest Teilerfolge mit dem Tyrosinkinase-Inhibitor Imatinib.

Solitärer fibröser Tumor

[Klemperer und Rabin 1931]
Viele dieser Neoplasien wurden vormals als Hämangioperizytome klassifiziert. Neben der Hauptlokalisation, der Pleura, kommt der Tumor überall, so auch in der Haut und Subkutis, vor und wird dann als extrapleuraler fibröser solitärer Tumor bezeichnet.
Histopathologie
Histologisch liegt ein „patternless“ Reaktionsmuster vor mit blanden Spindelzellen sowie undifferenzierten perizytenähnlichen Zellen in Hämangioperizytom-artigem Hintergrund mit ähnlich einem Hirschgeweih verzweigten Gefäßen. Die Läsion ist regelhaft CD34-positiv, während ungefähr 50 % der Fälle auch CD99 und bcl2 exprimieren. Neben GRIA2 wird wegen der nachfolgend genannten Genfusion insbesondere auch STAT6 exprimiert. Histologisch kann dieser Tumor mit einem Dermatofibrosarcoma protuberans verwechselt werden, das ebenfalls CD34-positiv ist und darüber hinaus in 75 % der Fälle GRIA2 exprimiert. Solitäre fibröse Tumoren weisen NAB2-STAT6-Genfusionen auf, die aus Umlagerungen auf Chromosom 12q hervorgehen.
Therapie
Die großzügige komplette Exzision ist Therapie der Wahl, da in etwa 10–20 % auch morphologisch blande Tumoren sich aggressiv verhalten, rezidivieren und metastasieren können. Radio- und Chemotherapie haben nur untergeordneten Stellenwert.

Hämosiderotischer fibrolipomatöser Tumor

[Marshall-Taylor und Fanburg-Smith 2000]
Klinik
Die Kenntnis dieses Tumors ist wichtig. Es handelt sich um einen seltenen und vergleichsweise gutartigen, lokal jedoch aggressiv wachsenden mesenchymalen Tumor, der häufig als blau atropher Plaque am Fußrücken oder Fußgelenk bei Erwachsenen beiderlei Geschlechts (Frauen häufiger als Männer) vorkommt und klinisch ein älteres Hämatom oder angiomatoides fibröses Histiozytom imitiert. Wegen seiner häufig beträchtlichen Größe zum Zeitpunkt der Diagnose ist eine anatomisch vertretbare Exzision dann unmöglich, sodass ein zuwartendes Verhalten gerechtfertigt ist. Gleichwohl wurde eine maligne Transformation in ein myxoinflammatorisches fibroblastisches Sarkom beobachtet, so dass engmaschige klinische und bildgebende Kontrollen (MRT) erforderlich sind.
Histopathologie
Neben Fibroblasten-ähnlichen Zellen in Dermis und Subkutis werden reichlich morphologisch blande Adipozyten beobachtet. Dies wird begleitet von kräftigen Hämosiderin-Ablagerungen. Immunhistologisch können die fibroblastenähnlichen Zellen positiv oder negativ für CD34 sein, was die histologische Abgrenzung von einem Dermatofibrosarcoma protuberans erschwert. Molekularbiologisch werden jedoch unterschiedliche Aberrationen beobachtet: t(1;10)(p22;q24) mit dem Fusionsgen TGFBR3-MGEA5, die auch beim myxoinflammatorischen fibroblastären Sarkom und pleomorphen hyalinisierenden angiektatischen Tumor beobachtet wird und auf eine Verwandtschaft zwischen diesen Entitäten hinweist.
Differenzialdiagnose
Zu unterscheiden sind Dermatofibrosarcoma protuberans, Spindelzell-Lipom, gut differenziertes Liposarkom, angiomatoides fibröses Histiozytom.

Epithelioides Sarkom

[Enzinger 1970]
Klinik
Hierbei handelt es sich um ein in seiner Differenzierung nicht eindeutig geklärtes, seltenes Sarkom. Betroffen sind Jugendliche und junge Erwachsene, Männer häufiger als Frauen, mit akraler Betonung. Klinisch besteht ein derber, unscharf begrenzter, mit benachbarten Strukturen verbackener, tief sitzender Knoten oder Tumor mit Ulzeration im fortgeschrittenen Stadium. Die Langzeitprognose ist mit Lungenmetastasen nach Jahren bis Jahrzehnten infaust. Neben dieser klassischen gibt es eine proximale Variante, die an proximalen Extremitätenabschnitten und Stamm auftritt und sich histologisch von der klassischen durch deutlich ausgeprägtere Polymorphie mit plasmozytoider bis rhabdoider Differenzierung unterscheidet.
Histopathologie
Die augenfälligste Veränderung bei der klassischen Variante ist eine landkartenartige Nekrose mit palisadenförmiger Demarkation durch atypische epithelioide Zellen und deutlicher Fibrosklerose, gelegentlich fehlinterpretiert als Granuloma anulare oder Granulom. Dieses Sarkom wächst infiltrativ entlang Septen und Nerven. Immunhistochemisch besteht Reaktivität auf Vimentin und Keratinmarker, teilweise auf CD34; Makrophagenmarker sind negativ. Lokalrezidive sind häufig, oft fern vom Operationsfeld, bedingt durch Wachstum ähnlich wie bei Dermatofibrosarcoma protuberans und Myxofibrosarkom. Molekularbiologisch werden – auch bei der proximalen Variante – Verluste der SMARCB1/INI1-Protein-Expression beobachtet.
Therapie
Einzig effektiv ist die frühzeitige, großzügige Exzision mit großem Sicherheitsabstand (5 cm), akral zumeist die Amputation.

Angiomatoides fibröses Histiozytom

[Enzinger 1979]
Klinik
Das angiomatoide (maligne) fibröse Histiozytom gilt heute als niedrig maligne Neoplasie unklarer, vermutlich embryonaler Differenzierung. In Lymphknotenregionen bei Kindern und Jugendlichen (Leiste, Knie, Ellbogen) finden sich lokal hämorrhagische Knoten, die an ein älteres Hämatom erinnern – dies begleitet von systemischen Symptomen wie Anämie, Fieber und Gewichtsverlust. Mit Einführung molekulargenetischer Verfahren wurde die Neoplasie auch in anderen Lokalisationen wie Lunge, Mediastinum, Ovarien, Vulva, Retroperitoneum, Gehirn sowie Knochen beschrieben.
Histopathologie
Bei kutanen Formen finden sich im frühen, klassischen Stadium epithelioid-flächige bis storiforme-spindelzellige Infiltrate mit ausgeprägten Einblutungen, peripher lymphknotenartiger Demarkation und pseudovaskulärem Zentrum. Immunhistochemisch sind die Zellen variabel Desmin-, EMA-, CD99-positiv. Ältere Läsionen können ihren zonalen Aufbau verlieren und eine zunehmende Fibrosierung, manchmal mit Verschluss des pseudoangiomatösen Zentrums, aufweisen. Das angiomatoide fibröse Histiozytom gehört zu einer Gruppe von Weichteiltumoren, die molekulargenetisch eine Umlagerung des Ewing-sarcoma-breakpoint-1-Gens aufweisen (EWSR1, Chromosom 22q12), an der verschiedene Partnergene beteiligt sind. CREB1 (Chromosom 2q34) wurde hierbei in 80–90 % der Fälle beschrieben. EWSR1-ATF1- und FUS-ATF1-Genfusionen liegen stattdessen selten vor; auch negative Befunde kommen vor.
Therapie
Komplette Exzision (1 cm Sicherheitsabstand) ist üblicherweise kurativ, sehr selten sind lokoregionäre Rezidive und Metastasen in Lymphknoten und inneren Organen.

Atypisches Fibroxanthom

[Helwig 1963]
Klinik
Es liegt kein eigenständiges Krankheitsbild, sondern vermutlich ein Reaktionsmuster unterschiedlicher, dedifferenzierter maligner Neoplasien, aber auch degenerativer Vorgänge, vor. Hinter einem atypischen Fibroxanthom verbergen sich unter anderem Melanome, Basalzellkarzinome, pseudosarkomatöse Dermatofibrome, Xanthogranulomvarianten, wie Retikulohistiozytome, und nach unserer Erfahrung am allerhäufigsten (>90 %) Plattenepithelkarzinome. Klinisch finden sich atypische Fibroxanthome dementsprechend häufig bei alten Menschen in stark lichtexponierten Arealen, wie Stirn, Schläfe oder Ohr. Typisch sind rasch wachsende, erodierte, rötliche, weiche Knoten oder Tumoren von bis zu 2 cm Durchmesser oft mit zahlreichen aktinischen Keratosen oder auch Plattenepithelkarzinomen im Umfeld, in der Vorgeschichte oder sogar in direktem Kontakt. Im Gegensatz zu tiefer reichenden, häufig etwas größeren, im Übrigen aber vergleichbaren pleomorphen dermalen Sarkomen [Miller et al. 2012] bleibt das atypische Fibroxanthom auf die Dermis beschränkt (Abb. 10).
Histopathologie
Unterschiedliche histologische Varianten wurden beschrieben. Die pleomorph-storiformen Läsionen mit massenhaft Mitosen zeigen sehr oft Hinweise auf epitheliale Differenzierung, wenngleich teilweise sehr subtil: Dyskeratosen, parakeratotische Hornperlen, Verbindung durch Stachelzellfortsätze zwischen benachbarten Zellen, Nachbarschaft bis direkter Übergang von aktinischen Keratosen in atypische Fibroxanthom-Areale oder auch Übergang eines atypischen Fibroxanthoms in ein Plattenepithelkarzinom. Immunhistochemisch ist zumeist ein vollständiger Verlust keratogener Marker bei 100 %iger Reaktivität auf Vimentin typisch. CD10 und CD99 sind in vielen Fällen positiv, jedoch nicht spezifisch. Ferner exprimieren einige Fälle Glatt-Muskel-Aktin, was für sich allein genommen nicht als myogene Differenzierung gewertet werden sollte und darüber hinaus auch als reaktives Phänomen vorkommt. Zytogenetisch werden in etwa 50 % der Fälle 9p oder 13q-Verluste beobachtet. Ferner weisen sowohl atypische Fibroxanthome als auch pleomorphe dermale Sarkome TERT-Promoter-Mutationen auf.
Therapie
Die Exzision ist kurativ. Nur in Ausnahmefällen treten Lymphknotenmetastasen oder später Lungenmetastasen auf, hingegen ist die Prognose bei tiefer reichenden pleomorphen dermalen Sarkomen ernster: perineurale und lymphovaskuläre Invasion tragen zur hohen Rezidivrate (30 %) und mehrheitlich lokalen kutanen bis Weichteil- und später Lungenmetastasen (10 %) bei.

Fettgewebe

Lipogene Differenzierung findet sich in reifer Form bei Adipozyten oder univakuolären Fettgewebszellen. Diese kennzeichnet eine große Fettvakuole, die den Kern ebenso wie den Rest des Zytoplasmas in ringförmiger Ausprägung an die Peripherie verdrängt. Die Zellmembran kann dabei vom umgebenden Bindegewebe wie ein frei flottierendes Segel abgelöst sein. Dieses Charakteristikum hilft ebenso wie die S100-Protein-Reaktivität zur Differenzierung von anderen, mit Gewebsvakuolisierung einhergehenden Prozessen, wie der Silikose. Unreife lipogene Differenzierung findet sich bei Lipoblasten oder multivakuolären Fettgewebszellen. Diese Zellen finden sich einerseits bei gutartigen Veränderungen, wie Hibernomen und Lipoblastomen, viel häufiger jedoch als wichtiges Kriterium von Liposarkomen.

Hamartome

Naevus lipomatosus superficialis

Dieses seltene Hamartom tritt typischerweise an der Flanke auf und besteht aus weichen, eindrückbaren Papeln und Plaques, oft als Neurofibrom fehlinterpretiert. Ausführlichere Beschreibung bietet Kap. „Infantile Hämangiome und Fehlbildungen von Gefäßen, Fettgewebe und Bindegewebe“.

Kongenitales fibrolipomatöses Hamartom des Fersenbeins

[Larralde de Luna et al. 1990]
Für diese sehr seltene, in der Regel sporadische Malformation wird auch eine autosomal-dominante Vererbung diskutiert (OMIM-Nr. 609808). Es findet sich ein Plaque oder Knoten im medialen Bereich des Knöchels bei Neugeborenen, der langsam während der ersten Lebensjahre wächst. Über den Langzeitverlauf gibt es noch keine Information. Die fetale Ferse zeigt Fettgewebsvermehrung, histologisch normalem Fettgewebe mit fibrösen Septen entsprechend.
Üblicherweise ist keine Therapie nötig, nach Maßgabe kann bei Problemläsionen die Exzision erfolgen.

Fibrolipomatöses Hamartom der Nerven

[Silverman und Enzinger 1985]
Synonym
Neurales Fibrolipom
Die sehr seltene Erkrankung kommt bei Neugeborenen und Kindern, gelegentlich Jugendlichen bis jungen Erwachsenen, vermehrt beim männlichen Geschlecht vor. An volaren Abschnitten von Händen, Füßen oder Unterarmen sieht man eine teigig weiche, schlecht abgrenzbare Schwellung, verbunden mit Schmerzen, Parästhesien, Hypästhesien oder Muskelschwäche, gelegentlich Karpaltunnelsyndrom. Bei etwa einem Drittel der Patienten besteht durch vermehrtes Knochenwachstum eine Makrodaktylie. Histologisch umgibt und durchsetzt Fett- und Bindegewebe diffus die Nerven, einzelne Faszikel sind weit auseinandergedrängt, die Nervenfasern oft degeneriert.

Entzündungen

Nodulär zystische Fettgewebsnekrose

[Sahl 1978]
Es handelt sich dabei um eine knotig-tumoröse Läsion, zumeist in traumatisierten Regionen, vor allem über dem Schienbein. Durch Trauma und Stielverdrehung der versorgenden Gefäße kommt es zu subkutan knotigen Fettgewebsnekrosen mit teilweise deutlicher Schmerzhaftigkeit. Die Läsion ist harmlos und mit Exzision histologisch diagnostiziert sowie geheilt.

Benigne Neoplasien

Lipome

Klinik
Die sehr häufigen, subkutanen Lipome treten mit leichter Präferenz des männlichen Geschlechts bevorzugt zwischen dem 40. und 70. Lebensjahr auf, selten im Kindesalter. Am Rumpf, vor allem an Schultern und Nacken, sowie proximal an den Extremitäten, selten an Händen und Füßen, zeigen sich solitäre, langsam wachsende, weiche, schmerzlose subkutane Knoten oder Tumoren von einigen bis selten mehr als 10 cm Durchmesser. In 2–3 % der Fälle bestehen multiple Tumoren. Subfasziale Lipome finden sich an der Stirn-Haar-Grenze, sind wenig mobil und werden daher als ossäre Läsionen fehlinterpretiert. Bei Operation werden sie infolge der Lage unter der Faszie oft nicht gefunden. Eine Rarität sind (primäre) dermale Lipome, die zumeist an der Nase auftreten und klinisch als Basalzellkarzinome fehlinterpretiert werden. Intramuskuläre Lipome kommen bei Erwachsenen beiderlei Geschlechts an Oberschenkel oder Rumpf als langsam wachsende, tief lokalisierte Tumoren vor. Lumbosakrale Lipome sind häufig mit Spina bifida und neurologischen Ausfällen mit Kaudasymptomatik assoziiert. Multiple Lipome können sporadisch (Lipomatose) oder als Teilsymptom bei Neurofibromatose (Kap. „Genodermatosen“), Gardner-Syndrom (Kap. „Tumorassoziierte Genodermatosen“) oder Proteus-Syndrom (Kap. „Mosaizismus und epidermale Nävi“) auftreten (Abb. 11, 12 und 13).
Molekularbiologische Untersuchungen konnten die Heterogenität lipogener benigner wie maligner Tumoren belegen. Beim Lipom treten in etwa 60 % klonale Aberrationen auf, überwiegend in der 12q13-15-Region. Im Gegensatz hierzu weisen Spindelzelllipome [Enzinger und Harvey 1975], die insbesondere subkutan an Hals und oberem Rücken älterer Männern auftreten, gemeinsam mit pleomorphen Lipomen [Shmookler und Enzinger 1981] eine Monosomie 13 beziehungsweise 13q- und/oder 16q-Verluste auf. Spindelzell-Lipome und pleomorphe Lipome werden daher als zusammenhängende klinisch-pathologische Entität angesehen und verhalten sich – anders als die Bezeichnung pleomorph vermuten lässt – wie normale Lipome biologisch gutartig (Abb. 14).
Die ebenfalls benignen chondroiden Lipome [Meis und Enzinger 1993] sind selten und werden subkutan oder intramuskulär überwiegend bei Frauen mittleren Alters an den Armen und Beinen beobachtet. Chondroide Lipome weisen eine charakteristische chromosomale Aberration [t(11;16)(q13;p12-13)] auf, die bei anderen morphologisch ähnlichen Tumoren nicht beobachtet wird.
Histopathologie
Es finden sich umschriebene, gelappte Knoten bis Tumoren aus monomorphen, reifen Adipozyten mit zarter Kapsel und Septen. Fibrolipome weisen eine Fibrosierung und Myxolipome Muzin auf. Intramuskuläre Lipome sind wohldifferenziert, aber schlecht abgegrenzt und durchsetzen oder umscheiden atrophe Muskelfasern irregulär, daher sind Rezidive häufig (20 %). Spindelzell-Lipome zeigen eine variable Beimengung monomorpher Spindelzellen mit blassem, schlecht abgrenzbarem Zytoplasma und Kernen in Palisadenformation (Fehlinterpretation als Schwannom möglich), zartes Kollagen, zahlreiche Mastzellen und Muzin, das bei extensiver Vermehrung artifizielle Hohlräume mit papillärem, zottenartigem Stroma ausformt. Intraoperativ oder makroskopisch zeigt sich hierbei ein zystisch weicher, gallertig fischlaichartiger Tumor, der den Operateur beunruhigt.
Pleomorphe Lipome, herdförmig identisch mit Spindelzell-Lipomen, zeigen histologisch blütenartige Riesenzellen mit einem Kranz aus Kernen um ein eosinophiles Zentrum. Die Spindelzellkomponente bei Spindelzell-/pleomorphen Lipomen ist immunhistologisch positiv für CD34. Sowohl normale Lipome als auch Spindelzell-Lipome können zusätzlich ekkrine oder apokrine Drüsenformationen aufweisen und werden dann als Adenolipome bezeichnet. Sklerotische Lipome sind selten und zeigen sich vor allem bei jungen Männern am Kopf oder akral als derbe Knoten oder Tumoren. Histologisch besteht ein sklerotisches Stroma mit variablen Adipozyten. Chondroide Lipome zeigen histologisch eine chondroide Differenzierung, die nicht selten als myxoides Chondrosarkom oder myxoides Liposarkom verkannt wird, so dass molekularbiologische Untersuchungen im Zweifelsfall hilfreich sein können.
Differenzialdiagnose
Zysten, Neurofibrome und andere benigne Weichteilneoplasien sind zu berücksichtigen.
Therapie
Kosmetisch störende Lipome können nach Inzision der Haut exzidiert oder mittels Liposuktion entfernt werden.

Angiolipom

[Howard und Helwig 1960]
Klinik
Die sehr häufigen, möglicherweise mesenchymalen Hamartome mit variablen Anteilen von Fettgewebe, Gefäßen und undifferenzierten Spindelzellen bevorzugen junge Männer, treten an Unterarmen sowie am Rumpf auf und liegen subkutan. Mehr als 50 % sind multipel und oft schmerzhaft. Angiolipome haben einen normalen Karyotyp.
Histopathologie
Es finden sich gefäßreiche Lipome mit zahlreichen Fibrinthromben. Bei prominenter Gefäßkomponente (>90 %) spricht man vom zellulären Angiolipom, das mit einem Morbus Kaposi im Tumorstadium verwechselt werden kann. Die komplette Exzision ist kurativ.

Hibernom

[Gery 1914]
Diese sehr seltene Läsion mit Differenzierung analog braunem Fettgewebe betrifft bevorzugt junge Erwachsene beiderlei Geschlechts mit skapulär und interskapulär langsam wachsenden, schmerzlosen, subkutanen Tumoren (5–10 cm). Histologisch finden sich umschriebene, gelappte Knoten mit variabler Beimengung von maulbeerartigen (plurivakuolären) Adipozyten. Molekularbiologisch sind 11q13-21-Umlagerungen charakteristisch. Der biologische Verlauf ist gutartig und die Exzision kurativ.
Differenzialdiagnose
Zu unterscheiden sind Granularzelltumor, Lipom und adultes Rhabdomyom.

Lipoblastom

[Vellios et al. 1958]
Die sehr seltene, gutartige Erkrankung zeigt sich in den ersten 3 Lebensjahren vor allem bei Jungen an den Extremitäten als langsam wachsender, schmerzloser, subkutaner Tumor (bis zu 5 cm). Histologisch sind umschriebene Läppchen aus spindelförmigen Zellen, Lipoblasten und Adipozyten typisch. Lipoblastome imitieren myxoide Liposarkome, haben aber einen gleichförmigen Aufbau und keine Atypien. Zytogenetisch werden 8q11-13-Umlagerungen beobachtet.

Maligne Neoplasien

Liposarkom

Klinik
Das Liposarkom ist der häufigste Sarkomtyp (20 % aller Sarkome). Als Primärtumoren sind die Liposarkome in der Haut und mit Einschränkungen auch in der Subkutis nahezu vernachlässigbar (<5 % aller Liposarkome). Diese Strukturen sind zumeist nur per continuitatem aus der Tiefe mitbetroffen. Liposarkome finden sich bei Männern etwas häufiger als bei Frauen meist in den tiefen Weichteilen der Extremitäten und des Retroperitoneums, bevorzugt im 4.–6. Dezennium. Unterteilt wird hierbei in
  • atypischen lipomatösen Tumor/hochdifferenziertes Liposarkom (40–45 %, unter Einschluss von sklerotischen und entzündlichen Varianten),
  • Progression in ein dedifferenziertes Liposarkom in etwa 10 % der Fälle (insbesondere tief gelegene),
  • myxoides/Rundzell-Liposarkom (15–20 %),
  • pleomorphes Liposarkom (5 %) und
  • Spindelzell-Liposarkom.
Die erstgenannte Form weist Ringchromosom oder Veränderungen an Chromosom 12 mit Amplifikationen von 12q14-15 auf, was zur Überexpression von MDM2, CDK4, CPM, FRS2, YEATS4 und HMGA2 führt und partiell auch immunhistologisch nachgewiesen werden kann (wichtig sind hierbei insbesondere MDM2 und CDK4).
Dedifferenzierte Liposarkome weisen zusätzlich Amplifikationen von 1p32, 6q23 und 6p25 auf. Diese molekularen Veränderungen werden bei gutartigen lipogenen Tumoren nicht beobachtet und haben daher diagnostische Bedeutung. Die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt 90 %, bei Dedifferenzierung 60 %. Rezidive eines „Lipoms“ in oder neben einer Narbe sind nicht selten fehlverkannte lipomähnliche, hochdifferenzierte Liposarkome. In Haut und Subkutis ist die komplette Exzision üblicherweise kurativ, retroperitoneal naturgemäß schwierig durchführbar und damit mittel- bis langfristig problematisch.
Myxoide/Rundzell-Liposarkome haben eine charakteristische reziproke Chromosomentranslokation t(12;16) (q13;p11) mit einem FUS/DDIT3-Fusionsgen in 90 % der Fälle, viel seltener eine t(12;22)(q13;q12)-Translokation mit EWSR1-DDIT3-Fusionsgen. Die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt bei rein myxoiden Formen 90 %, bei gemischt myxoiden und rundzelligen Formen 40–50 % und bei rein rundzelligen Formen 25 %.
Pleomorphe Liposarkome sind zytogenetisch uneinheitlich, ihre 5-Jahres-Überlebensrate beträgt 20 %.
Das Spindelzell-Liposarkom wurde früher unter dem atypischen lipomatösen Tumor/hochdifferenziertes Liposarkom subsumiert und kürzlich als eigenständige Entität herausgearbeitet. Eine Dedifferenzierung ist bei dieser Variante extrem selten. Ähnlich dem Spindelzell-Lipom wird häufig eine Expression von CD34 beobachtet, im Unterschied zum atypischen lipomatösen Tumor/hochdifferenzierten Liposarkom sind MDM2 und CDK4 meist negativ. Molekulargenetisch werden Monosomie von Chromosom 7 oder Umlagerungen von 13q gefunden.
Histopathologie
Zellatypien in Kombination mit Lipoblasten sind charakteristisch. Bei myxoiden/Rundzell-Liposarkomen besteht zusätzlich eine krähenfußartige bis hahnentrittartige Vaskularisation mit verzweigten, dünnwandigen Kapillaren.
Differenzialdiagnose
Das Silikongranulom in der Nachbarschaft von Brust- oder anderen Gewebeimplantaten zeigt stark vakuolisierte Makrophagen mit Immunreaktivität auf die Makrophagenmarker Ki-M1p oder CD163. Beim Myxofibrosarkom fehlen Lipoblasten, werden aber gelegentlich durch muzinöse Pseudolipoblasten imitiert.
Therapie
Weiträumige Exzision sowie peri- und postoperative Strahlen- und/oder Chemotherapie bei Hochrisikoformen sind therapeutische Optionen.

Glatte Muskulatur

Glatte Muskelzellen sind längliche Zellen mit zigarrenförmigen, leicht aufgelockerten Zellkernen sowie deutlich eosinophilem Zytoplasma. Sie sind regelmäßig zu Faszikeln aggregiert. Die Zellen lassen, wenn quer angeschnitten, um den Kern eine wabenartige Auflockerung, den perinukleären Halo, erkennen. Immunhistochemisch sind diese Zellen positiv für Desmin, Caldesmon sowie α-SMA. Ultrastrukturell finden sich Myofilamente, eine Pinozytose und eine prominente Basallamina.

Hamartome

Becker-Nävus

Der klinisch wie ein melanozytärer Nävus aussehende Becker-Nävus tritt vorwiegend bei jüngeren Männern als unilateraler, selten bilateraler größerer Fleck an der Schulterregion auf. Er basiert nicht nur auf einer Vermehrung von Melanozyten, sondern ist ein Hamartom mit einer diffusen Vermehrung von Melanin basal in Keratozyten und fällt oft erst mit Ausprägung der Sekundärbehaarung auf, die sich dann häufig auch im Becker-Nävus manifestiert (Kap. „Melanotische Flecke und melanozytäre Nävi“). Bei mechanischer Reizung zeigt sich eine prominente Gänsehaut als Zeichen der darunter liegenden Proliferation der glatten Muskulatur. Gelegentlich werden begleitend Skelettdeformitäten wie Trichterbrust und Skoliose, Brust- und Fettgewebshypoplasie oder Spina bifida beobachtet, sodass eine sorgfältige klinische Untersuchung der Patienten erfolgen sollte. Sehr selten ist die Variante eines Hamartoms der glatten Muskulatur ohne Pigmentierung oder Behaarung, die sich in den ersten Lebensjahren bevorzugt bei Jungen an Rumpf oder proximal an den Extremitäten als hautfarbene bis leicht rötliche Plaque zeigt.
Histologisch besteht das Hamartom der glatten Muskulatur aus Bündeln glatter Muskulatur, oft ausgeprägter als beim Becker-Nävus, dazu einer Vermehrung von Arteriolen, Arterien und prominenten Nervenbündeln in einem fibrosklerotischen Stroma.

Benigne Neoplasien

Piloleiomyome

Klinik
Piloleiomyome sind selten (<10 % aller Leiomyome) und betreffen bevorzugt junge Erwachsene, Frauen doppelt so häufig wie Männer. Vor allem an den Streckseiten der Beine finden sich zumeist multiple, herdförmig aggregierte, spontan und auf Berührung schmerzhafte, rötlich livide Papeln, Knoten oder Tumoren. Der oftmals beobachtete autosomal-dominante Erbgang ebenso wie ihre häufige Multiplizität weisen auf den vermutlich hamartomatösen Charakter dieser Erkrankung hin. Multiple kutane Leiomyome können auch mit frühzeitig auftretenden Leiomyomen des Uterus und Leiomyomatose (HLRCC) assoziiert sein. Genitale Leiomyome (glatte Muskulatur der Tunica dartos) sowie Leiomyome der Mamille und der Areola ähneln Piloleiomyomen, sind aber zumeist nicht schmerzhaft und besser umschrieben (Abb. 15).
Histopathologie
Es zeigt sich eine unscharf begrenzte dermale Läsion aus locker bis dicht texturierten Faszikeln von gut differenzierten glatten Muskelzellen (Mm. arrectores pilorum). Gelegentlich finden sich bizarre Riesenzellen, oftmals mit myxoidem Stroma und perivaskulärer Sklerosierung (ancient leiomyoma, bizarres Leiomyom). Im Gegensatz zum kutanen Leiomyosarkom fehlen Mitosen, Nekrosen oder auffällige Zellatypien. Granularzell- und sklerotische Leiomyome sind histologische Varianten, die vom Granularzelltumor und vom solitären Myofibrom oder der infantilen Myofibromatose unterschieden werden müssen.
Differenzialdiagnose
Zu differenzieren sind Dermatofibrome, hypertrophe Narben und Keloide.
Therapie
Indiziert ist die Exzision. Probleme resultieren aus über viele Jahre ständig auftretenden neuen Veränderungen sowie oft Schmerzen.

Leiomyomatose

[Klöpfer et al. 1958; Reed et al. 1973]
OMIM 150800
AD
1q43
FH
Fumarsäure-Hydratase
Die multiple kutane Leiomyomatose kann isoliert oder assoziiert mit multiplen Uterus-Leiomyomen, selten auch Leiomyosarkomen (MCUL) beim Reed-Syndrom auftreten. Wichtig ist die bei etwa 20 % dieser Patienten beobachtete Assoziation mit Nierenzellkarzinom [Launonen et al. 2001] (hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma: HLRCC). Mutationen im Fumarsäurehydratase-Gen, das als Tumorsuppressor auftritt, sind für diese Veränderungen verantwortlich. Einige der Läsionen produzieren Erythropoietin mit konsekutiver Polyzythämie. Im Alter von 40 Jahren haben die Patienten kutane Piloleiomyome entwickelt. Angesichts der Häufigkeit von Nierenzellkarzinomen, deren Auftreten zwischen dem 17. und 75. Lebensjahr (Mittel 46 Jahre) beschrieben wurde, müssen diese Patienten engmaschig interdisziplinär überwacht werden.

Angioleiomyom

Synonym
Vaskuläres Leiomyom
Klinik
Diese häufige benigne Neoplasie tritt charakteristischerweise im 4.–6. Lebensjahrzehnt bei Frauen auf, oft im Knöchelbereich mit der Verdachtsdiagnose Ganglion oder Zyste. Es zeigt sich ein solitärer, umschriebener, hautfarbener bis rötlich fleischiger Knoten, der typischerweise spontan, auf Druck, auf Temperaturunterschiede, bei Schwangerschaft und Monatsblutung (Tuberculum dolorosum) schmerzt.
Differenzialdiagnose
Diese umfasst das Spektrum schmerzhafter Knoten und Tumoren, insbesondere Gefäßtumoren (Kap. „Melanom“ und Kap. „Kutane Gefäßtumoren“).
Histopathologie
Es ist gut umschrieben, dermal (20 %) bis subkutan (80 %) gelegen und durch Spalten vom komprimierten umgebenden Bindegewebe getrennt. Bei chirurgischer Inzision mit Einschnitt dieser Bindegewebskapsel springt der Knoten hervor. Charakteristischerweise finden sich zahlreiche, dickwandige Gefäße neben wirbelig gebündelten Nestern glatter Muskelzellen in einem myxoiden bis fibrosklerotischen Stroma. Molekularbiologisch wurden 22q11.2-Verluste beschrieben. Zu beachten ist, dass (angio-) leiomyomatöse Veränderungen selten auch reaktiv bei Dermatofibromen und Dermatofibrosarcoma protuberans – insbesondere der fibrosarkomatösen Variante – auftreten können.
Therapie
Exzision.

Maligne Neoplasien

Leiomyosarkom

Klinik
Nach dem Dermatofibrosarcoma protuberans ist es das zweithäufigste kutane Sarkom. Jeweils 15 % aller Leiomyosarkome sind dermal und subkutan gelegen. Kutane und subkutane Leiomyosarkome treten bevorzugt im 4.–6. Dezennium bei Männern an den Beinen sowie am Rumpf, gelegentlich auch Kopf und Armen als rötliche bis bläuliche Plaques oder derbe Knoten mit unregelmäßig knotiger Oberfläche (2–5 cm) auf. Subkutane Formen sind oft größer (>5 cm) und manchmal ulzeriert, beide Formen sind ähnlich wie Leiomyome manchmal schmerzhaft. Wegen seiner guten Prognose wird das rein dermale Leiomyosarkom auch als atypische intradermale Glattmuskel-Neoplasie bezeichnet. Analog zum atypischen Fibroxanthom wird hierbei definitionsgemäß nur eine oberflächlich subkutane Tumorkomponente akzeptiert. Eine adäquate Gewebsentnahme ist daher zur präzisen Einordnung von großer Wichtigkeit.
Histopathologie
Sie sind meist hochdifferenziert, mit myogenen Charakteristika, wie Zigarrenkern, perinukleärem Halo, verklumptem, homogen eosinophilem Zytoplasma, faszikulär wirbeligem Aufbau und Reaktivität auf α-SMA, Calponin, Caldesmon und Desmin. Ihre Silhouette ist irregulär, häufig horizontal orientiert und mit unscharfer Begrenzung. Sie zeigen hohe Zellularität, Atypien und Mitosen, besonders die subkutanen Formen. Varianten sind myxoide Leiomyosarkome, häufig im Genitale, seltener Granularzell-, sklerotische und epithelioide Leiomyosarkome. Dermale Leiomyosarkome nehmen ihren Ursprung in der Regel von den Mm. arrectores pilorum, subkutane Varianten hingegen vom muskulären Anteil der Gefäßwände.
Differenzialdiagnose
Das Dermatofibrosarcoma protuberans ist abzugrenzen.
Therapie
Dermale Leiomyosarkome (atypische intradermale Glattmuskel-Neoplasien) haben eine gute Prognose, die selten metastasieren und mit kleinem Sicherheitsabstand (1–2 cm) nachexzidiert werden. Bei subkutanen Varianten ist ähnlich dem Dermatofibrosarcoma protuberans eine weite Exzision mit 3 cm Sicherheitsabstand kurativ oder so weit es durch die lokalisationsbedingten Gegebenheiten möglich ist, anzustreben; sonst kommt es häufig zu Rezidiven (bis 50 %). Die Prognose der 5-Jahres-Überlebensraten liegt bei über 95 %. Mit zunehmender Tiefenausdehnung und Dedifferenzierung kann es zu kutanen Metastasen – besonders häufig betroffen ist der Kopf – und in Lymphknoten, Lungen und Leber mit letalem Verlauf kommen.

Quergestreifte Muskulatur

Neoplasien der quer gestreiften Muskulatur sind durch Rhabdomyoblasten, Zellen mit kräftig eosinophilem, quer gestreiftem Zytoplasma, positiv für Myoglobin, Myosin, Desmin und α-SMA, gekennzeichnet. Ultrastrukturell finden sich dünne Aktin- (6–8 nm) und dicke Myosinfilamente (12–15 nm) mit Z-Banden, Pinozytose und prominenter Basallamina. Maligne Neubildungen sind 50-mal häufiger als benigne. Die quer gestreifte Muskulatur kann auch Teilkomponente eines präaurikulären Ohranhängsels oder einer branchiogenen Zyste sein.

Hamartome

Rhabdomyomatöses mesenchymales Hamartom

[Mills 1989]
Das extrem seltene Hamartom kommt bei Neugeborenen, Säuglingen und Kleinkindern vor. An Kopf oder Hals, vor allem auch an der Schleimhaut, zeigen sich eine oder mehrere Papeln oder Polypen. Histologisch findet sich eine wirbelige, ausgereifte quer gestreifte Muskulatur in der retikulären Dermis oder Schleimhautunterlage.

Benigne Neoplasien

Rhabdomyome

Sie sind sehr selten. Das adulte Rhabdomyom kommt in der 5.–6. Lebensdekade überwiegend bei Männern am Kopf oder Nacken, vor allem im Oropharynx und Speicheldrüsen, als Papel oder Polyp, gelegentlich auch multizentrisch vor. Das fetale Rhabdomyom findet sich bei Kindern am Kopf oder Hals, hauptsächlich hinter den Ohren und häufig einhergehend mit dem Basalzellnävus-Syndrom (Kap. „Basalzellkarzinom“). Das seltene genitale Rhabdomyom zeigt sich bei erwachsenen Frauen in Vagina, Vulva oder Zervix und Männern an Samenstrang oder paratestikulär, ebenfalls als Papel oder Polyp oder Knoten. Kardiale Rhabdomyome sind die häufigste Variante, der häufigste fetale kardiale Tumor und gleichzeitig Marker für die tuberöse Sklerose (Kap. „Genodermatosen“), die in 50–60 % dieser Fälle beobachtet wird, sodass die pränatale Untersuchung auf Mutationen der Tuberöse Sklerose Complex (TSC)-Gene 1 und 2 empfohlen wird.
Histologisch zeigen adulte Formen dicht aggregierte, runde oder polygonale, granulär eosinophile Zellen; fetale Formen zeigen peripher spindelige Rhabdomyoblasten und zentral mesenchymale Zellen; genitale Formen sind oft myxoid und sackförmig.
Differenzialdiagnose
Diese beinhaltet Rhabdomyosarkom, Granularzelltumor, Hibernom, Onkozytom und Paragangliom.

Maligne Neoplasien

Rhabdomyosarkome

Klinik
Rhabdomyosarkome sind die häufigsten Sarkome der Kindheit und Adoleszenz und werden in embryonale, alveoläre, pleomorphe und Spindelzell-/sklerosierende Varianten eingeteilt. Nur etwa 10 % der Rhabdomyosarkome treten im Erwachsenenalter auf. Es handelt sich ganz überwiegend um Weichteiltumoren, die nur im Ausnahmefall die Haut/Subkutis betreffen. Interessanterweise gehen einige Fälle von embryonalen und alveolären Rhabdomyosarkomen mit unterschiedlichen Syndromen einher, von denen einige für den Dermatologen relevant sind – so Morbus Recklinghausen, Noonan-Syndrom und selten Basalzellnävus-Syndrom (Kap. „Genodermatosen“ und Kap. „Basalzellkarzinom“).
Embryonale Rhabdomyosarkome sind der häufigste Subtyp und treten vorwiegend im ersten Lebensjahrzehnt auf – bei Jungen etwas häufiger als bei Mädchen. Es bevorzugt die Weichteile von Kopf/Hals und den Urogenitaltrakt. Die botryoide Variante ist oberflächlich entlang epithelbekleideter Strukturen – auch Gehörgang, Konjunktiva und Pharynx – lokalisiert. Das alveoläre Rhabdomyosarkom tritt vor allem in der Adoleszenz beiderlei Geschlechts vorwiegend an den Extremitäten auf. Im Gegensatz hierzu findet sich das pleomorphe Rhabdomyosarkom bei Erwachsenen vorwiegend bei Männern in der 6.–7. Lebensdekade an Extremitäten, Stamm, Abdomen/Retroperitoneum sowie Kopf/Hals. Schließlich wird das Spindelzell-Rhabdomyosarkom bei Kindern und Erwachsenen vorwiegend männlichen Geschlechts paratestikulär (Kinder) und im Weichteilgewebe des Kopfes/Halses (Erwachsene) beobachtet, wobei sklerosierende Varianten sowohl bei Kindern als auch Erwachsenen eher die Extremitäten bevorzugen.
Histopathologie
Kleinzellige Rundzellsarkome mit Rhabdomyoblasten, charakterisiert durch eosinophiles, fibrilläres Zytoplasma positiv für myogene Marker (Myogenin Marker MYF4, MYOD1, auch Desmin, Caldesmon, und Aktin). Eine stärkere Zelldichte unter der Schleimhaut (Kambiumschicht) besteht bei botryoiden Formen. Bei alveolären Rhabdomyosarkomen vermitteln Septierung und Verlust der zellulären Kohäsivität einen alveolären Aspekt. Pleomorphe Varianten sind durch bizarre polygonale, runde bis spindelige Zellen gekennzeichnet, während Spindelzell-/sklerosierende Tumoren einen faszikulär bis storiformen Aufbau mit Spindelzellen aufweisen (teilweise mit sklerosiertem Stroma), innerhalb derer immer wieder Rhabdomyoblasten anzutreffen sind. Pseudovaskuläre Spalten mit sklerosiertem Stroma sind typisch für die sklerosierende Form, jedoch bestehen Übergänge zur Spindelzellvariante, weswegen beide als morphologische Varianten einer Entität angesehen werden.
Molekularbiologische Untersuchungen bei embryonalen Rhabdomyosarkomen zeigen genetische Alterationen insbesondere bei 11p15.5. Alveoläre Fälle können unterschiedliche Translokationen aufweisen, wovon eine Fusion von PAX3/7-FOXO1 besondere prognostische Bedeutung hat (s. unten). Spindelzell-Rhabdomyosarkome zeigen 8q13-Umlagerungen.
Differenzialdiagnose
Neuroblastom, Ewing-Sarkom, Synovialsarkom, Lymphom und neuroendokrines Karzinom sind abzugrenzen.
Therapie
Die Prognose wurde durch kombinierte operative sowie Radiochemotherapie deutlich verbessert, ist bei der kindlichen embryonalen und insbesondere botryoiden Formen gut, jedoch schlecht bei PAX3/7-FOXO1-Fusions-positiven alveolären und vor allem pleomorphen Varianten. Während Spindelzell-/sklerosierende Rhabdomyosarkome bei Kindern eine sehr gute Prognose haben, verhalten sie sich bei Erwachsenen deutlich aggressiver. Metastasen treten häufig in Lunge, regionären Lymphknoten und Knochenmark auf. Knochenarrosionen sind nicht ungewöhnlich, ebenso die meningeale Ausbreitung bei Tumoren an Kopf oder Hals.

Knorpel- und Knochengewebe

Entwicklungsgeschichtlich und physiologisch sind Knorpel- und Knochendifferenzierung nahe verwandt. Knorpel- und Knochenbildung sind auch Bestandteil zahlreicher epithelialer Neoplasien und entzündlicher Erkrankungen, wie bei apokrinem Mischtumor (chondroides Syringom), Pilomatrixom, kalzifizierendem, aponeurotischem Fibrom oder Myositis ossificans. Auf diese Veränderungen wird hier mit Ausnahme der Myositis ossificans nicht eingegangen.

Hamartome

Akzessorischer Tragus

Die häufige Malformation zeigt sich bei Neugeborenen ohne Geschlechtspräferenz als vor dem Tragus gelegene exophytische, hautfarbene Papel von weicher bis derber Konsistenz (Kap. „Fehlbildungen der Haut“). Histologisch liegt altersgemäß gereifte Haut mit maturem Knorpelgewebe im zentralen Stiel (zu 50 %) vor.

Kartilaginäre Branchialreste/lateraleHalszyste

Die seltene Fehlbildung findet sich bei jugendlichen Erwachsenen im lateralen Halsbereich. Klinisch besteht eine derbe bis derb zystische, wohl umschriebene Papel oder ein Knoten, manchmal mit Porus (Kap. „Zysten und Pseudozysten der Haut“). Histologisch zeigt sich als embryonaler Rest der Kiemenbögen reifes Knorpelgewebe mit oder ohne Zyste mit einreihig kubischem oder hochprismatischem Epithel.

Entzündungen

Subunguale Exostose

Synonyme
Subunguales Osteochondrom, fibroossärer Pseudotumor des Fingers
Klinik
Dies ist die häufigste kartilaginär-ossäre Veränderung von dermatologischer Relevanz. Es handelt sich dabei um eine meist mit Traumata assoziierte Entzündung, ähnlich einer ossifizierenden Fasziitis und einer Myositis ossificans. Sie kommt meist bei männlichen Jugendlichen subungual, vor allem unter der Großzehe, seltener unter dem Daumen, vor. Klinisch besteht ein äußerst derber, langsam größer werdender Knoten mit Parästhesien, Beeinträchtigung der Feinmotorik und Onychodystrophie (Kap. „Erkrankungen der Nägel“).
Histopathologie
Es findet sich zell- und faserreiches Bindegewebe mit variabler myxoider bis sklerotischer Textur um eine streifig-kuppelförmige Läsion mit Übergang von gefäßfreiem Säulenknorpel in vaskularisierten, trabekulären Knochen. Letzterer zeigt manchmal Fett-, selten Knochenmark. Eine Verbindung zum darunter liegenden Knochen ist meist gegeben, fehlt jedoch beim ansonsten analogen fibroossären Pseudotumor der Finger. Molekulargenetisch wird eine t(X;6)(q24-26;q15-25)-Translokation angetroffen.

Fibrodysplasia ossificans progressiva

OMIM 135100
AD
2q24.1
ACVR1
Activin A Rezeptor, Typ I
Synonym
Myositis ossificans
Seltene extraossäre Erkrankung aus dem Formenkreis der Osteochondrodysplasien (Osteogenesis imperfecta, Achondroplasie), zumeist sporadisch, aber auch familiär. Prominente (reaktive) Proliferation von Fibroblasten ist von heterotoper Verknöcherung begleitet. Die Patienten entwickeln schmerzhafte Knoten entlang Sehnen und Sehnenscheiden sowie innerhalb der Muskulatur, manchmal an Stellen von Traumata, aber auch spontan. Die bindegewebigen Läsionen kalzifizieren primär, um dann zu harten Knoten und Plaques zu verknöchern. Ein monophalangischer Hallux valgus ist oft das erste klinische Merkmal, das bereits pränatal sonografisch diagnostiziert und molekulargenetisch durch aktivierende Mutationen von ACVR1/ALK2, einem bone morphogenetic protein/BMP, bestätigt werden kann.
Therapie
Entzündungshemmende Therapien wie Kortikosteroide oder Interferon können die entzündliche Phase beeinflussen, während Bisphosphonate den knöchernen Umbau verhindern können. Gleichwohl nehmen die Verknöcherungen über die Jahre zu, sodass die betroffenen Patienten mit etwa 30 Jahren auf den Rollstuhl angewiesen sind.

Benigne Neoplasien

Extraskelettales Chondrom (Weichteilchondrom)

[Chung und Enzinger 1978]
Klinik
Es tritt meist bei Erwachsenen zwischen dem 30. und 60. Lebensjahr an den Fingern (80 %), seltener an der Hand, den Zehen sowie dem Fuß und dem Rumpf als solitärer, umschriebener, steinharter Knoten oder Tumor ohne Verbindung (Röntgen) zum Knochen auf. Die komplette Exzision ist kurativ.
Histopathologie
Es findet sich umschriebenes, fibrös eingekapseltes, reifes Knorpelgewebe mit Chondrozytennestern in homogen-eosinophiler, gefäßloser Knorpelmatrix. Varianten sind Fibro-, Myxo- und Osteochondrome mit entsprechenden zusätzlichen Merkmalen. Bei Osteochondromen zeigen sich neben Knochengewebe manchmal granulär flockige bis kristalline Verkalkungen, in extensiver Form mit Verschleierung der kartilaginären Differenzierung als tumorale Kalzinose; ein Endzustand, der auch bei verschiedenen anderen entzündlichen und neoplastischen Prozessen – wie Gicht, infundibulären Zysten oder Pilomatrixom – auftreten kann. Molekulargenetisch wurden 12q13-15-Umlagerungen sowie Trisomie von Chromosom 5 beschrieben.

Osteome der Haut

Häufig ist ein Osteom keine eigenständige Erkrankung, sondern ein metaplastisches Phänomen wie bei Pilomatrixom, infundibulärer Zyste, fazialem melanozytären Miescher-Nävus, Dermatomyositis oder Sklerodermie. Gelegentlich kommen postpubertär multiple, linsengroße, häufig im Gesicht lokalisierte Osteome, möglicherweise als Spätfolge nach schwerer vernarbender Akne vor.
Histologisch findet sich bei allen Osteomen reifer, trabekulärer Knochen mit Havers-Kanälen, Osteoblasten, lakunären Osteoklasten und Fett-, gelegentlich Knochenmark. Bei metaplastischer Genese finden sich oft die Histologie der Grunderkrankung und eine Kalzifizierung.

Albright hereditäre Osteodystrophie

[Albright et al. 1942]
OMIM 103580
AD
20q13.32
GNAS1
Guanin Nukleotid bindendes Protein (G Protein)
Synonym
Pseudohypoparathyreoidismus , Osteodystrophia hereditaria
Es handelt sich nicht um eine eigenständige Erkrankung, sondern vermutlich eine Gruppe verwandter Erkrankungen. Bei diesem oft autosomal-dominanten Erbleiden bewirkt ein Gendefekt auf Chromosom 20q13 (GNAS1) einen Parathormonrezeptordefekt der Erfolgsorgane, gelegentlich sind auch andere Hormon-Rezeptoren betroffen. Die Patienten zeigen Minderwuchs, verkürzte Gliedmaßen, vor allem Brachydaktylie (besonders des 4. und 5. Fingers, knuckle-knuckle-dimple-dimple-Zeichen), Neigung zu parathormonresistenter Tetanie, Hypokalzämie, erhöhte Parathormonspiegel, Nebenschilddrüsenhyperplasie und Hyperphosphatämie. Kutane Osteome im Kindesalter gehen anderen metabolischen Problemen oft voraus. Osteome zeigen sich als kleine, frei bewegliche, subkutane Papeln bis Knoten, diagnostiziert durch Sonografie, CT, MRT und letztlich Histologie. Beim Pseudopseudohypoparathyreoidismus finden sich die gleichen morphologischen Veränderungen, aber es besteht keine Nebenschilddrüsenerkrankung, Parathormon und Kalziumhaushalt sind unauffällig. Offenkundig ist die Kalziumphosphatstoffwechselstörung keine conditio sine qua non für die Ausformung kutaner Osteome.
Ein verwandtes Krankheitsbild ebenfalls mit GNAS-Mutationen ist das McCune-Albright-Syndrom, das eine polyostotische fibröse Dysplasie, Pubertas praecox und ausgedehnte Café-au-lait-Flecken zeigt (Kap. „Mosaizismus und epidermale Nävi“).
Therapie
Einzelne Läsionen können exzidiert werden. Es gibt keine befriedigende Therapie für diese Stoffwechselstörung.

Plaqueartiges kutanes Osteom

[Worret und Burgdorf 1978]
Diese seltene Erkrankung betrifft Kleinkinder, kann aber auch später auftreten. Eine Knochenschale entwickelt sich zwischen Haut und Subkutis, klinisch distinkt und radiologisch hoch charakteristisch, häufig oberhalb eines Gelenks mit entsprechender Bewegungseinschränkung. Von Orthopäden wird auch der Ausdruck progressive ossäre Heteroplasie verwendet, wenn Patienten buchstäblich schalenartig verknöchern. Es gibt keine befriedigende Therapie.

Maligne Neoplasien

Extraskelettale Chondrosarkome

[Enzinger und Shiraki 1972]
Klinik
Sie sind sehr selten und liegen oft in tiefen Weichteilen. Subkutis und Haut sind zumeist nur per continuitatem mitbeteiligt. Es gibt zwei Varianten: Das extraskelettale myxoide Chondrosarkom tritt meist zwischen dem 40. und 60. Lebensjahr überwiegend bei Männern an den Extremitäten, vor allem am Oberschenkel, als langsam wachsender, tief in der Muskulatur liegender, gelegentlich rein subkutaner, gelappter Knoten auf. Metastasen befallen Lymphknoten, Lunge und Weichteile; die 10-Jahres-Überlebensrate beträgt 75 %. Immunhistologisch kann die fehlende Expression von SMARCB1 (INI1) diagnostisch hilfreich sein.
Das extraskelettale mesenchymale Chondrosarkom ist sehr selten, meist sind junge Frauen an Kopf, Hals sowie Oberschenkel betroffen. Die Tumoren wachsen rasch, die 10-Jahres-Überlebensrate beträgt 25 %.
Histopathologie
Das extraskelettale myxoide Chondrosarkom ist multilobulär, myxoid, gefäßarm mit trabekulär-netzartig angeordneten, mäßig atypischen Chondroblasten. Immunhistochemisch ist S100-Protein positiv. Ultrastrukturell zeigen die Chondrozyten reichlich endoplasmatisches Retikulum, Mikrovilli und Mikrotubuli. Zytogenetisch findet sich häufig eine reziproke Chromosomentranslokation t(9;22)(q22;q12), seltener t(9;17)(q22;q11) oder t(9;15)(q22;q21).
Das extraskelettale mesenchymale Chondrosarkom ist biphasisch aus undifferenzierten, runden, ovalen oder spindelförmigen Zellen in gefäßreichem, hämangioperizytomartigem Stroma, durchsetzt von Inseln mit kartilaginärer Differenzierung, aufgebaut. Molekularbiologisch sind inv(8)(q13q21) Translokationen mit Ausbildung eines HEY1-NCOA2-Fusionsgens charakteristisch.
Differenzialdiagnose
Myxoides Liposarkom.

Extraskelettales Osteosarkom

Diese maligne Neoplasie ist mit 2–5 % aller Osteosarkome äußerst selten. Auszuschließen ist auf jeden Fall die per-continuitatem-Ausbreitung eines primären Osteosarkoms der Knochen (Röntgen) oder eine entsprechende Metastase. Alternativ kommt eine metaplastische Knochenformation bei einer Vielzahl primär kutaner oder Weichteiltumoren – wie Melanome, Plattenepithelkarzinome, Synovial- oder Liposarkome – vor. In der Vorgeschichte dieser Osteosarkome findet sich nicht selten (5–10 %) die Bestrahlung eines anderen Malignoms im Tumorbereich.
Klinik
Klinisch findet sich aufgrund dieser Komplexität oft eine große Heterogenität. Meist treten die Tumoren im höheren Lebensalter in den tiefen Weichteilen von Oberschenkel und Retroperitoneum auf; lediglich 10 % der Fälle finden sich dermal/subkutan. Eine Metastasierung erfolgt häufig in Lymphknoten, Lunge, Knochen und Weichteile; die Prognose ist mit einer 5-Jahres-Überlebensrate um 30 % schlecht.
Histopathologie
Histologisch besteht ein pleomorph storiformer Tumor mit zahlreichen Riesenzellen, Osteoid und Knochen, oft neben Knorpel. Je nach dominierenden Strukturen sind fibroblastäre (wie Fibrosarkom), osteoblastäre (wie kleinzelliges Sarkom), chondroblastäre (Knorpelnachweis), teleangiektatische und gut differenzierte Varianten bekannt. Immunhistochemisch hat sich in Zweifelsfällen SATB2 als Marker osteoblastischer Differenzierung bewährt. Auch Osteonectin und Osteocalcin können diagnostisch hilfreich sein.

Chordom

Es ist selten und liegt in den tiefen Weichteilen des Sakrums und der Schädelbasis; betroffen sind alle Altersgruppen. Hautbefall erfolgt per continuitatem oder selten durch Metastasen. Es zeigen sich langsam wachsende, schmerzhafte und destruierende Knoten und Tumoren. Die meisten von ihnen entstehen sporadisch, familiäre Varianten sind ebenfalls bekannt. Eine Assoziation bei Kindern mit der tuberösen Sklerose wird – äußerst selten – ebenfalls beobachtet. Histologisch finden sich neben nicht weiter spezifizierten Formen chondroide und dedifferenzierte Varianten mit variabler Präsenz von großen, polygonalen, vakuolisierten Zellen in myxoider Matrix (physaliphore oder Pflanzenblatt-ähnliche Zellen), positiv für S100-Protein, Keratin, EMA und Vimentin und insbesondere Transkriptionsfaktor T (Brachyury). Letzterer Marker wird bei morphologisch ähnlichen Tumoren nicht angetroffen. Auch dedifferenzierte Chordome verlieren die Expression der immunhistologischen Marker und zeigen einen Verlust der SMARCB1(INI1)-Expression. Molekularbiologisch werden Veränderungen insbesondere bei Chromosom 1 (Monosomie) und 7 gefunden.
Differenzialdiagnose
Das sehr seltene Parachordom ist vermutlich identisch mit dem Myoepitheliom, einer benignen Neoplasie mit myoepithelialer Differenzierung.

Peripheres Nervensystem

Das periphere Nervensystem besteht aus Nerven und verschiedensten Endorganen, wie Meissner-Tastkörperchen oder Vater-Pacini-Körperchen. Ein Nerv besteht aus myelinisierten oder unmyelinisierten Axonen, deren Umscheidung von Schwannzellen gebildet wird. Im Stroma liegen Fibrozyten und Gefäße. Kleinere Nerven oder Faszikel sind von Perineuralzellen umhüllt. Entsprechend der Lokalisation spricht man von Endo-, Peri- oder Epineurium.

Hamartome

Neurofibrom

Klinik
Es ist häufig und kommt meist im frühen Erwachsenenalter ohne Prädilektion von Geschlecht oder Lokalisation zum Großteil als solitäre, polypoid sackförmige, weiche, hautfarbene Papel, Knoten oder Tumor vor. Multiple Neurofibrome bestehen beim Morbus Recklinghausen/Neurofibromatose (früher Neurofibromatose Typ 1; Kap. „Genodermatosen“), deutlich seltener bei Akustikus-Neurilemmomatose (früher Neurofibromatose Typ 2). Die diffusen und die plexiformen Neurofibrome (Abb. 16) sind seltene Varianten, von denen letztere für den Morbus Recklinghausen pathognomonische Bedeutung haben und bei Kindern beiderlei Geschlechts auftreten, meist im Gesicht als tastbare perlschnurartige Stränge. Diffuse Neurofibrome finden sich bei Jugendlichen und Erwachsenen beiderlei Geschlechts, meist am Rumpf als hautfarbene bis leicht bläuliche, weiche Plaques oder diffuse, schlecht abgegrenzte Tumoren in tiefen Weichteilen. Entstellende Hautfalten sind als Wammen und an der Kopfschwarte als Cutis verticis gyrata sowie bei Befall ganzer Extremitäten als Elefantiasis bekannt.
Histopathologie
Das Neurofibrom ist mäßig umschrieben, nicht eingekapselt und besteht aus spindelförmigen Zellen mit welligen oder kommaförmigen Kernen und schlecht definierten Zytoplasmagrenzen in lockerem, oft zwiebelschalenartig lamelliertem Bindegewebe mit zahlreichen Gewebsspalten sowie Mastzellen. Beim diffusen Neurofibrom sind Dermis, Subkutis und tiefere Strukturen diffus durch neurofibromatöses Gewebe ersetzt, häufig bestehen Areale ähnlich Meissner-Tastkörperchen, die zur Abgrenzung des Dermatofibrosarcoma protuberans sehr hilfreich sind. Beim plexiformen Neurofibrom bestehen mächtig aufgetriebene, myxoide Nester oder Faszikel präexistenter Nerven vor einem ansonsten diffusen Neurofibromen vergleichbaren Hintergrund.
Von den histologischen Varianten ist das myxoide Neurofibrom exzessiv myxoid und wird oft als Myxom fehlinterpretiert; das sklerotische oder kollagenöse Neurofibrom ist stark fibrosiert bis sklerosiert. Das ancient oder bizarre Neurofibrom zeigt bizarre Riesenzellen, das epithelioide Neurofibrom epithelioide Zellen. Das Granularzell-Neurofibrom weist charakteristische zytoplasmatische Granula auf. Pigmentierte Neurofibrome sind vermutlich pigmentarme, melanozytäre Nävi (dermal, blau/Tieche) und damit melanozytärer Differenzierung.
Immunhistochemisch sind 30–50 % Schwannzellen und als solche positiv für S100-Protein, der Rest sind Fibrozyten. Ultrastrukturell sind Schwannzellen spindelförmig mit kontinuierlicher Basallamina, daneben finden sich Myelinfiguren und Tigerfellkollagen. Molekulargenetisch weisen Neurofibrome im Wesentlichen einen 17q-Verlust der NF1-Genregion auf.
Differenzialdiagnose
Hier sind Fibroma molle und melanozytärer Unna-Nävus zu beachten. Vor allem neuroid differenzierte Nävi nach Unna können klinisch wie histologisch manchmal nicht sicher differenziert werden. Dies deutet auf die entwicklungsgeschichtliche Verwandtschaft von Melanozyten und Schwannzellen hin (Kap. „Amyloidosen und Hyalinosen“).

Neuromuskuläres Hamartom

[Markel und Enzinger 1982]
Synonym
Benigner Triton-Tumor
Dem neuromuskulären Hamartom und den drei nachfolgenden Hamartomen gemeinsam sind ihre große Seltenheit sowie das meist frühkindliche Manifestationsalter bei Neugeborenen, Säuglingen oder Kleinkindern.
Das neuromuskuläre Harmatom weist meist im Plexus brachialis oder N. ischiadicus lokalisierte Knoten auf. Diese zeigen histologisch eine komplexe Mischung zahlreicher kleiner Nerven mit normal ausgereifter quer gestreifter und selten auch glatter Muskulatur. Die Herde können neurologische Symptome der betroffenen Nerven hervorrufen, andererseits mit zunehmendem Lebensalter verschwinden. Der Name Triton-Tumor entstand durch die Untersuchungen an Triton-Salamandern, bei denen nach Implantation von Ischiasnerven in den Rücken überzählige Extremitäten mit Knochen und Muskeln wuchsen.

Meningotheliales Hamartom

Synonym
Ektop meningotheliales Hamartom
Es findet sich bei Neugeborenen, kleinen Kindern und jungen Erwachsenen über den Neuralleistenschlussfurchen, also vor allem am Hinterhaupt, an der Stirn sowie sakral. Klinisch wird es meist als infundibuläre Zyste, Fibroma molle oder melanozytärer Nävus interpretiert. Histologisch zeigen sich in tiefer Dermis bis Subkutis meningotheliale Nester mit pseudovaskulärer Dissektion des präexistenten Gewebes, die Lymphangiome sowie Angiosarkome imitieren können. Diagnostisch hilfreich sind eine zwiebelschalenartige Zellaggregation in vermehrt fibrosiertem Stroma, Psammomkörperchen und eine Reaktivität für epitheliales Membranenantigen (Verbindung mit intrakraniellen Strukturen, die nach Operation zur Meningitis führen kann, ist zu beachten).

Gliales Hamartom

Synonyme
Glioma nasi, heterotopes gliales Gewebe
Es zeigt sich bei Neugeborenen oder früher Kindheit extranasal an Nasenwurzel oder Nasenspitze, seltener intranasal als polypoider Knoten oder Tumor. Nur gelegentlich besteht an der Lamina cribrosa eine Verbindung zu intrakraniellen Strukturen mit Rhinorrhoe. Histologisch findet sich reifes gliales Gewebe mit Astrozyten ohne Neuronen in einem fibrillären Stroma, immunhistochemisch positiv für glial fibrilläres Faserprotein.

Heterotope ependymale Reste

Bei Kindern zeigt sich ein präsakraler Porus ohne fassbaren Tumor. Histologisch findet sich neurogliales Gewebe in Form von Nestern und Trabekeln kubischer oder polygonaler Zellen mit kleinen, basophilen Kernen und homogenem, eosinophilem Zytoplasma in blass-myxoidem Stroma mit pseudoglandulären Spalten.

Schleimhautneurome

Diese sind Teilkomponente und wichtiger Indikator von autosomal-dominanten multiplen endokrinen Neoplasien Typ IIb (Kap. „Tumorassoziierte Genodermatosen“).
Histopathologie
Es finden sich wirbelig aggregierte Nervenfaserbündel mit Axonen in vermehrt fibrosiertem Stroma. Eine Ausnahme sind die Schleimhautneurome, die bei schlechter Abgrenzung aus irregulär konvolutierten Nervenbündeln ohne Fibrosklerose bestehen. Molekularbiologisch wird ein 10q11.2-Gendefekt beobachtet.

Entzündungen

Traumatisches Neurom

Synonym
Amputationsneurom
Klinik
Das traumatische Neurom entsteht durch Hyperplasie peripherer Nerven mit unvollständiger Restitutio ad integrum nach Verletzung wie bei Appendektomie oder Gliedmaßenamputation. Typischerweise kommt es nach einer Phase der auf- und absteigenden Nervendegeneration nach Waller zur Regeneration von proximal durch Einsprossen von Nervenfasern in die Myelinscheiden der präexistenten Schwann-Zellen. Bei Unterbrechung dieses Vorgangs, zum Beispiel durch Narbengewebe, entsteht eine knotige, auf Druck oder spontan äußerst schmerzhafte Proliferation aller peripheren Nervenanteile am proximalen Endstück.
Klinische Varianten sind:
  • Morton-Neurom [1876] (Synonym: Morton-Metatarsalgie). Es betrifft nahezu ausschließlich ältere Frauen, die früher längere Zeit Stöckelschuhe trugen mit konsekutiver Entwicklung eines Senk-Spreiz-Fußes und Kompression einer der Nn. plantares communes. Ein über den Metatarsophalangealgelenken betonter, heftigst einschießender Schmerz der Fußsohle tritt vor allem bei Belastung durch Gehen auf und sistiert bei Entlastung.
  • Digitales Pacini-Neurom [1840]. Es gilt als eine akrale Variante traumatischer Neurome.
  • Neurom von rudimentär zusätzlichen Fingern. Es zeigt sich hierbei an der Ulnarseite des 5. Fingers eine Papel oder ein Knoten.

Benigne Neoplasien

Schwannom

[Schwann 1838; Stout 1935]
Synonyme
Neurilemmom, Neurolemmom, Neurinom
Klinik
Es betrifft meist Erwachsene beiderlei Geschlechts zwischen dem 20. und 50. Lebensjahr an Kopf, Hals und beugeseitig distal an Armen und Beinen. Dermal, zumeist jedoch subkutan oder tiefer, findet sich eine solitäre, umschriebene, schmerzlose Papel, ein Knoten oder auch ein Tumor (zumeist <5 cm), oft mit Verbindung zu einem Nerven. Es besteht keine Assoziation mit Morbus Recklinghausen, jedoch mit der Akustikus-Neurilemmomatose. Eine maligne Entartung ist außerordentlich selten (Abb. 17).
Histopathologie
Das Schwannom ist gut umschrieben und zeigt ein biphasisches Muster: dicht gelagerte, monomorphe, spindelförmige Schwannzellen, oft in Palisadenstellung, um zarte Kollagenfasern (Verocay-Körperchen) dominieren in Antoni-A-Arealen, während zellarme, myxoid aufgelockerte Areale mit homogen-eosinophil fibrosklerotischen Gefäßwänden in Antoni-B-Arealen zu finden sind. Immunhistochemisch findet sich eine positive Reaktion auf S100-Protein, ultrastrukturell sieht man spindelförmige Zellen, oft mit duplizierter Basalmembran und Tigerfellkollagen. Varianten sind:
  • Zelluläres Schwannom. Eine zellreiche, nur selten kutan auftretende Variante mit faszikulärem oder storiformem Aufbau in Antoni-A-Muster. Im Gegensatz zum niedrig malignen Schwannom, mit dem es aufgrund der Zelldichte verwechselt werden kann, ist es gut umschrieben, ohne vermehrte Mitosen und deutlich S100-Protein positiv.
  • Ancient Schwannom. Es zeigt degenerative Veränderungen, wie ausgeprägte Fibrosklerose von Gefäßen, Kalzifikationen und bizarre Riesenzellen.
  • Myxoides Schwannom. Es tritt bevorzugt akral auf, ist ausgeprägt myxoid degeneriert und wird oft als Myxom fehlinterpretiert.
  • Plexiformes Schwannom. Es kommt bevorzugt bei jungen Erwachsenen am Rumpf als häufig perlschnurartiger Strang, kutan/subkutan, meist <3 cm, vor. Histologisch ist es im Gegensatz zu plexiformen Neurofibromen gut umschrieben, zeigt ein Antoni-A-Muster und wird gelegentlich bei Akustikus-Neurinomen bzw. Schwannomatose beobachtet (Abb. 18).
  • Mikrozystisches/retikuläres Schwannom. Eine sehr seltene Variante, subkutan und im Gastrointestinaltrakt auftretend, histologisch ein Antoni-A-Muster aufweisend.
Molekulargenetisch werden bei all diesen Formen (partielle) Verluste von Chromosom 22 beobachtet.
Eine weitere Variante ist das melanotische Schwannom. Diese Variante nimmt klinisch, histologisch und molekularbiologisch eine Sonderstellung ein. Es entsteht überwiegend im Spinalwurzelbereich und nur selten in der Dermis/Subkutis junger Erwachsener. Histologisch sind stark pigmentierte Schwannzellen charakteristisch, die gelegentlich von laminierten Verkalkungen (Psammoma-Körperchen) begleitet werden und insbesondere dann auf das Carney-Syndrom (Kap. „Melanotische Flecke und melanozytäre Nävi“) hinweisen. Maligne Verläufe wurden beschrieben. Im Gegensatz zu anderen Schwannom-Varianten werden sowohl bei familiären als auch sporadischen Verläufen Amplifikationen oder Verluste von 2p16 gefunden.

Akustikus-Neurilemmomatose und Schwannomatose

Multiple kutane Schwannome entlang peripherer Nerven werden insbesondere bei der Akustikus-Neurilemmomatose , eher selten bei der Schwannomatose beobachtet. Erstere weist charakteristischerweise zusätzlich bilaterale vestibuläre Schwannome (daher der Name Akustikus-Neurinome) sowie Meningiome, Gliome, Ependymome und Astrozytome auf und wird autosomal-dominant vererbt, hingegen ist letztere nur in 15 % der Fälle familiär. Beide weisen jedoch Mutationen auf Chromosom 22 auf und sind unter Umständen miteinander verwandt, wobei Schwannome im Rahmen der Akustikus-Neurilemmomatose deutlich früher (vor dem 30. Lebensjahr) auftreten. Es besteht keine Beziehung zum Morbus Recklinghausen, wenngleich sich in einigen Fällen von Akustikus-Neurilemmomatose Café-au-lait-Flecken und Neurofibrome finden.

Solitär umschriebenes Neurom

[Reed et al. 1972]
Synonym
Palisadenformendes, eingekapseltes Neurom
Klinik
Es findet sich meist bei Erwachsenen ohne Geschlechtspräferenz im mukokutanen Übergangsbereich, vor allem perioral, perinasal und perianal, als gut umschriebene, nicht schmerzhafte, hautfarbene, dermale Papel. Die klinische Verdachtsdiagnose ist melanozytärer Nävus (Miescher-Nävus), fibröse Papel oder initiales Basalzellkarzinom.
Histopathologie
Es ist identisch mit dem zellulären Schwannom, allerdings fokal bis diffus mit Nervenfasern durchsetzt, und umso ausgeprägter, je kleiner die Papel ist. Vermutlich handelt es sich dabei um (teilweise hyperplastische?) Reste des Ausgangsnervs der benignen Neoplasie. Analog dem plexiformen Schwannom gibt es auch ein plexiformes solitäres umschriebenes Neurom, das jedoch nur manchmal Reste von Nervenfasern, dafür aber gelegentlich ein biphasisches Antoni-A- und -B-Muster aufweist.

Nervenscheidenmyxom

[Harkin und Reed 1969]
Synonym
Myxoides Neurothekeom
Diese seltene Neoplasie findet sich bei jungen Erwachsenen ohne Geschlechtspräferenz, häufig akral oder im Gesicht, als solitäre, gut umschriebene, hautfarbene bis leicht bläuliche, zystische, schmerzlose Papel, Knoten oder auch Tumor. Histologisch liegt ein plexiformer Aufbau mit spindelförmigen, S100-Protein-positiven Schwann-Zellen im Antoni-B-Muster vor; vermutlich handelt es sich um eine myxoid dominierte Variante eines plexiformen Schwannoms, was durch ultrastrukturelle Untersuchungen untermauert wird.
Das zelluläre Neurothekeom wird in der Literatur häufig gleichzeitig mit der myxoiden Variante genannt. Das einzig Gemeinsame ist ein plexiformer Charakter. Ansonsten zeigt es klinisch, histologisch und immunhistochemisch viele Gemeinsamkeiten mit Dermatofibromen und anderen reaktiv-fibrösen Proliferationen. Ultrastrukturell finden sich (myo-)fibroblastäre Charakteristika. Klinisch findet es sich meist am Rumpf, an der Schulter oder am Oberarm von jungen Frauen und wird oft als fibrozytäre Veränderung interpretiert.

Granularzelltumor

[Abrikossoff 1926]
Synonyme
Granularzellmyoblastom, Abrikossoff-Tumor
Klinik
Er wird heute aufgrund der deutlichen Expression von S100-Protein als Variante des Schwannoms betrachtet, zeigt aber einige, üblicherweise bei Schwannomen nicht beobachtete Eigenschaften. Er findet sich meist bei Erwachsenen im 3.–4. Lebensjahrzehnt, mit leichter Bevorzugung des weiblichen Geschlechts, zudem ist er zu 10 %, vor allem bei Dunkelhäutigen, multipel. Meist an Rumpf und Armen sowie im Oropharynx, vor allem submukös an der Zunge, findet man unscharf begrenzte, relativ derbe, selten schmerzhafte bis Kirschkern-große Knoten. Bei inkompletter Exzision kommt es zu Rezidiven (<5 %).
Histopathologie
Es finden sich Nester und Stränge von epithelioiden Granularzellen mit unscharfer Begrenzung. Die Epidermis zeigt oft mächtige pseudokarzinomatöse Hyperplasie mit der Gefahr der Fehldiagnose als Plattenepithelkarzinom. Ultrastrukturell dominieren Lysosomen und Phagolysosomen mit zahlreichen Myelinfiguren, eine unvollständige Basallamina und zahlreiche Zytoplasmaausläufer. Es gibt daher Zweifel wegen der Zuordnung zu neurogenen Veränderungen, diskutiert wird auch eine fibrozytäre Differenzierung. Maligne Granularzelltumoren sind im Vergleich zu benignen außerordentlich selten (1–2 %). Sie zeigen irreguläres Wachstum, Atypien, Nekrosen und Mitosen und im Verlauf Rezidive sowie Metastasen in Lymphknoten, Lunge, Leber und Knochen. Vermutlich handelt es sich auch hier um keine eigenständige maligne Neoplasie, sondern um unterschiedliche Malignome mit Granularzell-Differenzierung, wobei basierend auf molekularbiologischen Untersuchungen einige Fälle eine Beziehung zum malignen peripheren Nervenscheidentumor aufweisen.

Perineuriom

[Pulitzer und Reed 1985]
Synonyme
Perineuralzelltumor, storiform perineurales Fibrom, perineurales Myxom
Klinik
Es ist selten und kommt bei Erwachsenen, hauptsächlich Frauen, in größeren Nerven (früher als hypertrophe Neuropathie oder lokalisierte Mononeuropathie bezeichnet), extraneural oder im Weichteilgewebe der Extremitäten und des Rumpfs als gut umschriebener, schmerzloser Knoten oder Tumor vor. Es besteht kein Bezug zum Morbus Recklinghausen, aber eine charakteristische Zytogenetik mit Monosomie oder partiellem Verlust von Chromosom 22.
Histopathologie
Es findet sich eine Perineuralzelldifferenzierung, gekennzeichnet durch spindelförmige, gelegentlich runde oder ovale Zellen mit charakteristischen zwiebelschalenartigen Strukturen, das Zentrum ist manchmal verkalkt (Psammomkörperchen). Immunhistochemisch ist die Färbung für epitheliales Membranenantigen, gelegentlich auch CD34-positiv, für S100-Protein negativ. Ultrastrukturell zeigen sich schlanke, elongierte Zellen mit bipolaren Zytoplasmaausläufern, einer diskontinuierlichen Zytoplasmamembran, prominenter Pinozytose und desmosomenartigen Zellverbindungen.
Differenzialdiagnose
Es wird oft als Dermatofibrom, Sehnenscheidentumor oder Neurofibrom verkannt. Eine weitere Differenzialdiagnose, das ektope Meningeom, tritt bei Erwachsenen beiderlei Geschlechts bevorzugt in Nachbarschaft zu Sinnesorganen wie Auge, Ohr und Nase oder im Verlauf von Hirnnerven in tiefer Lokalisation auf. Histologisch ist es schlechter umschrieben, ansonsten ähnlich dem Perineuriom.

Extraspinales Ependymom

Synonym
Weichteilependymom
Es ist sehr selten. Ähnlich den heterotop ependymalen Resten findet man in der präsakralen Subkutis, oft assoziiert mit Spina bifida, bei Erwachsenen einen Knoten oder Tumor, interpretiert als Pilonidalsinus, Teratom oder Adnextumor. Histologisch findet sich eine multilobuläre, myxopapilläre Läsion analog heterotop ependymalen Resten, aber viel größer, oft schlecht umschrieben und deutlich papillär. Ultrastrukturell finden sich apikal Mikrovilli und laterale Desmosomen. Maligne extraspinale Ependymome kommen zu etwa 10–15 % vor, sind irregulär, schlecht umschrieben und zeigen Nekrosen, Atypien und Mitosen.

Maligne Neoplasien

Maligner peripherer Nervenscheidentumor

Synonyme
Neurofibrosarkom, malignes Schwannom, neurogenes Sarkom, MPNST
Klinik
Er findet sich spontan oder assoziiert mit einer Neurofibromatose (30–50 %) mit einem Lebenszeitrisiko von 2 %. Sporadisch ist er selten und tritt im 2.–5. Dezennium ohne Geschlechtspräferenz auf, bei Neurofibromatose 10–15 Jahre früher und meist bei Männern. Die Extremitäten sind vor Rumpf und Kopf die bevorzugten Lokalisationen. Bei Patienten mit Neurofibromatose tragen plexiforme Neurofibrome ein besonders hohes Risiko der Entartung. Äußerst selten besteht eine Assoziation mit Schwannomen und Ganglioneuromen. Etwa 10 % treten mit einer Latenz von mehr als 10 Jahren nach einer Bestrahlung auf.
Klinisch zeigt sich ein plötzlich wachsender, tief lokalisierter Tumor, de novo oder aus einer über Jahre stabilen Vorläuferveränderung.
Histopathologie
Der Tumor ist unscharf begrenzt, manchmal in Assoziation mit einem Nerv oder einem präexistenten Neurofibrom und zeigt ein landkartenartiges Muster mit zelldichten, dunklen sowie myxoid aufgelockerten, hellen Arealen in faszikulärem, perivaskulär mehr wirbelig storiformem Aufbau. Er weist meist spindelförmige Zellen mit welligen oder kommaförmigen Zellkernen, Atypien und Mitosen auf. Gelegentlich zeigen sich Palisadenformation und Meissner-Tastkörperchen. Die Immunreaktivität auf S100-Protein ist abhängig von der Dedifferenzierung nur bei etwa 50 % der Tumoren herdförmig zu finden und korreliert mit ultrastrukturell schwannomatöser Differenzierung. Auch SOX1 wird nur in 30–50 % der Fälle exprimiert. Molekularbiologisch werden 17q- und 9p-Verluste angetroffen.
Eine Variante ist die heterologe Differenzierung. Diese besteht bei 10–15 %, meist bei Neurofibromatose 1, einerseits mit Rhabdomyosarkom-artigem (maligner Triton-Tumor), andererseits mit Osteo-, Chondro- oder Angiosarkom-artigem (malignes Mesenchymom) oder glandulärem Charakter (glandulärer maligner peripherer Nervenscheidentumor). Der seltene epithelioide maligne periphere Nervenscheidentumor zeigt histologisch ein lobuläres Wachstumsmuster mit reichlich epithelioiden Zellen in myxoider Matrix. Eine Assoziation mit Morbus Recklinghausen wird bei dieser Variante nicht beobachtet, hingegen häufig mit einem Schwannom. Im Gegensatz zum konventionellen MPNST wird eine diffus verteilte Reaktivität für S100-Protein beobachtet – bei Negativität für andere melanozytäre Marker. Dennoch muss in diesen Fällen sorgfältig ein amelanotisches Melanom ausgeschlossen werden. Auch die fehlende Expression von SMARCB1 (INI1) in etwa 50 % der Fälle kann differenzialdiagnostisch hilfreich sein.
Therapie
Trotz weiter Exzision ist die Prognose schlecht. Die 5-Jahres-Überlebensraten betragen 50 % bei sporadischen Tumoren, 20–25 % bei Neurofibromatose sowie 10–15 % bei Postirradiationssarkomen. Auch Triton-Tumoren verhalten sich ausgesprochen aggressiv.

Klarzellsarkom

[Enzinger 1965]
Synonym
Melanom der Weichteile
Dieser Tumor ist in seiner Klassifikation umstritten und wird einerseits als eigenständige Entität, andererseits als Melanom der Weichteile angesehen (Kap. „Melanom“). Charakteristischerweise sind junge Erwachsene betroffen. In akraler Lage – häufig der Fuß – finden sich tief lokalisierte Knoten oder Tumoren, oft mit Verbindung zu Sehnen, Faszien oder Subkutis, meist jedoch ohne Bezug zur Haut. Retroperitoneum, Viszera und Knochen können ebenfalls betroffen sein. Histologisch zeigen sich Nester und Stränge von epithelioiden, seltener spindelförmigen Klarzellen, deren Zytoplasma auch eosinophil bis amphophil sein kann, teilweise mit Melanin, typischen Touton-artigen Riesenzellen und immunhistochemischer Reaktivität für SOX1 und melanozytäre Marker, einschließlich HMB-45 und Melan-A. Anders als bei konventionellen Melanomen werden molekularbiologisch jedoch charakteristische, aber nichtspezifische Fusionsgene beobachtet – in 90 % EWSR1-ATF1 und in 6 % EWSR1-CREB1.
Unabhängig von der Translokation ist trotz weiter Exzision die Langzeitprognose mit einer 10-Jahres-Überlebensrate von 33 % schlecht, mit lokoregionären sowie generalisierten Metastasen in Lymphknoten, Knochen und Lunge.

Ewing-Sarkom

[Stout 1918; Ewing 1921]
Synonyme
Primitiver neuroektodermaler Tumor
Es handelt sich hierbei um eine Tumorfamilie mit variabler neuroektodermaler Differenzierung und in 85 % der Fälle charakteristischer reziproker Chromosomentranslokation t(11;22)(q24;q12) mit EWSR1-FLI1-Fusionsgen, zu der auch periphere Neuroepitheliome und Askin-Tumoren gerechnet werden. Alle sind sehr selten und betreffen meist Jugendliche und junge Erwachsene ohne wesentliche Geschlechtspräferenz. Betroffen sind in erster Linie die langen Knochen der Extremitäten und das Becken (Abb. 19). Askin-Tumoren zeigen sich in der Brustwand, oft mit Befall der Rippen, der Pleura und der Lunge. Insgesamt treten etwa 10–20 % der Fälle extraskelettal auf.
Histopathologie
Histologisch zeigt die klassische Variante ein kleinzelliges Rundzellsarkom mit reichlich PAS-positivem Zytoplasma, lobulärem bis trabekulärem Aufbau, kapillären Gefäßen, extensiven Nekrosen und wenig Stroma. Bei besser differenzierten peripheren neuroektodermalen Tumoren finden sich zahlreiche Rosetten vom Homer-Wright-Typ, hingegen zeigt das atypische Ewing-Sarkom größere, irreguläre, hyperchromatische Zellkerne und weniger Zytoplasma. Immunhistochemisch positiv sind Marker des MIC-2-Antigens (CD99) und variabel neuroektodermale Marker, wie neuronenspezifische Enolase, das Proteingenprodukt 9.5 (PGP 9.5), Neurofilamentproteine, Leu-7 und Synaptophysin. Ein Drittel der Fälle exprimiert Keratin – allerdings nicht CK20, was bei der Abgrenzung zum Merkel-Zell-Karzinom von Bedeutung ist. Bei der klassischen Variante können neurale Marker negativ ausfallen.
Die Prognose ist bemerkenswerterweise bei Formen mit besserer Differenzierung ungünstiger als bei reinem Ewing-Charakter. Ferner haben einige der mannigfaltigen chromosomalen Aberrationen prognostische Relevanz.
Differenzialdiagnose
Differenzialdiagnostisch müssen insbesondere extraskelettale Verläufe mit geeignetem immunhistologischen Markerprofil und Molekulargenetik von Lymphomen, mesenchymalem Chondrosarkom und Synovial-Sarkom abgegrenzt werden.

Neuroblastom

Es ist der häufigste maligne Tumor im Kleinkindesalter und Kindesalter und zeigt eine Differenzierung neuraler Stammzellen. Das Durchschnittsalter zum Zeitpunkt der Diagnose beträgt 19 Monate, wobei einige Fälle bereits in utero entstehen und mittels MRT nachzuweisen sind, andererseits Fälle jenseits der Pubertät auftreten. Klinisch weist etwa ein Drittel der Fälle mit Metastasen eine Hautbeteiligung auf, viele davon als Initialsymptom. Periokuläre Ekchymosen (Waschbär-Augen) bei Orbitabefall, Heterochromie der Iris und Hautblässe nach Stoß/Schlag auf eine Metastase mit blaugräulicher Eigenfarbe durch Katecholaminausschüttung sind besondere Charakteristika.
Die Differenzialdiagnose umfasst leukämische Infiltrate, die primitive neuroektodermale Tumor-/Ewing-Sarkom-Familie, neuroendokrine Tumoren, Langerhans-Zell-Erkrankung und TORCH-Läsionen (Akronym für toxoplasmosis, others, rubeola, cytomegaly and herpes) mit blueberry muffin sign. Der zytogenetische Nachweis eines Verlusts von Chromosom 1p sowie eine MYCN-Amplifikation oder Gewinne von 17q korrelieren mit einer schlechten Prognose. Generelle, Neuroblastom-spezifische Genveränderungen wurden nicht beschrieben, womit es sich vermutlich um ein heterogenes Krankheitsbild handelt. Die Prognose ist trotz ausgeprägter Metastasierung zu 80 % gut; in einzelnen Fällen gibt es Spontanremissionen, aggressive Verläufe bedürfen einer multimodalen Therapie.

Merkel-Zell-Karzinom

[Toker 1972]
Synonyme
Neuroendokrines Karzinom, trabekuläres Karzinom
Klinik
Aufgrund der neuroendokrinen Differenzierung wird eine Verwandtschaft zu intraepidermalen Merkel-Zellen oder neuronalen Mechanorezeptoren diskutiert. Die Neoplasien selbst sind jedoch meist dermal, nur manchmal pagetoid intraepidermal. Das Merkel-Zell-Karzinom ist selten und zeigt sich meist bei über 60 Jahre alten Patientinnen besonders im Gesicht, aber auch an anderen zumeist chronisch lichtgeschädigten Körperstellen als bläulich livider, mäßig scharf begrenzter, fleischiger Knoten oder Tumor mit raschem Wachstum und nicht seltener Ulzeration. Bei immunsupprimierten Patienten wird es vergleichsweise häufiger und in früherem Lebensalter angetroffen. In etwa 80 % der Fälle weisen Merkel-Zell-Karzinome das Merkel-Zell-Polyomavirus (MCPyV) auf, dem eine Teilkomponente bei der Karzinogenese zugesprochen wird. Offenbar können aber auch diesbezüglich negative Patienten ein Merkel-Zell-Karzinom entwickeln (Abb. 20, 21 und 22).
Histopathologie
Es finden sich Zellstränge, Zellnester oder ein diffuses Wachstum einer kleinzelligen malignen Neoplasie mit runden, hyperchromatischen Kernen, zahlreichen Mitosen und wenig, schlecht abgegrenztem, basophilem Zytoplasma. Immunhistochemisch besteht eine charakteristische, paranukleär punktförmige Reaktivität auf Keratinmarker, unter anderem Zytokeratin 20, daneben eine variable Reaktivität auf verschiedene neuroendokrine Marker, wie neuronenspezifische Enolase, Neurofilamentprotein, NKIC3 (CD56) Chromogranine oder Synaptophysin sowie gegebenenfalls MCPyV. Elektronenmikroskopisch gelingt der Nachweis von neuroendokrinen Granula.
Differenzialdiagnose
Sie umfasst andere kleinzellige Malignome, vor allem Metastasen von neuroendokrinen Karzinomen anderen Ursprungs (Lunge), maligne Lymphome, kleinzellige Karzinome, Melanome, Rundzellrhabdomyosarkome und die primitiv-neuroektodermale Tumor-/Ewing-Sarkom-Familie.
Therapie
Sie besteht in kompletter Exzision mit etwa 1–2 cm Sicherheitsabstand, der im Kopf-Gesichts-Bereich oft nicht möglich ist, und einer postoperativen (adjuvanten) Strahlentherapie des Operationsfeldes und der regionären Lymphknoten, insbesondere bei multiplem Befall und extrakapsulärer Ausdehnung. Chemotherapie erbringt keine signifikante Verbesserung. Bei Patienten ohne klinisch auffällige Lymphknoten wird die Schildwächterknoten-Exzision empfohlen, im Falle eines positiven Befundes die radikale Lymphadenektomie. Die Prognose ist oft infaust, nur kleine, oberflächliche Knoten haben eine Aussicht auf Heilung. Größere, die Subkutis miterfassende Tumoren zeigen allein im ersten Jahr zu mehr als 50 % Rezidive oder Lymphknotenmetastasen, die Patienten versterben dann in Monaten bis wenigen Jahren.
Literatur
Bindegewebe
Agaimy A, Haller F (2016) CTNNB1 (β-Catenin)-altered neoplasia: a review focusing on soft tissue neoplasms and parenchymal lesions of uncertain histogenesis. Adv Anat Pathol 23:1–12PubMedCrossRef
Allen PW, Dymock RB, MacCormac LB (1988) Superficial angiomyxomas with and without epithelial components. Am J Surg Pathol 12:519–530PubMedCrossRef
Antal A, Zelger B, Reifenberger J et al (2007) Multiple eruptive myxoid dermatofibromas: report of first case and review of literature. Br J Dermatol 157:382–385PubMedCrossRef
Bansal C, Stewart D, Li A et al (2005) Histologic variants of fibrous papule. J Cutan Pathol 32:424–428PubMedCrossRef
Charli-Joseph Y, Saggini A, Doyle LA et al (2014) DNA copy number changes in tumors within the spectrum of cellular, atypical, and metastasizing fibrous histiocytoma. J Am Acad Dermatol 71:256–263PubMedCrossRef
Di Vito A, Scali E, Ferraro G et al (2015) Elastofibroma dorsi: a histochemical and immunohistochemical study. Eur J Histochem 59:2459. https://​doi.​org/​10.​4081/​ejh.​2015.​2459 PubMedPubMedCentral
Doyle LA, Fletcher CD (2013) Metastasizing „benign“ cutaneous fibrous histiocytoma: a clinicopathologic analysis of 16 cases. Am J Surg Pathol 37:484–495PubMedCrossRef
Doyle LA, Marino-Enriquez A, Fletcher CDM et al (2015) ALK rearrangement and overexpression in epithelioid fibrous histiocytoma. Mod Pathol 28:904–912PubMedCrossRef
Erdag G, Qureshi HS, Patterson JW et al (2007) Solitary fibrous tumors of the skin: a clinicopathologic study of 10 cases and review of the literature. J Cutan Pathol 34:844–850PubMedCrossRef
Folpe AL (2014) Fibrosarcoma: a review and update. Histopathology 64:12–25PubMedCrossRef
Gawron K, Lazarz-Bartyzel K, Potempa J et al (2016) Gingival fibromatosis: clinical, molecular and therapeutic issues. Orphanet J Rare Dis 11:9. https://​doi.​org/​10.​1186/​s13023-016-0395-1 PubMedPubMedCentralCrossRef
Gengler C, Guillou L (2006) Solitary fibrous tumour and haemangiopericytoma: evolution of a concept. Histopathology 48:63–74PubMedCrossRef
Gray MH, Smoller BR, McNutt NS et al (1990) Giant dermal dendrocytoma of the face: a distinct clinicopathologic entity. Arch Dermatol 126:689–690PubMedCrossRef
Griewank KG, Schilling B, Murali R et al (2014) TERT promotor mutations are frequent in atypical fibroxanthomas and pleomorphic dermal sarcomas. Mod Pathol 27:502–508PubMedCrossRef
Grynspan D, Meir K, Senger C et al (2007) Cutaneous changes in fibrous hamartoma of infancy. J Cutan Pathol 34:39–43PubMedCrossRef
Luzar B, Calonje E (2009) Superficial acral fibromyxoma: clinicopathological study of 14 cases with emphasis on a cellular variant. Histopathology 54:375–377PubMedCrossRef
Mansoor A, White CR Jr (2003) Myxofibrosarcoma presenting in the skin: clinicopathological features and differential diagnosis with cutaneous myxoid neoplasms. Am J Dermatopathol 25:281–286PubMedCrossRef
Martignetti JA, Tian L, Li D et al (2013) Mutations in PDGFRB cause autosomal-dominant infantile myofibromatosis. Am J Hum Genet 92:1001–1007PubMedPubMedCentralCrossRef
Martin L, Piette F, Blanc P et al (2005) Clinical variants of the preprotuberant stage of dermatofibrosarcoma protuberans. Br J Dermatol 153:932–936PubMedCrossRef
Mentzel T, Scharer L, Kazakov DV et al (2007) Myxoid dermatofibrosarcoma protuberans: clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular analysis of eight cases. Am J Dermatopathol 29:443–448PubMedCrossRef
Mentzel T, Wiesner T, Cerroni L et al (2013) Malignant dermatofibroma: clinicopathological, immunohistochemical, and molecular analysis of seven cases. Mod Pathol 26:256–267PubMedCrossRef
Miller K, Goodlad JR, Brenn T (2012) Pleomorphic dermal sarcoma: adverse histologic features predict aggressive behavior and allow distinction from atypical fibroxanthoma. Am J Surg Pathol 36:1317–1326PubMedCrossRef
Nickoloff BJ, Wood GS, Chu M et al (1990) Disseminated dermal dendrocytomas. A new cutaneous fibrohistiocytic proliferative disorder? Am J Surg Pathol 14:867–871PubMedCrossRef
Nishi SP, Brey NV, Sanchez RL (2006) Dermal nodular fasciitis: three case reports of the head and neck and literature review. J Cutan Pathol 33:378–382PubMedCrossRef
Saab ST, McClain CM, Coffin CM (2014) Fibrous hamartoma of infancy: a clinicopathologic analysis of 60 cases. Am J Surg Pathol 38:394–401PubMedCrossRef
Shah KN, Anderson E, Junkins-Hopkins J et al (2007) Medallion-like dermal dendrocyte hamartoma. Pediatr Dermatol 24:632–636PubMedCrossRef
Spaun E, Zelger B (2009) Dermatofibroma with intracytoplasmic eosinophilic globules: an unusual phenomenon. J Cutan Pathol 36:796–798PubMedCrossRef
Tap WD, Wainberg ZA, Anthony SP et al (2015) Structure-guided blockade of CSF1R kinase in tenosynovial giant-cell tumor. N Engl J Med 373:428–437PubMedCrossRef
Tardio JC, Pinedo F, Aramburu JA et al (2016) Pleomorphic dermal sarcoma: a more aggressive neoplasm than previously estimated. J Cutan Pathol 43:101–112PubMedCrossRef
Thway K, Fisher C (2015) Angiomatoid fibrous histiocytoma: the current status of pathology and genetics. Arch Pathol Lab Med 139:674–682PubMedCrossRef
Thway K, Jones RL, Noujaim J et al (2016a) Epithelioid sarcoma: diagnostic features and genetics. Adv Anat Pathol 23:41–49PubMedCrossRef
Thway K, Ng W, Noujaim J et al (2016b) The current status of solitary fibrous tumor: diagnostic features, variants, and genetics. Int J Surg Pathol 24:281–292PubMedCrossRef
Vivero M, Doyle LA, Fletcher CD et al (2014) GRIA2 is novel diagnostic marker for solitary fibrous tumour identified through gene expression profiling. Histopathology 65:71–80PubMedCrossRef
Warren RB, Verbov JL, Ashworth M (2007) Precalcaneal congenital fibrolipomatous hamartoma. Pediatr Dermatol 24:74–75PubMedCrossRef
Weinstein JM, Drolet BA, Esterly NB et al (2003) Congenital dermatofibrosarcoma protuberans: variability in presentation. Arch Dermatol 139:207–211PubMedCrossRef
Wilk M, Schmoeckel C, Kaiser HW et al (1995) Cutaneous angiomyxoma: a benign neoplasm distinct from cutaneous focal mucinosis. J Am Acad Dermatol 33:352–355PubMedCrossRef
Wilk M, Zelger BG, Nilles M et al (2004) The value of immunohistochemistry in atypical cutaneous fibrous histiocytoma. Am J Dermatopathol 26:367–371PubMedCrossRef
Wilk M, Zelger BG, Debiec-Rychter M et al (2015a) Angiomatöses fibröses Histiozytom – Fallserie mit Schwerpunkt auf der späten fibrotischen Variante. J Dtsch Dermatol Ges 13:441–449PubMed
Wilk M, Zelger BG, Zelger B (2015b) Fibrosarcomatous dermatofibrosarcoma protuberans with myoid nodules. J Cutan Pathol 42:782–785PubMedCrossRef
Wilk M, Zelger BG, Zelger B (2016) Hemosiderotic fibrolipomatous tumor. Am J Dermatopathol 38:714–716PubMedCrossRef
Wilson Jones E, Cerio R, Smith NP (1989) Epithelioid cell histiocytoma: a new entity. Br J Dermatol 120:185–195CrossRef
Yu G, Wang Y, Wang G et al (2015) Fibrous hamartoma of infancy: a clinical pathological analysis of seventeen cases. Int J Clin Exp Pathol 8:3374–3377PubMedPubMedCentral
Zelger B, Soyer HP (2000) Between Scylla and Charybdis: mythology in dermatopathology. Dermatopathol Pract Concept 6:348–355
Zelger BG, Zelger B (2001) Skin lesions of fibrocytic and fibrohistiocytic differentiation: a new concept and classification. Curr Top Pathol 94:103–140PubMedCrossRef
Zelger BW, Steiner H, Kutzner H (1996) Clear cell dermatofibroma. Case report of an unusual fibrohistiocytic lesion. Am J Surg Pathol 20:483–491PubMedCrossRef
Zelger B, Zelger BG, Burgdorf WH (2004) Dermatofibroma – a critical evaluation. Int J Surg Pathol 12:333–344PubMedCrossRef
Fettgewebe
Billings SD, Folpe AL (2007) Diagnostically challenging spindle cell lipomas: a report of 34 „low-fat“ and „fat-free“ variants. Am J Dermatopathol 29:437–442PubMedCrossRef
Dei Tos AP, Mentzel T, Fletcher CD (1998) Primary liposarcoma of the skin: a rare neoplasm with unusual high grade features. Am J Dermatopathol 20:332–338PubMedCrossRef
Evans HL (1979) Liposarcoma. A study of 55 cases with reassessment of its classification. Am J Surg Pathol 3:507–523PubMedCrossRef
Leffell DJ, Braverman IM (1986) Familial multiple lipomatosis. Report of a case and review of the literature. J Am Acad Dermatol 15:275–279PubMedCrossRef
Nishio J (2011) Contributions of cytogenetics and molecular cytogenetics to the diagnosis of adipocytic tumors. J Biomed Biotechnol 2011:524067. Epub 11 Jan 2011. ReviewPubMedPubMedCentralCrossRef
Wilk M, Zelger BG, Zelger B (2013) Adenolipoma – eccrine and apocrine variants with evidence for a hamartomatous process. Am J Dermatopathol 35:138–141PubMedCrossRef
Glatter Muskel
Alam NA, Barclay E, Rowan AJ et al (2005) Clinical features of multiple cutaneous and uterine leiomyomatosis: an underdiagnosed tumor syndrome. Arch Dermatol 141:199–206PubMed
Badeloe S, van Geel M, van Steensel MA et al (2006) Diffuse and segmental variants of cutaneous leiomyomatosis: novel mutations in the fumarate hydratase gene and review of the literature. Exp Dermatol 15:735–741PubMedCrossRef
Hachisuga T, Hashimoto H, Enjoji M (1984) Angioleiomyoma. A clinicopathologic reappraisal of 562 cases. Cancer 54:126–130PubMedCrossRef
Holst VA, Junkins-Hopkins JM, Elenitsas R (2002) Cutaneous smooth muscle neoplasms: clinical features, histologic findings, and treatment options. J Am Acad Dermatol 46:477–490PubMedCrossRef
Kienast A, Maerker J, Hoeger PH (2007) Myokymia as a presenting sign of congenital smooth muscle hamartoma. Pediatr Dermatol 24:628–631PubMedCrossRef
Kraft S, Fletcher CDM (2011) Atypical intradermal smooth muscle neoplasms: clinicopathologic analysis of 84 cases and a reappraisal of cutaneous „leiomyosarcoma“. Am J Surg Pathol 35:599–607PubMedCrossRef
Winchester DS, Hocker TL, Roenigk RK (2015) Skin metastases of leiomyosarcoma (LMS): a retrospective review of 21 cases. J Am Acad Dermatol 72:910–912PubMedCrossRef
Quergestreifte Muskulatur
Alaggio R, Zhang L, Sung YS et al (2016) A molecular study of pediatric spindle and sclerosing rhabdomyosarcoma: identification of novel and recurrent VGLL2-related fusions in infantile cases. Am J Surg Pathol 40:224–235PubMedPubMedCentral
Chang Y, Dehner LP, Egbert B (1990) Primary cutaneous rhabdomyosarcoma. Am J Surg Pathol 14:977–982PubMedCrossRef
Farris PE, Manning S, Vuitch F (1994) Rhabdomyomatous mesenchymal hamartoma. Am J Dermatopathol 16:73–74PubMedCrossRef
Lee KA, Won H-S, Shim J-Y et al (2013) Molecular genetic, cardiac and neurodevelopmental findings in cases of prenatally diagnosed rhabdomyoma associated with tuberous sclerosis complex. Ultrasound Obstet Gynecol 41:306–311PubMedCrossRef
Missiaglia E, Williamson D, Chisholm J et al (2012) PAX3/FOXO1 fusion gene status is the key prognostic molecular marker in rhabdomyosarcoma and significantly improves current risk stratification. J Clin Oncol 30:1670–1677PubMedCrossRef
Rosenberg AS, Kirk J, Morgan MB (2002) Rhabdomyomatous mesenchymal hamartoma: an unusual dermal entity with a report of two cases and a review of the literature. J Cutan Pathol 29:238–243PubMedCrossRef
Szuhai K, de Jong D, Leung WY et al (2014) Transactivating mutation of the MYOD1 gene is a frequent event in adult spindle cell rhabdomyosarcoma. J Pathol 232:300–307PubMedCrossRef
Walther C, Mayrhofer M, Nilsson J et al (2016) Genetic heterogeneity in rhabdomyosarcoma revealed by SNP array analysis. Genes Chromosomes Cancer 55:3–15PubMedCrossRef
Knorpel und Knochen
Conlin PA, Jimenez-Quintero LP, Rapini RP (2002) Osteomas of the skin revisited: a clinicopathologic review of 74 cases. Am J Dermatopathol 24:479–483PubMedCrossRef
Conner JR, Hornick JL (2013) SATB2 is a novel marker of osteoblastic differentiation in bone and soft tissue tumours. Histopathology 63:36–49PubMedCrossRef
Kobos JW, Yu GH, Varadarajan S et al (1995) Primary cutaneous osteosarcoma. Am J Dermatopathol 17:53–57PubMedCrossRef
Larsen S, Davis DM, Comfere NI et al (2010) Osteosarcoma of the skin. Int J Dermatol 49:532–540PubMedCrossRef
Sakai JN, Abe KT, Formigli LM et al (2011) Cytogenetic findings in 14 benign cartilaginous neoplasms. Cancer Genet 204:180–186CrossRef
Toida M, Sugiyama T, Kato Y (2003) Cartilaginous choristoma of the tongue. J Oral Maxillofac Surg 61:393–396PubMedCrossRef
Peripheres Nervensystem
Dehner LP (1993) Primitive neuroectodermal tumor and Ewing’s sarcoma. Am J Surg Pathol 17:1–13PubMedCrossRef
Gupta SG, Wang LC, Penas PF et al (2006) Sentinel lymph node biopsy for evaluation and treatment of patients with Merkel cell carcinoma: the Dana-Farber experience and meta-analysis of the literature. Arch Dermatol 142:685–690PubMedCrossRef
Heath M, Jaimes N, Lemos B et al (2008) Clinical characteristics of Merkel cell carcinoma at diagnosis in 195 patients: the AEIOU features. J Am Acad Dermatol 58:375–381PubMedPubMedCentralCrossRef
Klapman MH, Chun D (1991) Cutaneous and subcutaneous neuroblastoma in children and adults: case reports and population study. J Am Acad Dermatol 24:1025–1027PubMedCrossRef
Lebbe C, Becker JC, Grob JJ et al (2015) Diagnosis and treatment of Merkel cell carcinoma. European consensus-based interdisciplinary guideline. Eur J Cancer 51:2396–2403PubMedCrossRef
Lewis KG, Weinstock MA, Weaver AL et al (2006) Adjuvant local irradiation for Merkel cell carcinoma. Arch Dermatol 142:693–700PubMed
Louis CU, Shohet JM (2015) Neuroblastoma: molecular pathogenesis and therapy. Annu Rev Med 66:49–63PubMedCrossRef
Mott RT, Smoller BR, Morgan MB (2004) Merkel cell carcinoma: a clinicopathologic study with prognostic implications. J Cutan Pathol 31:217–223PubMedCrossRef
Requena L, Sangüeza OP (1995) Benign neoplasms with neural differentiation: a review. Am J Dermatopathol 17:75–96PubMedCrossRef
Tashiro A, Imafuku S, Furue M (2008) Traumatic neuroma of the lower lip with intraepithelial nerve fibers. J Cutan Pathol 35:320–323PubMedCrossRef
Verschiedene Tumoren
Boyd AS, Rapini RP (1994) Cutaneous collision tumors. An analysis of 69 cases and review of the literature. Am J Dermatopathol 16:253–257PubMedCrossRef
Bridge JA (2014) The role of cytogenetics and molecular diagnostics in the diagnosis of soft-tissue tumors. Mod Pathol 27:S80–S97PubMedCrossRef
Costigan DC, Doyle LA (2016) Advances in the clinicopathologic and molecular classification of cutaneous mesenchymal neoplasms. Histopathology 68:776–795PubMedCrossRef
Eloy-Garcia Carrasco C, Benguigui Benadiva J, Martinez Garcia S et al (2006) Atypical primary carcinoid tumour of the skin. J Cutan Pathol 33(Suppl 2):32–34PubMedCrossRef
Fletcher CDM (2014) Recently characterized soft tissue tumors that bring biologic insight. Mod Pathol 27:S98–S112PubMedCrossRef
Fletcher CDM, Bridge JA, Hogendoorn P et al (Hrsg) (2013) World Health Organization classification of tumours of soft tissue and bone. IARC Press, Lyon
Hornick JL (2014) Novel uses of immunohistochemistry in the diagnosis and classification of soft tissue tumors. Mod Pathol 27:S47–S63PubMedCrossRef
Tran TA, Muller S, Chaudahri PJ et al (2005) Cutaneous carcinosarcoma: adnexal vs. epidermal types define high- and low-risk tumors. Results of a meta-analysis. J Cutan Pathol 32:2–11PubMedCrossRef
Erstbeschreiber
Abrikossoff A (1926) Über Myome, ausgehend von der quergestreiften, willkürlichen Muskulatur. Virchows Arch Pathol Anat 260:215–233CrossRef
Albright F, Burnett CH, Smith PH et al (1942) Pseudo-hypoparathyroidism: an example of „Seabright-Bantam syndrome“. Endocrinology 30:922–932
Bart RS, Andrade R, Kopf AW et al (1968) Acquired digital fibrokeratomas. Arch Dermatol 97:120–129PubMedCrossRef
Bednar P (1957) Storiform neurofibromas of the skin, pigmented and non-pigmented. Cancer 10:368–376PubMedCrossRef
Chassaignac CME (1852) Cancer de la gaine des tendons. Gaz Hosp Civ Mil 47:185
Chung EB, Enzinger FM (1978) Chondroma of soft parts. Cancer 41:1414–1424PubMedCrossRef
Chung EB, Enzinger FM (1979) Fibroma of tendon sheath. Cancer 44:1945–1954PubMedCrossRef
Darier J, Ferrand M (1924) Dermato-fibromes progressifs et récidivants ou fibro-sarcomes de la peau. Ann Dermatol Syphiligr 5:545–562
Enzinger FM (1965) Clear cell sarcoma of tendons and aponeuroses: an analysis of 21 cases. Cancer 18:1163–1174PubMedCrossRef
Enzinger FM (1970) Epithelioid sarcoma. A sarcoma simulating a granuloma or a carcinoma. Cancer 26:1029–1041PubMedCrossRef
Enzinger FM (1979) Angiomatoid malignant fibrous histiocytoma: a distinct fibrohistiocytic tumor of children and young adults simulating a vascular neoplasm. Cancer 44:2147–2157PubMedCrossRef
Enzinger FM, Harvey DA (1975) Spindle cell lipoma. Cancer 36:1852–1859PubMedCrossRef
Enzinger FM, Shiraki M (1972) Extraskeletal myxoid chondrosarcoma. An analysis of 34 cases. Hum Pathol 3:421–435PubMedCrossRef
Evans HL (1995) Desmoplastic fibroblastoma. A report of seven cases. Am J Surg Pathol 19:1077–1081PubMedCrossRef
Ewing J (1921) Diffuse endothelioma of bone. Proc N Y Pathol Soc 21:17–24
Feraudy S de, Fletcher CDM (2012) Fibroblastic connective tissue nevus: a rare cutaneous lesion analyzed in a series of 25 cases. Am J Surg Pathol 36:1509-1515
Fetsch JF, Laskin WB, Miettinen M (2001) Superficial acral fibromyxoma: a clinicopathologic and immunohistochemical analysis of 37 cases of a distinctive soft tissue tumor with a predilection for the fingers and toes. Hum Pathol 32:704–714PubMedCrossRef
Fitzpatrick TB, Gilchrest BA (1977) Dimple sign to differentiate benign from malignant pigmented cutaneous lesions. N Engl J Med 296:1518PubMedCrossRef
Frank A (1908) Ein Fall von angeborenen Fibromen am Finger nebst Beiträgen zur Kasuistik von Fingertumoren. Wien Klin Rundsch 22:659
Gery L (1914) Discussions. Bull Mem Soc Anat (Paris) 89:111
Graham JH, Sanders JB, Johnson WC et al (1965) Fibrous papule of the nose: a clinicopathological study. J Invest Dermatol 45:194–203PubMedCrossRef
Harkin JC, Reed RJ (1969) Tumors of the peripheral nervous system. In: Atlas of tumor pathology series 2, fascicle 3. Armed Forces Institute of Pathology, Washington, DC, S 60–64
Headington JT (1976) Tumors of the hair follicle: a review. Am J Pathol 85:479–514PubMedPubMedCentral
Helwig EB (1963) Case 6-atypical fiboxanthoma. In: 18th annual tumor seminar of the San Antonio Society of Pathologist. Tex State J Med 59:664–667
Howard WR, Helwig EB (1960) Angiolipoma. Arch Dermatol 82:924–931PubMedCrossRef
Hügel H (1991) Die plaqueförmige dermale Fibromatose. Hautarzt 42:223–226PubMed
Jarvi O, Saxen E (1961) Elastofibroma dorse. Acta Pathol Microbiol Scand 51(Suppl 144):83–84
Kamino H, Lee JY, Berke A (1989) Pleomorphic fibroma of the skin: a benign neoplasm with cytologic atypia. A clinicopathologic study of eight cases. Am J Surg Pathol 13:107–113PubMedCrossRef
Keasbey LE (1953) Juvenile aponeurotic fibroma (calcifying fibroma): a distinctive tumor arising in the palms and soles of young children. Cancer 6:338–346PubMedCrossRef
Klemperer P, Rabin CB (1931) Primary neoplasms of the pleura. A report of five cases. Arch Pathol 11:385–412
Kloepfer HW, Krafchuk J, Derbes V et al (1958) Hereditary multiple leiomyoma of the skin. Am J Hum Genet 10:48–52PubMedPubMedCentral
Konwaler BE, Keasbey L, Kaplan L (1955) Subcutaneous pseudosarcomatous fibromatosis (fasciitis). Am J Clin Pathol 25:241–252PubMedCrossRef
Larralde de Luna M, Riuz León J, Cabrera HN (1990) Pápules podálicas en el recién nacido. Med Cutan Ibero Lat Am 18:9–12PubMed
Launonen V, Vierimaa O, Kiuru M et al (2001) Inherited susceptibility to uterine leiomyomas and renal cell cancer. Proc Natl Acad Sci U S A 98:3387–3392PubMedPubMedCentralCrossRef
Lister DM, Graham-Brown RA, Burns DA et al (1988) Collagenosis nuchae – a new entity? Clin Exp Dermatol 13:263–264PubMedCrossRef
Lund HZ (1957) Tumors of the skin. In: Atlas of tumor pathology, 1st ser., fasc. 2. Armed Forces Institute of Pathology, Washington, DC, S 274–277
Markel SF, Enzinger FM (1982) Neuromuscular hamartoma – a benign „triton tumor“ composed of mature neural and striated muscle elements. Cancer 49:140–144PubMedCrossRef
Marshall-Taylor C, Fanburg-Smith JC (2000) Hemosiderotic fibrohistiocytic lipomatous lesion: ten cases of a previously undescribed fatty lesion of the foot/ankle. Mod Pathol 13:1192–1199PubMedCrossRef
Meis JM, Enzinger FM (1993) Chondroid lipoma. A unique tumor simulating liposarcoma and myxoid chondrosarcoma. Am J Surg Pathol 17:1103–1112PubMedCrossRef
Mills AE (1989) Rhabdomyomatous mesenchymal hamartoma of skin. Am J Dermatopathol 11:58–63PubMedCrossRef
Morton TG (1876) A peculiar and painful affection of the fourth metatarso-phalangeal articulation. Am J Med Sci 71:37–45CrossRef
O’Brien JE, Stout AP (1964) Malignant fibrous xanthomas. Cancer 17:1445–1455PubMedCrossRef
Pulitzer DR, Reed RJ (1985) Nerve-sheath myxoma (perineurial myxoma). Am J Dermatopathol 7:409–421PubMedCrossRef
Rapini RP, Golitz LE (1989) Sclerotic fibromas of the skin. J Am Acad Dermatol 20:266–271PubMedCrossRef
Reed RJ, Fine RM, Meltzer HD (1972) Palisaded, encapsulated neuromas of the skin. Arch Dermatol 106:865–870PubMedCrossRef
Reed WB, Walker R, Horowitz R (1973) Cutaneous leiomyomata with uterine leiomyomata. Acta Derm Venereol 53:409–416PubMed
Regan JM, Bickle WH, Broders AC (1945) Infiltrating benign lipomas of the extremities. West J Surg 54:87
Reye RD (1956) A consideration of certain subdermal fibromatous tumors of infancy. J Pathol Bacteriol 72:149–154PubMedCrossRef
Reye RD (1965) Recurring digital fibrous tumors of childhood. Arch Pathol 80:228–231PubMed
Rodriguez-Jurado R, Palacios C, Durán-Mc Kinster C et al. (2004) Medallion-like dermal dendrocyte hamartoma: a new clinically and histopathologically distinct lesion. J Am Acad Dermatol 51: 359–363
Sahl WJ Jr (1978) Mobile encapsulated lipomas. Formerly called encapsulated angiolipomas. Arch Dermatol 114:1684–1686PubMedCrossRef
Schwann T (1838) Ueber die Analogie in der Structur und dem Wachstum der Thiere und Pflanzen. Neue Not Geb Nat Heil 1838:33–36
Shmookler BM, Enzinger FM (1981) Pleomorphic lipoma: a benign tumor simulating liposarcoma. A clinicopathologic analysis of 48 cases. Cancer 47:126–133PubMedCrossRef
Shmookler BM, Enzinger FM, Weiss SW (1989) Giant cell fibroblastoma. A juvenile form of dermatofibrosarcoma protuberans. Cancer 64:2154–2161PubMedCrossRef
Silverman TA, Enzinger FM (1985) Fibrolipomatous hamartoma of nerve. Am J Surg Pathol 9:7–14PubMedCrossRef
Smith NP, Wilson Jones E (1985) Multinucleate cell angiohistiocytoma – a new entity. Br J Dermatol 113(Suppl 29):15CrossRef
Smolle J, Auboeck L, Gogg-Retzer I et al (1989) Multinucleate cell angiohistiocytoma: a clinicopathological, immunohistochemical and ultrastructural study. Br J Dermatol 121:113–121PubMedCrossRef
Stout AP (1918) Tumor of the ulnar nerve. Proc N Y Pathol Soc 18:2
Stout AP (1935) The peripheral manifestations of the specific nerve sheath tumor (neurolemmoma). Am J Cancer 24:751–796CrossRef
Stout AP (1954) Juvenile fibromatoses. Cancer 7:953–978PubMedCrossRef
Toker C (1972) Trabecular carcinoma of the skin. Arch Dermatol 105:107–110PubMedCrossRef
Vellios F, Baez J, Shumacker HB (1958) Lipoblastomatosis: a tumor of fetal fat different from hibernoma. Am J Pathol 34:1149–1159PubMedPubMedCentral
Weiss SW, Enzinger FM (1978) Malignant fibrous histiocytoma: an analysis of 200 cases. Cancer 41:2250–2266PubMedCrossRef
Worret WI, Burgdorf W (1978) Angeborenes plattenartiges Osteoma cutis bei einem Säugling. Hautarzt 29:590–596PubMed