Braun-Falco's Dermatologie, Venerologie und Allergologie
Autoren
Rudolf Happle

Mosaizismus und epidermale Nävi

Als ein Mosaik im biologischen Sinne bezeichnet man einen Organismus bestehend aus genetisch verschiedenen Zellen, die aus einer homogenen Zygote hervorgegangen sind. Im Unterschied hierzu entsteht eine Chimäre aus genetisch verschiedenen Zellpopulationen, die aus verschiedenen Zygoten stammen. Ein genetisches Mosaik kann alle Organe betreffen, ist aber an der Haut besonders leicht zu erkennen. Aus diesem Grund kommt dem Mosaikkonzept in der Dermatologie besondere Bedeutung zu. Bei zahlreichen Dermatosen ist die Mosaiknatur bereits auf zytogenetischer oder molekularer Ebene bewiesen worden. So lassen sich heutzutage alle Nävi als genetische Mosaike definieren. Umgekehrt sind aber selbstverständlich keineswegs alle Mosaike als Nävi aufzufassen, denn sonst müsste man beispielsweise ein Basalzellkarzinom oder ein Melanom als Nävus bezeichnen. Andere Beispiele für Mosaike sind die Incontinentia pigmenti, das CHILD-Syndrom sowie segmentale Manifestationen von Neurofibromatose 1, tuberöser Sklerose oder Morbus Darier.

Einführung

Als ein Mosaik im biologischen Sinne bezeichnet man einen Organismus bestehend aus genetisch verschiedenen Zellen, die aus einer homogenen Zygote hervorgegangen sind. Im Unterschied hierzu entsteht eine Chimäre aus genetisch verschiedenen Zellpopulationen, die aus verschiedenen Zygoten stammen. Ein genetisches Mosaik kann alle Organe betreffen, ist aber an der Haut besonders leicht zu erkennen. Aus diesem Grund kommt dem Mosaikkonzept in der Dermatologie besondere Bedeutung zu. Bei zahlreichen Dermatosen ist die Mosaiknatur bereits auf zytogenetischer oder molekularer Ebene bewiesen worden.
So lassen sich heute alle Nävi als genetische Mosaike definieren. Umgekehrt sind aber selbstverständlich keineswegs alle Mosaike als Nävi aufzufassen, denn sonst müsste man beispielsweise ein Basalzellkarzinom oder ein Melanom als Nävus bezeichnen. Andere Beispiele für Mosaike sind die Incontinentia pigmenti, das CHILD-Syndrom sowie segmentale Manifestationen von Neurofibromatose 1 (NF1), tuberöser Sklerose oder Morbus Darier.

Die Kategorien des kutanen Mosaizismus

Aus formalgenetischer Sicht lassen sich epigenetische und genomische Mosaike unterscheiden. Und unter dem Gesichtspunkt der klinischen Dermatologie unterscheidet man zwischen nichtsegmentalen Mosaiken und den verschiedenen Formen des segmentalen Mosaizismus.

Nichtsegmentale Mosaike

Mit Abstand am häufigsten ist das punktuelle Mosaik, wie es in solitären Neoplasien wie Trichoepitheliom, Syringom oder erworbenem melanozytärem Nävus zutage tritt, aber auch im Basalzellkarzinom, Stachelzellkarzinom und Melanom. Hingegen manifestiert sich ein disseminiertes Mosaik bei den autosomal-dominant erblichen Tumorsyndromen wie Neurofibromatose, Trichepitheliomatose, Leiomyomatose, Glomangiomatose oder Blue-Rubber-Bleb-Angiomatose, aber auch in nichtneoplastischen Hautveränderungen wie den Milchkaffee-Flecken der NF1 oder den Hautläsionen der verschiedenen hereditären Porokeratosen.
Ein Sonderfall ist das disseminierte Mosaik gesunder Hautareale, die sich im Laufe des Lebens bei der Konfetti-Ichthyose (Ichthyosis variegata) durch multiple Rückmutationen spontan entwickeln. Ein weiteres nichtsegmentales Mosaik besteht in großen Flecken ohne Mittellinientrennung. Dieses Muster findet man beim melanozytären Riesennävus, in dem sich eine postzygotische NRAS-Mutation manifestiert. Typischerweise treten dabei sehr oft kleine „Satellitennävi“ im Sinne eines disseminierten Mosaiks auf.

Segmentale Mosaike

Wenn man von kutanem Mosaizismus spricht, so denken Dermatologen vor allem an die segmentalen Mosaike. Bisher sind die folgenden segmentalen Archetypen beschrieben worden (Abb. 1).
Typ 1: Blaschko-Linien
Die Blaschko-Linien bilden am Rücken ein eigenartiges Springbrunnenmuster, beschreiben an den Flanken und am Bauch eine S-Figur und verlaufen an Armen und Beinen in vertikaler Richtung. Wahrscheinlich entstehen diese Linien dadurch, dass das transversale Auswachsen zweier funktionell verschiedener Zellklone mit dem Längenwachstum und der zunehmenden Beugung des Embryos interferiert. An Kopf und Hals bilden die Blaschko-Linien ein kompliziertes System, bei dem sich die Linien im Schema kreuzen können.
Typ 1a: Blaschko-Linien in schmalen Bändern (Abb. 2)
Die Blaschko-Linien (Blaschko 1901) in schmalen Streifen manifestieren sich bei so vielen verschiedenen Mosaikzuständen, dass man sie geradezu als Standardmuster bezeichnen kann. Dieses Muster findet sich beispielsweise bei Incontinentia pigmenti, Pigmentmosaik Typ Ito und verschiedenen epidermalen Nävi.
Typ 1b: Blaschko-Linien in breiten Bändern
Beim McCune-Albright-Syndrom bestehen segmentale Hyperpigmentierungen in einer solchen Breite, dass der Verlauf der Blaschko-Linien mitunter nur noch zu erahnen ist. Dennoch zeigt die Zusammenschau vieler Beobachtungen, dass auch diese Pigmentstörung den Blaschko-Linien folgt.
Typ 2: Schachbrettmuster
Ein angedeutet rechteckiges Muster mit scharfer Trennung in der Mittellinie findet man bei Naevi spili, Becker-Nävus und Heterozygotenstatus für die X-chromosomale Hypertrichose.
Typ 3: Phylloides Muster
Das griechische Wort phylloides bedeutet blattähnlich. Dieses Muster ähnelt den floralen Ornamenten des Jugendstils. Ein klinisches Beispiel ist die phylloide Hypomelanose. Das phylloide Muster kann jedoch auch in Form einer Hypermelanose bei anderen Mosaikzuständen auftreten.
Typ 4: Lateralisierung
Beim CHILD-Syndrom tritt ein eigenartiges Halbseitenmuster zutage, wobei der ipsilaterale CHILD-Nävus eine scharfe Demarkierung entlang der ventralen Mittellinie zeigt. Dieser Halbseitenbefall ist im Vergleich zu anderen Mosaikmustern sehr ungewöhnlich (Abb. 1e).

Epigenetische Mosaike

Im Gegensatz zum genomischen Mosaik enthalten alle Zellen eines epigenetischen Mosaiks dieselbe genomische Information, wobei aber durch frühzeitige, während der Embryogenese einsetzende epigenetische Einflüsse zwei funktionell verschiedene Zellklone als Mosaik entstanden sind. Ein solches funktionelles Mosaik, das nach heutigem Wissen sehr oft die Aktivität von Retrotransposonen widerspiegelt, kann sowohl die X-Chromosomen als auch die Autosomen betreffen. Transposable Elemente oder Retrotransposonen sind retrovirale Partikel, die in großer Zahl im Genom von Pflanzen und Tieren vorhanden sind. Sie können die Aktivität benachbarter Gene durch Demethylierung oder Methylierung beeinflussen und dadurch die Expression eines bestimmten Gens aktivieren oder abschalten.

Epigenetische X-chromosomale Mosaike

Bei weiblichen Individuen bewirkt die zufällige Inaktivierung des väterlichen oder mütterlichen X-Chromosoms ein funktionelles Mosaik. Die X-Inaktivierung wird gesteuert durch LINE1-Retrotransposonen (long interspersed nuclear elements), die auf dem X-Chromosom im Bereich des X-Inaktivierungszentrums (XIC) in besonders großer Menge lokalisiert sind.
X-chromosomale Mutationen können für männliche Embryonen letal oder nichtletal sein. Das funktionelle X-chromosomale Mosaik manifestiert sich zumeist in den Blaschko-Linien, mitunter aber auch in einem Schachbrettmuster oder im Lateralisierungsmuster des CHILD-Syndroms. Bei X-chromosomalen Letalmutationen überleben nur die weiblichen Embryonen, weil sie über den Lyon-Effekt ein funktionelles Mosaik aufbauen können.

Incontinentia pigmenti

(Bloch 1926; Sulzberger 1927)
OMIM 308300
XLD
Xq28
NEMO
NF-κB essential modulator
Synonym
Bloch-Sulzberger-Syndrom
Epidemiologie
Mit wenigen Ausnahmen kommt die Erkrankung nur bei Mädchen vor. Sie manifestiert sich entweder schon beim Neugeborenen oder entwickelt sich schubweise in den ersten Lebenswochen.
Ätiopathogenese
Es liegt ein X-chromosomal-dominanter Erbgang mit Letalität für männliche Embryonen vor. Mutationen im NEMO-Gen bei Xq28 führen zu unkontrollierter Apoptose.
Klinik
Hautbefund
Das entzündliche Stadium ist durch streifenförmig angeordnete Bläschen gekennzeichnet, in denen sich Eosinophile nachweisen lassen (Abb. 3). Es folgt das verruköse Stadium mit streifenförmigen Hyperkeratosen, welches durch das Stadium der Hyperpigmentierung abgelöst wird (Abb. 4). Dabei finden sich melaninbeladene Makrophagen in der Dermis. Dieses Abtropfen des Melanins hat der Krankheit den Namen gegeben. Das vierte Stadium ist durch streifenförmige Hypopigmentierungen mit Haarlosigkeit gekennzeichnet und tritt besonders deutlich an den Waden zutage.
Weitere Befunde
Während der entzündlichen Phase besteht eine Blut- und Gewebe-Eosinophilie. Im Blutausstrich sind Werte von 50 % Eosinophilen nicht ungewöhnlich. Das entzündliche Stadium kann sich ausnahmsweise in späteren Lebensjahren wiederholen, sogar bei Erwachsenen. Als assoziierte Anomalien finden sich fehlende oder unvollständig entwickelte Zähne, Augenanomalien (Optikusatrophie, Strabismus, Katarakt) und ZNS-Defekte (Epilepsie, Ataxie, mentale Retardierung).
Differenzialdiagnose
Streifenförmige Hyperpigmentierungen findet man auch bei genomischen Pigmentmosaiken sowie bei fokaler dermaler Hypoplasie und Conradi-Hünermann-Happle-Syndrom.
Histopathologie
Typisch sind folgende Merkmale:
  • Entzündliche Phase: Spongiose mit Eosinophilen
  • Verruköses Stadium: Papillomatose mit ausgeprägter Dyskeratose
  • Stadium der Pigmentierung: Melanophagen im oberen Korium
  • Stadium der Hypopigmentierung: narbige Atrophie mit reduzierter Zahl von Melanozyten
Therapie
Möglich ist lediglich eine symptomatische Behandlung des Entzündungsstadiums.

Fokale dermale Hypoplasie

(Goltz et al. 1962)
OMIM 305600
XLD
Xp11.23
PORCN
PORC protein
Synonyme
Goltz-Syndrom. Nicht empfehlenswert ist das Synonym Goltz-Gorlin-Syndrom, weil die Krankheit dann mit dem Gorlin-Goltz-Syndrom verwechselt werden kann.
Epidemiologie
Das Syndrom tritt nahezu ausschließlich beim weiblichen Geschlecht auf.
Ätiopathogenese
Es besteht eine X-chromosomal dominante Vererbung mit Letalwirkung für männliche Embryonen. Zugrunde liegen Mutationen im PORCN-Gen, das den zellulären Transport von Wnt-Proteinen ermöglicht.
Klinik
Hautbefund
Fleck- und streifenförmige kutane Aplasien in systematisierter Verteilung sind typisch. In diesen Bereichen ist die Haut zigarettenpapierartig verdünnt und braun-rötlich verfärbt. Zusammen mit Teleangiektasien kann sich das Bild einer streifenförmigen Poikilodermie ergeben. In diesen Arealen kann das subkutane Fettgewebe gelb durchschimmern und hernienartig hervorquellen (Abb. 5). An Lippen, Vulva und Analring finden sich oft Papillome, die feingeweblich Angiofibrome darstellen. Am behaarten Kopf manifestiert sich die Krankheit in streifen- oder fleckenförmigen Kahlstellen, an den Händen in Form einer Onychodystrophie.
Weitere Befunde
Assoziierte Skelettveränderungen umfassen Syndaktylien, Hyperplasie oder Aplasie von Fingern und Zehen oder Dysmelie-artige Veränderungen. Recht typisch ist eine Hummerscherenhand. Hypoplasien der Wirbelkörper oder des thorakalen Skeletts können zu entsprechenden Deformierungen mit Skoliose führen. Orale Defekte umfassen Hypodontie, Anodontie sowie Zahnstellungsanomalien (Abb. 6). An Augenanomalien finden sich Iriskolobome, Mikrophthalmie, Strabismus, Nystagmus, seltener auch unilaterale Anophthalmie. Eine geistige Retardierung kann, aber muss nicht vorhanden sein.
Differenzialdiagnose
Wenn streifenförmige Hyperpigmentierungen im Vordergrund stehen, kann die Krankheit mit der Incontinentia pigmenti verwechselt werden. Zur Abgrenzung gegenüber anderen kongenitalen Poikilodermien ist die streifig-systematisierte Anordnung der Hauterscheinungen wegweisend.
Histopathologie
Die Dermis fehlt nahezu komplett, sodass die Subkutis mit ihrem Fettgewebe direkt an die Epidermis zu grenzen scheint.
Therapie
Diese erfolgt nur symptomatisch.

MIDAS-Syndrom

(Happle et al. 1993)
OMIM 309801
XLD
Xp22
HCCS
Holocytochrome c synthase
Das MIDAS-Syndrom ist ein Akronym für Mikrophthalmie, dermale Aplasie und Sklerokornea. Häufig assoziierte Anomalien betreffen Augen, Hirn und Herz. Der Krankheit liegen Mutationen im Gen der Holocytochrom-Typ-C-Synthetase zugrunde. Im Gegensatz zur fokalen dermalen Hypoplasie findet man beim MIDAS-Syndrom niemals ein hernienartiges Hervorquellen des Fettgewebes.

Orofaziodigitales Syndrom Typ I

(Papillon-Léage und Psaume 1954)
OMIM 311200
XLD
Xp22.3-p22.2
CXORF5
OFD1 protein
Das orofaziodigitale Syndrom (OFD-Syndrom) Typ I umfasst Spaltdefekte des Mittelgesichts, Zungenlappung, Hypoplasie der Nasenflügelknorpel, Syn-, Brachy- und Klinodaktylie, geistige Retardierung sowie charakteristische Hautanomalien in Form von Milien, die während der Säuglingszeit an Wangen und Ohren vorhanden sind, zudem eine fleck- oder streifenförmige Alopezie, in der sich ein funktionelles X-chromosomales Mosaik manifestiert. Die Krankheit wird durch Mutationen im CXORF5-Gen verursacht.
Weitere Beispiele X-chromosomal-dominanter, für das männliche Geschlecht letaler Phänotypen sind das Conradi-Hünermann-Happle-Syndrom (Kap. Ichthyosen) und das CHILD-Syndrom (siehe S. „18“).

X-chromosomale nichtletale Mutationen

Bei diesen Krankheiten zeigen männliche Individuen den Phänotyp in diffuser Verteilung, während die weiblichen Überträgerinnen ein klinisch erkennbares Mosaik aufweisen, und zwar zumeist in Form der Blaschko-Linien. Beispiele sind die anhidrotische Ektodermaldysplasie vom Typ Christ-Siemens-Touraine (Kap. Genodermatosen), die heute unterschieden werden muss von der ektodermalen Dysplasie Typ Zonana, die ebenfalls durch fehlende Schweißbildung gekennzeichnet ist, jedoch zusätzlich mit einer Immundefizienz einhergeht und paradoxerweise durch spezielle allelische Mutationen im NEMO-Gen der Incontinentia pigmenti verursacht wird. Milde, streifenförmig verteilte Manifestationen findet man auch bei Mutationsträgerinnen für das Menkes-Syndrom (Kap. Hautveränderungen durch Mineralstoffwechselstörungen), die Dyskeratosis congenita vom X-chromosomalen Typ (Kap. Genodermatosen), das IFAP-Syndrom (Ichthyosis follicularis, Atrichie, Photophobie; Kap. Ichthyosen) oder das Börjeson-Forssman-Lehmann-Syndrom. Bei der X-chromosomalen Hypertrichose zeigen Mutationsträgerinnen ein vermehrtes Wachstum der Körperhaare in einem Schachbrettmuster.

Andere kutane Manifestationen X-chromosomaler Gene

Es gibt auch einige X-chromosomale Hautkrankheiten, bei denen heterozygote Frauen keinerlei Mosaikverteilung aufweisen. Dies lässt sich damit erklären, dass die zugrunde liegenden Genloci der Inaktivierung entgehen, denn man weiß heute, dass das X-Chromosom über seine ganze Länge zahlreiche nichtinaktivierte Loci aufweist. Dermatologische Beispiele sind die X-chromosomal-rezessive Ichthyose und die hereditäre bullöse Dystrophie vom Typ Mendes da Costa.

Epigenetische autosomale Mosaike

Beim Menschen wird vermutlich das Muster der Blaschko-Linien mitunter durch die Aktivität einer autosomalen Epimutation bewirkt. Auf diese Weise ließe sich erklären, warum autosomale Mosaikzustände manchmal bei mehreren Familienmitgliedern auftreten können, wie man es etwa bei hypermelanotischen oder hypomelanotischen streifenförmigen Pigmentierungen oder beim ILVEN (inflammatorischer linearer verruköser Epidermalnävus) beobachtet hat.

Genomische Mosaike

Im Gegensatz zum epigenetischen Mosaik kommen genomische Mosaike im Allgemeinen nicht familiär gehäuft vor. Eine wichtige Ausnahme ist jedoch der segmentale Typ-2-Befall bei einigen autosomal-dominanten Hautkrankheiten.

Genomisches Mosaik autosomaler Letalmutationen

Zahlreiche autosomale Mutationen sind Letalfaktoren, die betroffene Embryonen in einem frühen Entwicklungsstadium absterben lassen. Solche Mutationen können nur im Mosaikverband überleben, und dies kann erklären, warum diese Phänotypen – von wenigen Ausnahmen abgesehen – nur sporadisch auftreten. Beispiele sind Schimmelpenning-Syndrom und Sturge-Weber-Syndrome (Kap. Infantile Hämangiome und Fehlbildungen von Gefäßen, Fettgewebe und Bindegewebe) sowie auch die folgenden Phänotypen.

Blaschko-lineare Hypomelanose

(Ito 1952)
Der veraltete Begriff Hypomelanosis Ito bezeichnet keine bestimmte Krankheit, sondern bezieht sich auf ganz verschiedene neurokutane Phänotypen, denen eine systematisierte Hypopigmentierung im Verlauf der Blaschko-Linien gemeinsam ist. In manchen Fällen ist das Mosaik zytogenetisch nachweisbar, in anderen Fällen liegt eine postzygotische Punktmutation, zum Beispiel im mTOR-Gen, zugrunde. Die assoziierten extrakutanen Anomalien können von Mosaik zu Mosaik variieren (Abb. 7), und deshalb ist eine gründliche genetische und pädiatrische Abklärung angezeigt. Sofern keine extrakutanen Defekte vorhanden sind, spricht man auch von Naevus depigmentosus oder Naevus achromicus (Kap. Störungen der Melaninpigmentierung).
Differenzialdiagnostisch ist zu denken an Pigmentmosaike vom hypermelanotischen Typ und an die Incontinentia pigmenti, bei der sich die Pigmentstörung aus entzündlichen Vorstadien entwickelt und spritzerartig verteilt ist.

Phylloide Hypomelanose

(Happle 2000)
Dieses neurokutane Syndrom ist durch blattähnliche, an Jugendstilornamente erinnernde Hypopigmentierungen gekennzeichnet. Typischerweise liegt eine Mosaiktrisomie 13q zugrunde.

McCune-Albright-Syndrom

(McCune und Bruch 1937; Albright et al. 1937)
OMIM 174800
Mosaic
20q13.2
GNAS1
GNAS complex locus (G protein)
Synonym
Polyostotische fibröse Dysplasie
Mutationen im GNAS1-Gen (20q13.2) manifestieren sich bei diesem Syndrom an Haut, Knochen und Endokrinium. Das Verteilungsmuster der segmentalen Hyperpigmentierungen entspricht dem Typ 1b. Die fibröse Dysplasie der Knochen ist ebenfalls mosaikartig verteilt. Endokrinologische Störungen umfassen Pubertas praecox (hauptsächlich bei Mädchen), Riesenwuchs und Cushing-Syndrom. Die kutanen Veränderungen bedürfen keiner Behandlung.

Naevus-spilus-papulosus-Syndrom

(Happle 2002)
OMIM 137550*
Mosaik
11p15.5
HRAS
HRAS-Protein
*Bisher irrtümlich derselbe Eintrag wie für den melanozytären Riesennävus!
Dieses Syndrom ist durch einen Naevus spilus vom papulösen Typ (Milchkaffeefleck übersät mit Lentigines und melanozytären Papeln) sowie durch zumeist ipsilateral lokalisierte neurologische Anomalien in Form von Hyperhidrose, Muskelschwäche oder Dysästhesien gekennzeichnet.

Delleman-Syndrom

[OMIM 164180]
(Delleman und Oorthuys 1981)
Synonym
Okulozerebrokutanes Syndrom
Dieses selten auftretende Syndrom ist durch orbitale Zysten, multiple periorbitale Hautanhängsel und fokale dermale Aplasie gekennzeichnet. Betroffene Patienten leiden an zerebralen Malformationen. Die Läsionen zeigen eine asymmetrische Anordnung, worin sich wahrscheinlich das Mosaik einer Letalmutation manifestiert. Das hierfür verantwortliche Gen ist unbekannt.

Enzephalokraniokutane Lipomatose

(Haberland und Perou 1970)
OMIM 613001
Mosaik
8p11.23
FGFR1
FGFR1-Protein
Für diese Krankheit charakteristisch ist eine glatter, haarloser, aus Fettgewebe bestehender Nävus der Kopfhaut, der als Naevus psiloliparus bezeichnet wird (Kap. Infantile Hämagniome und Fehlbildungen von Gefäßen, Fettgewebe und Bindegewebe). Hinzu kommt eine Reihe anderer kutaner Läsionen (Lipome, periokuläre Fibrome) sowie eine Beteiligung des zentralen Nervensystems und der Augen.

Genomisches Mosaik autosomaler nichtletaler Mutationen

Autosomal-dominante Hautkrankheiten können sich in einer Mosaikverteilung manifestieren, wobei heute zwei grundsätzlich verschiedene Kategorien unterschieden werden (Abb. 8).

Segmentaler Typ-1-Befall bei autosomal-dominanten Hautkrankheiten

Der segmentale Typ-1-Befall, wie er bei tuberöser Sklerose, Neurofibromatose 1 oder Morbus Darier gefunden wird, entsteht aus einer frühen postzygotischen Mutation, die bei einem ursprünglich gesunden Embryo aufgetreten ist (Abb. 8). Man sollte nicht von einer somatischen Mutation sprechen, denn die zugrunde liegende postzygotische Mutation kann auch die Gonaden betreffen, sodass für die Nachkommen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten desselben Phänotyps in diffuser Form besteht. Eine solche familiäre Konstellation wird bei Neurofibromatose 1 oder bei der epidermolytischen Ichthyose Typ Brocq gelegentlich beobachtet.

Segmentaler Typ-2-Befall bei autosomal-dominanten Hautkrankheiten

Im Gegensatz zum segmentalen Typ-1-Befall entsteht ein segmentaler Typ-2-Befall durch Verlust des entsprechenden Wildtypallels in einem Embryo, der für die zugrunde liegende Mutation heterozygot ist. Eine solche segmentale Manifestation pflegt besonders ausgeprägt zu sein und sich dem diffus verteilten, dem gewohnten Bild entsprechenden Phänotyp zu überlagern. Der molekulare Beweis für dieses Konzept ist bislang bei sechs verschiedenen Genodermatosen einschließlich Morbus Hailey-Hailey, Morbus Darier, Neurofibromatose 1, PTEN-Hamartom-Syndrom und Gorlin-Syndrom erbracht worden. Mögliche weitere Beispiele für eine segmentale Typ-2-Manifestation sind tuberöse Sklerose, Leiomyomatose, Trichoepitheliomatose, Hornstein-Knickenberg-Syndrom und Naevus-rhodoides-Syndrom.
Nach heutigem Wissen tritt der Allelverlust an verschiedenen Genloci unterschiedlich häufig auf. Dies mag erklären, warum der segmentale Typ-2-Befall bei kutaner Leiomyomatose, Glomangiomatose und disseminierter superfizieller aktinischer Porokeratose ganz besonders häufig beobachtet wird.

Nicht klassifizierbares genomisches Mosaik

Von der folgenden Dermatose lässt sich einstweilen nicht sagen, ob eine letale oder nichtletale autosomale Mutation zugrunde liegt.

Naevus lentiginosus linearis

(Happle et al. 2010)
Dieser Nävus besteht aus dicht stehenden Lentigines, die entlang den Blaschko-Linien angeordnet sind, wobei charakteristischerweise ein hyper- oder hypopigmentierter Hintergrund vollkommen fehlt.

Überlagerte Segmentmanifestation polygener Hautkrankheiten

Bei den häufigen Dermatosen mit polygenem Hintergrund wie Psoriasis, atopischem Ekzem oder Vitiligo findet sich gelegentlich ein streifenförmiger oder anderer segmentaler Befall, der besonders ausgeprägt ist und sich den gewöhnlichen, diffus und beidseitig verteilten Hautveränderungen überlagern kann (Übersicht). In solchen Fällen muss man annehmen, dass entweder ein früher Allelverlust an einem der zugrunde liegenden Loci stattgefunden hat oder dass eine frühe postzygotische Mutation an einem zusätzlichen prädisponierenden Genlokus hinzugekommen ist.
Polygene Dermatosen, bei denen eine überlagerte Segmentmanifestation beschrieben worden ist

Andere erworbene Dermatosen im Verlauf der Blaschko-Linien

Paradoxerweise manifestieren sich verschiedene erworbene Dermatosen ausschließlich im Verlauf der Blaschko-Linien. Offenbar hat bei diesen Patienten von Geburt an ein zunächst unsichtbares Mosaik bestanden, wobei der mutierte Zellklon einen veränderten Antigenbesatz aufweist. Durch einen Umweltfaktor viraler oder anderer Natur tritt dieser aberrante Zellklon als eine streifenförmige erworbene Dermatose zutage. Beispiele sind Lichen striatus und Atrophodermia linearis Moulin.

Lichen striatus

(Fantl 1914)
Klinik
Bei dieser meist bei Kindern vorkommenden Dermatitis treten kleine, entzündlich gerötete oder hautfarbene lichenoide Papeln ohne Wickham-Phänomen und ohne nabelförmige Eindellung auf, die bald zu einem schmalen Band zusammenfließen, das sich entlang den Blaschko-Linien erstreckt (Abb. 9). Mitunter sind mehrere Streifen im Sinne einer Systematisierung betroffen. Sofern diese an Fingern oder Zehen enden, kann auch eine Nageldystrophie vorhanden sein.
Der Lichen striatus pflegt sich innerhalb von Wochen oder Monaten auszubreiten, um sich dann innerhalb von 6–12 Monaten wieder spontan zurückzubilden.
Differenzialdiagnose
Der lineare Lichen planus ist klinisch und histopathologisch abgrenzbar. Beim entzündlichen linearen Epidermalnävus (ILVEN) sind Exsudation und Hyperkeratose viel ausgeprägter. Dasselbe gilt auch für die lineare Psoriasis und das lineare atopische Ekzem.
Histopathologie
Subakute Dermatitis mit Akanthose, Hyperkeratose und einzelnen dyskeratotischen Zellen im Stratum granulosum der Epidermis. Leichte Spongiose. Die Blutgefäße im oberen Korium sind erweitert und zeigen ein perivaskuläres Ödem sowie ein lymphohistiozytäres Infiltrat, das zur Exozytose neigt.
Therapie
Wichtig ist Aufklärung des Patienten oder der Eltern über die Harmlosigkeit der Erkrankung. Nur bei stärkerem Juckreiz ist eine kurzfristige örtliche Behandlung mit einem Glukokortikoid oder Calcineurin-Inhibitor indiziert.

Blaschkitis

(Grosshans und Marot 1990)
Die Bezeichnung wird für eine streifenförmige entzündliche Dermatose verwendet, die vor allem Erwachsene betrifft. Die Krankheit pflegt sich nach ein paar Wochen spontan zurückzubilden. Sie steht dem Lichen striatus sowohl klinisch als auch histopathologisch so nahe, dass man sich fragen kann, ob es sich wirklich um eine eigenständige Entität handelt.

Atrophodermia linearis Moulin

(Moulin et al. 1992)
Diese Krankheit unterscheidet sich von der zirkumskripten Sklerodermie (Kap. Sklerodermie) dadurch, dass ein entzündliches Vorstadium gewöhnlich fehlt und die Haut zu keinem Zeitpunkt verhärtet ist. Die Atrophodermie , die mit einer Hyperpigmentierung einhergehen kann, ist stets im Verlauf der Blaschko-Linien angeordnet (Abb. 10). Wenn Hautveränderungen, die an eine oberflächliche Morphaea denken lassen, in Streifen entlang den Blaschko-Linien angeordnet sind, wird es sich am ehesten um eine Atrophodermia linearis Moulin handeln. Eine wirksame Therapie ist nicht bekannt.

Didymosis

Die Bezeichnung Didymosis (Griechisch didymos = Zwilling) bedeutet Zwillingsflecken. Diese lassen sich definieren als das gepaarte Auftreten mutierter Areale, die sich genetisch sowohl voneinander als auch von dem umgebenden heterozygoten Gewebe unterscheiden. Ein Embryo sei heterozygot für zwei verschiedene rezessive Gene, die das Integument verändern. Diese Gene liegen auf einem homologen Chromosomenpaar einander gegenüber (Abb. 11). Durch somatische Rekombination kann ein Austausch in der Weise erfolgen, dass die beiden Tochterzellen jeweils für eine der beiden Mutationen homozygot werden und als Stammzellen der Didymosis dienen.
Mögliche Beispiele für allelische Didymosis sind in der folgenden Übersicht aufgeführt.
Beispiele für allelische Didymose (Zwillingsflecken)
  • Didymosis capillaris
  • Cutis tricolor
  • Gepaarte Segmente exzessiv betroffener und gesunder Haut bei Morbus Darier
  • Gepaarte Segmente exzessiv betroffener und gesunder Haut bei epidermolytischer Ichthyose Typ Brocq

Formen der Didymose

Vaskuläre Didymose

Diese Erkrankung ist eine relativ häufig vorkommende Form allelischer Zwillingsflecken, die durch das gemeinsame Auftreten eines teleangiektatischen Nävus und eines Naevus anaemicus gekennzeichnet ist (Abb. 12). Gewöhnlich geht diese Erkrankung nicht mit weiteren Anomalien einher, jedoch kann dieser Typ der allelischen Didymose auch bei Patienten mit Phacomatosis caesioflammea (Phacomatosis pigmentovascularis Typ IIa) beobachtet werden.

Cutis tricolor

(Happle et al. 1997)
Diese Erkrankung ist durch das gemeinsame Auftreten von hyper- und hypochromen Maculae gekennzeichnet, die normalerweise dicht beieinander liegen. Cutis tricolor ist keine abgegrenzte Krankheitsentität, sondern eher ein kutanes Zeichen für mehrere verschiedene Mosaikzustände, von welchen einige mit Defekten des zerebralen Nervensystems einhergehen, wie bei Cutis tricolor parvimaculata zu beobachten.

Didymose bei epidermolytischer Ichthyose Typ Brocq

(Happle und König 1999)
Der Fall eines Jungen mit epidermolytischer Hyperkeratose Typ Brocq wurde ursprünglich als kongenitale ichthyosiforme Erythrodermie mit epidermalem Nävus diagnostiziert. Zusätzlich zu einem diffusen Befund zeigte der betroffene Junge lineare Areale mit entweder ausgeprägtem oder gänzlich fehlendem Befall. Diese Tatsache veranlasste die Autoren zu der Hypothese einer allelischen Didymose.

Didymose bei Morbus Darier

(Itin und Happle 2002)
Bei einem Patienten mit Morbus Darier mit nichtsegmentierten Läsionen am Nacken und an der Stammvorderseite wurden am Rücken paarige Segmente mit jeweils ausgeprägtem und fehlendem Befall beschrieben. Diese linearen Hautveränderungen wurden als allelische Zwillingsflecken interpretiert.

Andere binäre Genodermatosen

Bei folgenden Mosaikphänotypen besteht eine Kombination zweier verschiedener Nävi, die bisher als nichtallelische Zwillingsflecken angesehen worden sind. Dieses Konzept hat sich bei einigen dieser Krankheiten als falsch herausgestellt („Pseudodidymosen“), und bei anderen Phänotypen ist es höchst unwahrscheinlich geworden.

Phacomatosis caesioflammea

(Happle 2005)
OMIM 185300
Mosaik
9q21.2
GNAQ, GNA11
GNAQ protein,
GNA11 protein
Synonym
Phacomatosis pigmentovascularis Typ II a/b (Ota et al. 1947; Hasegawa und Yasuhara 1985)
Dieses sporadisch auftretende Syndrom ist durch das gemeinsame Auftreten aberrierender Mongolenflecke (caesius = blau, blau-grau) und eines Naevus flammeus gekennzeichnet. Diese Nävi können mit Defekten des zentralen Nervensystems, okulären Anomalien (zum Beispiel Melanose des Bulbus, Glaukom), Asymmetrie der Extremitäten, Dysplasie der Venen oder Lymphgefäße oder mit einem Naevus anaemicus einhergehen.

Phacomatosis spilorosea

(Happle 2005)
Synonym
Phacomatosis pigmentovascularis Typ III a/b (Hasegawa und Yasuhara 1985)
Die Erkrankung besteht aus der Kombination eines Naevus spilus maculosus und einer kapillären Malformation in Form eines Naevus roseus (Abb. 13). Wie der Name sagt, ist die Farbe des vaskulären Nävus immer hellrot oder blassrosa. Es sei betont, dass weder Naevi flammei noch Naevi anaemici mit dieser Erkrankung assoziiert sind, obwohl eine Kombination mit diesen Nävi in der traditionellen Klassifikation von Hasegawa und Yasuhara zunächst beschrieben worden war. Die Krankheit kann isoliert auftreten oder mit einseitigem Lymphödem, Hemiparese, epileptischen Anfällen, Asymmetrie der Extremitäten und Skoliose einhergehen.

Phacomatosis caesiomarmorata

(Happle 2005)
Synonym
Phacomatosis pigmentovascularis Typ V a/b (Enjolras und Mulliken 2000; Torrelo et al. 2003)
Dieser Phänotyp ist durch das gemeinsame Auftreten aberrierender Mongolenflecke und einer Cutis marmorata teleangiectatica congenita gekennzeichnet. Als assoziierte Anomalien sind blaue Skleren, verstärktes Wachstum eines Beines sowie Asymmetrie der Hirnhälften und Ventrikel beschrieben worden.

Phacomatosis pigmentokeratotica

(Happle et al. 1996)
Dieser Phänotyp ist durch die Kombination eines Naevus spilus papulosus mit einem Naevus sebaceus gekennzeichnet (Abb. 14) und wird heute als eine Variante des Schimmelpenning-Syndroms aufgefasst. Die assoziierten extrakutanen Anomalien entsprechen jenen des Schimmelpenning-Syndroms und des Naevus-spilus-papulosus-Syndroms. Die beiden Komponenten dieser binären Genodermatose können ipsilateral auftreten oder einander gegenüber liegen.

Binäres Auftreten von Aplasia cutis congenita und Naevus sebaceus

(Happle und König 2001)
Eine Aplasia cutis congenita (Kap. Fehlbildungen der Haut) kann zeitlich und räumlich mit einem Naevus sebaceus vergesellschaftet sein. Das gemeinsame Auftreten ist wahrscheinlich kein Zwillingsflecken-Phänomen.

Binäres Auftreten von Aplasia cutis congenita und Naevus psiloliparus

Das gemeinsame Auftreten dieser Naevi lässt sich nicht als Zufall interpretieren, stellt aber wahrscheinlich keine Didymose dar.

Paradominante Vererbung

Einige Letalmutationen, die sich nur in Form eines kutanen Mosaiks und deshalb ganz überwiegend sporadisch manifestieren, können ausnahmsweise bei mehreren Familienmitgliedern zutage treten. Als Erklärung ist das Konzept der Paradominanz vorgeschlagen worden. Im heterozygoten Zustand wären die Genträger phänotypisch gesund, und deshalb könnte die Mutation über viele Generationen unerkannt weitervererbt werden. Das Merkmal käme nur dann zutage, wenn in einem frühen Stadium der Embryogenese ein Verlust der Heterozygotie aufträte. Beim heutigen Kenntnisstand gibt es jedoch keinen Phänotyp mehr, auf den die Theorie der Paradominanz mit Sicherheit angewandt werden kann.

Rückmosaike

Bei Patienten mit autosomal-dominanten oder -rezessiven Formen der Epidermolysis bullosa findet man mitunter fleckförmige Areale vollkommen gesunder Haut. Die molekulare Analyse hat ergeben, dass in diesen Arealen ein Allel rückmutiert ist, sodass die Zellen geringe Mengen des normalen Genprodukts produzieren. Diese Modelle einer „natürlichen Gentherapie“ erwecken die Hoffnung, dass sich daraus neue Ansätze zur Behandlung solcher Krankheiten entwickeln lassen. Eine höchst merkwürdige Form des Rückmosaiks ist die Konfetti-Ichthyose (Ichthyosis variegata), bei der durch postnatalen tausendfachen Verlust des mutierten KRT10-Allels unzählige Inseln gesunder Haut entstehen.

Epidermale Nävi

Als epidermale Nävi bezeichnet man jene Mosaikmanifestationen, welche die Epidermis oder deren Anhangsgebilde betreffen und keine benignen oder malignen Neoplasien darstellen. Treffender wäre die Bezeichnung epitheliale Nävi, aber der Begriff der epidermalen Nävi hat sich bereits eingebürgert. Jene Nävi, bei denen nur die Epidermis verändert ist, bezeichnen wir als eigentliche Epidermalnävi, während die organoiden Epidermalnävi durch Veränderungen der Hautadnexe gekennzeichnet sind.

Nichtorganoide Epidermalnävi (Keratinozytennävi)

Die eigentlichen Epidermalnävi sind in der nachfolgenden Übersicht aufgeführt. Mit einer einzigen Ausnahme manifestiert sich in allen diesen Nävi das Muster der Blaschko-Linien. Nur beim CHILD-Nävus beobachtet man auch das Lateralisierungsmuster.
Therapie
Störende epidermale Nävi geringerer Ausdehnung lassen sich durch Exzision entfernen. Bei größeren Nävi ist manchmal eine Exzision in mehreren Teilschritten sinnvoll. Der weiche Typ der epidermalen Nävi eignet sich zur Behandlung mit dem Argonlaser; der harte Typ spricht auf eine Laserbehandlung nicht an. Beim CHILD-Nävus hat sich die lokale Anwendung eines Statins in Kombination mit Cholesterin als wirksam erwiesen. Eine andere Behandlungsmöglichkeit besteht in Dermabrasion und Deckung mit Spalthaut, die aus einem kontralateralen, nicht betroffenen Gebiet entnommen werden muss.
Keratinozytennävi
  • Nichtorganoider Epidermalnävus, weicher Typ
  • Nichtorganoider Epidermalnävus, harter Typ
  • Epidermolytischer Epidermalnävus
  • Linearer Proteus-Nävus
  • Linearer PTEN-Nävus
  • ILVEN
  • CHILD-Nävus
  • Naevus corniculatus
  • Naevus kerinokeratoticus
  • Segmentaler Morbus Darier
  • Segmentaler Morbus Hailey-Hailey
  • Lineare Manifestation der disseminierten superfiziellen aktinischen Porokeratose
  • Lineare Manifestation der plaqueförmigen Porokeratosis Mibelli

Nichtorganoider Epidermalnävus vom weichen Typ

Er hebt sich von der umgebenden Haut oft durch eine Hyper- oder Hypopigmentierung ab (Abb. 15). Seine samtartige Oberfläche erinnert an eine papillomatöse Verruca seborrhoica. Histologisch ist er durch Akanthose, Papillomatose und Orthohyperkeratose gekennzeichnet. Zugrunde liegende postzygotische Mutationen sind in den Genen FGFR3, PIK3-CA und KRAS nachgewiesen worden.

Nichtorganoider Epidermalnävus vom harten Typ

Er zeigt eine harte, keratotische, an Warzen erinnernde, schmutzigbraune Oberfläche. Histologisch findet sich eine ausgeprägte Hyperkeratose (Abb. 16).

Epidermolytischer Epidermalnävus

Bei dieser Sonderform des epidermalen Nävus vom harten Typ kommt der charakteristische feingewebliche Befund der Akanthokeratolyse durch einen Defekt des Keratins 1 oder 10 zustande. Es besteht ein erhöhtes Risiko, dass das Mosaik auch die Gonaden betrifft und deshalb in der nächsten Generation die epidermolytische Ichthyose Typ Brocq auftreten kann (Kap. Ichthyosen).

Linearer Proteus-Nävus

Dieser nichtorganoide Epidermalnävus vom weichen Typ gehört zu den Kennzeichen des Proteus-Syndroms. Zugrunde liegt eine AKT1-Mutation.

Linearer PTEN-Nävus

Dieser Nävus ähnelt einem gewöhnlichen Epidermalnävus vom weichen Typ, ist aber stärker erhaben und auffallend papillomatös. Er stellt ein Leitsymptom des Typ-2-segmentalen PTEN-Hamartom-Syndroms dar. Zugrunde liegt ein frühembryonaler Allelverlust am PTEN-Locus.

Inflammatorischer linearer verruköser Epidermalnävus (ILVEN)

(Altman und Mehregan 1971)
Er ist durch Rötung, Schuppung und Juckreiz gekennzeichnet und sollte nicht mit dem CHILD-Nävus verwechselt werden (Abb. 17). Der ILVEN kann familiär auftreten. Dies ließe sich durch epigenetische Aktivität eines Retrotransposons erklären. Der ILVEN ist nach heutigem Wissen noch niemals im Rahmen eines Syndroms aufgetreten.

CHILD-Nävus

(Happle et al. 1995)
Der X-chromosomal dominant erbliche CHILD-Nävus war der erste epidermale Nävus, der molekular aufgeklärt wurde. Zugrunde liegen Mutationen im NSDHL-Gen bei Xq28. Er betrifft nahezu ausschließlich Mädchen, ist zumeist schon bei der Geburt vorhanden und typischerweise von großen, wachsartigen gelblichen Schuppen bedeckt. Er zeigt eine ausgesprochene Ptychotropie, das heißt eine Vorliebe für die Körperfalten. Im Gegensatz zum ILVEN folgt er keineswegs nur den Blaschko-Linien, sondern kann ein Lateralisierungsmuster zeigen. Die feingewebliche Untersuchung ergibt ein der Psoriasis ähnliches Bild, wobei jedoch zusätzlich das Phänomen des verruziformen Xanthoms beobachtet wird, vor allem dann, wenn die Biopsie aus papillomatösen Läsionen einer Körperfalte entnommen worden ist. Der CHILD-Nävus kann sich im Laufe des Lebens partiell zurückbilden.

Naevus corniculatus

(Happle et al. 1990)
Dieser Epidermalnävus sieht aus wie mit kleinen Hörnern besetzt, daher sein Name. Zusätzlich finden sich filiforme Hyperkeratosen und Veränderungen, die Riesenkomedonen ähneln, sowie hyperkeratotische Plaques in Streifenform. Alle diese Effloreszenzen zeigen mikroskopisch das Phänomen der Akantholyse ohne Dyskeratose.

Segmentale Kerinokeratosis papulosa (Naevus kerinokeratoticus)

(Happle et al. 2004)
Der Naevus kerinokeratoticus ist eine segmentale Manifestation der Kerinokeratosis papulosa und unterscheidet sich von allen anderen bisher bekannten epidermalen Nävi. Bei Kindern mit Kerinokeratosis papulosa (waxy keratoses of childhood) ist die Haut mit kleinen, wächsern glänzenden Papeln übersät. Bei dieser Genodermatose ist sowohl ein segmentaler Typ-1-Befall als auch eine segmentale Typ-2-Manifestation beschrieben worden.

Segmentaler Morbus Darier

Bei der segmentalen Typ-1-Manifestation ist der genetische Zusammenhang mit dem gewöhnlichen diffusen Phänotyp molekular nachgewiesen worden. Ein segmentaler Typ-2-Befall, der sich dem gewöhnlichen Phänotyp überlagert, ist ebenfalls beobachtet und auf molekularer Ebene bewiesen worden.

Segmentaler Morbus Hailey-Hailey

Bei dieser Genodermatose ließ sich ein segmentaler Typ-2-Befall molekular beweisen, während ein segmentaler Typ-1-Befall bislang lediglich klinisch beschrieben worden ist (Abb. 18).

Lineare Porokeratose als Mosaikmanifestation der disseminierten superfiziellen aktinischen Porokeratose

Ein segmentaler Typ-2-Befall wird recht häufig beobachtet (Abb. 19). Eine segmentale Typ-1-Manifestation, die leicht übersehen werden kann, ist inzwischen ebenfalls zweifelsfrei dokumentiert worden.

Lineare Porokeratose als Mosaikmanifestation der plaqueförmigen Porokeratosis Mibelli

In seiner Erstbeschreibung einer Porokeratose hat Vittorio Mibelli im Jahre 1893 einen segmentalen Typ-2-Befall, der den diffus verteilten Phänotyp überlagerte, exakt beschrieben und fotografisch dokumentiert.

Organoide Epidermalnävi

Diese Nävi sind durch eine Vermehrung oder Veränderung von Adnexstrukturen der Haut gekennzeichnet (Übersicht).
Organoide Epidermalnävi
  • Naevus sebaceus
  • Naevus comedonicus
  • Porokeratotischer ekkriner Nävus
  • Becker-Nävus
  • Haarfollikelnävus
  • Angorahaarnävus
  • Apokriner Nävus
  • Naevus trichilemmocysticus
  • Aknenävus Typ Munro

Naevus sebaceus

(Jadassohn 1895)
OMIM 163200
Mosaik
11p15.5 (selten 12p12.1)
HRAS (selten KRAS)
Proteine p21s
Klinik
Bevorzugt am Kapillitium findet sich der Naevus sebaceus als haarlose, etwas erhabene, weich-elastische Plaque von gelblichem Farbton und mit fein gefurchter, orangenähnlicher Oberfläche (Abb. 20). Gelegentlich findet sich auch eine Hyperkeratose. Alle Naevi sebacei folgen den Blaschko-Linien, aber wenn der Nävus sehr klein ist, stellt er sozusagen nur einen Punkt auf einer solchen Linie dar.
Histopathologie
Ballungen reifer Talgdrüsenläppchen im oberen und mittleren Korium sind das typische Merkmal. Aber auch weitere epitheliale Strukturen sind oft vermehrt, so apokrine Drüsen und abortive Haarfollikel, und die Epidermis kann akanthotisch-papillomatös verändert sein. Wichtig ist der Aspekt, dass in Biopsien außerhalb von Kopf und Hals nur wenige oder auch gar keine Talgdrüsen vorhanden sein können; trotzdem handelt es sich um Anteile eines systematisierten Naevus sebaceus.
Verlauf
Im Erwachsenenalter können sich ein oder mehrere Adnextumoren, zumeist Trichoblastome, auf einem solchen Nävus entwickeln. Diese lassen sich später problemlos entfernen, und zwar auch dann, wenn es sich dabei ausnahmsweise um ein echtes Basalzellkarzinom handelt.
Therapie
Soweit möglich, kann der Naevus sebaceus aus kosmetischen Gründen operativ entfernt werden. Es ist jedoch nicht sinnvoll, ihn im Sinne einer Tumorprophylaxe zu beseitigen.

Naevus comedonicus

(Kofmann 1895)
OMIM 617025
Mosaik
14q24.3
NEK9
Serin-Threonin-kinase
Dieser Nävus ist durch erweiterte follikuläre Infundibula, die mit Hornpfröpfen gefüllt sind, gekennzeichnet (Abb. 21). Oft findet man zusätzlich Hornzysten sowie eine eigenartige Atrophie in der Umgebung der Hornpfröpfe. Die molekulare Ursache ist eine postzygotische NEK9-Mutation. Der Naevus comedonicus sollte nicht mit dem Aknenävus Typ Munro verwechselt werden. Niemals liegen FGFR2-Mutationen zugrunde, wie gelegentlich behauptet worden ist. Auf einem Naevus comedonicus gibt es keine Akne.

Becker-Nävus

(Becker 1949)
OMIM 604919
Mosaik
7p22.1
ACTB
Beta-actin
Dieser organoide Epidermalnävus wird an anderer Stelle beschrieben (Kap. Melanotische Flecke und melanozytäre Nävi). Hier sei lediglich daran erinnert, dass es sich keineswegs um einen melanozytären Nävus, sondern vielmehr um einen echten organoiden Epidermalnävus handelt. Die Verteilung des Becker-Nävus entspricht nicht den Blaschko-Linien, sondern einem Schachbrettmuster.

Ekkriner Nävus

Reine ekkrine Nävi sind selten. Viel häufiger findet man eine Vermehrung der Schweißdrüsen in Form des porokeratotischen ekkrinen Nävus.

Porokeratotischer ekkriner Nävus

(Abell und Read 1980)
Dieser Nävus ist durch multiple kleine Hornpfröpfe und filiforme Hyperkeratosen gekennzeichnet. Bei der histologischen Untersuchung finden sich parakeratotische Hornsäulen, die von den Schweißdrüsenostien ausgehen. Die umständliche englische Bezeichnung porokeratotic eccrine ostial and dermal duct nevus (PEODDN) ist redundant. Der hier gewählte kürzere Ausdruck enthält alles Wesentliche. Dieser Naevus wird durch eine postzygotische Connexin26-Mutation verursacht und stellt somit eine Typ-1-segmentale Manifestation des KID-Syndroms dar (Kap. Ichthyosen).

Haarfollikelnävus

Dieser sehr seltene Nävus ist gekennzeichnet durch Vermehrung von Haarfollikeln, die sich in einem unreifen Stadium befinden.

Angorahaarnävus

Dieser durch lange, weiche, weiße Haare gekennzeichnete Nävus ist beim Schauder-Syndrom (Schauder et al. 2000) (Angorahaarnävus-Syndrom) beschrieben worden (Abb. 22). Er kann aber auch isoliert auftreten.

Apokriner Nävus

Dieser Nävus ist selten. Die hautfarbenen Papeln lassen sich nur bei histopathologischer Untersuchung korrekt klassifizieren.

Naevus trichilemmocysticus

(Tantcheva-Poor et al. 2007)
Bei diesem streifenförmigen Nävus finden wir multiple Trichilemmzysten mit filiformen Hyperkeratosen und komedonenartigen Hornpfröpfen vergesellschaftet. Die Dermatose sollte nicht mit einem Naevus comedonicus verwechselt werden.

Aknenävus Typ Munro

(Munro und Wilkie 1998)
Dieser streifenförmige Epidermalnävus besteht aus Akne-Effloreszenzen, wobei eine postzygotische FGFR2-Mutation zugrunde liegt. Es sich handelt sich somit um eine segmentale Typ-1-Manifestation des autosomal-dominant vererbten Apert-Syndroms.

Epidermalnävus-Syndrome

Verschiedene Epidermalnävi lassen sich als Kennzeichen klar definierter Syndrome auffassen. Dies bedeutet, dass der Begriff Epidermalnävus-Syndrom zur Beschreibung einer einzigen Entität untauglich und veraltet ist.

Proteus-Syndrom

(Wiedemann et al. 1983)
OMIM 176920
Mosaik
14q32.33
AKT1
AKT1-Kinase
Seinen Namen hat das Syndrom von dem Meeresgott Proteus, der nach der griechischen Mythologie viele verschiedene Gestalten annehmen konnte. Charakteristische Merkmale des Syndroms sind dysproportionierter Riesenwuchs mit Megadaktylie oder asymmetrischer Makrozephalie und kutane oder subkutane mesodermale Hamartome (Bindegewebsnävi, Lipome, Lymphangiome). Plantare zerebriforme Bindegewebsnävi stellen oft ein Leitsymptom dar (Abb. 23). In ungefähr 50 % der Fälle besteht ein streifenförmiger systematisierter Epidermalnävus vom weichen Typ. Nicht selten gehen diese hyperplastischen Veränderungen mit umschriebenen Hypoplasien der Dermis, der Subkutis oder einer ganzen Extremität einher.
Verursacht wird das Proteus-Syndrom durch eine letale AKT1-Mutation, die nur im Mosaikverband überleben kann.

Typ-2-segmentales PTEN-Hamartom-Syndrom

(Happle 2007b)
Ein Charakteristikum dieses Syndroms ist der lineare PTEN-Nävus, der zumeist systematisiert und einseitig auftritt und mit zahlreichen extrakutanen Anomalien assoziiert ist. Die Krankheit ist früher als Proteus-Syndrom fehlgedeutet worden. Als Faustregel kann gelten: Wenn bei einem vermuteten Proteus-Syndrom eine PTEN-Mutation gefunden wird, dann handelt es sich um ein Typ-2-segmentales PTEN-Hamartom-Syndrom.

CHILD-Syndrom

(Happle et al. 1980)
OMIM 308050
XLD
Xq28
NSDHL
NAD(P)H steroid dehydrogenase-like protein
Das CHILD-Syndrom (congenital hemidysplasia with ichthyosiform nevus and limb defects) wird X-chromosomal dominant mit Letalwirkung für männliche Embryonen vererbt. Der zugrunde liegende Enzymdefekt betrifft den Cholesterinstoffwechsel. Der CHILD-Nävus manifestiert sich in einem eigenartigen Lateralisierungsmuster, wie oben beschrieben (Abb. 1, und 24). Ipsilaterale Defekte betreffen Arm oder Bein sowie Hirn, Lunge, Niere oder Herz.
Therapie des CHILD-Nävus: siehe S. „13“.

Weitere Epidermalnävus-Syndrome

Weitere klar definierte Epidermalnävus-Syndrome sind:
  • Schimmelpenning-Syndrom (Schimmelpenning 1957) einschließlich Phacomatosis pigmentokeratotica (Happle et al. 1996)
  • CLOVES-Syndrom (Sapp et al. 2007)
  • Naevus-comedonicus-Syndrom (Engber 1978)
  • Schauder-Syndrom (Angorahaarnävus-Syndrom) (Schauder et al. 2000)
  • Becker-Nävus-Syndrom (Happle und Koopman 1997)
  • García-Hafner-Happle-Syndrom (García et al. 2008)
  • Castori-Syndrom (Castori et al. 2010)
Symptomatik und formalgenetische Klassifikation dieser Syndrome sind in Tab. 1 dargestellt.
Tab. 1
Epidermalnävus-Syndrome
Merkmal
CLOVES-Syndrom
(Sapp et al. 2007)
Schimmelpenning-Syndrom (einschließlich Phacomatosis pigmentokeratotica)
Naevus-comedonicus-Syndrom
Schauder-Syndrom (Angora-haarnävus-Syndrom)
Becker-Nävus-Syndrom
García-Hafner-Happle-Syndrom (García et al. 2008)
Typ-2-segmentales PTEN-Hamartom-Syndrom
Castori-Syndrom (Castori et al. 2010)
Nävustyp
Keratinozytennävus vom weichen Typ
Keratinozytennävus vom weichen Typ
CHILD-Nävus
Naevus sebaceus
Naevus comedonicus
Angorahaarnävus
Becker-Nävus
Nicht epidermolytischer Keratinozytennävus vom weichen Typ
Nicht epidermolytischer Keratinozytennävus vom erhabenen, warzenartigen Typ
Komplexer Nävus mit unreifer ekkriner Differenzierung
Verteilungsmuster des Epidermalnävus
Blaschko-Linien
Blaschko-Linien
Lateralisierung und Blaschko-Linien
Blaschko-Linien
Blaschko-Linien
Blaschko-Linien in breiten Bändern
Schachbrettmuster
Blaschko-Linien
Blaschko-Linien
Streifenförmig
Weitere wesentliche Symptome
Zerebriforme Bindegewebsnävi der Fußsohlen; Makrodaktylie
Lateralisierte Port-weinflecken; fazialer mesotroper Portweinfleck; Lipome vor allem am Rumpf;lymphatische und venöse Malformationen; asymmetrischer Riesenwuchs der Gliedmaßen; Sandalenlücke
Ptychotropie des CHILD-Nävus; ipsilaterale Gliedmaßendefekte
Lipodermoid der Bindehaut; Epilepsie; Naevus spilus papulosus; Hyperhidrosis;Muskelschwäche; Dysästhesien
Ipsilaterale Katarakt: Knochendefekte; neurologische Defekte; geistige Behinderung
Faziale Dysplasie, Hemihypoplasie, Porenzephalie
Knochendefekte; bei Frauen ipsilaterale Hypoplasie der Brust
Ptychotropie des Epidermalnävus; zerebrale Substanzdefekte; Epilepsie
Bindegewebsnävi, vaskuläre Nävi; Lymphangiome; Lipome; Makrozephalie; zerebrale Defekte; Riesenwuchs einer Gliedmaße; fokale segmentale Glomerulosklerose
Pockenähnliche Narben im Gesicht, Blepharophimose; faziale Dysmorphie; orale Synechien; überzählige Zähne; geistige Behinderung; EEG-Anomalien; Leitungsschwerhörigkeit
Formalgenetische Klassifikation
Nicht erblich
Nicht erblich
X-chromosomal-dominant mit Letalwirkung für männliche Embryonen
Nicht erblich
Nicht erblich
Nicht erblich
Nicht erblich
Nicht erblich
Segmentale Typ-2-Manifestation des PTEN-Hamartom-Sydroms
Wahrscheinlich nicht erblich
Molekulare Ursache
AKT1-Mutation
PIK3CA-Mutation
NSDHL-Mutationen
HRAS-Mutation; selten KRAS-Mutation
NEK9-Mutation
Unbekannt
ACTB-Mutation
FGFR3-Mutation
PTEN-Mutation
Unbekannt
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