Braun-Falco's Dermatologie, Venerologie und Allergologie
Autoren
Timo Buhl und Michael P. Schön

Mykobakterieninfektionen der Haut

Die weltweit verbreitete Gattung Mycobacterium besteht aus etwa 170 Arten nicht Sporen bildender, unbeweglicher und obligat aerober Stäbchenbakterien. Die meisten sind nicht pathogen. Andere sind als opportunistische Erreger fakultativ humanpathogen. Die klassischen Mykobakteriosen Tuberkulose und Lepra stellen Dermatologen und andere Ärzte weiterhin vor komplexe diagnostische und therapeutische Herausforderungen. Deutschland gehörte im Jahr 2016 mit rund 6000 Fällen zu den Ländern mit niedriger Tuberkulose-Inzidenz. Allerdings kommt es seit 2014 wieder zu einem Anstieg der Neuinfektionsquote. Die Anzahl der Lepra-Erkrankungen lag dagegen in Deutschland in den letzten Jahren stabil bei 0–10 Fällen pro Jahr. Unter den nichttuberkulösen (atypischen) Mykobakteriosen ist das Schwimmbadgranulom in Mitteleuropa am häufigsten.

Einleitung

Die weltweit verbreitete Gattung Mycobacterium besteht aus etwa 170 Arten nicht Sporen bildender, unbeweglicher und obligat aerober Stäbchenbakterien. Sie wachsen meist langsam. Obwohl der Aufbau ihrer Zellwand weitgehend derjenigen Gram-positiver Bakterien entspricht, sind Mykobakterien in der Gramfärbung kaum anzufärben. In der Ziehl-Neelsen-Färbung erscheinen sie säurefest (unter Hitzeeinwirkung in die Zellwand aufgenommenes Phenolfuchsin wird durch anschließende Salzsäurebehandlung nicht wieder herausgelöst). Die meisten Mykobakterien sind apathogen. Andere sind als opportunistische Erreger fakultativ humanpathogen. Die klassischen Mykobakteriosen Tuberkulose und Lepra sind zwar seit der Antike bekannt, dennoch stellen sie Dermatologen und andere Ärzte weiterhin vor komplexe diagnostische und therapeutische Herausforderungen. Die wichtigsten nichttuberkulösen (atypischen) Mykobakteriosen sind das Schwimmbadgranulom und das Buruli-Ulkus.

Hauttuberkulose

Definition
Tuberkulose (TB; ICD-10: A15 – A19) ist eine bakterielle Infektionskrankheit, deren klinisches Bild wesentlich durch die zelluläre Immunreaktion des Wirts auf den Erreger bestimmt wird. Sie wird beim Menschen am häufigsten durch Infektionen mit Mycobacterium tuberculosis, seltener auch durch andere, eng mit M. tuberculosis verwandte Spezies, verursacht. Beim Menschen wird meistens die Lunge befallen, jedoch kann die Erkrankung nahezu sämtliche Organe betreffen.
Geschichte
Der älteste Befall durch M. tuberculosis wurde am Skelett eines nordamerikanischen Bisons, der vor etwa 17.000 Jahren lebte, nachgewiesen. Wahrscheinlich ist die Erkrankung aber noch deutlich älter. Bis heute ist nicht klar, ob die Infektion primär vom Vieh auf den Menschen übertragen wurde, oder ob bereits gemeinsame Vorfahren verschiedener Säugetiere von der Krankheit betroffen waren.
Aufgrund der Variabilität der Symptome und der Vielfalt der betroffenen Organe dauerte es bis ins 19. Jahrhundert, bis die Erkrankung als ein Krankheitsbild verstanden und von Johann Lukas Schönlein 1839 als Tuberkulose (vom lateinischen tuberculum, kleine Geschwulst oder Beule) bezeichnet wurde. Robert Koch, der für seine Arbeiten zu Pathogenese und Therapie der Tuberkulose 1905 mit dem Nobelpreis für Medizin ausgezeichnet wurde, entdeckte 1882 den Erreger M. tuberculosis.
In Europa nahm die Zahl der Tuberkulose-Erkrankungen ab dem 17. Jahrhundert vor allem aufgrund sich ändernder Lebensverhältnisse (Urbanisierung, industrielle Revolution, Pauperismus, Hygieneprobleme) kontinuierlich zu. Es wird geschätzt, dass am Höhepunkt der Endemie im 19. Jahrhundert etwa ein Viertel aller Todesfälle durch Tuberkulose verursacht wurde. Nachdem die Übertragungswege der Infektion bekannt waren, konnte bereits durch verbesserte Hygiene eine deutliche Reduktion der Infektionszahlen erzielt werden. Durch die Entdeckung von Streptomycin stand ab 1946 auch ein wirksames Antibiotikum zur Therapie der Tuberkulose zur Verfügung. Die Hoffnung auf eine endgültige Eradikation der Tuberkulose zerschlug sich jedoch mit dem Auftreten multiresistenter Erreger in den 1980er-Jahren.
Epidemiologie
Die Tuberkulose ist weltweit verbreitet und gehört neben HIV-Infektion/AIDS und Malaria zu den häufigsten Infektionskrankheiten. Vermutlich ist etwa ein Drittel der Weltbevölkerung mit Tuberkulose-Erregern infiziert, wobei 5–10 % der Infizierten im Laufe ihres Lebens eine behandlungsbedürftige Tuberkulose entwickeln. Angeborene oder erworbene Immunschwächen (beispielsweise durch Koinfektion mit HIV) führen zu erheblich höheren Erkrankungsquoten. Damit ist Tuberkulose bei Jugendlichen und Erwachsenen weltweit die häufigste zum Tode führende bakterielle Infektionskrankheit, die grundsätzlich behandelbar ist. Insbesondere in Gegenden mit hohen HIV-Infektionsraten besteht unverändert eine Tuberkulose-Epidemie, beispielsweise in Afrika südlich der Sahara.
Auf Afrika, Südostasien und die westliche Pazifikregion entfallen rund 85 % aller Tuberkulose-Neuerkrankungen. Etwa 5 % der Neuerkrankungen werden in Europa registriert, wobei regionale Unterschiede und ein erhebliches Ost-West-Gefälle bestehen. Deutschland gehörte im Jahr 2016 mit 7,3 Erkrankungen/100.000 Einwohner zu den Niedriginzidenzländern (insgesamt 5915 Tuberkulose-Fälle). Um die von der WHO verabschiedete End-TB-Strategie umzusetzen und bis zum Jahr 2035 eine Prä-Elimination der Tuberkulose (<1 Erkrankung/1 Mio. Einwohner) zu erreichen, wäre ein jährlicher Rückgang der TB-Inzidenz um etwa 10 % erforderlich. Diese Quote wird aktuell nicht erreicht. Zwar kam es bis zum Jahr 2008 zu einem kontinuierlichen Absinken, allerdings sank die Zahl der Meldefälle seither nicht weiter, und nach einer Plateau-Phase stieg die Infektionsquote in den Jahren 2014–2016 wieder an. Neben einer unveränderten oder sogar geringfügig steigenden Inzidenz werden als Ursache auch eine bessere Diagnose- und Meldevollständigkeit diskutiert. Vorläufige Daten lassen zusätzlich aktuelle demografische Entwicklungen (Migration und Mobilität) als eine wesentliche Ursache vermuten.
Das Infektionsschutzgesetz sieht eine Meldepflicht bei Erkrankung oder Tod durch eine behandlungsbedürftige Tuberkulose vor, selbst wenn der bakteriologische Nachweis (noch) nicht vorliegt. Die namentliche Meldung hat innerhalb von 24 h nach Diagnose zu erfolgen. Im klinischen Alltag wird somit bei ärztlicher Indikationsstellung einer antituberkulotischen Kombinationstherapie der Fall meldepflichtig.
Ätiologie und Pathogenese
Die Tuberkulose wird durch die eng verwandten Spezies M. tuberculosis (ursächlich für 98 % der Erkrankungen in Mitteleuropa), M. bovis, M. africanum, M. microti, M. canetti und M. pinnipedii verursacht. Diese Spezies werden auch als Mycobacterium-tuberculosis -Komplex zusammengefasst.
Die Immunitätslage der an Tuberkulose Erkrankten beeinflusst wesentlich die Kontrolle der Infektion sowie die klinische Symptomatik. Immunologische Reaktionslagen werden in Anergie (fehlende Immunantwort auf ein Antigen), Hypoergie (verminderte Reaktion), Normergie (normale Reaktion) und Hyperergie (verstärkte Reaktion) eingeteilt. Diese Begriffe werden auch zur Charakterisierung der Immunitätslage bei an Tuberkulose Erkrankten verwendet.
Die primäre Infektion erfolgt fast immer aerogen und geht in der Regel von Menschen aus, die an einer offenen (infektiösen) Lungentuberkulose erkrankt sind. Bei neu infizierten Menschen liegt der Infektionsherd häufig im mittleren Lungenbereich und ist bei den meisten Menschen asymptomatisch. Gelegentlich treten Grippe-ähnliche Symptome auf, und Assoziationen mit einem Erythema nodosum sind möglich. Meist gelingt es dem Organismus, während der sechs- bis achtwöchigen Inkubationszeit die Mykobakterien abzuwehren oder sie zumindest abzukapseln und dadurch die Infektion dauerhaft einzugrenzen. Andernfalls kommt es zur hämatogenen Aussaat (stumme Bazillämie) und nachfolgend zur Besiedlung zahlreicher Organe, sodass bereits in diesem Stadium eine Systemerkrankung vorliegt. Wenn etwa 4–8 Wochen nach der Infektion die zelluläre Immunität aktiviert worden ist, kann die Krankheit auch nach Manifestation der Organtuberkulose noch kontrolliert werden. In diesem Fall differenzieren eingewanderte Makrophagen zu Epitheloidzellen, die Läsionen granulomatös durchsetzen (tuberkuloide Granulome mit zentraler Nekrose [Verkäsung]). In der Folge kann es zur Abheilung mit Fibrose und manchmal Kalzifikation kommen.
Von der extrapulmonalen Tuberkulose geht in aller Regel kein Infektionsrisiko bei sozialen Kontakten aus und auch die Hauttuberkulose ist bis auf die seltenen anergen Formen wenig kontagiös. Weniger als 1 % der Tuberkulose-Erkrankungen entfallen auf die Hauttuberkulose, wobei in Deutschland keine genauen Daten verfügbar sind.
Klinik
Die Infektion der Haut erfolgt entweder exogen (durch Inokulation) oder endogen (lymphogen, hämatogen, per continuitatem). Abhängig von Infektionsweg, Bakterienzahl und Umweltfaktoren kommt es zu den sehr variablen und facettenreichen Symptomen der Hauttuberkulose, auf deren unterschiedliche Manifestations- und Verlaufsformen noch detailliert eingegangen wird.
Immunkompromittierende Begleiterkrankungen wie HIV-Infektion/AIDS, Sarkoidose oder Lymphome können zu einer Hypoergie oder sogar Anergie des Immunsystems bei Tuberkulose führen. Auch bei einer zunächst gut durch das Immunsystem kontrollierten Organtuberkulose kann eine sekundäre Hypo- oder Anergie auftreten. Hierdurch steigen in der Regel die Erregerzahl (multibazilläre Tuberkulose) und damit auch die Kontagiosität an, während die Prognose für den Infizierten deutlich ungünstiger wird. Bei multibazillären Tuberkuloseformen ist der Erregernachweis meist erfolgreich, bei geringer Erregerzahl (paucibazilläre Tuberkulose) hingegen oftmals nicht. Bei sämtlichen Formen der Hauttuberkulose muss der Befall weiterer Organe durch ausgedehnte Diagnostik abgeklärt werden.
Diagnostisches Vorgehen
Der Verdacht auf Hauttuberkulose basiert in Mitteleuropa vor allem auf Anamnese, klinischem Bild, Verlauf sowie schnell verfügbarer apparativer Basisdiagnostik (Röntgenuntersuchung des Thorax, serologische Infektionsparameter wie Leukozytose, erhöhte Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit und erhöhte Serumkonzentration des C-reaktiven Proteins). Der Nachweis säurefester Stäbchen im Probenmaterial (ausreichend tief entnommenes Gewebe) erhärtet die Diagnose, wobei der Erregernachweis in der Kultur- oder Polymerasekettenreaktion (PCR) beweisend ist. Indirekte Hinweise können durch immunologische Tests gewonnen werden, beispielsweise spezifische Interferon-γ-Freisetzungstests aus peripheren T-Zellen oder inzwischen seltener eingesetzte Tuberkulin-Hauttests (Mendel-Mantoux-Tests ).
Für die diagnostische Mikroskopie, Kultur und PCR-Untersuchung der Hauttuberkulose sollten drei ausreichend große Hautbioptate entnommen werden (je mindestens 6 × 6 × 6 mm Größe). Die Methoden zum Nachweis einer Tuberkulose weisen folgende Besonderheiten und Einschränkungen auf:
1) Der Nachweis säurefester Stäbchen (gegebenenfalls nach Anreicherung der Erreger) erfolgt lichtmikroskopisch nach histochemischer Färbung (meist Ziehl-Neelsen-Färbung) oder fluoreszenzmikroskopisch nach Auramin-Färbung. Allerdings gelingt der Nachweis meist erst bei einer Bakterienzahl von 1000–10.000 Erregern/ml (begrenzte Sensitivität). Die Sensitivität immunhistochemischer Verfahren mit Antikörpern gegen M. tuberculosis ist höher. Die Unterscheidung zwischen lebenden und toten Erregern sowie eine Speziesbestimmung sind mit mikroskopischen Verfahren nicht möglich.
2) Die kulturelle Anzucht in einer Kombination aus Fest- und Flüssigmedien ist der Standard bei der Diagnostik einer aktiven Tuberkulose. Im Anschluss kann hier auch die Empfindlichkeitsprüfung der Tuberkulosebakterien erfolgen, um Resistenzen gegenüber Antibiotika festzustellen und therapeutische Konsequenzen abzuleiten. Da Tuberkulosebakterien eine lange Generationszeit von 16–20 h aufweisen, werden zum Erregernachweis oft Anzuchtzeiten von bis zu 4 Wochen benötigt. Erst nach 6 Wochen (Flüssigmedien) oder 8 Wochen (Festmedien) ohne Bakterienwachstum darf eine Kultur als negativ bewertet werden.
3) Nach enzymatischem Verdau der Hautbiopsie können PCR-Methoden unter Verwendung ribosomaler 16S-DNA den Nachweis der Gattung Mycobacterium und des Mycobacterium-tuberculosis-Komplexes ermöglichen. Die PCR-Diagnostik kann auch aus in Paraffin eingebetteten Hautbioptaten erfolgen, allerdings sollte dies wegen der dann oft erheblich reduzierten DNA-Qualität möglichst vermieden werden. Falls Bakterien des Mycobacterium-tuberculosis-Komplexes durch PCR-Diagnostik nachgewiesen werden, wird eine Sequenzierung zur Spezies-Identifikation angeschlossen. Manchmal können auch Resistenz bedingende DNA-Regionen mittels PCR gefunden werden. Allerdings sind erst wenige derartige Mutationen bekannt und daher ist zur Empfindlichkeitsprüfung weiterhin die Anzucht der Erreger notwendig. Die PCR ist nicht zu Verlaufsbeurteilungen der Tuberkulose geeignet, da mit ihr nicht zwischen lebenden und toten Erregern unterschieden werden kann.
4) Interferon-γ-Freisetzungstests (IFN-γ-Tests) werden seit 2005 zur Diagnostik der Tuberkulose eingesetzt. Dabei werden im Blut zirkulierende T-Lymphozyten mit verschiedenen Antigenen des Mycobacterium tuberculosis-Komplexes inkubiert und nachfolgend wird die von den Zellen freigesetzte Interferon-γ-Menge gemessen. Da Tuberkulose-Impfungen (BCG-Vakzine) oder Infektionen durch nichttuberkulöse Mykobakterien deutlich seltener in IFN-γ-Tests als Tuberkulin-Hauttests falsch-positive Resultate bewirken, werden IFN-γ-Tests als erstes Testverfahren empfohlen.
5) Der Tuberkulin-Hauttest wurde über viele Jahre als Suchtest bei Verdacht auf Tuberkulose eingesetzt. Er ist in entwickelten Ländern durch die Etablierung der IFN-γ-Tests weitgehend bedeutungslos geworden. In Entwicklungsländern wird dieser Test wegen deutlich geringerer Kosten häufig weiterhin eingesetzt. Beim Tuberkulin-Hauttest werden gereinigte Proteinderivate aus Mykobakterien intradermal injiziert. Nach 48–72 h wird die Infiltration am Injektionsort als Maß der T-Zell-vermittelten Spättyp-Reaktion gegenüber Tuberkuloseerregern (Typ IV nach Coombs und Gell) beurteilt.
Histopathologie
Die histopathologische Begutachtung von Hautproben kann wichtige Hinweise auf eine Hauttuberkulose geben, sie ist aber nicht beweisend. Je nach Immunitätslage des Patienten zeigen sich histologisch wie auch klinisch sehr unterschiedliche Bilder. Bei Anergie besteht eine unspezifische entzündliche Reaktion mit Exsudation und polymorphkernigen Leukozyten (neutrophilen Granulozyten), später mononukleären Zellen (Lymphozyten, Makrophagen). Bei normerger oder hypererger Reaktionslage entwickelt sich das tuberkulöse Granulom (Tuberkel). Charakteristisch sind Epitheloidzellen und mehrkernige Langhans-Riesenzellen, eine Außenzone mit Lymphozyten sowie eine zentrale Nekrose (Verkäsung) mit Untergang aller Gewebsstrukturen. Ähnliche histologische Befunde mit tuberkuloiden Granulomen kann man allerdings auch bei Patienten mit Syphilis, Leishmaniose, Lepra oder tiefen Mykosen finden. Der mikroskopische Erregernachweis gelingt in tuberkulösen Granulomen nur selten.
Systemische medikamentöse Therapie
Die Behandlung der Tuberkulose erfolgt durch eine Kombinationstherapie und ist bei Hauttuberkulose und Organtuberkulose identisch. Neben den primären Therapiezielen, der Heilung des Patienten einschließlich der Verhinderung einer Reaktivierung, wird durch eine rasche und effiziente Therapie auch das Risiko einer weiteren Übertragung der Infektion sowie die Entwicklung, Selektion und Übertragung resistenter Keime reduziert.
Zur speziellen Therapie der Tuberkulose stehen vier Standardmedikamente zur Verfügung: Isoniazid (INH), Rifampicin (RMP), Pyrazinamid (PZA) und Ethambutol (EMB) (Tab. 1). Das früher ebenfalls als Erstrangmedikament genannte Streptomycin (SM) wurde von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) zu den Zweitrangmedikamenten herabgestuft, da es nicht oral verabreicht werden kann und daher vielerorts nicht mehr zur Therapie einer unkomplizierten Tuberkulose eingesetzt wird. Bei Resistenzen oder Unverträglichkeiten stehen neben SM weitere Zweitrang- und Reservemedikamente wie Fluorchinolone der 3. oder 4. Generation, Kanamycin, Capreomycin, Amikacin und weitere Wirkstoffe zur Verfügung.
Tab. 1
Medikamente zur Erstlinientherapie der Tuberkulose bei Erwachsenen, empfohlene Dosierung
Medikament
Standardschema: tägliche Medikation
Alternativschema: 3-mal/Woche
Dosis [mg/kg KG]
Maximum [mg]
Dosis [mg/kg KG]
Tages-Maximum [mg]
Isoniazid (INH)
5
300
10
900
Rifampicin (RMP)
10
600
10
600
Pyrazinamid (PZA)
25
35
Ethambutol (EMB)
15
30
Die Standard-Kurzzeittherapie wird bei Erwachsenen für 6 Monate mit INH und RMP durchgeführt, die während der ersten 2 Therapiemonate (Initialphase) um PZA und EMB erweitert werden. Im Einzelfall und grundsätzlich im Kindesalter besteht bei nachgewiesener voller Suszeptibilität gegenüber den Antituberkulotika die Möglichkeit, auf EMB zu verzichten. In diesen Fällen wird initial eine Dreifachbehandlung mit INH, RMP, PZA durchgeführt. Nach der Initialphase kann in den folgenden 4 Monaten (Kontinuitätsphase) eine intermittierende Gabe 3-mal pro Woche erwogen werden, wobei dieses Vorgehen vom Robert Koch-Institut für Deutschland aktuell nicht empfohlen wird. Wegen des Nebenwirkungsprofils der Standard-Kurzzeittherapeutika (Hepatitis, zentrale und periphere Neuritis/Neuropathie, Hyperurikämie, Thrombozytopenie) sind engmaschige Kontrollen der Patienten erforderlich. Es werden bestimmte Routine-Kontroll-Intervalle empfohlen (s. Übersicht).
Empfohlene Routine-Kontroll-Intervalle bei Tuberkulose
  • Laborwerte (Blutbild, Leberfunktionswerte, Nierenfunktionswerte) sollten nach 2, 4 und 8 Wochen und bei unauffälligen Befunden im Anschluss daran vierwöchentlich überprüft werden.
  • Eine augenärztliche Kontrolle wird unter EMB-Gabe bei Beschwerdefreiheit in vierwöchigen Abständen empfohlen.
  • Bei Gabe potenziell ototoxischer Medikamente (Aminoglykoside und Peptidantibiotika) sollte die Audiometrie ebenfalls vierwöchentlich erfolgen.
  • Das bakteriologisch nachgewiesene Ansprechen auf die Therapie muss ebenfalls sorgfältig überwacht werden. Bei Lungentuberkulose werden mikroskopische Sputumkontrollen alle 2 Wochen empfohlen. Erneute kulturelle Untersuchungen sollten jeweils nach 4, 8 und 12 Wochen erfolgen. Können nach mehr als 8 Wochen nach Therapiebeginn noch Erreger angezüchtet werden, ist eine erneute molekularbiologische und kulturelle Resistenztestung gegenüber den eingesetzten Medikamenten angezeigt.
  • Röntgenaufnahmen des Thorax sollten nach 4 und 8 Wochen wiederholt werden. Bei klinisch erfolgreicher Therapie werden Röntgenkontrollen bei Therapieende sowie nach weiteren 3, 6, 12 und 24 Monaten empfohlen.
Für die Behandlung einer isolierten Hauttuberkulose bieten die mikrobiologischen und apparativen Kontrollen bei Lungentuberkulose eine Orientierung, jedoch muss hier aufgrund des Mangels an evidenzbasierten Empfehlungen das Vorgehen individuell festgelegt werden.
Eine Herausforderung stellt die seit den 1980er-Jahren zunehmende Zahl der gegenüber Antituberkulotika resistenten Erreger dar, da durch diese die Behandlung der Erkrankten schwieriger wird und die Infektiosität länger bestehen bleibt. Besonders kritisch ist das Auftreten der multiresistenten Tuberkulose (MDR-TB), denn hier liegt eine gleichzeitige Resistenz gegenüber den beiden wichtigsten Erstrangmedikamenten INH und RMP vor. Die MDR-TB liegt bei den in Deutschland geborenen Patienten auf konstant niedrigem Niveau (<1 %), während die Resistenzsituation im Ausland geborener Patienten die Häufigkeit in ihren jeweiligen Heimatländern widerspiegelt. Zur Therapie der MDR-TB werden nach der Resistenztestung individuelle Zweitrang-Antituberkulotika ausgewählt und die Therapiedauer in der Regel auf 12–24 Monate verlängert.
Operative Therapie
Im Vordergrund der Therapie der Hauttuberkulose steht eindeutig die medikamentöse Kombinationstherapie. Während dieser kann in besonderen Situationen eine zusätzliche operative Strategie sinnvoll sein. So kann bei lokalisiertem Krankheitsprozess die operative Reduktion des infizierten Gewebes erwogen werden, wie beispielsweise bei der Halslymphknoten-Tuberkulose. Außerdem sind plastische Eingriffe bei fortgeschrittener Krankheit mit Bewegungseinschränkungen durch Fibrosierung, Narben und Mutilation indiziert.
Weitere Empfehlungen
Prophylaxe
Das Infektionsschutzgesetz verbietet Personen mit ansteckungsfähiger Tuberkulose in Gemeinschaftseinrichtungen den Kontakt zu den dort Betreuten. Dieses Verbot gilt bis zur ärztlichen Attestierung der Unbedenklichkeit. Kontaktpersonen sollten auf Tuberkulose-verdächtige Symptome untersucht werden, wobei insbesondere Husten unklarer Ursache zu weiterer Diagnostik Anlass geben muss. Bei Kontaktpersonen von Patienten mit latenter oder manifester Tuberkulose (in der Regel durch positives Resultat eines IFN-γ-Tests und passende Expositionsanamnese diagnostiziert) kann das Fortschreiten in eine aktive Tuberkulose durch Chemoprävention mit INH mit einer Tagesdosis von 5 mg/kg Körpergewicht (maximal 300 mg) über 9 Monate verhindert werden. Besonders aufmerksam müssen Kinder unter 5 Jahren aus dem Umfeld eines Indexpatienten untersucht werden, da diese früher und schwerer als erwachsene Kontaktpersonen erkranken. Bei diesen Kindern wird auch bei negativem Ausfall des IFN-γ-Tests eine Chemoprophylaxe mit INH (200  mg/m2 Körperoberfläche) über 3 Monate empfohlen. Nach dieser Zeit wird ein erneuter IFN-γ-Test durchgeführt. Bleibt dieser negativ, kann die INH-Prophylaxe beendet werden. Kommt es während der Chemoprävention jedoch zur Serokonversion und somit nun zum positiven Testergebnis, ist nach erneutem Ausschluss einer Organmanifestation die chemopräventive Therapie unverändert über weitere 6 Monate durchzuführen.

Multibazilläre Formen der Hauttuberkulose

Die rein deskriptive und komplexe Terminologie verschiedener Formen der Hauttuberkulose, häufig erschwert durch mehrere Synonyme, erscheint unnötig. Hier sollten eine logische und einheitliche Nomenklatur und Klassifizierung angestrebt werden, die leider bisher nicht in Sicht sind. Einige Autoren trennen primäre und postprimäre Formen und unterscheiden bei den postprimären Formen aufgrund der Infektionswege exogene Re-Infektion, Autoinokulation sowie endogene Ausbreitung.
Andere Systematiken stellen die Immunitätslage des infizierten Patienten ins Zentrum und konzentrieren sich auf die klinische Beschreibung der Hauttuberkulose bei Hypoergie, Anergie, Normergie sowie Hyperergie. Hier wird die Tuberkulose ausgehend von der Erregeranzahl (multibazilläre oder paucibazilläre Hauttuberkulose) klassifiziert, wobei der Immunitätslage des Patienten, aber auch dem Infektionsweg und den Umweltfaktoren große Bedeutung zukommen. Aus unserer Sicht sind dadurch auch Kontagiosität, diagnostische Herausforderungen, Therapie sowie Prognose für den Infizierten am übersichtlichsten zu klassifizieren.
Im Anschluss daran werden die am ehesten durch überschießende Immunreaktionen vermittelten Symptome, die Tuberkulide, besprochen.
Gemeinsames Merkmal der multibazillären Hauttuberkulosen (tuberkulöser Primärkomplex der Haut, Tuberculosis cutis colliquativa, Tuberculosis ulcerosa mucosae et cutis, Tuberculosis cutis miliaris disseminata, metastasierte tuberkulöse Abszesse) ist, dass der Erregernachweis wegen der hohen Bakterienzahl meist gelingt. Wegen der damit einhergehenden Kontagiosität müssen infizierte Patienten sofort konsequent isoliert werden.
Oft besteht bei den infizierten Patienten eine zumindest partielle Immundefizienz, wodurch die Infektion nur unzureichend abgewehrt oder kontrolliert werden kann (beispielsweise bei Koinfektion mit HIV). Häufig ist bereits die Ziehl-Neelsen-Färbung eines Ausstrichpräparats oder einer Hautbiopsie positiv, sodass die Verdachtsdiagnose rasch erhärtet werden kann. Dennoch muss die Bestimmung der Resistenz gegenüber den Antituberkulotika weiterhin in der Kultur erfolgen. Aufgrund der oft neben der Hauttuberkulose bestehenden Immundefizienz ist der früher verwendete Tuberkulin-Test bei multibazillären Formen häufig negativ, während die neueren IFN-γ-Tests erheblich sensitiver und spezifischer die Infektion anzeigen und daher zum Standard der serologischen Diagnostik wurden.
Histologisch findet sich bei der multibazillären Hauttuberkulose im frühen Stadium eine unspezifische, abszedierende Entzündung mit zahlreichen neutrophilen Granulozyten. Später erfolgt die Umwandlung in tuberkuloides Granulationsgewebe. Es kann zur Ulkusbildung mit nekrotisierender Entzündung kommen. Die häufigsten und wichtigsten multibazillären Formen der Hauttuberkulose sind der tuberkulöse Primärkomplex der Haut und die Tuberculosis cutis colliquativa. Nur sehr selten und in der Regel erst bei langer Infektionsdauer und/oder reduzierter zellulärer Immunität kommt es zum Auftreten von Tuberculosis ulcerosa mucosae et cutis, Tuberculosis cutis miliaris disseminata oder metastatischen tuberkulösen Abszessen.

Tuberkulöser Primärkomplex der Haut

Synonyme
Primäre Tuberkulose-Inokulation, tuberkulöser Schanker
Pathogenese
Die Haut wird bei Tuberkulose sehr selten primär infiziert; mit weitem Abstand ist die Lunge der häufigste Ort der Primärinfektion. Daher tritt der tuberkulöse Primärkomplex an der Haut häufiger bei Kindern auf, die engen Kontakt zu Tuberkulose-Patienten haben. Da M. tuberculosis die intakte Haut nicht durchdringen kann, erfolgt die Infektion nur an Stellen mit durchbrochener Barriere. Medizinisches Personal kann sich durch Verletzung mit kontaminiertem Patientenmaterial infizieren.
Klinik
An der Inokulationsstelle, meist am Kopf oder an den Händen, bildet sich nach 2–4 Wochen eine entzündliche Papel. Diese kann nach kurzer Zeit ulzerieren und für einige Monate bis zu einem Jahr persistieren. Die Abheilung erfolgt zögerlich und unter Hinterlassung einer atrophen Narbe (Abb. 1). Zusätzlich tritt häufig eine deutliche Schwellung der lokal dränierenden Lymphknoten auf, wobei Einschmelzung und Perforation nach außen vorkommen können. Primärinfekt und befallener korrespondierender Lymphknoten werden tuberkulöser Primärkomplex der Haut genannt.
Differenzialdiagnose
Es kommen in erster Linie Infektionen mit anderen Mykobakterien infrage. Infektiöse Erkrankungen mit sporotrichoidem Ausbreitungsmuster (linear oder gruppiert angeordnete dermale livid-erythematöse Knoten) wie Aktinomykosen kommen ebenfalls in Betracht.
Therapie und Verlauf
Die Behandlung erfolgt durch die geschilderten Mehrfachtherapien mit Antituberkulotika. Die spontane Ausheilung ist möglich; es kann sich aber auch im Verlauf ein Lupus vulgaris entwickeln. In seltenen Fällen schwerer Immundefizienz kann es durch hämatogene Aussaat von einem tuberkulösen Primärkomplex zu Organtuberkulose oder disseminierter Tuberkulose (Miliartuberkulose) kommen.

Tuberculosis cutis colliquativa

Synonyme
Subkutane Hauttuberkulose, Scrophuloderm (zusammengesetzt aus dem lateinischen scrofa (Schwein) und dem griechischen derma (Haut), also „Schweinehaut“ – wir schlagen vor, diesen stigmatisierenden Begriff nicht mehr zu verwenden)
Epidemiologie
Die Tuberculosis cutis colliquativa ist in manchen Entwicklungsländern die häufigste Form der kutanen Tuberkulose. Meist sind Kinder und alte Menschen betroffen.
Pathogenese
Sie entsteht durch die kontinuierliche Ausbreitung der Tuberkulosebakterien von einem unter der Haut gelegenen Infektionsherd, meist einer Organtuberkulose in Lymphknoten oder Knochen. Nach Bildung eines Abszesses kommt es zu Induration und Fisteln durch die bedeckende Haut, sodass ein Abfluss ermöglicht wird. Bei tuberkulöser Meningitis kann iatrogen durch Rückzug der kontaminierten Liquor-Punktionsnadel eine Tuberculosis cutis colliquativa induziert werden.
Klinik
Typisch sind symmetrisch über Lymphknotenstationen (zervikal, axillär, thorakal, inguinal) lokalisierte Abszesse. Sie entstehen als Kontinuum aus der Tiefe mit Fistulierung durch die Haut und eitrig-wässrig-käsigem Ausfluss. Oft beginnt der Prozess zuvor mit sichtbaren Lymphknotenschwellungen über Wochen bis Monate mit zunehmender rotlivider Verfärbung der Haut über den vergrößerten Lymphknoten (Abb. 2). Schließlich bricht der Abszess auf und sein Inhalt entleert sich. Das umliegende Gewebe wird sklerotisch umgebaut, es können sich Narben und Keloide bilden. Während ältere Herde abheilen, können neue Ulzerationen und Fistelgänge auftreten.
Die Abheilung erfolgt mit charakteristischen, gestrickt aussehenden Narben mit Einziehungen und teils bizarr konfigurierten Brücken oder Taschen. Eine ausgedehnt fistulierende Variante der Tuberculosis cutis colliquativa in der Leisten- und Anogenitalregion wird auch Tuberculosis subcutanea et fistulosa genannt, was uns jedoch aus systematischen Gründen wenig sinnvoll erscheint.
Differenzialdiagnose
Es kommen Infektionen mit sporotrichoidem Ausbreitungsmuster in Betracht, insbesondere solche mit anderen Mykobakterien. Bei inguinalen und anogenitalen Formen der Tuberculosis cutis colliquativa müssen auch Acne inversa, tertiäre Syphilis und Lymphogranuloma venereum erwogen werden.
Therapie
Die Erkennung der Organtuberkulose und ihre optimale Behandlung stehen im Vordergrund. Neben der raschen Einleitung der Mehrfachtherapie mit Antituberkulotika sollte insbesondere bei Halslymphknotentuberkulose zusätzlich auch eine operative Ausräumung vorgenommen werden, um den Krankheitsverlauf zu verkürzen und die Narbenbildung zu reduzieren.

Tuberculosis ulcerosa mucosae et cutis

Synonyme
Tuberculosis orificialis, Tuberculosis cutis periorificialis, Tuberculosis miliaris ulcerosa mucosae et cutis
Pathogenese
Diese sehr seltene Form der Hauttuberkulose tritt sekundär bei Organtuberkulose und schlechter Abwehrlage des Patienten in den Ausscheidungswegen der jeweils infizierten Organe auf. An den Schleimhäuten und der Schleimhaut-nahen Haut kommt es zur Inokulation der Erreger, daher wird auch von Abseuchungstuberkulose gesprochen.
Bei Lungentuberkulose tritt die Tuberculosis ulcerosa mucosae et cutis meist an den oberen Atemwegen einschließlich der Mundhöhle sowie der Lippen auf, während eine urogenitale oder intestinale Organtuberkulose zum Befall der ableitenden Harnwege beziehungsweise der analen Mukosa und perianalen Haut führt.
Klinik
Um die Körperöffnungen treten multiple, weiche, scharf begrenzte und schmierig belegte Ulzera, die von einem Mukosaödem begleitet sind, auf. Da diese UIzera ausgesprochen schmerzhaft sind, sind je nach Lokalisation die Nahrungsaufnahme, die Miktion oder die Defäkation erschwert.
Differenzialdiagnose
Neben den bei anderen Hauttuberkuloseformen genannten Infektionen einschließlich sexuell übertragbarer Erkrankungen ist an Karzinome innerer Organe, chronisch rezidivierende Aphthen, Pemphigus vulgaris, Acrodermatitis enteropathica sowie irritativ-toxische Dermatitiden zu denken. Je nach Lokalisation kommen auch Infektionen mit Herpesviren, Amöben oder Leishmanien in Betracht.
Therapie und Verlauf
Die Behandlung der zugrunde liegenden Organtuberkulose erfolgt durch die geschilderten antituberkulotischen Mehrfachtherapien. Symptomatisch werden zusätzlich antientzündliche, antiseptische und anästhesierende Lokaltherapeutika eingesetzt. Wichtig ist außerdem eine ausreichende Schmerztherapie. Der Verlauf wird durch die Organtuberkulose bestimmt, die Prognose ist in der Regel schlecht.

Tuberculosis cutis miliaris disseminata

Synonyme
Akute Miliartuberkulose der Haut, disseminierte Hauttuberkulose
Epidemiologie
Diese Form der Hauttuberkulose ist selten und tritt überwiegend bei Kindern auf.
Pathogenese
Die disseminierte Hauttuberkulose tritt nach hämatogener Aussaat von M. tuberculosis bei disseminierter Organtuberkulose (Miliartuberkulose) oder fortgeschrittener Lungentuberkulose auf. Das Immunsystem des Patienten ist meist durch Koinfektionen oder konsumierende Erkrankungen geschwächt.
Klinik
Initial entsteht ein rötliches bis rötlichbraunes makulopapulöses Exanthem mit Betonung des Rumpfes. Im Verlauf kann es zum nekrotischen Zerfall der Papeln kommen. Die Mundschleimhaut kann ebenfalls betroffen sein. Bei der Abheilung entstehen weißliche Narben mit bräunlichem Saum.
Diagnostisches Vorgehen
Neben der kutanen Erregerdiagnostik sind bei disseminierter Tuberkulose im Röntgenbild des Thorax multiple kleine Verschattungen (Absiedlungen) in der Lunge sichtbar. Die Röntgenuntersuchung des Thorax ist der Grundpfeiler der Tuberkulosediagnostik, sowohl zur primären Diagnose als auch zur Verlaufskontrolle. Zur Beurteilung der Krankheitsaktivität und zum Nachweis von Komplikationen ist die Computertomografie allerdings deutlich überlegen.
Differenzialdiagnose
Hier ist das gesamte Spektrum infektiöser, parainfektiöser und arzneimittelinduzierter Exantheme zu nennen. Pityriasis lichenoides, Varizellen, Abt-Letterer-Siwe-Krankheit (akute und disseminierte Verlaufsform der Langerhans-Zell-Histiozytose) und sekundäre Syphilis kommen differenzialdiagnostisch ebenfalls in Betracht.
Therapie
Die Behandlung erfolgt durch die geschilderten antituberkulotischen Mehrfachtherapien.

Metastasierte tuberkulöse Abszesse

Synonym
Tuberkulöse Gumma
Epidemiologie
Diese seltene Form der Hauttuberkulose tritt vor allem bei Kindern mit niedrigem sozioökonomischem Status auf. Sie kann sich nur bei kompromittierter zellulärer Immunität entwickeln.
Pathogenese
Metastatische tuberkulöse Abszesse entstehen durch hämatogene Aussaat von M. tuberculosis in die Haut (ähnlich wie bei der akuten disseminierten Hauttuberkulose), wobei es aber nur lokalisiert zu Absiedlungen der Bakterien kommt. Eine direkt unter der betroffenen Haut gelegene Organtuberkulose wie bei der Tuberculosis cutis colliquativa besteht nicht.
Klinik
Tuberkulöse Abszesse treten häufiger an den Extremitäten als am Körperstamm der Patienten auf. Zunächst entwickelt sich ein fester subkutaner Knoten, der im Verlauf weicher wird, zentral fluktuieren und sich spontan durch Ulzeration oder Fistulierung mit eitrig-wässrig-käsigem Ausfluss entleeren kann. Das klinische Bild kann dem der Tuberculosis cutis colliquativa ähneln.
Differenzialdiagnose
Es kommen Infektionen mit sporotrichoidem Ausbreitungsmuster in Betracht, beispielsweise durch andere Mykobakterien. Ferner sollten Acne inversa, Pannikulitiden und syphilitische Gummae erwogen werden.
Therapie
Die antituberkulotische Mehrfachtherapie muss rasch eingeleitet werden. Zusätzlich kann eine operative Ausräumung vorgenommen werden, um den Krankheitsverlauf zu verkürzen und das Auftreten der Narben zu reduzieren.

Paucibazilläre Formen der Hauttuberkulose

Zu den Tuberkuloseformen mit erregerarmen und wenig kontagiösen Hautläsionen gehören Tuberculosis cutis verrucosa und Lupus vulgaris.
Patienten mit paucibazillären Hauttuberkulosen haben gegenüber Tuberkelbakterien eine spezifische Immunantwort aufgebaut und bereits einen tuberkulösen Primärkomplex durchgemacht. Deshalb wird auch von postprimärer Hauttuberkulose gesprochen. Die zelluläre Immunitätslage ist bei diesen Patienten in der Regel kaum oder gar nicht eingeschränkt. Durch die geringe Erregerlast und die ungleiche Verteilung der Mykobakterien in der Haut wird die Diagnose der paucibazillären Hauttuberkulose allerdings wesentlich erschwert. Deshalb kann eine paucibazilläre Hauttuberkulose weder durch negative Resultate bei der Färbung säurefester Stäbchen noch durch fehlenden PCR- oder kulturellen Erregernachweis ausgeschlossen werden. Bei entsprechendem klinischem Verdacht muss die Diagnostik eventuell mehrfach wiederholt werden; empfehlenswert ist auch die gleichzeitige Probenentnahme von verschiedenen Stellen.

Tuberculosis cutis verrucosa

(Riehl und Paltauf 1886)
Synonyme
Warzige Hauttuberkulose, Schlachtertuberkel, Leichentuberkel, Tuberculum anatomicum, Verruca necrogenica, Lupus vulgaris verrucosus
Epidemiologie
Diese in Europa seltene Inokulationstuberkulose tritt vor allem bei Personen auf, die mit infizierten Patienten, Tieren oder infektiösem Material in Kontakt kommen, Während der beruflichen Tätigkeit auf Bauern, Metzger, Veterinäre und Abdecker übertragene Infektionen von Tieren können als Berufskrankheit anerkannt werden (BK-Nr. 3102). Ebenso gelten vom Menschen oder menschlichem Material auf medizinisch, diagnostisch oder pflegerisch tätiges Personal übertragene Infektionen als Berufskrankheit (BK-Nr. 3101).
Pathogenese
Bei der Tuberculosis cutis verrucosa handelt es sich um eine exogene, postprimäre Re-Infektion der Haut bei guter Immunlage. Es besteht keine Assoziation zu weiteren Infektionsherden. Da Mykobakterien die intakte Haut nicht durchdringen können, erfolgt die Inokulation typischerweise am Ort einer Bagatellverletzung. Von Tieren übertragene Infektionen werden meist von M. bovis verursacht, während bei humanen Transmissionen in der Regel M. tuberculosis nachgewiesen werden kann.
In den Entwicklungsländern geschieht die Übertragung auch durch kontaminierte Gegenstände (Boden, Sputum), weshalb sich beispielsweise kniende Kinder an den Knien infizieren können (beim Barfußgang sind die Füße wegen ihrer dicken Leistenhaut nur wenig gefährdet).
Klinik
Initial tritt eine kleine asymptomatische Papel mit verruköser Oberfläche und diskretem erythematösem Randsaum auf. Allmählich entwickelt sich hieraus eine feste, rötlichbraune, verruköse Plaque. Selten entstehen mehrere Herde. Zentrifugales Wachstum führt zu ringförmiger, mitunter auch serpiginöser (geschlängelter) Konfiguration der Hautveränderungen. Auch Papulopusteln können auftreten, so dass gelegentlich auf Druck etwas Pus entleert werden kann. Nach Jahren ist eine Spontanheilung möglich.
Histopathologie
Histologisch erkennt man eine pseudoepitheliomatöse Hyperplasie mit starker Hyper- und Parakeratose der Epidermis sowie ein lymphozytäres Infiltrat der Dermis. Tuberkuloides Granulationsgewebe ist wenig und meist ohne typische Verkäsung ausgeprägt. Säurefeste Stäbchen sind nur selten nachweisbar.
Differenzialdiagnose
Neben Infektionen mit anderen Mykobakterien kommen Verrucae vulgares, hypertropher Lichen ruber, chronisch-vegetierende Pyodermien, Keratoakanthome und spinozelluläre Karzinome infrage.
Therapie
Die Behandlung erfolgt durch die geschilderten antituberkulotischen Mehrfachtherapien.

Lupus vulgaris

(Robert Willan (1757–1812))
Synonym
Tuberculosis cutis luposa
Epidemiologie
Der Lupus vulgaris ist heute selten, insgesamt aber immer noch die häufigste Form der Hauttuberkulose. Er kann in jedem Lebensalter auftreten. Frauen sind etwa 2- bis 3-mal häufiger als Männer betroffen.
Pathogenese
Es handelt sich um eine postprimäre Hauttuberkulose bei mittlerer bis guter Immunitätslage, die in bis zu 50 % der Fälle mit einer aktiven Organtuberkulose assoziiert ist. Die Erreger können durch hämatogene, seltener lymphogene Aussaat, aber auch durch exogene Inokulation übertragen werden und sich in der Haut absiedeln. Bis zur Manifestation der Granulome liegen die Mykobakterien häufig für lange Zeit latent im Gewebe, sodass eine rasche Progression der Infektion unterbleibt. Andererseits ist das zelluläre Immunsystem aber auch nicht in der Lage, die Krankheit gänzlich zu unterdrücken. Begünstigend für eine Manifestation sind hierbei kühle und weniger durchblutete akrale Körperstellen wie Nase, Wangen, Ohrränder, Streckseiten der Extremitäten, Außenseiten des Gesäßes und der Mammae.
Klinik
Der Lupus vulgaris tritt typischerweise solitär im Gesicht oder (seltener) an den Extremitäten auf, wobei manchmal auch zwei oder mehr Hautareale betroffen sein können (Abb. 3 und 4). Primäreffloreszenz ist das Lupusknötchen, eine 2–3 mm große, braunrote Papel von weicher (morscher) Konsistenz. Diese vergrößert sich sehr langsam zu einer Plaque mit diskret eleviertem und verrukösem Rand, zentraler Atrophie und späterer Narbenbildung. Unter dem aufgedrückten Glasspatel (Diaskopie) erkennt man das typische gelblich durchscheinende (früher mit der Farbe von Apfelgelee verglichene), stecknadelkopfgroße Knötchen in der Dermis.
Zusätzlich wurde früher mit einer auf die Läsion gepressten Knopfsonde der Einbruch in das Lupusknötchen überprüft und bei positivem Ausgang als wichtiges diagnostisches Kriterium gewertet. Diese Untersuchungsmethode (Sonden-Einbruchsphänomen) ist zugunsten der histologischen und mikrobiologischen Diagnostik heute verlassen worden und hat allenfalls noch einen diagnostischen Wert in Ländern, in denen die weiterführende Diagnostik aufgrund fehlender Laborinfrastruktur nicht möglich ist.
Da das klinische Spektrum des Lupus vulgaris ausgesprochen vielfältig ist, wurde für seine Varianten eine eigene deskriptive Terminologie etabliert. Erfreulicherweise wird allen Begriffen der Terminus Lupus vulgaris vorangestellt, sodass aus den nachfolgenden lateinischen Bezeichnungen (wie Lupus vulgaris verrucosus, Lupus vulgaris planus, Lupus vulgaris exfoliativus, Lupus vulgaris vegetans) jeweils das klinische Bild hergeleitet werden kann, ohne dass an dieser Stelle auf die verschiedenen Formen einzeln eingegangen werden muss. Gerade bei den vegetierenden und mutilierenden Formen des Lupus vulgaris kommt es durch Ulzeration, Narben und Atrophie mitunter auch zur Zerstörung des tieferliegenden Binde- und Knorpelgewebes (etwa von Nase oder Ohr) (Abb. 5 und 6). Dies kann schwere Entstellungen zur Folge haben. Wie bei vielen anderen chronisch-entzündlichen Dermatosen, die über Jahre in einem Hautareal persistieren, ist auch beim Lupus vulgaris das Risiko der Karzinomentstehung erhöht. Das Lupuskarzinom (Carcinoma in lupo) tritt in den straffen sklerotischen Lupusnarben besonders häufig auf (Abb. 7). Der Lupus vulgaris gilt daher als fakultative Präkanzerose.
Neben der Haut kann sich der Lupus vulgaris auch an den Schleimhäuten manifestieren; am häufigsten sind Nasenschleimhaut, Konjunktiven und Wangenschleimhaut betroffen. An den Schleimhäuten sind die Knötchen meist prominent, grau-weißlich oder glasig-transparent (froschlaichartig). Durch Konfluenz entstehen höckerige Knoten oder Plaques, die ulzerieren können. Diese Verlaufsformen sind nicht selten mit einer Larynxtuberkulose oder tuberkulöser Osteomyelitis des harten Gaumens vergesellschaftet. In solchen Fällen kann das klinische Bild mit dem einer Tuberculosis ulcerosa mucosae et cutis überlappen.
Histopathologie
Der histologische Nachweis säurefester Stäbchen gelingt selten. Tuberkuloides Granulationsgewebe mit Verkäsung erkennt man hingegen oft.
Differenzialdiagnose
Aufgrund der variablen Symptome des Lupus vulgaris ist das Spektrum der Differenzialdiagnosen umfangreich. Sarkoidose, diskoider Lupus erythematodes, Psoriasis, (verruköser) Lichen ruber, Leishmaniosen, Syphilide, Porokeratosen, aktinische Keratosen sowie Morbus Bowen gehören zu den häufigeren Erkrankungen, die differenzialdiagnostisch vom Lupus vulgaris unterschieden werden sollten.
Therapie
Die Behandlung erfolgt durch die antituberkulösen Mehrfachtherapien. Daneben kann eine chirurgische Sanierung kleinerer Läsionen erwogen werden, sofern eine Exzision im Gesunden möglich ist. Nach erfolgreicher Bekämpfung der Infektion sind bei Lupus vulgaris mutilans häufig plastische Operationen indiziert. Eine konsequente Nachsorge insbesondere zur Früherkennung von Rezidiven und Lupuskarzinomen ist unbedingt erforderlich. In Ermangelung evidenzbasierter Algorithmen zur Nachsorge der isolierten Hauttuberkulose empfehlen wir die Inspektion des gesamten Integuments bei Therapieende, nach weiteren 3, 6 und 12 Monaten sowie anschließend in jährlichen Abständen. Bei klinischem Verdacht auf ein Rezidiv sollte die gesamte Diagnostik (IFN-γ-Test, kultureller Erregernachweis einschließlich Resistenztestungen, Ausbreitungsdiagnostik) erneut durchgeführt werden.
Verlauf
Der Verlauf ist in erster Linie von der möglicherweise assoziierten Organtuberkulose abhängig. Ansonsten verläuft der Lupus vulgaris außerordentlich chronisch über große Zeiträume (Jahrzehnte). Selten heilt er spontan unter Hinterlassung atropher Narben ab. Aus den straffen Vernarbungen der Haut können Mikrostomie, Ektropium, Elefantiasis und Gelenksteifigkeit resultieren.

Tuberkulide

(Darier 1896)
Der Terminus Tuberkulid wurde gegen Ende des 19. Jahrhunderts geprägt, zeitgleich mit dem heute veralteten Begriff der Id-Reaktion, der überschießende und dystope Immunreaktionen an der Haut bei Infektionen durch Viren, Bakterien oder Pilze beschreiben soll (wie beim Mykid oder Trichophytid). Beim Tuberkulid handelt es sich nach heutiger Auffassung wahrscheinlich überwiegend um Reaktionen vom Typ-III-Immunkomplextyp oder Typ-IV-Spättyp nach Coombs und Gell (Kap. „Grundlagen der Allergie- und Intoleranzreaktionen“). Dabei sollen Immunkomplexe oder aktivierte T-Zellen durch hämatogen gestreute Antigene der Mykobakterien zur Entzündung in der Haut führen. Häufig findet sich daher bei Patienten mit Tuberkulid eine aktive Organtuberkulose ohne anatomische Nähe zu den symptomatischen Hautregionen. Da noch erheblicher Forschungsbedarf zur Pathophysiologie besteht, ist auch heute noch keine präzisere Definition möglich. Theoretisch könnten die immunologischen Prozesse der Tuberkulide auch durch andere Pathogene ausgelöst werden, weshalb ihr ausschließlicher Zusammenhang mit Infektionen durch Erreger des Mycobacterium-tuberculosis-Komplexes kritisch diskutiert werden kann.
Versuche der kulturellen Anzucht von Mykobakterien aus Gewebeproben eines Tuberkulids verlaufen regelmäßig erfolglos, weil diese Läsionen keine lebensfähigen Bakterien enthalten. Allerdings liefern PCR-Analysen häufig positive Ergebnisse, da mykobakterielle DNA-Fragmente in Tuberkuliden vorhanden sein können. Der IFN-γ-Test oder Tuberkulintest ist meist hoch positiv. Außerdem können Tuberkulide durch antituberkulöse Mehrfach-Chemotherapie häufig erfolgreich behandelt werden. Dies legt einen Zusammenhang mit Erregern, die durch Antituberkulotika eliminiert werden, zumindest nahe. Allerdings können auch unspezifische antientzündliche Effekte der Chemotherapie nicht gänzlich ausgeschlossen werden. Eine Kontagiösität der Haut besteht bei Tuberkuliden nicht, was aber zumindest bei einer häufig zugrunde liegenden Organtuberkulose von nachrangiger Bedeutung sein dürfte.
Für die verschiedenen Formen der Tuberkulide sind die deskriptiven, historisch gewachsenen Bezeichnungen weiterhin gebräuchlich. Eine klare Systematik besteht nicht. Zu den Tuberkuliden gehören lichenoides Hauttuberkulid, papulonekrotisches Tuberkulid und Erythema induratum. Obwohl das Erythema nodosum bei bis zu 10 % der exsudativen Tuberkulose-Infektionen auftritt, wird es nicht zu den Tuberkuliden gezählt.

Lichenoides Hauttuberkulid

(Hebra 1860)
Synonyme
Lichen scrophulosorum (wegen der stigmatisierenden Bedeutung (schweineartig) schlagen wir vor, diesen Begriff nicht mehr zu benutzen), Tuberculosis cutis lichenoides (da es sich nicht um eine aktive Tuberkulose-Infektion handelt, sollte diese irreführende Nomenklatur vermieden werden)
Epidemiologie
Von dieser in den entwickelten Ländern sehr seltenen Erkrankung sind vor allem Kinder mit Lymphknoten- oder Knochentuberkulose betroffen. Grundsätzlich kann das lichenoide Hauttuberkulid aber in allen Altersgruppen auftreten.
Pathogenese
Außer durch Tuberkulose kann das lichenoide Hauttuberkulid auch durch BCG-Impfung oder Tuberkulintests ausgelöst werden. Darüber hinaus wurden Fälle mit kurzzeitigem Auftreten nach Beginn einer antituberkulösen Chemotherapie berichtet.
Klinik
Frühe Hautveränderungen des lichenoiden Hauttuberkulids sind derbe, perifollikuläre, lichenoide, rötliche bis gelb-bräunliche Papeln mit diskreter Schuppung (Abb. 8). Die gruppiert stehenden und asymptomatischen Papeln finden sich vornehmlich symmetrisch an den Seiten des Rumpfes und sind entlang der Hautspaltlinien ausgerichtet. Sie können über Monate bis Jahre persistieren, bis es zu einer narbenfreien Abheilung kommen kann.
Histopathologie
In der histologischen Routinediagnostik erkennt man in der oberen Dermis gelegene Granulome in direkter Umgebung der Haarfollikel und Schweißdrüsen-Ausführungsgänge. Verkäsung besteht sehr selten oder gar nicht. Mykobakterien werden histologisch nicht gefunden.
Befunde der Labordiagnostik
Die kulturelle Anzucht der Mykobakterien gelingt nicht; in der PCR-Analyse lässt sich allerdings häufig mykobakterielle DNA nachweisen.
Differenzialdiagnose
Differenzialdiagnostisch sind lichenoide Exantheme unterschiedlichster Genese zu erwägen, insbesondere infektiöse, parainfektiöse und arzneimittelinduzierte Exantheme. Auch Lichen nitidus, Lichen ruber, Lichen spinulosus, Syphilis, Sarkoidose sowie Keratosis pilaris sind abzugrenzen.
Therapie
Die Behandlung der Organtuberkulose bestimmt das therapeutische Vorgehen. Das lichenoide Hauttuberkulid spricht selbst rasch auf die antituberkulöse Mehrfach-Chemotherapie an. Topisch können Zinklotion oder Glukokortikosteroide angewandt werden.

Papulonekrotisches Tuberkulid

Synonym
Tuberculosis cutis papulonecrotica (da es sich nicht um eine aktive Tuberkulose-Infektion handelt, sollte diese irreführende Nomenklatur vermieden werden)
Epidemiologie
Unter den insgesamt seltenen Tuberkuliden ist das papulonekrotische Tuberkulid derzeit die häufigste Form. Es betrifft meist Kinder und junge Erwachsene.
Klinik
Die Primäreffloreszenzen sind dunkel-lividrote Papeln und Papulopusteln, die exanthematisch mit Betonung des Gesäßes sowie der geringer perfundierten Streckseiten der Extremitäten ausgebreitet sind (Abb. 9). Es kann zur Ausbildung zentraler hämorrhagischer Nekrosen kommen. In der Regel sind die Papeln asymptomatisch, mitunter wird aber ein leichter Pruritus berichtet. Im Verlauf kommt es schubweise zu neuen Eruptionen, später zu narbiger, varioliformer Abheilung. Frische Papeln und alte Narben können nebeneinander auftreten.
Histopathologie
Im mittleren Korium fällt eine leukozytoklastische Vaskulitis mit Thromben sowie fibrinoider Nekrose auf. Man erkennt diffuse tuberkuloide Granulome, die fast nie verkäsen, und keilförmige Nekrosezonen in der Dermis. Daneben werden auch unspezifische entzündliche Veränderungen beobachtet.
Labor
Mykobakterien können kulturell nicht angezogen werden. In der PCR-Analyse lässt sich nur selten mykobakterielle DNA nachweisen. Der IFN-γ-Test sollte bevorzugt eingesetzt werden, da der ältere Tuberkulintest nekrotisierend verlaufen kann.
Differenzialdiagnose
Differenzialdiagnostisch sollten papulonekrotische Vasculitis allergica, lymphomatoide Papulose, Pityriasis lichenoides sowie papulöse Exantheme verschiedener Genese erwogen werden.
Therapie
Neben der antituberkulösen Mehrfach-Chemotherapie können kurzzeitig auch Glukokortikosteroide in mittlerer Dosierung (beispielsweise Prednisolon bis zu 0,5 mg/kg KG täglich) verabreicht werden, da hierdurch die Abheilung deutlich beschleunigt wird.
Verlauf
Unbehandelt wurden zwar in der Vergangenheit Übergänge in einen Lupus vulgaris beschrieben, allerdings vermuten wir in diesen Fällen eher eine Dissemination der zugrunde liegenden Organtuberkulose. Nach heutigem pathophysiologischen Verständnis enthält ein Tuberkulid keine lebensfähigen Erreger.

Erythema induratum

(Bazin 1861)
Synonyme
Tuberculosis cutis indurativa (da es sich nicht um eine aktive Tuberkulose-Infektion handelt, sollte diese irreführende Nomenklatur vermieden werden), nodöses Tuberkulid, Bazin-Krankheit (nach dem französischen Dermatologen Pierre-Antoine-Ernest Bazin)
Epidemiologie
Frauen sind etwa 10-mal häufiger betroffen als Männer. Zwei Häufigkeitsgipfel – als Jugendliche und während der Menopause – werden beobachtet. Häufig werden eine Lungentuberkulose sowie Zirkulationsstörungen der Beine diagnostiziert. Die Erkrankung ist heute selten.
Pathogenese
Nicht alle Fälle des Erythema induratum sind mit Tuberkulose assoziiert. Die aktuelle Nomenklatur sieht allerdings nur für die mit Tuberkulose assoziierte Form der Erkrankung den Terminus Erythema induratum Bazin vor, während das klinisch und histologisch identische Krankheitsbild ohne zugrunde liegende Tuberkulose als noduläre Vaskulitis bezeichnet werden sollte.
Klinik
Typischerweise treten während der kälteren Jahreszeit mehrere kutan-subkutane entzündliche Knoten an beiden Unterschenkeln auf (Abb. 10). Diese sind häufiger dorsal als ventral lokalisiert, können im Verlauf atrophisch werden und sich zu tiefen Geschwüren mit bläulich lividem Saum eröffnen. Diese schmierig belegten Ulzera bleiben über lange Zeit bestehen und sind überraschend schmerzfrei.
Histopathologie
Eine lobuläre Pannikulitis, oft auch eine leukozytoklastische Vaskulitis mit Wandverdickung der mittelgroßen Gefäße, ist das hervorstechende histologische Charakteristikum. Fettgewebsnekrosen und Granulome können ebenfalls vorkommen, wobei eine zentrale Verkäsung nur selten auftritt. Im Verlauf treten Fibrosierungen auf.
Labor
Der IFN-γ-Test ist positiv. Der kulturelle Nachweis der Mykobakterien gelingt nicht und in der PCR-Analyse lässt sich mykobakterielle DNA nur selten nachweisen. Im Röntgenbild des Thorax wird häufig die Lungentuberkulose entdeckt.
Differenzialdiagnose
Je nach Stadium und Lokalisation kann die klinische Abgrenzung zum Erythema nodosum schwierig sein (Unterscheidung durch Druckschmerz, fehlende Ulzeration und bevorzugt ventrale Anordnung). Darüber hinaus sind andere chronisch-rezidivierende und zur Ulzeration neigende Knoten bei Vaskulitiden, Pyoderma gangraenosum, Perniones, Lupus erythematodes profundus sowie Sarkoidose zu erwägen.
Therapie
Das Erythema induratum spricht gut auf die antituberkulöse Mehrfach-Chemotherapie an, wobei die Organtuberkulose immer im Vordergrund der Therapie steht. Zusätzlich sind Maßnahmen zur Verbesserung der peripheren Zirkulation einschließlich Kompressionstherapie, Lymphdrainage und Wärmeanwendungen geboten.

Lepra

(Hansen 1874)
Die Lepra des Menschen (ICD-10: A30) ist eine der wichtigsten Infektionskrankheiten in vielen Entwicklungs- und Schwellenländern, während sie in industrialisierten Ländern nur sehr selten auftritt. Auch wenn Lepra nur selten zum Tode führt, bedeutet die chronische Erkrankung oft eine schwere Belastung und Stigmatisierung für die Betroffenen. Durch Zerstörung von Weichteil- und Nervengewebe können Mutilationen, Kontrakturen und Deformitäten entstehen.

Grundlagen und klinische Formen

Synonyme
Morbus Hansen, Hanseniasis, Aussatz
Geschichte
Da Hautkrankheiten in historischen Quellen meist deutlich weniger präzise als heute beschrieben wurden, herrscht Uneinigkeit über die erste Erwähnung der Lepra. Einige Forscher schreiben dies Hippokrates im Jahr 460 vor Christus zu. Auch in China, Ägypten, Israel und Indien sind frühe Dokumente überliefert, in denen die Lepra beschrieben worden sein könnte.
Mittels komparativer Genomik wurde Ostafrika als Ursprungsregion der Erkrankung identifiziert. In der Folge kam es zur weltweiten Ausbreitung entlang der Migrations-, Kolonisations- und Sklavenhandelsrouten nach Europa, Asien und Amerika. Während des Mittelalters erreichte die Lepra epidemische Ausmaße in Europa, während des 15. und 16. Jahrhunderts nahm die Häufigkeit der Lepra etwas ab und die Krankheit war weitgehend auf bestimmte Regionen in Südeuropa, Skandinavien und dem Baltikum begrenzt. Im Mittelalter wurden zahlreiche Leprosorien (Lepra-Kolonien oder Leprahäuser) zur Isolation und Behandlung der Erkrankten eingerichtet; die Zahl der europäischen Leprosorien zu Beginn des 13. Jahrhunderts wird auf 19.000 geschätzt. Erkrankte mussten eine hölzerne Warnklapper oder Glocke tragen, um sich akustisch bereits aus der Ferne bemerkbar zu machen. Dies warnte einerseits Mitbürger vor der Anwesenheit des Leprakranken, machte sie andererseits aber auch auf ihn aufmerksam, um Almosen geben zu können.
Der Erreger der Lepra, Mycobacterium leprae, wurde 1873 von dem norwegischen Arzt Gerhard Henrik Armauer Hansen entdeckt und war das erste Bakterium überhaupt, das als Erreger einer Infektionserkrankung identifiziert werden konnte. Zur Therapie wurden im 19. Jahrhundert diverse pflanzliche Extrakte und Öle eingesetzt, deren angeblich heilende Effekte bei starken Nebenwirkungen bis heute nicht sicher belegt und erforscht sind. Seit der Entdeckung der Sulfone in den 1940er-Jahren wurden wirksame Pharmakotherapien etabliert. Die heute empfohlene Dreifach-Chemotherapie der Lepra mit Clofazimin, Rifampicin und Dapson wurde von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) bereits 1981 als Standardtherapie propagiert. Durch konsequente Anwendung dieser Therapie wurde die Lepra im letzten Jahrhundert in Europa nahezu zum Verschwinden gebracht.
Tab. 2
Überlebensfähigkeit von M. leprae unter verschiedenen Bedingungen
Umweltfaktor/Desinfektionsmittel
Zeit des Überlebens von M. leprae
Eintrocknen, keine Sonnenexposition
5 Monate
Sonnenlichtbestrahlung für 3 h pro Tag
7 Tage
Feuchte Erde
46 Tage
Hanks Kochsalzlösung1 37 °C
1 Tag
Hanks Kochsalzlösung1 20 °C
7 Tage
Hanks Kochsalzlösung1 4 °C
60 Tage
Hanks Kochsalzlösung1 –70 °C
28 Tage
Desinfektionslösung2
30 min
1gepufferte Kochsalzlösung nach Hank (pH 7,1–7,5, enthält 0,35 g/l NaHCO).
2Desinfektionslösung auf 70 %iger Alkoholbasis.
Erreger
Lepra wird vor allem durch Mycobacterium leprae verursacht. In vitro ist das obligat intrazelluläre, sporenlose, nicht bewegliche, säurefeste Stäbchen nicht kultivierbar. Deswegen muss seine Vermehrung in Mauspfoten oder in Neunbinden-Gürteltieren erfolgen. Freilebende Gürteltiere können die Erkrankung auch auf den Menschen übertragen.
M. lepromatosis wurde erstmals 2008 beschrieben. Sein Genom unterscheidet sich zu etwa 10 % von dem von M. leprae. Es kann häufiger bei an Lepra Erkrankten in Fernost und Amerika identifiziert werden und ist mit ungünstigeren Verlaufsformen der Infektionserkrankung assoziiert. Die pathogenetischen Gründe hierfür sind bislang unbekannt. In einer mexikanischen Studie wurden 87 Leprapatienten untersucht, hier waren 55 mit M. lepromatosis, 18 mit M. leprae und 14 mit beiden Bakterien infiziert. M. leprae kann selbst unter extrem widrigen Umweltbedingungen für lange Zeit überleben und infektiös bleiben (Tab. 2).
Epidemiologie
Heute kommt Lepra am häufigsten in ländlichen Gebieten Südostasiens, Chinas, Zentralafrikas sowie Südamerikas vor. Weltweit sind etwa 4 Mio. Menschen an Lepra erkrankt. Die meisten der jährlich an die WHO neu gemeldeten 210.000 Lepra-Patienten (Stand 2015) entfallen auf Indien, Brasilien, Indonesien und Mexiko, wobei aus einigen Ländern, in denen Lepra endemisch auftritt, wie Südsudan, Sierra Leone oder Bolivien, keine offiziellen Meldungen erfolgen. Während in den 2000er-Jahren die Zahl der neu diagnostizierten Lepra-Fälle erheblich reduziert werden konnte, ist es in den letzten Jahren zu einer Stagnation gekommen. Im Jahr 2015 wurde in Deutschland trotz namentlicher Meldepflicht kein Leprafall registriert; in den Jahren zuvor seit 2001 gab es nicht mehr als fünf Neuerkrankungen pro Jahr. Die hiesigen Leprafälle erklären sich durch Migration nach Europa, Heimkehr nach längeren Auslandsaufenthalten oder Heilungssuchende aus Endemiegebieten.
Haupt-Erregerreservoir ist der Mensch, daneben kommt der Erreger in Gürteltieren vor. Die Kontagiosität ist gering. Die Übertragung von M. leprae benötigt engen Körperkontakt und erfolgt wahrscheinlich über Tröpfchen- oder Schmierinfektion durch Nasensekret. Eintrittspforte sind vermutlich der obere Respirationstrakt sowie deutlich seltener die durch Bagatelltraumata verletzte Haut. Es bildet sich keine erkennbare Primärläsion am Infektionsort (anders als bei der Tuberkulose oder den atypischen nichttuberkulösen Mykobakteriosen). Eine transplazentare Übertragung auf den Fetus ist möglich. Meist erfolgt die Ansteckung im Kindes- oder Jugendalter und wird durch erkrankte Personen im Haushalt verursacht. 80–95 % aller Infizierten entwickeln eine protektive Immunität und erkranken nicht an Lepra, was durch genetische Faktoren und die Immunabwehr des Infizierten beeinflusst wird.
Dieselben Faktoren bedingen auch die Inkubationszeit, die meist zwischen 3 und 10 Jahren liegt. Allerdings kann es selten auch noch bis zu 30 Jahre nach der Infektion zum Ausbruch der Lepra kommen. Keine bekannte bakterielle Infektionskrankheit des Menschen hat eine längere Inkubationszeit.
Pathogenese
Nach dem Eindringen in den menschlichen Organismus proliferiert M. leprae in Makrophagen, in denen sich blasige und mit Lipiden gefüllte Phagosomen ausbilden. M. leprae überlebt und vermehrt sich in diesen Organellen. Für die auch histologisch sichtbaren Veränderungen der infizierten Makrophagen hat sich der Begriff Schaumzellen etabliert. Wochen bis Monate nach Bildung der Schaumzellen kommt es zur hämatogenen Aussaat. In den Makrophagen gelangen die Bakterien über das Blut auch zu peripheren Nerven, wo wiederum nach einiger Latenz vor allem die Schwann-Zellen, die die Myelinscheiden bilden, infiziert und zerstört werden. Während der Entzündung wandern weitere Immunzellen ein. Dadurch verdickt sich der Nerv und kann in der Haut oberflächlich sichtbar werden. Funktionell werden durch Zerstörung der Schwann-Zellen und durch die Entzündung die Sensorik und Motorik zunehmend eingeschränkt, bis die Nervenfunktion vollständig ausfällt. Infolge der Nervenzerstörung fallen Schweiß- und Talgdrüsenfunktion sowie die Haarwurzel-Versorgung aus. Dies führt zum typischen Bild der Pergamenthaut mit Alopezie.
Klinisches Bild und Verlauf einer Lepra-Erkrankung sind sehr variabel. Für die Bekämpfung des Erregers ist die zelluläre Immunabwehr von zentraler Bedeutung. Hier bestehen einige offensichtliche Parallelen zur Pathophysiologie der Tuberkulose. Auch bei der Lepra werden multibazilläre von paucibazillären Verlaufsformen unterschieden, und die Ausprägung der Infektion hängt von der Immunitätslage des Patienten einschließlich genetischer Varianten, dem Infektionsweg, der Erregeranzahl und den Umweltfaktoren ab. Die Klassifikation von Kontagiosität, diagnostischen Anforderungen, Therapie und Prognose erfolgt ebenfalls anhand dieser Verlaufsformen.
Leider haben sich bei der Lepra historisch andere Begriffe etabliert – so wird die multibazilläre Lepra vor allem als lepromatöse Lepra bezeichnet, bei der die Infektion durch die zelluläre Immunantwort nicht unter Kontrolle gebracht werden kann. Es entsteht eine Th2-geprägte Immunreaktion mit gesteigerter Antikörperproduktion. Da diese Antikörper aber nicht protektiv sind, wird dadurch keine Infektionskontrolle erreicht. Im Gegensatz hierzu kommt es bei der paucibazillären oder auch tuberkuloiden Lepra zu einer ausgeprägten zellulären Immunabwehr mit Th1-Polarisation. Durch diese kann die Infektion sehr gut kontrolliert werden und eine Spontanheilung ist möglich. Wie bei der Tuberkulose werden klinisch verschiedene Formen der multi- und paucibazillären Lepra unterschieden. Ferner wird auch eine intermediäre oder bipolare Lepra definiert, die sich bei veränderten internen und externen Faktoren aus einer multibazillären lepromatösen Lepra oder einer paucibazillären tuberkuloiden Lepra entwickeln kann. Häufig ist dies ein Zwischenstadium im weiteren Krankheitsverlauf. Damit wird plausibel, warum die Infektionserkrankung mit fortschreitender Dauer unterschiedliche Polarisationsformen annehmen kann. Darüber hinaus beginnt die Infektion mit M. leprae mit der Initialform der Lepra indeterminata.

Lepra indeterminata

Der Krankheitsbeginn der Lepra ist schleichend und zunächst wenig charakteristisch. Die Frühform der Erkrankung zeichnet sich vor allem durch Veränderungen an Haut und Nerven aus, wobei die dermatohistologische und mikrobiologische Diagnostik oft noch keine spezifischen Befunde ergibt. Der Erregernachweis ist häufig noch negativ, und histologisch wird oft eine uncharakteristische Entzündungsreaktion beschrieben.
An der Haut bestehen wenige kleine, hypopigmentierte und hypästhetische Flecken mit unscharfer Begrenzung, die am gesamten Körper (oft mit Ausnahme des Gesichts) auftreten können. Diese Maculae können nach Monaten wieder abheilen oder sich zu den determinierten Lepra-Formen weiterentwickeln.

Multibazilläre Lepra (lepromatöse Lepra)

Die lepromatöse Lepra ist die infektiöse und oft mit erheblichen Komplikationen einhergehende schwerwiegende Verlaufsform der Lepra. Spontanheilung tritt nicht auf und die Prognose ist ernst. Sie ist häufig mit zusätzlichen Belastungen des Immunsystems durch Ko-Infektionen oder alimentäre Mangelzustände vergesellschaftet. Aufgrund der hohen Bakterienlast kann bei der multibazillären Lepra der Erreger meist direkt nachgewiesen werden.
Klinik
Die Patienten entwickeln multiple bräunlich-rote oder hautfarbene Maculae, Papeln, Plaques und Knoten (Leprome), die ausgedehnt und symmetrisch am gesamten Körper auftreten können. Am häufigsten sind Gesicht, Gesäß und Beine betroffen, auch flächenhafte Infiltrate und wachsige Verdickungen treten auf (Abb. 11, 12, 13, 14, 15, 16 und 17).
Insgesamt werden die kühleren Hautareale bevorzugt befallen, die wärmeren Hautregionen sind meist frei (Intertrigines, Kopfhaut, Mittellinie des Rückens). Bei Gesichtsbefall ist eine Facies leontina häufig. Leprome können spontan ulzerieren (lepromatöse Gummae). Weitere Symptome sind Ausfall der Wimpern und lateralen Augenbrauen (Madarosis), bilaterale Infiltration der Ohrläppchen und Ichthyosis der Beine. Eine Beteiligung des Nasenrachenraums ist häufig, wobei das Spektrum der Symptome von lokalen Entzündungen bis zur Zerstörung des Nasenseptums und des Kehlkopfs reicht. Durch die Entzündungen im Nasenrachenraum mit Penetration und Destruktion des Nasenseptums entsteht die charakteristische Sattelnase oder auch Kleeblattnase. Augenbeteiligung in Form eines Lagophthalmus (Hasenäugigkeit, unvollständiger Lidschluss), der bis zur Erblindung führen kann, ist bei schwereren Verlaufsformen häufig. Er kommt durch Infiltrationen an Lidern, Skleren, Kornea, Iris oder Ziliarkörper sowie kornealer und konjunktivaler Hypästhesie als Zeichen des Befalls der Hirnnerven zustande.
Handschuh- oder strumpfförmige Hyp- oder Anästhesien der Extremitäten, motorische Einschränkungen sowie palpable Verdickung peripherer Nervenstränge kommen ebenfalls vor. Typisch ist die gleichzeitige oder sukzessive Erkrankung zweier oder mehrerer peripherer Nerven (multiple Mononeuritis). Bei lepromatöser Lepra tritt die Nervenbeteiligung meist symmetrisch auf (bei der tuberkuloiden Lepra oft asymmetrisch). Besonders gut lassen sich N. ulnaris und N. radialis knapp proximal vom Ellenbogen sowie der N. medianus vor Eintritt in den Karpaltunnel untersuchen. Bei der Palpation werden oft Schmerzen angegeben. Der Ausfall der Nerven beginnt peripher und schreitet zu zentraler gelegenen Körperpartien fort. Lepröse Neuritiden können von unerträglichem Juckreiz, Parästhesien, Anhidrose und Neuralgien begleitet werden. Auch neurotrophe Ulzera und Sekundärinfektionen der Haut sind nicht selten. Motorische Störungen äußern sich initial als Muskelschwäche und Einschränkungen der Mimik. Neurogene Muskelatrophien im Kopf-Hals-Bereich führen zu Ektropion, Lagophthalmus, Stimmbandlähmungen und Ausdruckslosigkeit des Gesichts (Facies antonina). An den Händen kommt es durch neurogene Muskelatrophie zu Kontrakturen und Klauenstellung durch Lähmung der Mm. interossei, an den Füßen ist der „Steppergang“ durch Fußheberschwäche charakteristisch.
Bei etwa einem Drittel der Patienten mit multibazillärer Lepra sind innere Organe beteiligt; hier sind Hepatitis, Leberzirrhose, Amyloidose, Glomerulonephritis und nephrotisches Syndrom als gravierende und unter Umständen fatale Komplikationen zu nennen. Bei Männern kommt es häufig zur schmerzhaften Epididymitis und Orchitis, die unbehandelt zur Sterilität führen können. Bei Frauen sind die Ovarien nur selten betroffen.

Paucibazilläre Lepra (tuberkuloide Lepra)

Die paucibazilläre tuberkuloide Lepra ist erregerarm und wenig kontagiös. Patienten bauen eine gegenüber Lepra spezifische Immunantwort auf. Die zelluläre Immunreaktion ist bei diesen Patienten kaum oder gar nicht beeinträchtigt. Daher kommt es zu Spontanheilungen und die Prognose ist insgesamt gut. Durch die geringe Erregerlast und die inhomogene Verteilung der Mykobakterien in der Haut wird die Diagnose der tuberkuloiden Lepra allerdings erschwert.
Klinik
Meist treten bei Patienten mit tuberkuloider Lepra nur wenige, gut abgrenzbare, anuläre Plaques mit peripherem Randwall auf, die erythematös, hautfarben, hypo- oder hyperpigmentiert sein können (Abb. 18). Sie wachsen zentrifugal und heilen zentral ab, wobei polyzyklische Ringstrukturen entstehen können.
Nach der Abheilung können depigmentierte und geringgradig atrophe Herde bestehen bleiben. An den Plaques fallen oft lokale Alopezie und Anhidrose auf. Eine Nervenbeteiligung (Hypästhesie) ist sehr häufig – meist kommt es zunächst zum Verlust der Temperatur-, später der Berührungs- und Schmerzempfindung. Wie bei der lepromatösen Lepra kommen später zu den sensorischen auch motorische Ausfälle, was sich durch Paresen und sekundäre Muskelatrophie äußert. Daneben kann die tuberkuloide Lepra auch ohne Hautsymptome verlaufen und ausschließlich die Nerven betreffen.

Intermediäre Lepra (Borderline-Lepra)

Die intermediäre oder Borderline-Lepra steht hinsichtlich ihrer Symptome zwischen multibazillärer und paucibazillärer Lepra. Sie kann ein instabiles Zwischenstadium sein, das sich zu einer tuberkuloiden oder einer lepromatösen Lepra entwickeln kann. In der älteren Lepra-Klassifikation von Ridley und Jopling von 1966 wurden fünf Lepra-Formen unterschieden: Neben lepromatöser und tuberkuloider Lepra (LL, TT) wurden drei intermediäre Formen eingeführt, darunter zwei, die jeweils bereits der lepromatösen beziehungsweise der tuberkuloiden Lepra nahestanden (BL für Borderline-Lepra zur LL, BT für Borderline-Lepra zur TT). Schließlich gab es aber auch in dieser Klassifikation die Mid-Borderline-Lepra (BB) ohne absehbare Entwicklungsrichtung.
Die typischerweise anulären Hautveränderungen mit zentraler Abheilung und peripherer Schuppung treten asymmetrisch auf und weisen multiple umschriebene, kleine, saftige Infiltrate auf. Diffuser Befall oder Knoten (Leprome) treten nicht auf. Nervenbeteiligung ist hingegen häufig. Bei suffizienter Therapie kann die intermediäre Lepra meist zu einer paucibazillären tuberkuloiden Lepra stabilisiert werden, während bei fehlender oder insuffizienter Therapie ein Übergang in eine multibazilläre lepromatöse Lepra wahrscheinlicher ist.

Leprareaktionen

Variable Immunreaktionen erschweren die Therapie der Lepra und machen ein an deren Intensität angepasstes Behandlungskonzept notwendig. Diese überschießenden Reaktionen treten meist nach Beginn der medikamentösen Therapie, manchmal aber auch spontan auf. Sobald bakterielle und zelluläre Faktoren, welche die Immunreaktion des Patienten unterdrückt haben, nicht mehr vorhanden sind, erholt sich das Immunsystem. Als Folge kann es zu einer eigentlich paradoxen Verschlechterung der Symptome durch eine starke Immunreaktion kommen. Hierfür wird auch der Begriff Immunrekonstitutionssyndrom verwendet, der in der HIV-Therapie schon länger bekannt ist. Außer bei der Lepra indeterminata können Leprareaktionen bei allen Lepraformenauftreten, wobei drei Reaktionstypen unterschieden werden.
Die Typ-1-Reaktion ist die häufigste Leprareaktion, die insbesondere bei Patienten mit intermediärer Lepra auftritt. Sie wird ausgelöst durch eine akute Änderung des Immunstatus des Patienten (Upgrading bei verbesserter Immunlage, beispielsweise durch effiziente Therapie, oder Downgrading bei nachlassender Immunlage, etwa durch insuffiziente Therapie, neue Ko-Infektionen oder Schwangerschaft). Hierbei kommt es akut zu lividen Erythemen, Schwellungen und Schmerzen in bestehenden Lepra-Läsionen. Diese Typ-1-Reaktionen führen zu erheblichen und bleibenden Nervenschädigungen (Hauptursache der Neuropathie). Beim Downgrading können auch neue Hautveränderungen hinzukommen.
Der Typ-2-Reaktion liegt eine Immunkomplex-Vaskulitis bei multibazillärer Lepra zugrunde, die wahrscheinlich durch zirkulierende Immunkomplexe nach exzessiver Antikörperfreisetzung verursacht wird. Meist wird die Typ-2-Leprareaktion durch lepraspezifische Medikamente ausgelöst oder beschleunigt, allerdings kommen auch hier nichtmedikamentöse Änderungen der Immunitätslage in Betracht. Die schmerzhaften Knoten des Erythema nodosum leprosum können attackenartig nicht nur an den Beinen, sondern auch an Rumpf und Gesicht auftreten. Pustulöse Umwandlung und Spontanentleerung der Knoten sind möglich. Wie bei anderen Immunkomplex-Vaskulitiden kommt es auch zu Fieber, Lymphadenopathie, Polyneuritis, Polyarthritis, Glomerulonephritis und Iridozyklitis.
Bei der Typ-3-Reaktion, auch Lucio-Phänomen (Lucio und Alvarado 1852) genannt, kommt es zu einer nekrotisierenden Livedo-Vaskulitis kleiner Gefäße, die sich klinisch vor allem in bullösen und nekrotisch-ulzerierenden Hautveränderungen mit Narbenbildung und Mutilationen manifestiert. Häufig sind die Beine von Patienten mit unbehandelter, diffuser lepromatöser Lepra betroffen. Fälle mit Generalisation, bakterieller Sekundärinfektion und tödlichem Ausgang wurden ebenfalls beschrieben. Die Pathophysiologie dieser sehr seltenen Leprareaktion, auch in Abgrenzung zur Typ-2-Reaktion, wird noch nicht ausreichend verstanden. Möglicherweise ist das Lucio-Phänomen auch eine Variante der Typ-2-Leprareaktion.

Diagnostik und Therapie

Diagnostisches Vorgehen
Der Erregernachweis ist grundsätzlich anzustreben; er gelingt aber insbesondere bei den paucibazillären Lepraformen häufig nicht. Daher wird die Diagnose oft aufgrund klinischer Symptome gestellt. Rötlich-bräunliche, meist anuläre Maculae und Plaques mit Sensibilitätsverlust und verdickten peripheren Nerven sowie Aufenthalt in einem Endemiegebiet machen die Diagnose einer Lepra wahrscheinlich.
Histopathologie
Histologische Veränderungen hängen vom Stadium der Erkrankung ab und sind sehr unterschiedlich. Bei der Lepra indeterminata findet sich meist nur ein unspezifisches entzündliches Infiltrat. Während sich bei der multibazillären lepromatösen Lepra erhebliche Ansammlungen schaumiger Histiozyten (Virchow-Zellen oder Leprazellen) und Lymphozyten identifizieren lassen, bilden sich bei der paucibazillären tuberkuloiden Lepra tuberkuloide Granulome. Diese Granulome infiltrieren oft die tiefen Hautnerven. Bei der intermediären Lepra treten histologische Reaktionsmuster beider Pole der Lepra auf und es kommt nur zu geringer Granulombildung. Die Ziehl-Neelsen-Färbung oder noch besser die Fite-Faraco-Färbung (eine Variante der Ziehl-Neelsen-Färbung, bei der die Säurefestigkeit der Bakterienwand der empfindlichen M. leprae bei der Entparaffinierung geschützt wird) weist säurefeste Stäbchen in einer Hautbiopsie oder einem Ausstrichpräparat nach. Erreger können auch fluoreszenzmikroskopisch nach Anfärbung mit Auramin-Rhodamin oder immunhistochemisch dargestellt werden. So kann die Verdachtsdiagnose lichtmikroskopisch nach kurzer Zeit erhärtet werden. Dies gelingt bei den multibazillären Lepraformen deutlich leichter als bei der paucibazillären Lepra oder der Lepra indeterminata.
Labor
Neben den Hautbioptaten eignen sich zur Diagnostik Ausstrichpräparate von Nasenabstrichen oder angeritzten Hautläsionen (slit-skin smears). Bei der Herstellung von slit-skin-smears ist darauf zu achten, dass nur Gewebsflüssigkeit, aber kein Blut, für die Ausstriche exprimiert wird. Da diese Technik bei hoher Spezifität nur eine geringe Sensitivität aufweist, hat ihre Verwendung in den vergangenen Jahren erheblich abgenommen.
Die Kultur von M. leprae gelingt bis heute nicht. Die Anzucht nach Überimpfung auf das Neunbinden-Gürteltier (Armadillo, Dasypus novemcinctus) ist möglich, jedoch keine Maßnahme der Routinediagnostik. Ein weiteres geeignetes Tiermodell ist die Nacktmaus.
PCR-Nachweise haben die Diagnostik der Lepra erheblich verbessert. Wie bei anderen Mykobakteriosen erfolgen sie idealerweise aus Nativmaterial. In Paraffin eingebettetes Gewebe kann – bei deutlich geringerer Sensitivität – ebenfalls verwendet werden. Mangels Alternativen wird die PCR auch zur Verlaufsbeurteilung der Lepra eingesetzt, obwohl die Methode nicht zwischen lebenden und toten Erregern unterscheiden kann. Daher bleibt die PCR auch Monate nach einer erfolgreichen Lepratherapie noch positiv.
Es stehen serologische Tests zum Nachweis von Antikörpern gegen Bestandteile der M. leprae-Zellwand zur Verfügung. In der Zellwand wird das phenolische Glykolipid 1 (PGL-1) von den Antikörpern erkannt. Bei multibazillärer Lepra lassen sich IgM-Antikörper gegen PGL-1 in hoher Konzentration nachweisen, bei paucibazillärer Lepra jedoch nur sehr selten. Da bei multibazillären Lepraformen der Nachweis des Erregers durch Färbung und PCR in aller Regel bereits gelingt, und da in Endemiegebieten diese Antikörper auch bei Gesunden gefunden werden, ist der diagnostische Nutzen ihres Nachweises begrenzt.
Interferon-γ-Freisetzungstests (IFN-γ-Tests) zur Diagnostik der Lepra (in Analogie zur Tuberkulose) werden entwickelt, sind aber noch nicht für die Routinediagnostik verfügbar.
Der Lepromin-Hauttest wurde früher (ähnlich wie der Tuberkulin-Hauttest) mit hitzeinaktivierten Lepraerregern durchgeführt und bei Auftreten von Granulom oder Ulkus nach 2–5 Wochen als positiv gewertet. Wie auch der Tuberkulintest ist der Lepromintest zumindest in den industrialisierten Ländern heute weitgehend bedeutungslos geworden.
Differenzialdiagnose
Das Spektrum der Differenzialdiagnosen ist sehr breit und hängt wieder vom klinischen Bild der vorliegenden Lepraform ab. Die häufigeren Differenzialdiagnosen umfassen Granuloma anulare, Leishmaniose, Lupus vulgaris, kutanen Lupus erythematodes, kutane T-Zell-Lymphome, Sarkoidose, Psoriasis, Parapsoriasis, Morphea und Vaskulitiden.
Therapie
Lepra ist eine gut behandelbare Krankheit. Die sorgfältige und verständliche Aufklärung der Patienten ist sehr wichtig für die Therapieadhärenz. Ähnlich wie bei der Tuberkulosetherapie müssen mehrere Medikamente kombiniert werden, um Resistenzen vorzubeugen. Hinsichtlich der zur Therapie der Lepra empfohlenen Wirkstoffe herrscht weitgehend Einigkeit. Allerdings weichen Dosierschemata und Behandlungsdauern in den gültigen WHO-Empfehlungen und in nationalen Richtlinien, wie etwa der US-amerikanischen Leitlinie, deutlich voneinander ab. Hieraus ergeben sich auch unterschiedliche Intervalle und Kontrollparameter für klinische und serologische Verlaufsuntersuchungen.
Gegen die multibazilläre lepromatöse und die intermediäre Lepra wird nach WHO-Schema eine Dreifachkombination aus Dapson (100 mg täglich), Rifampicin (600 mg einmal monatlich) und Clofazimin (50 mg täglich und zusätzlich 300 mg monatlich) empfohlen. Die Behandlungsdauer beträgt nach WHO-Empfehlungen mindestens 12 Monate. Anschließend werden klinische Kontrollen empfohlen. Die US-amerikanischen Empfehlungen sehen dieselben Medikamente und Dosierungen vor, allerdings werden Rifampicin, Dapson und Clofazimin täglich eingesetzt. Die empfohlene Behandlungsdauer ist mit 24 Monaten deutlich länger.
Bei paucibazillärer Lepra empfiehlt die WHO eine Zweifachkombination aus Dapson (100 mg täglich) sowie Rifampicin (600 mg einmal monatlich) für 6 Monate. Danach sollen klinische Kontrollen durchgeführt werden. Auch hier sehen die US-amerikanischen Empfehlungen die identischen Medikamente und Dosierungen vor, Rifampicin sowie Dapson werden täglich eingesetzt. Die empfohlene Behandlungsdauer beträgt jedoch 12 Monate. Bei solitären Hautveränderungen einer paucibazillären Lepra kann gemäß WHO-Empfehlung ein Therapieversuch mit einmaliger Gabe von Rifampicin (600 mg), Ofloxacin (400 mg) und Minocyclin (100 mg) erfolgen.
Bei Auftreten von Leprareaktionen steht die Eindämmung der überschießenden Immunreaktion im Vordergrund, was primär durch systemisch verabreichte Glukokortikosteroide erreicht wird. Bei der Typ-1-Reaktion können zusätzlich oder bei leichteren Verlaufsformen auch ausschließlich nichtsteroidale Antiphlogistika eingesetzt werden. Bei der Typ-2-Reaktion gilt Thalidomid als Mittel der Wahl.
Prophylaxe
Kontaktpersonen von Patienten mit multibazillärer Lepra sollten für mindestens 5 Jahre klinisch kontrolliert werden. Zur Häufigkeit der Kontrollen fehlen offizielle Empfehlungen. In Anbetracht der meist langsamen Krankheitsentwicklung halten wir halbjährliche klinische Kontrollen für sinnvoll, bei besonderen Risiken wie zusätzlicher medikamentöser oder infektionsbedingter Immunsuppression sollten die Intervalle verkürzt werden. Serologische Verlaufskontrollen sind nicht indiziert. Die Einmalgabe von Rifampicin für Kontaktpersonen wurde diskutiert, wird jedoch wegen der unregelmäßigen Freisetzung der Erreger ins Blut sowie möglicher Resistenzinduktion gegenwärtig nicht empfohlen.
Verlauf
Der Spontanverlauf der Lepra hängt im Wesentlichen von der klinischen Form und der Immunitätslage des Patienten ab. Bei multibazillären Lepraformen besteht eine deutlich ungünstigere Prognose, während die paucibazilläre Lepra nicht mit einer wesentlichen Lebensverkürzung einhergeht.
Die Aussicht auf Kontrolle und Heilung der Erkrankung ist unter medikamentöser Zweifach- oder Dreifachtherapie sehr günstig. Die Kontagiösität der Leprapatienten verringert sich schon bald nach der ersten Einnahme von Rifampicin drastisch, daher ist nur in Ausnahmefällen eine längere Isolation der Patienten notwendig.

Nichttuberkulöse (atypische) Mykobakteriosen

Die traditionell gebräuchliche Bezeichnung typische Mykobakteriosen (Tuberkulose und Lepra) in Abgrenzung zu atypischen Mykobakteriosen ist unbefriedigend, weil die Unterscheidung nicht auf biologischen Eigenschaften der auslösenden Mykobakterien beruht. Im angelsächsischen Sprachraum hat sich der passendere Begriff der nichttuberkulösen (atypischen) Mykobakterien durchgesetzt, den wir hier aufgreifen.
Nichttuberkulöse Mykobakterien wurden 1931 erstmals von Max Pinner isoliert, auf den ebenfalls die Beobachtungen zurückgehen, dass sie sich von M. tuberculosis unterscheiden und nur schlecht auf spezifische Therapeutika gegen Tuberkulose ansprechen. Erst in den 1950er-Jahren wurde ihre Relevanz als humane Pathogene erkannt.
Die heterogene Gruppe der nichttuberkulösen Mykobakterien umfasst bisher etwa 170 Arten, wobei viele als apathogene Prokaryonten im Erdboden oder im Wasser leben. Andere sind fakultativ humanpathogen, wodurch sie als opportunistische Erreger relevant sind. Der Nachweis nichttuberkulöser Mykobakterien in menschlichen Proben muss daher nicht notwendigerweise eine relevante Infektion anzeigen; vielmehr sind Kontaminationen der Proben mit derartigen Keimen häufig.
Die Übertragung von Mensch zu Mensch wird zwar diskutiert, ist jedoch nicht gesichert. Meist kommt es durch Verletzungen zur Infektion, da die Erreger die intakte Haut normalerweise nicht penetrieren können.
Die klinischen Symptome hängen – wie bei Tuberkulose und Lepra – wesentlich von der Immunitätslage des infizierten Patienten ab. Bei intaktem Immunsystem entstehen am Ort der Inokulation umschriebene Hautveränderungen, beispielsweise nach (Mikro-)Traumen, aber auch nach medizinischen oder kosmetischen Eingriffen (auch Tätowierungen). Typischerweise treten erythematöse Papeln auf, deren Oberfläche im Verlauf verrukös wird und zur Ulzeration neigt. Abszesse, Pannikulitiden und Ausbreitung entlang der regionalen Lymphabflusswege (sporotrichoides Ausbreitungsmuster) sind möglich. Tuberkulid-ähnliche Reaktionen (wie papulonekrotisches Tuberkulid) oder Erythema nodosum können ebenfalls auftreten.
Bei Patienten mit intrinsischer oder iatrogener Immunsuppression kann es nach Infektion mit nichttuberkulösen Mykobakterien zu generalisierten Streureaktionen kommen, die einer disseminierten Hauttuberkulose (Tuberculosis cutis miliaris disseminata) ähneln können. Die Symptome an der Haut sind polymorph und uncharakteristisch. Sie umfassen Erytheme, Papeln, Pusteln, Abszesse, ulzerierende Knoten und Pannikulitiden. Darüber hinaus können Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust, Diarrhoe und manchmal Anämie auftreten. Bei immunsupprimierten Patienten sollten differenzialdiagnostisch opportunistische Infektionen mit nichttuberkulösen Mykobakterien bedacht werden. Patienten mit AIDS infizierten sich vor Einführung der antiretroviralen Therapie häufig mit diesen Erregern. Derartige Infektionen sind heute seltener geworden. Dafür kann es nun bei HIV-infizierten Patienten nach Therapieeinleitung mit antiretroviralen Medikamenten zu einem durch Mykobakterien induzierten Immunrekonstitutionssyndrom kommen, dessen Immunpathogenese im Abschnitt Leprareaktionen (Abschn. 3.1.5) erläutert wurde. Symptome sind schmerzhafte generalisierte Lymphknotenschwellungen mit Abszedierung und manchmal Fistelbildung.
Die enge und frühzeitige Kooperation mit Mikrobiologen sichert die korrekte Diagnostik der Mykobakteriosen. Da die Hautläsionen bei nichttuberkulösen Mykobakteriosen eher erregerarm (paucibazillär) sind, ist der direkte Erregernachweis oftmals nicht möglich. Das Buruli-Ulkus ist im fortgeschrittenen Stadium allerdings multibazillär, hier gelingt der Erregernachweis regelmäßig. Am häufigsten werden atypische Mykobakteriosen der Haut durch M. marinum, M. ulcerans oder die im Mycobacterium-fortuitum-Komplex zusammengefassten Erreger (wichtigste Vertreter sind M. abscessus, M. fortuitum, M. chelonae) verursacht. Daneben können selten auch andere Erreger (wie M. avium intracellulare, M. kansasii und M. gordonae) für Hautinfektionen verantwortlich sein, dies allerdings fast ausschließlich bei Immunsupprimierten.

Infektionen mit Mycobacterium marinum

(Norden und Linell 1951)
Synonyme
Schwimmbadgranulom, Aquariumgranulom
Epidemiologie
M. marinum ist in Mitteleuropa für die meisten der insgesamt seltenen Hautinfektionen mit nichttuberkulösen Mykobakterien (ICD-10: A31.1) verantwortlich. Der Erreger kommt in wärmeren Ländern in vielen Süß- und Salzgewässern vor, in Mitteleuropa meist in Fischtanks oder Aquarien. Die Übertragung ist auch bei beruflicher Tätigkeit möglich (Fischzucht, Fischmärkte, Restaurants). Bei nicht sachgerecht durchgeführter Chlorierung können auch wärmere Schwimmbäder oder Whirlpools kontaminiert sein.
Pathogenese
Das Wachstumsoptimum von M. marinum liegt bei 30–32 °C; bereits bei 37 °C kommt es zum Wachstumsstillstand. Daher werden auch beim Menschen eher die kühleren Akren und nur die Körperoberfläche befallen, da die Temperatur im Körperinneren zu hoch ist.
Klinik
Nach 2- bis 3-wöchiger Inkubationszeit entsteht an der Inokulationsstelle, meist an den Fingern oder Händen, eine entzündliche, hyperkeratotische, rotlivide Papel oder Pustel mit verruziformer Oberfläche (Abb. 19 und 20). Die Läsion kann auf 1–3 cm Größe anwachsen. Selten kommt es zu Ulzeration oder zu sporotrichoider Ausbreitung (Abb. 21).
Regionale Lymphknotenstationen sind meist nicht betroffen. Eine Spontanheilung unter Narbenbildung ist nach mitunter jahrelangem Verlauf möglich. Die seltene disseminierte Ausbreitung wurde bislang nur bei immunsupprimierten Patienten beschrieben.
Histopathologie
Bei der histologischen Untersuchung finden sich unspezifische Zeichen einer akuten oder chronischen Entzündung, wie bei anderen Mykobakteriosen auch. Tuberkuloide Granulome, Abszedierung und fibrinoide Nekrosen können auftreten. Der Nachweis säurefester Stäbchen gelingt meist nicht.
Befunde der Labordiagnostik
Für die Kultur und PCR-Diagnostik der nichttuberkulösen Mykobakteriosen sollten möglichst zwei ausreichend große und tiefe Hautbioptate (mindestens 6 × 6 × 6 mm) entnommen werden. In der Kultur von Nativgewebe sind Kolonien von M. marinum nach 2–4 Wochen erkennbar. Hierdurch ist anschließend auch die Resistenztestung des Erregers möglich. Zur Beschleunigung der Diagnostik oder bei fehlendem kulturellem Nachweis kann eine PCR-Diagnostik, die ebenfalls aus Nativgewebe erfolgen sollte, durchgeführt werden. M. marinum ist eines der wenigen nichttuberkulösen Mykobakterien, bei dem der IFN-γ-Test zur Tuberkulosediagnostik positiv ausfallen kann.
Differenzialdiagnose
Infrage kommen andere Mykobakteriosen wie Lupus vulgaris oder Tuberculosis cutis verrucosa, daneben aber auch Sarkoidose, Sporotrichose, kutanes T-Zell-Lymphom oder tuberöse Syphilis.
Therapie
Sofern es ihre Größe zulässt, ist die komplette Exzision solitärer Knoten eine elegante Therapiemöglichkeit. Andernfalls sind aufgrund mangelnder Standards verschiedene antibiotische Therapieregime möglich. Eine Kombinationstherapie aus Clarithromycin (1000 mg/Tag) plus Rifampicin (600 mg/Tag) kann empfohlen werden. Die Behandlung sollte bei unkompliziertem Verlauf bis etwa 4 Wochen nach Abheilung der Läsionen fortgesetzt werden, sodass meist eine Therapiedauer von 3–4 Monaten erreicht wird. Alternativ können auch Sulfonamide, Ethambutol und Tetrazykline eingesetzt werden.

Infektionen mit Mycobacterium ulcerans

(MacCallum et al. 1948)
Synonyme
Buruli-Ulkus
Epidemiologie
Infektionen mit M. ulcerans erfolgen vor allem in den Feuchtgebieten Zentralafrikas, aber sie kommen auch in Asien, Mittelamerika und Australien vor. Hochwasser und Migration führten lokal zu Epidemien. Auch wenn das Buruli-Ulkus in Europa sehr selten ist, ist es weltweit nach Tuberkulose und Lepra die dritthäufigste Mykobakteriose. Der Ansteckungsmodus ist nicht geklärt, auffällig ist meist die Nähe zu Gewässern. Daher werden Insekten als Vektoren vermutet. In Australien gelang der Nachweis von M. ulcerans in klinisch gesunden Koalas und Opossums. Eine Übertragung von Mensch zu Mensch ist unwahrscheinlich.
Pathogenese
Das Wachstumsoptimum von M. ulcerans liegt bei 31–34 °C. Daher wird auch bei diesem Erreger angenommen, dass beim Menschen eher die kühleren Akren und die Körperoberfläche befallen werden. Die von M. ulcerans gebildeten Exotoxine (Mykolaktone) wirken immunsuppressiv und induzieren Apoptose und Nekrose, wodurch der hartnäckige und destruktive klinische Verlauf der Infektion wesentlich bedingt wird.
Klinik
Am Inokulationsort bildet sich 2–3 Monate nach Eintritt des Erregers ein solitärer, asymptomatischer, fester, schmerzloser, subkutaner Knoten oder eine Schwellung von 1–2 cm Durchmesser. Am häufigsten sind die Beine, seltener die Arme betroffen. Nach weiteren 1–2 Monaten kommt es zur eitrigen Einschmelzung und Ulzeration. Das schmerzlose Ulkus weist einen nekrotischen Grund sowie tief unterminierte Ränder auf und erreicht rasch einen Durchmesser von 15 cm und mehr (Abb. 22).
Häufig sind über die Subkutis hinaus auch Nerven, Muskeln und Knochen betroffen. Die regionalen Lymphknoten sind in der Regel nicht verändert oder nur minimal vergrößert. Unbehandelt kann das Buruli-Ulkus narbig abheilen oder sich auch auf die gesamte Extremität ausweiten. Die hieraus entstehende, ausgedehnte Narbe kann zu chronischen Lymphödemen, Deformitäten und Bewegungseinschränkungen führen.
Histopathologie
In den Septen des subkutanen Fettgewebes findet sich eine ausgedehnte Nekrosezone, die von Granulationsgewebe mit Langhans-Riesenzellen umgeben ist. Tuberkuloide Granulome und Verkäsung werden nur selten angetroffen. In ausreichend tief entnommenen Bioptaten kann eine Nervendestruktion nachgewiesen werden. Meist gelingt der Nachweis säurefester Stäbchen durch die Ziehl-Neelsen-Färbung.
Labor
In Endemiegebieten wird in der Regel keine weitere Diagnostik durchgeführt, die Diagnose beruht dann einzig auf dem klinischen Bild. In Nicht-Endemiegebieten erfolgt die Erregerdiagnostik histopathologisch, kulturell und durch PCR, wobei letztere aufgrund ihrer schnellen Verfügbarkeit die geeignetste Methode ist. Obwohl säurefeste Stäbchen im Gewebe nachgewiesen werden können, gelingt deren Anzucht zur Medikamententestung erst nach 6–12 Wochen.
Differenzialdiagnose
In den fortgeschrittenen Stadien kommen vor allem Pyoderma gangraenosum, Aktinomykose, Pannikulitiden, Spootrichose und Tumoren in Betracht.
Therapie
Die WHO empfiehlt die antibiotische Kombinationstherapie mit Rifampicin und Streptomycin. Bereits der Verdacht auf ein Buruli-Ulkus sollte zur Therapieeinleitung führen, um weitere Gewebsdestruktion durch Fortschreiten der Infektionserkrankung zu verhindern. Chirurgische Interventionen sollen gemäß WHO-Empfehlung möglichst unterbleiben oder nur nach antibiotischer Therapie und bei ausgedehnten Läsionen in kritischer Lokalisation erfolgen. Das bei Therapieeinleitung manchmal auftretende Immunrekonstitutionssyndrom mit paradoxer Verschlechterung der Symptome kann durch systemische Therapie mit Glukokortikosteroiden coupiert werden.

Infektionen mit Erregern des Mycobacterium-fortuitum-Komplexes

Epidemiologie
Die wichtigsten Vertreter dieser Gruppe, M. abscessus, M. fortuitum und M. chelonae, sind ubiquitär in Erde und Gewässern verbreitet. Sie wachsen bei 35–37 °C und haften häufig an Plastik- und Biomaterialien.
Pathogenese
Die Infektion mit diesen Erregern erfolgt nach Bagatelltraumen, aber auch nach medizinischen oder anderen Eingriffen. Beispielsweise können Injektionsnadeln, Verweilkanülen oder Akupunkturnadeln kontaminiert sein. Operationen einschließlich Liposuktion, aber auch Tätowierungen oder Pediküre können Eintrittspforten schaffen. Die Erreger können auch durch kontaminiertes Leitungswasser übertragen werden und sind häufig resistent gegenüber Desinfektionsmitteln auf Chlorbasis.
Klinik
Es kommt lokal begrenzt zur Bildung lividroter, schmerzhafter und abszedierender Knoten, die insbesondere postoperativ auftreten können (Abb. 23). Bei Immunsupprimierten kann dies auch zu einer disseminierten Infektion mit Lymphadenitis, Osteomyelitis, Pneumonie und Sepsis führen.
Histopathologie
Charakteristisch sind suppurative und nekrotisierende Granulome, Mikroabszesse mit polymorphkernigen Leukozyten sowie Fremdkörper-Riesenzellen.
Labor
Die Erreger gehören zu den schnell wachsenden Mykobakterien und sind meist bereits nach 3–7 Tagen kulturell nachzuweisen. So wird auch die rasche Resistenztestung ermöglicht. Die Mikrobiologen müssen über die Verdachtsdiagnose besonders informiert werden, da spezielle Kulturbedingungen benötigt werden. Der Erreger-Nachweis kann auch durch PCR-Analysen erfolgen, wobei positive Ergebnisse wegen der weiten Verbreitung dieser Mykobakterien zurückhaltend interpretiert werden sollten.
Differenzialdiagnose
Postoperative Infektionen, andere bakterielle oder mykotische Haut- und Weichteil-Infektionen sowie Fremdkörpergranulome müssen erwogen werden.
Therapie
Auch bei diesem Erregerkomplex existieren keine allgemeingültigen Standards, daher sind verschiedene Therapien möglich. Sofern es die Ausdehnung zulässt, kann der Knoten komplett exzidiert werden. Andernfalls sollten die Antibiotika nach der kulturell bestimmten Resistenzlage ausgewählt werden. Häufig wird eine Doppel-Antibiose durchgeführt, bei der Clarithromycin oder Azithromycin mit Doxycyclin oder Cotrimoxazol kombiniert werden. Die Behandlungsdauer sollte in Abhängigkeit von Symptomen und Verträglichkeit etwa 3–4 Monate betragen.
Literatur
Hauttuberkulose
Angus KJ, Roberts C, Kulkarni K et al (2007) Usefulness of the QuantiFERON test in the confirmation of latent tuberculosis in association with erythema induratum. Br J Dermatol 157:1293–1294CrossRefPubMed
Braun-Falco O, Thomas P (1995) Zum Tuberkulid-Begriff aus heutiger Sicht. Hautarzt 46:383–387CrossRefPubMed
Braun-Falco O, Ehring F, Kalkoff KW et al (1977) Die Tuberkulosen der Haut. Hautarzt 28:266–269
Bravo FG, Gotuzzo E (2007) Cutaneous tuberculosis. Clin Dermatol 25:173–180CrossRefPubMed
Cooper AM (2009) Cell-mediated immune responses in tuberculosis. Annu Rev Immunol 27:393–422CrossRefPubMedPubMedCentral
Hallensleben NDL, de Vries HJC, Lettinga KD et al (2016) Tuberculids: cutaneous indicator diseases of Mycobacterium tuberculosis infection in young patients. JEADV 30:1590–1593PubMed
Jordaan HF, Van Niekerk DJ, Louw M (1994) Papulonecrotic tuberculid. A clinical, histopathological, and immunohistochemical study of 15 patients. Am J Dermatopathol 16:474–485CrossRefPubMed
Lönnroth K, Castro K, Chakaya JM et al (2010) Tuberculosis control and elimination 2010–50: cure, care, and social development. Lancet 375:1814–1824CrossRefPubMed
Peters F, Batinica M, Plum G et al (2016) Keim oder kein Keim: Herausforderungen bei der Diagnose mykobakterieller Infektionen der Haut. J Dtsch Dermatol Ges 14:1227–1236
Robert Koch Institut (2011) Aktiv gegen Tuberkulose – Strategien im Licht neuer Entwicklungen. Epidemiol Bull 11:81–88
Robert-Koch-Institut (2015) Tuberkulose in Deutschland: Ende des rückläufigen Trends? Epidemiol Bull 43:461–463.
Schaberg T, Bauer T, Castell S et al (2012) Empfehlungen zur Therapie, Chemoprävention und Chemoprophylaxe der Tuberkulose im Erwachsenen- und Kindesalter. Pneumologie 66:133–171CrossRefPubMed
Wulff-Woesten A, Hildebrandt U, Leverkus M (2010) Rasch metastasierender Verlauf eines „Carcinoma in lupo“ bei einer Patientin mit mehr als 50 Jahre bestehendem Lupus vulgaris. J Dtsch Dermatol Ges 7:529–531CrossRef
Ziegler R, Just HM, Castell S et al (2012) Infektionsprävention bei Tuberkulose – Empfehlungen des DZK. Pneumologie 66:269–282CrossRefPubMed
Lepra
Biedermann T, Degitz K, Schirren CG et al (1997) Leprosy type 1 reaction as the first manifestation of borderline lepromatous leprosy in a young native German. Br J Dermatol 137:1006–1010CrossRefPubMed
Desikan KV, Sreevatsa (1995) Extended studies on the viability of Mycobacterium leprae outside the human body. Lepr Rev 66:287–295PubMed
Han XY, Sizer KC, Thompson EJ et al (2009) Comparative sequence analysis of Mycobacterium leprae and the new leprosy-causing Mycobacterium lepromatosis. J Bacteriol 191:6067–6074CrossRefPubMedPubMedCentral
Jopling WH, McDougall AC (Hrsg) (1998) Handbook of leprosy. Heinemann, Oxford
Jurado F, Rodriguez O, Novales J et al (2015) Lucio’s leprosy: a clinical and therapeutical challenge. Clin Dermatol 33:66–78CrossRefPubMed
Pimentel MI, Sampaio EP, Nery JA et al (1996) Borderline-tuberculoid leprosy: clinical and immunological heterogeneity. Lepr Rev 67:287–296PubMed
Rodrigues LC, Lockwood DNJ (2011) Leprosy now: epidemiology, progress, challenges, and research gaps. Lancet Infect Dis 11:464–470CrossRefPubMed
Schuenemann VJ, Singh P, Mendum TA et al (2013) Genome-wide comparison of medieval and modern Mycobacterium leprae. Science 341:179–183CrossRefPubMed
Walsh DS, Portaels F, Meyers WM et al (2010a) Recent advances in leprosy and Buruli ulcer (Mycobacterium ulcerans infection). Curr Opin Infect Dis 23:445–455CrossRefPubMed
Hautinfektionen durch andere Mykobakterien
Aubry A, Chosidow O, Caumes E et al (2002) Sixty-three cases of Mycobacterium marinum infection. Arch Intern Med 162:1746–1752CrossRefPubMed
Elston DN (2009) Nontuberculous mycobacterial skin infections. Am J Clin Dermatol 10:281–285CrossRefPubMed
Emmerich K, Fabri M (2017) Atypische Mykobakterien. Hautarzt 68:403–411CrossRefPubMed
Freyne B, Curtis N (2017) Mycobacterium gordonae skin infection in an immunocompetent child. Pediatr Infect Dis J 36:523–525CrossRefPubMed
Griffith DE, Aksamit T, Brown-Elliott BA (2007) An official ATS/IDSA statement: diagnosis, treatment, and prevention of nontuberculous mycobacterial diseases. Am J Respir Crit Care Med 175:367–416CrossRefPubMed
Herzmann C, Lange C (2010) Nicht-tuberkulöse Mykobakteriosen bei der HIV-Infektion. Dtsch Med Wochenschr 135:1192–1197CrossRefPubMed
Johnson PDR, Hayman JA, Quek TY et al (2007) Consensus recommendations for the diagnosis, treatment and control of Mycobacterium ulcerans infection (Bairnsdale or Buruli ulcer) in Victoria, Australia. Med J Aust 186:64–68PubMed
OBrian CR, Handasyde KA, Hibble J et al (2014) Clinical, microbiological and pathological findings of Mycobacterium ulcerans infection in three Australian Possum species. PLoS Negl Trop Dis 8:e2666CrossRef
Palenque E (2000) Skin disease and nontuberculous atypical mycobacteria. Int J Dermatol 39:669–666CrossRef
Schlapbach C, Sendi P (2017) Serrated marine nose. N Engl J Med 376:267CrossRefPubMed
Schönfeld N, Haas W, Richter E et al (2013) Empfehlungen zur Diagnostik und Therapie nichttuberkulöser Mykobakteriosen des Deutschen Zentralkomitees zur Bekämpfung der Tuberkulose (DZK) und der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin (DGP). Pneumologie 67:605–633CrossRefPubMed
Uslan DZ, Kowalski TJ, Wengenack NL et al (2006) Skin and soft tissue infections due to rapidly growing mycobacteria: comparison of clinical features, treatment, and susceptibility. Arch Dermatol 142:1287–1292CrossRefPubMed
Walsh DS, Portaels F, Meyers WM (2010b) Recent advances in leprosy and Buruli ulcer (Mycobacterium ulcerans infection). Curr Opin Infect Dis 23:445–455CrossRefPubMed
Erstbeschreiber
Bazin E (1861) Leçons théoretiques et cliniques sur la scrofule. Delahaye, Paris, S 145
Darier J (1896) Des „tuberculides“ cutanées. Ann Dermatol Syphilgr (Paris) 7:1431–1436
Hansen GHA (1874) Untersuchungen zur Ursache der Lepra (norwegisch). Norsk Mag Laegervidenskaben 4:1–88
Hebra F(1860) von Handbuch der speciellen Pathologie und Therapie, Bd 3. Enke, Stuttgart, S 311
Koch R (1882) Die Ätiologie der Tuberkulose. Berl Klin Wochenschr 19:221–230
Lucio R, Alvarado I (1852) Opusculo sobre el mal de San Lazaro o Elefantiasis de los Griegos. M. Murguia y Cia, Mexico
MacCallum T, Tolhurst JC, Buckle G et al (1948) A new mycobacterial infection in man. J Pathol Bacteriol 60:93CrossRefPubMed
Norden A, Linell FA (1951) A new type of pathogenic mycobacterium. Nature 168:826CrossRefPubMed
Riehl G, Paltauf R (1886) Tuberculosis verrucosa cutis. Eine bisher noch nicht beschriebene Form von Hauttuberculose. Arch Dermatol Syph 18:19–49CrossRef
Villemin JA (1868) Études expirimentales et cliniques sur tuberculose. Balliere, Paris