Braun-Falco's Dermatologie, Venerologie und Allergologie
Autoren
Thomas Vogt

Papulöse und lichenoide Erkrankungen

Viele Dermatosen sind durch kleine, oft juckende Papeln charakterisiert. Da der Lichen ruber der Hauptvertreter in dieser Gruppe von Dermatosen ist, spricht man auch von lichenoiden Erkrankungen. Lichen leitet sich vom griechischen Wort (Λɛιχήνα, leichína = Flechte) her, das die flechtenartige Wachstumstendenz durch Aggregation von Papeln beschreibt. Einige Erkrankungen werden auch aufgrund histologischer Merkmale, die an den prototypischen Lichen ruber erinnern, als lichenoid bezeichnet, wie die lichenoide Mycosis fungoides oder das lichenoide Arzneimittelexanthem. Für sie sind insbesondere ein bandartiges lymphozytäres Infiltrat entlang der dermo-epidermalen Junktionszone und eine Alteration der basalen Keratinozyten typisch. Dagegen wird die klinisch fassbare Vergröberung des Hautreliefs durch lang anhaltendes Scheuern und Reiben, wie beim Lichen simplex chronicus, als Lichenifikation bezeichnet.

Einführung

Viele Dermatosen sind durch kleine, oft juckende Papeln charakterisiert. Da der Lichen ruber der Hauptvertreter in dieser Gruppe von Dermatosen ist, spricht man auch von lichenoiden Erkrankungen. Lichen leitet sich vom griechischen Wort (Λɛιχήνα, leichína = Flechte) her, das die flechtenartige Wachstumstendenz durch Aggregation von Papeln beschreibt.
Einige Erkrankungen werden auch aufgrund histologischer Merkmale, die an den prototypischen Lichen ruber erinnern, als lichenoid bezeichnet, wie die lichenoide Mycosis fungoides oder das lichenoide Arzneimittelexanthem. Für sie sind insbesondere ein bandartiges lymphozytäres Infiltrat entlang der dermo-epidermalen Junktionszone und eine Alteration der basalen Keratinozyten typisch. Dagegen wird die klinisch fassbare Vergröberung des Hautreliefs durch lang anhaltendes Scheuern und Reiben, wie beim Lichen simplex chronicus (Kap. „Pruritus und Prurigo“), als Lichenifikation bezeichnet.

Lichen ruber

(Wilson 1869)
Synonyme
Lichen ruber planus, Lichen planus
Definition
Der Lichen ruber ist eine nicht kontagiöse, klinisch und histologisch sehr typische, subakut oder chronisch verlaufende, entzündliche papulöse Hauterkrankung, welche meist Juckreiz verursacht. Sie tritt bevorzugt an den Schleimhäuten (65 %), oft an Haut und Schleimhäuten (20 %) und seltener isoliert an der Haut auf (10 %). Durch die Beteiligung von Haaren und Nägeln kann es zu dauerhafter Nageldystrophie und vernarbender Alopezie kommen.
Epidemiologie
Lichen ruber ist mit einer Prävalenz von 0,6–1,2 % weltweit relativ häufig, die Zahlen schwanken abhängig von der Geografie und Ethnie. In dermatologischen Kliniken und Praxen bildet die entsprechende Patientengruppe daher einen wesentlichen Anteil. Es besteht eine Gynäkotropie, die mit etwa 3:1 beim oralen Lichen ruber besonders deutlich ist. Das Durchschnittsalter liegt bei etwa 40 Jahren, die Erkrankung kann aber in jedem Lebensalter vorkommen.
Ätiopathogenese
Die Ätiologie ist unbekannt. Familiäres Auftreten wurde beobachtet, etwa 100 solche Fälle sind dokumentiert. Eine signifikante Beziehung zu bestimmten HLA-Phänotypen besteht nicht, jedoch eine Assoziation mit Autoimmunerkrankungen wie Dermatomyositis, Lupus erythematodes, Sklerodermie, Alopecia areata, Vitiligo, Colitis ulcerosa, primär biliäre Zirrhose und Diabetes mellitus.
Die molekulare Pathogenese ist nicht vollständig geklärt. Im Wesentlichen scheint es sich um eine zelluläre Autoimmunreaktion gegen basale Keratinozyten zu handeln. Deren fokale Zerstörung zusammen mit einem bandartigen dermal-junktionalen Infiltrat von Th1-Zellen, CD4+-T-Helferzellen und später zytotoxischen CD8+-T-Zellen, sind neben weiteren epidermalen Veränderungen das Korrelat der klinisch sichtbaren Papeln. Hier ergeben sich überraschende klinische, histologische und immunologische Homologien zur Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD). Das folgende teils hypothetische Modell zeichnet sich aktuell ab:
In frühen Veränderungen fällt die deutliche Vermehrung von antigenpräsentierenden Zellen (APZ) auf, im Wesentlichen Langerhans-Zellen. Diese werden möglicherweise von den Keratinozyten selbst durch eine fehlgesteuerte Zytokinproduktion angelockt. Die Natur der Autoantigene ist unklar. Die antigenpräsentierenden Zellen aktivieren autoreagible T-Zellen, die weitere proinflammatorische Zytokine produzieren. Unter diesen scheint das Th1-Zytokin Interferon-γ eine Schlüsselrolle zu spielen: Es induziert in den Keratinozyten unter anderem die pathologische Expression von HLA-DR(Klasse-II-MHC)-Molekülen, intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1) und Fas (Zelltodrezeptor, death receptor). HLA-DR verstärkt die T-Zell-Aktivität weiter, während ICAM-1 die Bindung von lymphocyte function associated antigen 1 (LFA-1), einem T-Zell-Oberflächenprotein, ermöglicht. Die Keratinozyten werden so zum Ziel der zytotoxischen, also Apoptose induzierenden T-Zell-Aktivität. Keratinozyten gehen schließlich unter durch die Interaktion von FasL, dem aktivierenden Liganden des Fas-Rezeptors, und Fas, die Expression Membran schädigender Perforine und die Freisetzung von zelltoxischem Granzym B aus den T-Zellen. Vakuolisierung, apoptotische Kamino-Körperchen und Abtropfung von Melaninpigment in die Dermis (Hyperpigmentierung) resultieren daraus. Fatal ist der Verlust des Immunprivilegs um die Stammzellnische von Haar und Nagel: Bei Mitbeteiligung der Adnexorgane droht der Verlust von Stammzellen. Diese Organe werden dann unwiederbringlich zerstört und narbig ersetzt, im Unterschied zu Schleimhaut und freier Haut, die ad integrum heilen können.
Die Frage, warum im Unterschied zur Graft-versus-Host-Reaktion nur Haut und Schleimhaut betroffen sind, ist nicht zu beantworten. Möglicherweise ist ein epidermisspezifisches, noch unbekanntes Autoantigen involviert. Interessant ist, dass in einigen Studien in bis zu 40 % eine Assoziation von Lichen ruber mit Lebererkrankungen, besonders mit chronisch aktiver Virushepatitis C sowie primär biliärer Zirrhose, berichtet wurde. Man nimmt an, dass alterierte Hepatozyten antigene Epitope mit Homologien zu Keratinozytenantigenen exprimieren und auf diese Weise die autoreaktiven zytotoxischen T-Zellen aktivieren. Auch mag es Überlappungen des Lichen ruber mucosae mit der chronisch ulzerativen Stomatitis (CUS) geben, da einzelne Patienten die CUS-typischen stratified epithelium-spezifischen antinukleären Antikörper (SES-ANA) produzieren.
Zusätzlich kommen medikamentöse Auslöser wie etwa Beta-Blocker, Interferone, Chloroquin und NSARs in Betracht. Oft ist es klinisch, histologisch – und semantisch – schwierig, lichenoide Arzneireaktionen vom echten Lichen ruber abzugrenzen. Möglich ist auch die Induktion von Lichen-ruber-artigen Mundschleimhautveränderungen durch den Kontakt mit Amalgamfüllungen bei Sensibilisierung mit Quecksilberverbindungen, wahrscheinlich trifft dies auch auf andere Metalle wie etwa Goldverbindungen zu. Im Verdachtsfall sollte ein Epikutantest durchgeführt werden. Im positiven Fall ist hier der Terminus lichenoide Kontaktdermatitis zutreffender und rechtfertigt unter Umständen einen Wechsel des Materials.
Oft wurde auch über einen Beginn der Erkrankung nach psychischen Traumen oder in Stresssituationen berichtet. Psychoimmunologische Einflüsse erscheinen also möglich, die Studien dazu müssen jedoch wegen des krankheitsimmanenten Stresses durch den quälenden Juckreiz mit Vorsicht interpretiert werden.
Klinik
Intensiv juckende Papeln und das Köbner-Phänomen (isomorpher Reizeffekt) sind Hauptkennzeichen der Erkrankung. Das Köbner-Phänomen bezeichnet den Umstand, dass an Orten der Einwirkung exogener Reize oder kleiner Traumen etwa durch Kratzen, an Injektionsstellen, Druckstellen oder Schürfwunden Lichen-ruber-Effloreszenzen entstehen. Allerdings exkoriieren sich die meisten Patienten nicht, sie scheuern eher, oft so massiv, dass die Nägel spiegelnd glänzen (Glanznägel). Die Leiteffloreszenz ist die sehr typische Lichen-ruber-Papel: Die Papeln sind zunächst stecknadelkopf- bis reiskorngroß und derb. Die typische Papel ist durch die natürlichen Hautlinien, feine Furchen, umgrenzt und daher polygonal. Stets steigt sie steil aus dem Hautniveau auf; ihre Oberfläche ist plan, das heißt plateauartig, und spiegelt intensiv bei Gegenlichtbetrachtung (lichenoider Glanz). Nicht selten sind initiale Papeln in ihrer Mitte leicht eingedellt. Benachbarte Papeln können zu größeren Herden unterschiedlicher Konfiguration zusammenfließen und so die namengebende flechtenartige Morphologie ausbilden. Die Farbe ist gewöhnlich zunächst mehr entzündlich graurot, nach einigen Wochen tendiert sie mehr zu rötlich-bläulichen Nuancierungen und vielfach, gerade wenn die Erkrankung abheilt, zu braunen Farbtönen (postinflammatorische Hyperpigmentierung).
Bei genauer Betrachtung der Oberfläche der Flechte fällt das diagnostisch wichtige Wickham-Phänomen (Wickham 1895) auf: Auf der planen Papeloberfläche, besonders bei aggregierten Papeln, findet sich eine feine, milchig weiße Zeichnung in Form feiner Netze oder mehr randständiger Säume. Das Wickham-Phänomen ist oft bei Lupenbetrachtung besser zu erkennen, besonders gut nach Anfeuchten mit Wasser oder Hautdesinfizienzien und Dermatoskopie, weil so die Transparenz der kompakt verdickten Hornschicht erhöht und die typische Hypergranulose (Verdickung der keratohyalinhaltigen Zelllagen des Stratum granulosum), sichtbar wird. Wickham-Netze können die alleinige Morphe bei Lichen ruber der Schleimhaut sein.
Klinisch gibt es viele Spielarten in der Manifestation und Verteilung des Lichen ruber, wobei sich mehrere bei einem Patienten finden können, sodass die Differenzierung von Varianten nicht wechselweise exklusiv zu verstehen ist, sondern die Kategorien didaktisch das vielgesichtige Krankheitsbild beschreiben (Abb. 1, 2 und 3).
Exanthematischer oder eruptiver Lichen ruber
Die Erkrankung verläuft vielfach subakut mit zunächst einzeln stehenden, distinkten Papeln, nur wenige konfluieren. Die Verteilung ist dabei meist symmetrisch. Prädilektionsstellen sind Beugeflächen der Handgelenke und Fußrücken; andere häufige Lokalisationen sind seitliche Halsregion, Unterarme, Schienbeine und Genitoanalregion. Bei akuterem Verlauf generalisiert das Bild bis hin zur Erythrodermie mit Beteiligung des Stamms, bevorzugt an den Flanken und am Kreuzbein. Immer muss auch nach Mundschleimhaut, Haar- und Nagelbeteiligung gesehen werden. Fast nie ist das Gesicht betroffen.
Lokalisierter Lichen ruber
Diese Patienten haben nur eine begrenzte Zahl größerer Plaques, oft dick und infiltriert. Die typische Leiteffloreszenz findet sich oft nur am Rand. Prädilektionsstellen sind die Schienbeine, auch Penis, Hals, unterer Rücken sind typisch. Der Verlauf ist chronisch, daher ist meist eine Hyperpigmentierung zu beobachten. Die Mundschleimhaut ist fast nie beteiligt. An den Unterschenkeln muss gerade bei Asiaten der Lichen amyloidosus abgegrenzt werden, der aber typischerweise kuppelförmige Papeln verursacht.
Anulärer Lichen ruber
Nicht selten haben größere Effloreszenzen des Lichen ruber die Neigung zu zentraler Abheilung, oft assoziiert mit Hyperpigmentierung, und gleichzeitig peripherer Progression. So entstehen zunächst gedellte Papeln, später anuläre Herde.
Linearer Lichen ruber
Diese seltene Variante zeigt eine streifenförmige Anordnung von Lichen-ruber-Effloreszenzen, die sich bandförmig beispielsweise von der Achselhöhle bis zum Handgelenk oder von der Glutealregion bis zum Innenknöchel hinziehen können. Gelegentlich kann die Anordnung zosteriform oder segmental sein oder den Blaschko-Linien folgen. Differenzialdiagnostisch muss zur Abgrenzung von anderen linearen Dermatosen, wie linearer Psoriasis, Lichen striatus oder auch vom inflammatorischen linearen verrukösen epidermalen Nävus (ILVEN), nicht selten die Histologie herangezogen werden.
Hypertropher Lichen ruber
Der verruköse oder hypertrophe Lichen ruber ähnelt der lokalisierten Form und bevorzugt Schienbeine und Fußrücken. Der Juckreiz ist extrem, hier wird tatsächlich auch exkoriierend gekratzt. Charakteristisch sind die dicken verruziformen Hyperkeratosen, die alle Feinheiten des Oberflächenreliefs zudecken, gelegentlich betont um Follikelostien herum. Nach Abheilung können Narben bleiben. Vielfach ist eine chronisch-venöse Insuffizienz zusätzlich vorhanden. Verruköse Karzinome auf dem Boden eines Lichen ruber verrucosus wurden beobachtet. Zur Abgrenzung gegenüber Lichen simplex chronicus, lichenifiziertem Ekzem, schafft oft eine Biopsie Klarheit.
Knotiger Lichen ruber
Manchmal können einzelne Läsionen knotig werden und müssen von der Prurigo nodularis abgegrenzt werden. Der alte Begriff des Lichen ruber obtusus war hierfür früher gängig.
Atrophisierender Lichen ruber
In aller Regel heilt der Lichen ruber abgesehen von der langwährenden Hyperpigmentierung folgenlos ab, aber gelegentlich kann bei ausgeprägter dermaler Entzündung eine atrophisierend-narbige Verlaufsform gesehen werden. Meist sind nur wenige Effloreszenzen vorhanden, die häufig an den Beinen lokalisiert sind. Am Ort der ursprünglichen Papeln entsteht eine unter das Hautniveau eingesunkene, scharf begrenzte, weißliche oder bläuliche, meist millimetergroße Hautverdünnung mit Verlust der Haare und Follikelostien. Solche Herde können zusammenfließen und als Endzustand scharf abgesetzte, weißlich-atrophische Flächen bilden. Der Endzustand kann daher klinisch einem Lichen sclerosus et atrophicus oder auch einer kleinherdigen Morphea, auch einem Endzustand nach Incontinentia pigmenti (Sulzberger-Bloch), ähnlich sein. Entscheidend sind die Vorgeschichte und der histologische Befund frischer Effloreszenzen.
Bullöser Lichen ruber
Bei dieser seltenen Variante werden zwei Typen unterschieden:
  • Bläschen und Blasen können sekundär in Lichen-planus-Effloreszenzen durch die entzündliche Infiltration in der Junktionszone mit starker basaler Keratinozytenapoptose (Interface-Entzündung) mit nachfolgender Kontinuitätstrennung zwischen Epidermis und Dermis entstehen.
  • Lichen ruber pemphigoides bezeichnet dagegen Blasen auch in normaler Haut und repräsentiert eine Überlappung von Lichen ruber und den Autoimmunphänomenen des bullösen Pemphigoids (Kap. „Bullöse Autoimmundermatosen“).
Erosiver Lichen ruber
Eine sekundäre Erosion ist im Mund oder an den Sohlen naturgemäß möglich. Die sehr schmerzhaften Erosionen und Ulzerationen heilen zögerlich ab, akral auch vernarbend unter Verlust von Nägeln. Bei reinen Erosionen kann die Diagnose nur anhand anderer Effloreszenzen und klinischer Zeichen etabliert werden.
Aktinischer Lichen ruber
In subtropischen oder tropischen Ländern, speziell im mittleren Osten, kommen Lichen-ruber-Eruptionen besonders bei Kindern und jungen Erwachsenen an Handrücken, Hals und naturgemäß, entgegen der Regel, Gesicht vor. Der Verlauf ist subakut, kann entsprechend der Exposition saisonal exazerbieren. Abgeheilt können die Veränderungen im Gesicht an Melasma erinnern. Die Abgrenzung zur lichenoiden polymorphen Lichtreaktionen ist bis heute unscharf. Sehr kleine weißliche Papeln sollten differenzialdiagnostisch an sonnenlichtprovozierten Lichen nitidus denken lassen.
Palmoplantarer Lichen ruber
Diese Varianten sind besonders beeinträchtigend durch Chronizität, Schmerzen und Einschränkungen gerade manueller Möglichkeiten. Es handelt sich um papulokeratotische oder nodulär-verruköse Herde, die sich vorzugsweise an den Rändern von Fingern und Handflächen, auch Druckpunkten lokalisieren (Abb. 4). Sie sind sehr derb und infolge von keratotischen Auflagerungen gelblich gefärbt, was sie wie Schwielen mit entzündlichem Randsaum erscheinen lässt. Erosionen und Ulzerationen treten oft hinzu. Die Differenzialdiagnose ist eine Herausforderung: Kallöse reaktive Hyperkeratosen, Schwielen, vulgäre Warzen, kongenitale palmoplantare Keratosen, makulös-dissipierte Form nach Brauer-Buschke-Fischer, Porokeratosis Mibelli, Lues II, hyperkeratotisch-rhagadiformes Handekzem, Psoriasis vulgaris, Tinea vom hyperkeratotischen Typ und paraneoplastische Hyperkeratosen.
Lichen ruber der Nägel
Nagelveränderungen findet man bei etwa 10 % der Patienten (Kap. „Erkrankungen der Nägel“). Sie sind daher nicht selten ein diagnostischer Hinweis, aber auch eine isolierte Erkrankung im Nagelbereich kommt vor und kann schwierig zu diagnostizieren sein. Der klinische Befund ist vielgestaltig mit Längsriffelung und Neigung zu Onychoschisis; es werden auch unregelmäßige Grübchen oder Dellen (Onychodystrophie), subunguale Keratosen oder zunehmende Atrophie mit Verdünnung und schließlich völligem Verschwinden der Nagelplatte (Onychoatrophie) beobachtet (Abb. 5). Als Endstadium kann sich ein Pterygium unguis, eine strangförmige Verwachsung von Nagelfalz und Nagelbett, einstellen. Diese Veränderungen sind irreversibel. Ein Teil der Patienten mit Trachyonychie (Zwanzig-Nägel- Dystrophie) sind wahrscheinlich dieser Lichen-ruber-Variante zuzuordnen. Interessant sind klinische Hinweise auf eine Verbindung zu Dentalmetallsensibilisierungen speziell bei Nagelbefall.
Lichen planopilaris
(Kaposi 1895)
Die Haarfollikel sind hier zusätzlicher oder alleiniger Manifestationsort der Erkrankung. Es bilden sich isoliert stehende oder herdförmig aggregierte, stecknadelkopfgroße, zartrote Knötchen um die zentrierten Haarfollikeln (Lichen ruber follicularis), bei konisch zugespitzter Hyperkeratose wird auch vom Lichen ruber acuminatus gesprochen. Beim Darüberstreichen entsteht Reibeisengefühl. Oft setzt allmählich eine Pigmentierung im Herdbereich ein. Prädilektionsstellen sind die Gelenkbeugen, der Hals, die Innenseiten der Oberschenkel und die Kreuzbeingegend. Das Kapillitium ist, gerade bei Frauen, nicht selten und dann diffus befallen. Typisch ist hier ein diffuses Erythem mit narbiger Alopezie. Die wichtigste Differenzialdiagnose ist der Lupus erythematodes meist auf Basis von Histologie und Immunhistologie. Die Symptomkombination von nicht vernarbender Alopezie in Axillen und Leiste mit vernarbender Alopezie des Kapillitiums mit kleinen follikulären Papeln am Stamm ist bekannt als Graham-Little-Syndrom (Graham-Little 1930).
Lichen ruber der Mundschleimhaut
Die Prävalenzzahlen variieren weltweit je nach Land und Ethnie. Die Mundschleimhaut ist jedoch insgesamt der häufigste isolierte und weniger häufig mit der Haut kombinierte Ort der Erkrankung. Der Schweregrad variiert von asymptomatisch bis zu schwersten Schmerzen bei Nahrungsaufnahme. Typischerweise findet sich das im feuchten Milieu der Schleimhaut gut sichtbare Wickham-Phänomen in Form von streifiger, netzförmiger Zeichnung ohne Papeln an Wangenschleimhaut, Lippenrot, seltener Gingiva und Zunge (Abb. 6) (weißer Lichen planus). Erosionen sind kräftig rot (roter Lichen planus). Rote und weiße Phasen wechseln ab oder kommen kombiniert vor. Langfristig bestehende, narbig-erosive Veränderungen an Mundschleimhaut und Zunge gelten nach WHO als fakultative Präkanzerose mit einem Risiko im Bereich weniger Prozent (bis 5 % je nach Quelle). Kokarzinogen mögen sich Nikotinabusus und bestehende Infektionen mit High-risk-HPV-Viren auswirken. Der mukosale Lupus erythematodes und Kontaktallergien gegen Prothesenstoffe müssen abgegrenzt werden, insbesondere metallhaltige Dentalwerkstoffe (Hg, Cr, Co und Ni).
Genitaler Lichen ruber
Etwa 20 % der männlichen Patienten zeigen Erscheinungen am Genitale, am häufigsten an der Glans penis (Abb. 7). Meist findet man kleine umschriebene Papeln, auch einmal anulär angeordnet, gelegentlich erosiv. Fakultative Beteiligung von Schaft und Skrotum hilft die Diagnose zu sichern. Differenzialdiagnostisch ist bei isoliertem Sitz am Genitale an Morbus Bowen, Erythroplasie Queyrat, Kandidose, Balanitis plasmacellularis und sekundäre Lues zu denken. Am weiblichen Genitale herrschen an den Schleimhäuten mehr streifige, teils erosive, oft schmerzhafte, seltener juckende Veränderungen vor, die klinisch den Schleimhautveränderungen im Mund entsprechen. Lichen ruber ist somit auch eine mögliche Ursache für Pruritus vulvae.
Perianaler Lichen ruber
Wie an der Mundschleimhaut liegt eine streifige weißliche Zeichnung vor. Diese kann oft klinisch diskret sein, Papeln fehlen meist. Auch geringe objektivierbare Erscheinungen können Veranlassung für einen unstillbaren Analpruritus sein und verlangen bei isoliertem Vorkommen eine differenzialdiagnostische Abgrenzung gegenüber anderen Ursachen von Pruritus ani wie Kandidosen, Infestationen, Psoriasis vulgaris, Kontaktekzemen, hämorrhoidalem Symptomenkomplex und Minimalinkontinenz-Syndromen.
Histopathologie
Bei sehr variabler Klinik ist die Histologie charakteristisch. Typisch ist ein bandförmiges, lymphozytäres entzündliches Infiltrat entlang der Junktionszone ohne wesentlichen Epidermotropismus. Die Epidermis kann atroph oder hypertroph sein, ist immer kompakt und zeigt keine Spongiose; im typischen Fall sieht man eine kompakte Orthohyperkeratose mit durchgehender oder fokal akzentuierter Hypergranulose, dem morphologischen Substrat des Wickham-Phänomens. Parakeratose gehört nicht zum typischen Bild. Basal fallen eine hydropisch-vakuoläre Degeneration und vielfache Apoptose von Keratinozyten auf als Kardinalzeichen mit Ablagerung kleiner rundlicher, hyalin-eosinophiler, auch PAS-positiver zytoider Körperchen (Kolloidkörperchen oder Civatte-Körperchen) (Sabouraud 1910 und Civatte 1957), die apoptotischen Keratinozyten entsprechen. Die entzündlich alterierten Reteleisten können dadurch sägezahnartig aussehen. Aus den zugrunde gehenden Basalzellen wird Melanin freigesetzt und von Makrophagen im Stratum papillare aufgenommen im Sinne einer sekundären Pigmentinkontinenz. Am Kapillitium liegen die lymphozytären Infiltrate um die oberen Anteile der Follikel, mit follikuläre Hyperkeratose und perifollikulärer Fibrose, später sieht man nur mehr vernarbte Stränge. An der Schleimhaut sollte für die Diagnose wenigstens eine dezente Hypergranulose bei bandartigem Infiltrat gesichert werden, viele andere Zeichen können fehlen. Die Immunfluoreszenz ist von begrenztem Wert und zeigt granuläre Ablagerungen von Immunglobulinen.
Verlauf
Der Verlauf ist unvorhersehbar. Subakut oder akut auftretende exanthematische Schübe der Haut heilen meist binnen 6–12 Monaten, nur selten (<10 %) wird eine Persistenz über 2 Jahre hinaus beobachtet. Der Übergang von exanthematischen Verlaufsformen in eine sekundäre Erythrodermie ist sehr selten. Lichen ruber der Mundschleimhaut, besonders in seiner schmerzhaften erosiven Form, und hypertrophe, verruköse Formen können dagegen auch über Jahrzehnte bestehen bleiben. Die Prognose des Lichen planopilaris ist durch bleibenden Haarverlust nach Vernarbung, der Lichen ruber der Nägel auch durch narbige Komplikationen und bleibende Nagelwachstumsstörungen belastet. Selten sind sekundäre Karzinome an der Mundschleimhaut oder auf verrukösen Herden.
Differenzialdiagnose
Die Differenzialdiagnose ist vor allem eine Frage der klinischen Variante und dort beschrieben. Problematisch kann die Abgrenzung zu lichenoiden Arzneireaktionen klinisch und histologisch sein. Auftreten von Eosinophilen, gelegentliche Parakeratose und wenig Granulose sprechen für Arzneimittelreaktion.
Therapie
Während der Lichen ruber der Haut gut therapierbar und zeitlich begrenzt für sich eine gute Prognose hat, muss für Schleimhaut, Haar und Nägel die Prognose sehr zurückhaltend formuliert werden, da auch Systemtherapien oft wenig erfolgreich und viele Empfehlungen dazu wenig evidenzbasiert sind.
Topisch
Bevorzugt wird die topische Therapie mit Glukokortikoiden. Es sollten potente Wirkstoffe der Klasse III und IV eingesetzt werden. Insbesondere bei frühzeitiger Anwendung wirken sie gut antiinflammatorisch und stillen vor allem den Juckreiz. Bei hypertrophen und verrukösen Veränderungen bieten sich die Anwendung unter Plastikfolie (okklusiv) oder, gerade bei umschriebenen Formen, die intraläsionale Gabe an. Dazu eignet sich beispielsweise eine 10–40 mg/ml Triamcinolonacetonid-Kristallsuspension 2- bis 5-fach mit physiologischer Kochsalzlösung oder mit einem Lokalanästhetikum verdünnt. Alternativen bei einzelnen lokalisierten Läsionen sind die lokale Kryotherapie oder die operative Abtragung. Am Kapillitium stellt bei Vernarbung die Exzision und Transplantation eine ultima ratio dar. Nagelveränderungen bedürfen in jedem Fall einer Systemtherapie. Bei Lichen ruber verrucosus an den Unterschenkeln können bei Patienten mit zusätzlicher chronisch-venöser Insuffizienz Kompressionsverbände sinnvoll sein. Im Mund kommt in erster Linie die Applikationen von glukokortikoidhaltigen Haftgelen in Betracht, auch mit Creme oder Lösung getränkte Mulltupfer können mehrfach täglich für 10–60 min eingelegt werden. Tacrolimus-Salbe 0,1 % und Pimecrolimus-Creme 1 %, beispielsweise in Haftgel eingearbeitet, werden angewandt. Hier muss jedoch die andauernde Diskussion zum karzinogenen Potenzial beachtet werden. Tretinoin (zum Beispiel 0,05–0,1 % als Haftpaste, NRF 7.9) kann gelegentlich ebenfalls zum Erfolg führen. Die lokale Cyclosporin-A-Applikation stellt eine Therapiealternative dar, die aber einer Fluocinolon-Therapie unterlegen war. Auf jeden Fall sollte bei schmerzhaften, erosiven Erscheinungen im Mund eine schmerzstillende Behandlung mit entsprechenden Lokalanästhetikaspülungen durchgeführt werden. Adjuvant sind Gebisssanierung und eventuell Austausch von Zahnmetallen bei möglicher Provokation zu erwägen. Schonende Zahnreinigung, Meiden von reizenden Speisen, Nikotin und Alkohol sind ratsam.
Insbesondere bei exanthematischen Formen und bei starkem Juckreiz haben sich die Lichttherapie wie etwa Bade-PUVA oder systemische PUVA-Therapie sowie UVB-Bestrahlung bewährt. Bei ausgeprägtem erosivem Schleimhautbefall stellt die extrakorporale Photochemotherapie eine wirksame Alternative dar. Postinflammatorische Hyperpigmentierungen können mit dem Rubinlaser oder auch hydrochinonhaltigen Bleichmitteln therapiert werden.
Systemisch
Bei exanthematischem Lichen ruber, starker Schleimhaut- oder Nagelbeteiligung ist das am besten evaluierte Medikament Acitretin (25–50 mg/Tag). Aber auch Isotretinoin (0,3–0,5 mg/kg KG Tag) kann unter Beachtung des Nebenwirkungsprofils, insbesondere der Teratogenität, eingesetzt werden. Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist hormonelle Kontrazeption während und über 2 Jahre nach der Therapie mit Acitretin erforderlich.
Bei Lichen ruber der Schleimhaut, insbesondere genital, hat sich auch Cyclosporin A (1–5 mg/kg KG täglich) bewährt. Bei subakut oder akut auftretendem exanthematischen Lichen ruber stillen systemisch verabreichte Glukokortikoide den Juckreiz sehr gut und bewirken eine Rückbildung der Effloreszenzen. Empfohlen wurden Prednisondosen von 20–40 mg täglich oder Isodosen anderer Glukokortikoide für etwa 4–6 Wochen mit baldiger Reduktion auf niedrigere Erhaltungsdosen. Auch die ein- oder zweimalige Injektion von Triamcinolonkristallsuspension (40 mg i.m.) kommt in Betracht.
Als Alternativen bei therapierefraktären Verläufen werden niedrig dosiert Methotrexat, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Thalidomid, Dapson und Antimalaria-Medikamente diskutiert. Für Methotrexat wurden ermutigende Resultate auch bei Lichen ruber an der Schleimhaut und an den Haaren berichtet. Zahlreiche andere Arzneimittel wurden empfohlen, wie Antibiotika (Penicillin) und Tuberkulostatika (INH; 5 mg/kg KG täglich). Allerdings fehlen Studienevidenzen, und es ist unklar, ob diese Medikamente wirklich den spontanen Verlauf des Lichen ruber beeinflussen. Antimykotika (Griseofulvin, Itraconazol) mögen bei oralem oder genitalem Lichen ruber und zusätzlicher Candida-Besiedlung sinnvoll sein.
Ob psychovegetativ sedierende Tranquilizer (Meprobamat, Diazepam, Oxazepam, Opipramol) einen rückbildenden Einfluss auf die Hauterscheinungen haben, ist nicht gesichert. Sie passen sich aber in den Therapieplan, besonders bei stressbezogener Symptomatik, gut ein, sofern keine beruflichen Kontraindikationen bestehen (wie Maschinenführer). Unproblematischer ist es, sedierende Antihistaminika der ersten Generation wie Clemastin, Hydroxycin, oder, mit neuroleptischer Komponente, wie Promethazin, abends zu verordnen. Der Einsatz nicht sedierender Antihistaminika der zweiten Generation ist nicht evidenzbasiert, Desloratadin oder Levocetirizin können bei stärkerem Juckreiz tagsüber versucht werden.
Offenbar hat niedermolekulares Heparin (niedrig dosiert, nicht antikoagulatorisch wirksam: Enoxaparin, 20 mg s.c. 1-mal/Woche) als immunmodulierende Monotherapie (T-Zell-Invasionshemmung durch Hemmung der T-Zell-Heparanase) bei vielen Patienten innerhalb 1–2 Wochen gute Juckreiz stillende Potenz und führt nicht selten zur Abheilung.

Graft-versus-Host-Erkrankung

Definition
Die Graft-versus-Host-Erkrankung (graft versus host disease, GVHD) ist die Hauptkomplikation nach hämatologischer Stammzelltransplantation (hämatopoetische Zelltransplantation). Hintergrund ist, dass immunkompetente Lymphozyten eines Spenders insbesondere bei HLA-Inkompatibilitäten eine zelluläre Immunreaktion im Empfänger entfalten, die durch Entzündung und apoptotischen Zelluntergang vor allem in der Haut, den Schleimhäuten, der Leber und im Gastrointestinaltrakt charakterisiert ist. Man unterscheidet eine akute GVHD (Auftreten innerhalb der ersten 100 Tage) von einer klinisch und pathophysiologisch abgrenzbaren chronischen GVHD (Auftreten nach dem 100. Tag). Von Graft-versus-Host-Reaktion spricht man, wenn nur ein einzelnes Organ betroffen ist, beispielsweise nur die Haut.
Epidemiologie
Die Voraussetzungen zur Entwicklung einer GVHD sind zahlenmäßig am häufigsten nach allogener (von einem anderen Menschen stammender) Knochenmarktransplantation gegeben, das heißt Übertragung von Knochenmarkstammzellen beziehungsweise auch häufiger von hämatopoetischen Stammzellen, die aus dem peripheren Blut nach Stimulation des Donors (mit Filgrastim) isoliert werden. Die Stammzelltransplantation erfolgt meist im Rahmen einer Leukämie- oder Lymphomtherapie, gelegentlich nach hoch dosierten Chemotherapien solider Tumoren und seltener bei myelodysplastischen und aplastischen Syndromen. Sehr selten ist die GVHD bei Feten mit angeborenen Immundefekten (beispielsweise dem DiGeorge-Syndrom) nach materno-fetalem Blutübertritt, nach Transplantation T-Zell-haltiger solider Organe oder nach einfachen Transfusionen bei immunsupprimiertem Empfänger, sofern das Blut nicht bestrahlt oder anderweitig die Transplantate leukozytendepletiert wurden.
Bei den genannten Indikationen werden nach ablativer, hochdosierter Chemotherapie und/oder Ganzkörperbestrahlung (Konditionierung) Knochenmarkstammzellen eines Spenders in einen Empfänger infundiert, um ein neues Blut bildendes Organ und ein Immunsystem zu etablieren. Etwa 50 % der so behandelten Patienten entwickeln eine akute, 30 % eine chronische GVHD. Diese ist, bei derzeit in Deutschland über 3000 Transplantationen pro Jahr mit entsprechend anwachsenden GVHD-Patientenzahlen, ein klinisch bedeutsames und zunehmend häufiges Krankheitsbild geworden. Eine leichte GVHD gilt wegen der assoziierten Graft-versus-Tumor-Wirkung oft als erwünscht. Nicht selten entfaltet die GVHD aber ein lebensbedrohliches Potenzial für den Empfänger. Demgegenüber steht die Tatsache, dass einzelne Patienten teils Jahrzehnte mit transplantiertem Knochenmark überleben können.
Ätiopathogenese
Die molekulare Pathogenese ist nur in Grundzügen erforscht (Abb. 8). Es bestehen Homologien zum Lichen ruber. Im Wesentlichen müssen drei Voraussetzungen für die Genese einer GVHD erfüllt sein:
  • Histoinkompatibilität
  • Immunsupprimierter Empfänger (Host)
  • Transfer immunkompetenter Donor-T-Zellen (Graft)
Die Histoinkompatibilität von Spender- und Empfängergeweben spielt die wichtigste Rolle. Wie eine Art individueller Barcode exprimiert jedes Gewebe eine Reihe von Antigenen zur Unterscheidung von fremd und eigen. Die Haupthistokompatibilitätsantigene (HLA-Antigene) der Klasse I (HLA-A, -B und -C) werden auf allen kernhaltigen Zellen und die Klasse II (HLA-DR, DQ, DP) auf hämatopoetischen Zellen exprimiert, letztere aber auch auf anderen Zellen unter entzündlichen Bedingungen, beispielsweise auch Keratinozyten. Sie werden auf Chromosom 6 kodiert im Bereich des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC, major histocompatibility complex). Wegen eines hohen Grades von Polymorphie besteht bei nicht verwandten Individuen nur eine Chance von 1:10.000 für MHC-Kompatibilität. Unter Geschwistern ist sie 25 %. Die Haupthistokompatibilitätsantigene wurden früher serologisch bestimmt, heute dominiert technisch das High-resolution-DNA-typing-of-HLA mittels PCR (polymerase chain reaction). So kann ein idealer Spender ausgewählt werden, der im optimalen Fall HLA-A, -B,- C und mindestens HLA-DR B1 identisch sein sollte. Mismatch korreliert direkt mit der Rate an akuter GVHD. Daneben existieren aber an multiplen anderen Genloci kodierte Minorhistokompatibilitätsantigene, wie HY, HA3, polymorphe Zytokine, Keratin-18-Rezeptor, die nur teilweise durch PCR-Voruntersuchungen erfasst werden können und selbst bei eineiigen Zwillingen variieren, sodass eine gewisse Inkompatibilität in der Transplantationsmedizin eher die Regel ist als die Ausnahme.
Die GVHD entsteht nur bei immunsupprimiertem Empfänger, der nicht in der Lage ist, das Transplantat abzustoßen und auch nicht in der Lage ist, autoaggressive T-Zellklone zum Beispiel durch tolerogene Aktivität von Regulatorzellen (Treg-Zellen) zu kontrollieren. Nach einer Transplantation erfolgt nun meist eine langfristige oft lebenslange medikamentöse Immunsuppression, um der Abstoßungsreaktion vorzubeugen und gegebenenfalls die GVHD zu supprimieren.
Molekularpathogenetisch lassen sich drei Schritte der GVHD-Genese definieren:
  • Konditionierung
  • Aktivierung von Donor-T-Zellen
  • Effektorphase
Konditionierung
Die Eradikation des Empfängerimmunsystems durch ablative Chemotherapie und Bestrahlung ist bereits ein wesentlicher Kausalfaktor. Beinahe jedes Organ wird durch die Eradikation beschädigt mit der Folge der Produktion proinflammatorischer Zytokine wie Tumornekrosefaktor (TNF)-α, Interferon-γ, Interleukin (IL)-1 und -6. Zusätzlich werden die MHC-Moleküle vermehrt exprimiert zusammen mit Adhäsions- und kostimulatorischen Molekülen. Beschädigung der Darmmukosa führt zur Permeation immunstimulierender und proinflammatorischer mikrobieller Produkte wie etwa Lipopolysacharide und CpG-reicher DNA. Letztere aktivieren Toll-like-Rezeptoren auf Makrophagen, was zu weiter vermehrter Produktion von TNF-α, IL-1 und N(itric) O(xide) führt. Es entsteht ein entzündliches APC (Antigen-präsentierende Langerhans-Zellen) und T-Zellen stimulierendes Milieu.
Aktivierung von Donor-T-Zellen
Die Quelle der Donorstammzellen ist das Knochenmark oder man verwendet Stammzellen aus dem peripheren Blut, die durch granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) stimuliert werden. Mit den Stammzellen werden auch Donor-T-Zellen übertragen, die eine entscheidende Rolle haben: Die durch Konditionierung aktivierten antigenpräsentierenden Langerhans-Zellen (APZ) des Hosts (Empfänger) zusammen mit diesen Donor-T-Zellen (Spender-T-Zellen) starten die autoreaktive Kaskade: Host-APZ präsentieren Autoantigene und induzieren so die Aktivierung der Donor-T-Zellen, deren Differenzierung zu CD4+-T-Helferzellen und zytotoxischen CD8+-T-Zellen, sowie die weitere Produktion von proinflammatorischen Zytokinen (IFN-γ, IL2) und Chemokinen wie CXCL2, CXCL9,10,11, CCL2-5,17,27, neben Integrinen und MADCAM1, welche in der Summe die Rekrutierung von weiteren autoaggressiven T-Zellen im betroffenen Gewebe steigern. In der Haut spielt die durch Th1-Zytokine wie IFN-γ induzierte vermehrte Expression von HLA-DR-Antigenen durch Host-Keratinozyten und nachfolgend deren APZ-vermittelte Präsentation gegenüber Donor-T-Zellen eine zentrale Rolle.
Effektorphase
Schließlich beginnen in der Effektorphase die aktivierten T-Zellen die Organe des Empfängers anzugreifen mit der Folge von Zelluntergang und Gewebedestruktion im Sinne der Apoptose vermittelt durch Fas/Fas L, Perforin- und Granzym, sowie TNF-α-abhängige Pathways. In der Haut führt dies zu Keratinozytenuntergang zunächst basal in der Epidermis, dem Kardinalzeichen der GVHD. Das Resultat ist eine toxische exfoliative Dermatitis, deren Schweregrad von milden flexuralen Erythemen mit Schuppung bis zum Bild einer toxischen epidermalen Nekrolyse (TEN) reicht.
Entsprechend begann man schon in den 1980er-Jahren damit, die Grafts (Spenderzellen) in vitro oder in vivo von T-Zellen durch Antikörper zu depletieren. Dies führt dann zwar zu einer geringeren Rate von GVHD, mindert aber auch die erwünschte Graft-versus-Tumor-Aktivität und ist durch eine höhere Rate von Abstoßungsreaktionen belastet. Daher rühren aktuelle Trends einer Konditionierung mit reduzierter Intensität, um dem Empfänger eine Chance zu geben, die Autoaggression auszubalancieren und ein weniger entzündliches Milieu zu schaffen. Ein weiterer Ansatz ist das Graftengineering etwa durch die selektive Anreicherung CD31-positiver Stammzellen oder anderer erwünschter Leukozytensubsets, etwa der CD8+-natürlichen-Killerzellen (NK) mit erhaltener Graft-versus-Tumor- und reduzierter Graft-versus-Host-Aktivität. Ein experimenteller Ansatz ist auch der Einsatz von tolerogenen Regulatorzellen (CD4+CD25+FOXP3+-Treg-Zellen) oder mesenchymaler Stromazellen des Donors oder einer dritten Person. Effiziente Technologien zur Selektion und Expansion solcher modulatorischer Zellen und die Anreicherung im Transplantat könnten zu einem besser balancierten GVT-GVHD-Verhältnis führen.
Weniger klar sind die Verhältnisse bei der chronischen GVHD. Auch hier nimmt man an, dass autoreaktive T-Zellen wesentlich mitwirken. Wahrscheinlich spielen dabei aber Th2-Zytokine, wie etwa Interleukin-4, eine wichtige Rolle. Diese sind nicht nur pathogenetisch bedeutsam, sondern auch Ausdruck des oft mangelhaft funktionierenden, übertragenen Immunsystems, wegen vorhergehender Schädigung durch Therapie und akute GVHD. Klinisch resultieren in der Frühphase lichenoide Läsionen, später eher sklerosierende Prozesse mit Homologien zur systemischen Sklerodermie. In der Sklerodermiegenese wird die Persistenz fetaler T-Zellen im mütterlichen Organismus (Mikrochimärismus) als kausales, der chronischen GVHD analoges Geschehen diskutiert. Ein Risikofaktor für die chronische GVHD scheint auch ein weiblicher Spender bei männlichem Empfänger zu sein. Eine Erklärung könnten geschlechtsspezifische Minorantigene sein oder die durch Schwangerschaften erzeugte Immunisierung gegen fetale Antigene. Weitere Risikofaktoren sind fortgeschrittenes Alter von Spender und Empfänger.
Klinik
Bei der GVHD werden zwei Formen unterschieden: Akute und chronische GVHD (Abschn. 3.1 und 3.2). Letztere folgt zwar meist der akuten Form, kann aber auch isoliert auftreten. Ebenso muss eine akute GVHD nicht unbedingt eine chronische nach sich ziehen und es gibt eine spät einsetzende akute GVHD gerade nach Konditionierung mit reduzierter Intensität. Während die Haut die Erkrankung oft gut widerspiegelt, ist sie jedoch nicht das entscheidende Organ. Darm-, Leber- und Lungenfunktionsstörungen bergen das eigentlich bedrohliche Potenzial.

Akute Graft-versus-Host-Erkrankung

Klinik
Trotz optimiertem HLA-Match, auch bei Geschwistern, tritt bei 35–45 % der Rezipienten eine akute GVHD auf, bei einem HLA-Mismatch bereits in bis zu 80 %, etwas weniger, wenn Nabelschnurblut als Donorgewebe verwendet wird. Sie tritt während der ersten 100 Tage auf, gewöhnlich nach 2–3 Wochen. Als Prodromalsymptome werden Pruritus und Druckschmerzhaftigkeit oder Spannungsgefühl der Handflächen und Fußsohlen sowie der Retroaurikularregion geklagt. Anschließend entwickelt sich innerhalb von 1–2 Tagen ein makulopapulöses Exanthem mit vorwiegendem Befall der Streckseiten der Extremitäten und seitlichen Partien des Abdomens; generalisierend auf den Stamm spart sie Gesicht und Kapillitium aus. Neben Rötung der Konjunktiven und Schwellungen des Nagelfalzes treten auch Enanthem und Erosionen an Mund- und Genitalschleimhäuten auf. Die Ausprägung der kutanen Manifestation kann in vier verschiedene Schweregrade eingeteilt werden (Tab. 1) (Abb. 9 und 10). Auch wenn viele Vorschläge für die Einteilung der GVHD-Schweregrade existieren, verwenden viele Zentren weiter die nach Glucksberg (Glucksberg et al. 1974), da sie auch gut mit der Prognose korreliert (3-Jahres-Überlebensrate: Stadium I etwa 75 %, Stadium II etwa 65 %, Stadium III etwa 35 %, Stadium IV etwa 10 %). Die Stadien III und IV sind per se akut lebensbedrohlich und kommen bei etwa 6–10 % der Knochenmarktransplantationspatienten vor. Es drohen Störungen der Temperaturregulation, des Wasserhaushalts sowie interkurrente Infektionen. Bei leichteren Verläufen kann es zu einem langsamen Verblassen der Hauterscheinungen und Schuppung kommen, die Möglichkeit von Rezidiven schließt das aber nicht aus, besonders dann nicht, wenn die Immunsuppression reduziert wird.
Tab. 1
Schweregrade der Graft-versus-Host-Erkrankung. (Aus: Glucksberg et al. (1974))
Schweregrad
Haut
Leber
Darm
Grad I
Exanthem <25 % der Körperoberfläche
Bilirubin 2–3 mg/dl
Diarrhoe 500–1000 ml/Tag
Grad II
Exanthem >25 % der Körperoberfläche
Bilirubin 3–6 mg/dl
Diarrhoe 1000–1500 ml/Tag
Grad III
Erythrodermie
Bilirubin 6–15 mg/dl
Diarrhoe >1500 ml/Tag
Grad IV
Blasen, TEN-artig
Bilirubin >15 mg/dl
Neben der Hautmanifestation (80 % der Fälle) tritt in der Regel auch ein Befall des Gastrointestinaltrakts (54 %), der Leber (50 %) und seltener der Lunge auf. Die Symptomatik umfasst Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchschmerzen und Diarrhoe, im ungünstigsten Fall voluminös und blutig, als Ausdruck einer Darmbeteiligung, sowie Ikterus und Hepatomegalie als Hinweis auf eine Lebererkrankung (Tab. 1). Die Beteiligung des Respirationstrakts führt zu trockenem Husten und Atemnot.
Differenzialdiagnose
Sie ist sehr schwierig. Bei Grad I und II sind die nahezu identischen viralen Exantheme (vor allem durch Zytomegalie-Viren) und Arzneimittelexantheme zu bedenken. Dazu kommen toxische Effekte der Konditionierung und Ablationsverfahren mit Zelluntergang und Dyskeratosen der Epidermis. Bis 50 % der Transplantierten zeigen Exantheme während der Repopulation der Epidermis mit natürlichen Killerzellen, Lymphozyten und dendritischen Zellen etwa von Tag 14–21 nach der Transplantation (eruption of lymphocyte recovery). Diese sehen klinisch und histologisch wie GVHD aus. Zu beachten ist auch, dass die konditionierende Bestrahlung selbst ebenfalls zu Blasen, palmoplantarer Schmerzhaftigkeit und Stomatitis führen kann.
Cave: Die Grade III und IV sind der arzneiinduzierten toxisch-epidermalen Nekrolyse sehr ähnlich. Diarrhoe und Leberbeteiligung (Labor) sind hier für den Dermatologen die besten differenzialdiagnostischen Hinweise auf eine GVHD.
Histopathologie
Sie wird als Instrument der Diagnosesicherung gesehen, hat aber das Grundproblem, dass es keine sichere Abgrenzung von den auch klinisch ähnlichen Arzneireaktionen und Konditionierungsschäden durch Strahlen- und Chemotherapie gibt. Die Histologie korreliert mit dem Schweregrad der akuten GVHD, hat aber wenig prognostische Bedeutung:
  • Grad 0: Normale Haut oder Erkrankung ohne Bezug zur Graft-versus-Host-Erkrankung
  • Grad 1: Vakuoläre Degeneration des Stratum basale
  • Grad 2: Dyskeratosen basal oder in Follikeln (Satellitenzellphänomen)
  • Grad 3: Basal Spalten und Vesikel
  • Grad 4: Separation der nekrotischen Epidermis
Nekrosen einzelner zunächst basaler Keratinozyten, die von Lymphozyten umgeben sind (Satellitenzellen), sind typisch. Hier sollen T-Zellen direkt im Kontakt mit den Keratinozyten den Zelltod induzieren. Ausgedehnte epidermale Nekrosen charakterisieren Grad 4. Dieser ist klinisch und histologisch identisch mit der toxischen epidermalen Nekrolyse (Lyell-Syndrom). Im Korium findet sich ein perivaskuläres mononukleäres Infiltrat, das oft spärlich ist. Die Expression von HLA-DR-Antigenen (Klasse II) auf epidermalen Keratinozyten findet sich in etwa 50 % der Fälle mit akuter GVHD und kann diagnostisch frühzeitig wegweisend sein.
Labor
Hier stehen im Wesentlichen die Veränderungen der Leberenzyme im Vordergrund mit einem Anstieg der GOT, GPT, alkalischen Phosphatase und vor allem der γ-GT sowie des Bilirubins. Zusätzlich kommt es in der Regel zu einer Eosinophilie, begleitet von einer Thrombopenie. Beide sind prognostisch ungünstig und werden als Ergänzungen des Scoringsystems diskutiert.
Verlauf
Die Prognose ist ungünstig mit ungefähren 3-Jahres-Überlebensraten von: Stadium I etwa 75 %, Stadium II etwa 65 %, Stadium III etwa 35 %, Stadium IV etwa 10 %. Günstiger ist die Prognose, wenn bei einer frühen Diagnose und adäquater Therapie initial ein gutes Ansprechen mit Vollremission erzielt werden kann. Todesursachen sind meist Infektionen, sodass der Herpesprophylaxe, dem CMV-Monitoring und der Pneumokokken- und Pneumocystis carinii Prophylaxe besondere Bedeutung zukommen.
Therapie
Systemisch
Therapie der ersten Wahl bei akuter GVHD sind Glukokortikoide, üblicherweise Methylprednisolon 2 mg/kg/Tag i.v. für 5–7 Tage. Bei Ansprechern wird die Dosis zügig reduziert, da hier das Risiko der Transplantationsmortalität klein ist. Nicht-Ansprecher (>50 %) haben eine unverändert hohe Sterblichkeit.
Neuere Modalitäten, die teils in Studien untersucht werden, umfassen monoklonale Antikörper wie Anti-CD52 (Alemtuzumab), polyklonale Antithymozytenglobulin tierischer Herkunft, Zytokinantagonisten wie Anti-IL2, TNF-α-Antagonisten (soluble Rezeptorkomponenten wie Etanercept) sowie intensivierte Immunsuppression vorrangig mit Calcineurin-Inhibitoren (Cyclosporin und Tacrolimus) meist in Kombination mit Niedrig dosiertem Methotrexat oder Mycophenolat-Mofetil oder Sirolimus. Alle Modalitäten haben die Situation nicht wesentlich verändern können, Infekte und reduzierte GVT-Effektivität sind häufig der Preis für weniger GVHD. Auch die extrakorporale Photopherese wird diskutiert. Einschluss der Patienten in weiterführende Studien ist daher obligat.
Topisch
Leichte Formen können mit topischen Glukokortikoiden allein kontrollierbar sein. Pflegende Externa wirken bei diesen Verläufen ebenfalls lindernd. Das Management der schweren GVHD orientiert sich am Vorgehen bei toxischer epidermaler Nekrolyse beziehungsweise ausgedehnten Verbrennungen.
Best supportive care mit Infektionsprophylaxe (Fluconazol, Cotrimoxazol, Aciclovir), früher infektiologischer Diagnostik und Intervention, aktives Nebenwirkungsmanagement, Katheterprophylaxe etc. tragen wesentlich zum Erfolg bei.

Chronische Graft-versus-Host-Erkrankung

Klinik
Sie tritt definitionsgemäß ab dem 100. Tag nach der Knochenmarktransplantation auf, oft jedoch auch wesentlich später oder entsteht aus einer protrahiert verlaufenden akuten Graft-versus-Host-Disease. Das klinische Bild ist sehr vielfältig (Abb. 11). Es kann zwischen einer Früh- und einer Spätphase unterschieden werden.
In der Frühphase kann die dermatologische Symptomatik gering ausgeprägt sein, das heißt lokalisiert und sehr diskret in Form von Erythemen oder Pigmentverschiebungen. Häufiger kommt es zu Lichen-ruber-artigen papulösen Läsionen, es werden aber auch persistierende ekzematoide Eruptionen beobachtet. Begleitend treten dann auch Nagelveränderungen mit Onychoschisis, Onychodystrophie und Onycholyse auf. Zusätzlich kommt es zur Schleimhautbeteiligung, die dem Bild eines erosiven Lichen ruber mucosae entspricht. Erste Veränderungen der cGVHD sollen sich fast stets an der bukkalen Mukosa finden. Schmerzen im Mundbereich oder Empfindlichkeit gegenüber sauren und scharfen Speisen weisen oft auf eine beginnende chronische GVHD hin.
Im späteren Verlauf (Spätphase) entwickeln sich generalisierte Lichen-sclerosus-et-atrophicus-ähnliche oder sklerodermieartige Veränderungen, die gerne im Verlauf im Unterschied zur Morphea notorisch ulzerieren und pigmentieren. In der Mischung aus Dyschromie, Atrophie, Sklerose und Entzündung entsteht ein poikilodermatisches komplexes klinisches Bild. Nageldystrophie und -verlust sind möglich. Häufig ist diese Symptomatik von einer Stomatitis mit Ulzerationen sowie Sicca-Syndrom der Konjunktiven mit Xerophthalmie, Keratitis, entsprechend bei Frauen auch vaginaler Xerose und Ulzeration begleitet. Zur Verlaufskontrolle eines knochenmarktransplantierten Patienten gehören daher um den 100. Tag eine Lippenschleimhautbiopsie mit Beurteilung der lymphozytären Entzündung in den kleinen Speicheldrüsen, die sich auch zur Verlaufskontrolle eignet, und regelmäßige Kontrollen der Tränensekretion mittels des Schirmer-Tests.
Begleitend zu dieser Symptomatik treten zusätzliche Manifestationen auf wie Malabsorption und bei Kindern Gedeihstörung, chronische Hepatopathie mit Zirrhose, Neuritiden, Fasziitiden, Myositiden, interstitielle Pneumonien mit Lungenfibrose, Pleuraergüsse, Bronchiolitis, Ösophagusstrikturen, sowie Thrombopenie, Anämie und Neutropenie, stets drohende bakterielle und virale Infekte.
Differenzialdiagnose
Bei der chronischen GVHD müssen Lichen ruber, lichenoide Arzneimittelexantheme, generalisierter Lichen sclerosus et atrophicus, poikilodermatische Zustände bei Dermatomyositis, Lupus erythematodes, sowie die Morphea und das Sjögren-Syndrom abgegrenzt werden.
Histopathologie
Insgesamt entspricht das Bild in der Frühphase dem eines Lichen ruber mit geringerem Infiltrat und betonten epidermalen Veränderungen. In der späteren Phase zeigen die sklerodermiformen Veränderungen meist eine Verbreiterung und Verdickung des Bindegewebes mit Verlust der Hautanhangsgebilde. Das Bild lässt sich dann nur schwer von dem einer Sklerodermie unterscheiden. Das Bild in den Speicheldrüsen entspricht dem Sjögren-Syndrom. Neben den häufig auftretenden Immunglobulinablagerungen im oberen Korium (positiver Lupusband-Test) kann es bei der chronischen GVHD zur persistenten Expression von HLA-DR-Antigenen auf Keratinozyten kommen.
Labor
Neben einer Eosinophilie finden sich meist eine Hypergammaglobulinämie und zirkulierende Autoantikörper wie etwa antinukleäre und antimitochondriale Antikörper sowie weitere Zeichen einer primär biliären Zirrhose, der Rheumafaktor kann positiv sein.
Verlauf
Bis zu 50 % der Patienten mit chronischer GVHD versterben innerhalb von 10 Jahren, meist an bakteriellen oder viralen Infekten unter Immunsuppression.
Therapie
Systemisch
Das grundlegende Prinzip ist Prednison allein oder die Kombination mit Cyclosporin oder Tacrolimus. Ferner kommen Mycophenolat-Mofetil (auch prophylaktisch eingesetzt), Sirolimus und Methotrexat in Betracht. Langfristige Immunsuppression birgt immer das Risiko tödlicher Infektionen und sollte vermieden werden beziehungsweise die immunmodulierende extrakorporale Photopherese in Betracht gezogen werden.
Topisch
PUVA-Therapie (Bad oder systemisch) und wohl auch niedrig dosierte UVB- oder UVA-Bestrahlungen zeigen gute Erfolge in der lichenoiden Phase und gelten neben Pflegemaßnahmen als erste Wahl in der dermatologischen Therapie. Limitationen der Lichttherapie ergeben sich aus der bei langfristiger Immunsuppression zu erwartenden erhöhten Inzidenz von Malignomen an der Haut, insbesondere spinozellulären Karzinomen. Natürliche Sonnenlichtexposition aggraviert dagegen die Hautveränderungen und erhöht zusätzlich das Karzinomrisiko. Daher sollte sie gemieden werden.

Andere lichenoide Erkrankungen

Lichen nitidus

(Pinkus 1907)
Ätiopathogenese
Sie ist bei dieser seltenen Erkrankung unbekannt. Eine Verwandtschaft mit Lichen ruber wird wegen der klinischen Ähnlichkeit und einiger elektronenmikroskopischer Befunde vermutet. Die Histologie zeigt aber granulomatöse Infiltrate. Die meisten Autoren gehen daher davon aus, dass es sich um eine eigene Entität handelt. Gleichzeitiges Vorkommen mit Morbus Crohn und juveniler rheumatoider Arthritis wurde beobachtet.
Klinik
Prädilektionsstellen sind Penisschaft und Glans, Beugeflächen der Unterarme, Hals, gelegentlich auch Brust und Rücken (Abb. 12). Auf heller Haut findet man rötlichbräunliche, auf dunkler Haut (wie pigmentierter Penishaut) weißliche, über das Hautniveau kaum erhabene, kleine, rundliche, oberflächlich leicht abgeflachte, spiegelnde Papeln. Hämorrhagische Veränderungen können gelegentlich beobachtet werden. Selten können auch konfluierende Areale auftreten. Juckreiz ist meist nicht vorhanden. Die beim Lichen planus gefundene Vielfalt klinischer Sonderformen fehlt. Lediglich eine lichtprovozierte Variante, der Lichen nitidus actinicus (Bedi 1978), und der seltene Lichen nitidus der Mundschleimhaut sowie gelegentlich perforierende Formen sind hier anzuführen.
Differenzialdiagnosen
Die Abgrenzung des Lichen ruber gelingt klinisch und histologisch. Seltenere Differenzialdiagnosen sind der Lichen trichophyticus, Lichen syphiliticus und der Lichen scrophulosorum (Tuberkulose).
Histopathologie
Das Substrat der Papeln ein umschriebenes, meist nur auf zwei bis drei Reteleisten begrenztes lymphohistiozytäres Infiltrat mit Riesenzellen. Die Reteleisten der Epidermis umfassen oft krallenartig die granulomatös-entzündlichen Herde in den Papillen. Vakuolige Veränderungen an der dermoepidermalen Grenze können vorkommen. Die direkte Immunfluoreszenz ist negativ.
Verlauf
Er ist chronisch mit spontaner Heilungstendenz nach mehreren Jahren. Das Köbner-Phänomen kommt vor. Als Restzustände werden Hyperpigmentierungen beobachtet.
Therapie
Sie ist häufig nicht notwendig, da meist nicht über Juckreiz geklagt wird. Wegen der Gutartigkeit der Erkrankung sollten nur symptomatische Maßnahmen durchgeführt werden. Nach topisch applizierten Glukokortikoiden wird häufig Besserung beobachtet. Tacrolimus 0,1 %-Salbe scheint ebenso wirksam zu sein. Lichtschutz ist bei solarer Provokation hilfreich. Bei ausgedehnter Hautmanifestation können Acitretin und PUVA, gegebenenfalls als Re-PUVA, und auch Enoxaparin analog zum Lichen ruber versucht werden.

Anuläre lichenoide Dermatitis des Jugendlichen

(Annessi et al. 2003)
Meist betrifft sie Kinder mit erythematösen Maculae und anulären Plaques, die chronisch persistieren. Prädilektionen sind Leisten und Flanken. Die Histologie zeigt ein an Lichen ruber erinnerndes lichenoides Infiltrat von T-Zellen. Verwechslungen mit Mycosis fungoides, Tinea corporis, früher Morphea und anulären Erythemen sind möglich.
Therapie
Topische Glukokortikoide und Lichttherapie sind grundsätzlich wirksam, Rezidive sind jedoch häufig.

Gianotti-Crosti-Syndrom

(Gianotti 1955; Crosti und Gianotti 1956)
Synonyme
Acrodermatitis papulosa eruptiva infantilis, infantile papulöse Akrodermatitis, infantiles akrolokalisiertes papulovesikulöses Syndrom
Definition
Diese typische akute entzündliche akrolokalisierte Hauterkrankung tritt als Folge von Viruserkrankungen und Impfungen bei Kindern auf. Die frühere Annahme, dass man aufgrund einer zugrunde liegenden Hepatitis die Akrodermatitis papulosa eruptiva infantilis von dem infantilen akrolokalisierten papulovesikulösen Syndrom unterscheiden könnte, bestätigte sich nicht.
Epidemiologie
Die akut eruptive Erkrankung kommt bevorzugt bei Kindern im Alter von 2–6 Jahren besonders im Frühjahr und Herbst vor. Nicht selten findet man zusätzlich in der Anamnese eine 1–6 Wochen zurückliegende Schutzimpfung oder Infekte. Häufig werden Dyspepsie, Rhinopharyngitis, Bronchitis, Tonsillitis oder grippale Infekte angegeben.
Ätiopathogenese
Es handelt sich um eine infektreaktive Erkrankung, die mit der Präsenz meist viraler Antigene verknüpft ist. Das Hepatitis-B-Antigen konnte in vielen Fällen während der Infektion und auch längere Zeit danach im Blut nachgewiesen werden. Im Fall der assoziierten Hepatitiden handelt es sich meist um eine anikterische Virushepatitis, die einige Monate bis Jahre dauert und selten in eine chronisch-persistierende, manchmal aggressive Hepatitis übergehen kann. Epidemiologisch steht das Hepatitis-B-Virus hierzulande eher im Hintergrund. Vielmehr sind das Epstein-Barr-Virus, seltener Coxsackie-Virus A16, Parainfluenza-B-Virus, Echo-Viren und andere relevant. EBV stellt heute in den Industrienationen die häufigste Ursache des Gianotti-Crosti-Syndroms dar. Leberbeteiligung kommt hier nicht vor. Auch eine wenige Wochen zurückliegende Schutzimpfung (Polio, BCG, Keuchhusten, Tetanus) kann auslösend sein. Warum fast ausschließlich Kinder erkranken, ist nicht bekannt.
Klinik
Nach fehlenden oder uncharakteristischen Prodromalerscheinungen (Abgeschlagenheit, Temperaturerhöhung, Kopfschmerzen) kommt es akut innerhalb von 3–4 Tagen zu einer einzigen Eruption sukkulenter, deutlich entzündlich geröteter, teils lichenoider Papeln, welche nicht konfluieren und auch keine Rezidivneigung aufweisen (Abb. 13 und 14). Seltener sind papulovesikulöse und purpurische papulöse Eruptionen. Prädilektionsstellen sind akrale Bereiche wie Wangen, Gesäß und Extremitäten streckseitig, unter Aussparung von Armbeugen und Kniekehlen. Regelmäßig findet sich eine reaktive Polylymphadenitis. Meist ist kein oder wenig Juckreiz vorhanden. Während der Dauer des Exanthems können subfebrile Temperaturen bestehen.
Differenzialdiagnose
Lichen ruber, Exantheme bei EBV-Infektion oder Mononukleose (Paul-Bunnell-Reaktion positiv), ECHO-Virus-Exantheme (Virusnachweis) und unspezifische postvakzinale Exantheme im Kontext von Impfungen sind zu bedenken. Bei Persistenz und erosiver Note gerade genitoinguinal muss auch an maligne Langerhans-Zell-Erkrankungen gedacht werden.
Labor
Wegen besonderer Relevanz sollten im Serum HBV-DNA und Hepatitis-B-Antigene (HBs-AG, HBe-AG) bestimmt werden. Bei Hepatitis-B-Antigen-negativen Erkrankungen erfolgen serologische Spezialuntersuchungen, wenn überhaupt notwendig, je nach klinischem Kontext und Virusverdacht.
Histopathologie
Es zeigen sich epidermale Veränderungen mit spongiotischer Auflockerung, geringer Exozytose, sekundärer Akanthose sowie umschriebener Hyper(para)keratose. Dermal imponieren recht ausgeprägte perivaskuläre lymphozytäre Infiltrate mit Erythrozytenextravasation, Gefäßdilatation und endothelialer Schwellung bei papillärem Ödem.
Verlauf
Die Hauterscheinungen heilen meist spontan nach 2–3 Wochen, gelegentlich erst nach etwa zwei Monaten ab. Rezidive sind sehr selten.
Therapie
Behandelt wird mit Lotio zinci spirituosa. Glukokortikoide sollten, wenn überhaupt, nur niedrig konzentriert vorübergehend in Creme-Grundlagen angewendet werden.

Keratosis lichenoides chronica

(Kaposi 1895; Nékam 1938; Bureau et al. 1970)
Synonyme
Lichenoide Trikeratose , Kaposi-Bureau-Barrière-Grupper-Syndrom
Epidemiologie
Die Erkrankung ist sehr selten und tritt bei Männern wahrscheinlich häufiger auf (2:1).
Ätiopathogenese
Sie ist nicht bekannt. Als mögliche Auslöser werden Infektionen (Hepatitiden, Tuberkulose), Lymphome, Glomerulonephritis und Traumen diskutiert.
Klinik
Die sehr seltene, chronisch-progrediente Dermatose betrifft meist ältere Männer, obwohl einzelne Patienten in die Jugend oder Kindheit zurückreichende Anamnesen haben. Meist ist der Primärherd, von welchem aus die Erkrankung sich ausbreitet, an einer Extremität lokalisiert (Abb. 15).
Nebeneinander kommen drei Morphen vor: keratotische lichenoide Papeln, psoriasiform schuppende Herde und, ganz wesentlich, striäre bis plaqueartige Keratosen. Seltener sind Rötung und Keratosen im Gesicht, die an seborrhoisches Ekzem oder Lupus erythematodes erinnern. Daneben werden palmoplantare oder genitale Herde, Nagel- und aphthoide Mundschleimhautveränderungen beobachtet. Blepharitis und Keratokonjunktivitis können zur Vernarbung und Erblindung führen.
Histopathologie
Die Papeln zeigen eine an Lichen ruber erinnernde Akanthose mit wechselnder Hypergranulose. Die Hyperparakeratose dringt stellenweise in das Korium ein (in cutem penetrans). Auch follikuläre Keratose sowie Exozytose mit Mikroabszessen, die an Psoriasis erinnern, werden gesehen. Im Korium befinden sich ein bandartiges lichenoides Infiltrat, Civatte-Körperchen (zytoide Körperchen, abgestorbenen Keratinozyten entsprechend) und Melanophagen. Meist werden mehrere Biopsien zur Etablierung der Diagnose gebraucht.
Differenzialdiagnose
Morbus Reiter, Psoriasis vulgaris, Dyskeratosis follicularis (Darier), Lichen ruber, Pityriasis rubra pilaris, Lupus erythematodes, Lichen ruber verrucosus sind zu unterscheiden.
Therapie
Sie ist schwierig, PUVA und Acitretin im Sinne der RePUVA-Therapie können versucht werden. Alternativ kommen die UVB-, UVA1-Therapie und auch die PDT in Betracht. Neuerdings wurde über Erfolge mit topischer Calcipotriol-Therapie berichtet.
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Lichen ruber
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