Schwere kutane Arzneimittelreaktionen

Zum klinischen Spektrum schwerer kutaner Arzneimittelreaktionen zählen Erythema exsudativum multiforme majus (EEM), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und die toxisch epidermale Nekrolyse (TEN). Insgesamt sind diese Krankheitsbilder selten (1–2/1 Mio./Jahr) und betreffen typischerweise Haut und Schleimhäute. Alle drei Erkrankungen unterscheiden sich durch das Ausmaß der Epidermolyse, wobei das Erythema exsudativum multiforme majus die mildere Verlaufsvariante und die toxisch epidermale Nekrolyse die Maximalvariante dieser kutanen Arzneiexantheme darstellen. Charakteristisch ist initial eine besondere Empfindlichkeit der Schleimhäute mit Einblutungen, Rötung und einer mehr oder weniger ausgeprägten Epidermolyse. In erster Linie sind Medikamente wie Allopurinol, Trimethoprim-Sulfamethoxazol, weitere Sulfonamide, Aminopenicilline, Cephalosporine, Chinolone, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und nichtsteroidale Antiphlogistika die Ursachen dieser Krankheitsbilder. Darüber hinaus spielen vermutlich aber auch Infektionen, zum Beispiel durch Mycoplasma pneumoniae und Viren der Herpesgruppe, eine ätiologische Rolle.

(Hebra 1866; Stevens und Johnson 1922; Lyell 1956)

Im Jahr 1866 beschrieb von Hebra in seinem Atlas das Erythema multiforme beziehungsweise Erythema exsudativum multiforme als eigenständiges Krankheitsbild. Das Stevens-Johnson-Syndrom wurde erstmals 1922 als ein akutes mukokutanes Syndrom mit eitriger Konjunktivitis, schwerer Stomatitis sowie ausgeprägter mukosaler Nekrose definiert. Lyell beschrieb 1956 vier Patienten mit einem Exanthem, das durch eine flächenhafte Ablösung der Haut bedingt war, das er entsprechend toxisch epidermale Nekrolyse nannte (früher als Lyell-Syndrom bekannt). Erst nach der Beschreibung weiterer solcher Fälle zeigte sich, dass diese Entität durch bestimmte Medikamente bedingt ist.

Stevens-Johnson-Syndrom und toxisch epidermale Nekrolyse sind insgesamt selten mit einer Inzidenz von etwa 1,8 Fällen/1 Mio. Einwohner/Jahr in Westdeutschland im Jahr 1996 oder 1,9 Fällen pro 1 Mio. Einwohner/Jahr in den USA; eine geringere Inzidenzrate wurde in Singapur beschrieben. Bestimmte Infektionserkrankungen sind additive Risikofaktoren, insbesondere die HIV-Infektion, die zu einem ungefähr 1000-fach höheren Risiko gegenüber der Allgemeinpopulation führt. Faktoren wie regionale Unterschiede bei der Verschreibung bestimmter Medikamente, ethnischer Hintergrund der Patienten (HLA-Faktoren, Polymorphismen fremdstoffmetabolisierender Leberenzyme) sowie gleichzeitiges Auftreten von Tumorerkrankungen oder Bestrahlungsbehandlungen sind weitere Risikofaktoren.

Eine hereditäre Disposition zu schweren Arzneimittelreaktionen ist wahrscheinlich gegeben, das Zusammenspiel verschiedener genetischer Faktoren aber komplex. Eine Studie an chinesischen Patienten zeigte eine deutliche Assoziation des durch Carbamazepin induzierten Stevens-Johnson-Syndroms mit HLA-B*1502; diese Assoziation fand sich auch bei Thai-Patienten. In der europäischen RegiSCAR-Studie konnte die Assoziation mit HLA-B*1502 jedoch nicht bestätigt werden, dagegen fand sich hier eine Assoziation mit dem HLA Klasse I-Allel, HLA-A*3101. Eine zweite, starke immungenetische Assoziation des durch Allopurinol induzierten Stevens-Johnson-Syndroms oder der toxisch epidermalen Nekrolyse besteht mit dem Allel HLA-B*5801; diese Assoziation findet sich bei Han Chinesen, Japanern, Thai und Europäern.

Die Pathogenese des Erythema exsudativum multiforme majus, Stevens-Johnson-Syndrom und der toxisch epidermalen Nekrolyse ist komplex und nicht vollständig verstanden. Pathologisch bedeutsam ist die flächenhafte Apoptose epidermaler Keratinozyten, welche die klinisch charakteristische Epidermolyse bedingt. Von zentraler pathogenetischer Bedeutung sind vermutlich CD8⁺ zytotoxische T-Lymphozyten, die in den frühen Phasen der Erkrankung das epidermale Entzündungsinfiltrat ausmachen und sich auch später in der Blasenflüssigkeit finden. Ex-vivo-Untersuchungen zeigten, dass CLA⁺ CD8⁺-T-Zellen eine arzneimittelspezifische zytotoxische Aktivität gegenüber epidermalen Keratinozyten entwickeln, diese ist Granzym-B-abhängig. Die Blasenflüssigkeiten enthalten hohe Konzentrationen von Granulysin. Dieser zytotoxische Mediator von T-Zellen führt bei intradermaler Injektion in Versuchstiere ebenso zu Blasen.

Darüber hinaus spielen der Todesrezeptor Fas-Ligand (FasL) auf epidermalen Keratinozyten und sein spezifisches Bindungsmolekül, Fas, bei der Induktion einer Apoptose eine entscheidende Rolle. Löslicher FasL findet sich in erhöhter Konzentration auch im Serum von Patienten mit schweren Arzneimittelreaktionen.

Weitere pro-apoptotische Faktoren bei der toxisch epidermalen Nekrolyse sind die Zytokine TNF-α und IFN-γ. Annexin A1 fördert die Apoptose epidermaler Keratinozyten über den Formyl-Peptid-Rezeptor 1. Kürzlich wurden erhöhte Konzentrationen von miR-18a-5p in der Haut von Patienten mit toxisch epidermaler Nekrolyse nachgewiesen. miR-18a-5p hemmt die Expression von B-Zell-Lymphom/Leukämie-2-ähnlichem Protein 10, das anti-apoptotisch wirkt.

Aufgrund dieser Evidenzen spricht vieles dafür, dass CD8⁺ zytotoxische T-Zellen und die Interaktion von Fas-FasL als zentrale Ereignisse in der Pathogenese schwerer Arzneimittelreaktionen zu sehen sind. Autoimmunphänomene wurden darüber hinaus bei dem Erythema exsudativum majus beschrieben; bei einzelnen Patienten fanden sich IgG-Autoantikörper gegen Desmoplakin, die im Tiermodell zu Blasen führten. Diese Antikörper finden sich ansonsten beim paraneoplastischen Pemphigus.

Größere Studien in Europa und Israel zeigen, dass Allopurinol in einer Mindesttagesdosis von 200 mg die Hauptursache medikamentös bedingter schwerer Exantheme ist. Aufgrund der Daten einer multizentrischen Fallkontrollstudie in Frankreich, Deutschland, Italien und Portugal erstellten Roujeau et al. eine Liste der Medikamente, die Hauptursache eines Stevens-Johnson-Syndroms beziehungsweise der toxisch epidermalen Nekrolyse sind:

Bei langfristig eingenommenen Medikamenten liegen Antikonvulsiva (Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Valproinsäure, Lamotrigin) sowie nichtsteroidale Antiphlogistika des Oxicam-Typs an der Spitze (Übersicht).

Entsprechend der Klassifikation von Bastuj-Garin et al. werden Erythema exsudativum multiforme majus, Stevens-Johnson-Syndrom und toxisch epidermale Nekrolyse als eine Entität verstanden, die sich allein aufgrund der Ausdehnung der Hautbeteiligung voneinander unterschieden (Tab. 1). Das in dieser Klassifikation bei einer Hautbeteiligung von 10–30 % vorgeschlagene Stevens-Johnson-Syndrom/toxisch epidermale Nekrolyse-Überlappungssyndrom ist für Kliniker hinsichtlich des therapeutischen Vorgehens unbefriedigend, da es sich in Bezug auf das allgemeine Konzept nicht wesentlich von dem der toxisch epidermalen Nekrolyse unterscheidet (Tab. 1).

Das Erythema exsudativum majus zeigt typischerweise an den Extremitäten streckseitig betonte kokardenartige Erytheme (Abb. 1), die im Gegensatz zum Stevens-Johnson-Syndrom und der toxisch epidermalen Nekrolyse meist eine infiltrative Komponente aufweisen (Tab. 1). Daneben finden sich auch kokardenförmige Erytheme am Stamm, die weniger als 10 % der Körperoberfläche betreffen. Hoch charakteristisch ist ferner eine Beteiligung der Lippen- und Mundschleimhaut, seltener auch der Konjunktiven, Nasenschleimhaut und der anogenitalen Schleimhaut. Das Fuchs-Syndrom (1876) ist eine klinische Variante des Erythema exsudativum multiforme majus mit ausschließlicher Beteiligung von Konjunktiven und Mundschleimhaut (Abb. 2).

Die Initialphase der toxisch epidermalen Nekrolyse und des Stevens-Johnson-Syndroms ist häufig unspezifisch und beinhaltet Allgemeinsymptome wie Fieber, Brennen der Augen und Lichtempfindlichkeit sowie Schluckbeschwerden. Diese Symptome gehen den Hautveränderungen in der Regel einige Tage voraus. Typischerweise finden sich erste Erytheme am Oberkörper, dem Gesicht sowie an den Händen und Füßen. Eine Beteiligung der Schleimhäute zeigt sich häufig an der Mund- und Genitalschleimhaut sowie den Konjunktiven (Abb. 3 und 4), später auch an den tieferen Atemwegen sowie im Gastrointestinaltrakt. Eine okuläre Beteiligung ist bei Krankheitsbeginn häufig und kann von akuter Konjunktivitis über Lidödeme, konjunktivaler Injektion bis zu Hornhauterosionen oder -ulzerationen reichen. An der Haut finden sich meist erythematöse, zum Teil livide Maculae mit mehr oder weniger ausgeprägter Infiltration. Später entwickeln sich großflächige Erosionen aufgrund der spontan einsetzenden Epidermolyse. Charakteristisch ist das positive Nikolski-Phänomen 1, das heißt das Auslösen einer Epidermolyse durch tangentiale Verschiebung klinisch gesund erscheinender Haut in Nachbarschaft der Hauterosionen (Abb. 5). Das Nikolski-Phänomen 1 ist nicht spezifisch für bullöse Arzneiexantheme, sondern findet sich auch beim Pemphigus. Prognostisch ist das Ausmaß der Epidermolyse bedeutsam.

Die Folgeschäden der ausgedehnten Epidermolyse sind zum Teil beträchtlich. Bei vielen Patienten finden sich postinflammatorische Hypo- und Hyperpigmentierungen der Haut, Nageldystrophien sowie okuläre Komplikationen wie Symblephara und Erblindung; gerade die Augenbeteiligung kann bei Patienten mit toxisch epidermaler Nekrolyse in 50 % der Fälle zu permanenten Restschäden führen. Postinflammatorische Strikturen können an alle Schleimhäuten, so an der Mundschleimhaut und dem Ösophagus, auftreten, in geringerem Ausmaß auch am Respirationsorgan und der Genitalschleimhaut.

Die Diagnose wird neben der Klinik durch die histologische Untersuchung (möglichst im Schnellschnittverfahren) einer Biopsie gestellt. Hier zeigt sich typischerweise beim Stevens-Johnson-Syndrom und der toxisch epidermalen Nekrolyse eine komplette epidermale Nekrolyse, die durch die Apoptose epidermaler Keratinozyten bedingt ist. Differenzialdiagnostisch müssen eine lineare IgA-Dermatose und ein paraneoplastischer Pemphigus sowie weitere bullöse Autoimmundermatosen, das DRESS-Syndrom, multiple fixe Arzneimittelexantheme sowie das Staphyloccocal Scalded Skin Syndrome (SSSS, Synonyme: Dermatitis exfoliativa neonatorum Ritter von Rittershain, Staphylogenes Lyell-Syndrom, Syndrom der verbrühten Haut, Subkorneales Staphylokokken-Schäl-Syndrom) ausgeschlossen werden (Tab. 2). Mittlerweile wurden einige Fälle eines medikamentös induzierten Pemphigus oder einer linearen IgA-Dermatose beschrieben; hier sind häufig Antibiotika (Makrolide, Vancomycin und Cephalosporine) die Auslöser.

Aufgrund der hohen Mortalität ist es wichtig, dass Patienten mit Verdacht auf toxisch epidermale Nekrolyse oder Stevens-Johnson-Syndrom möglichst frühzeitig diagnostiziert werden. Anhand des SCORTEN-Score lässt sich die Prognose dieser Krankheitsbilder prädiktiv abschätzen; dies ist essenziell für die Gesamtplanung des Behandlungskonzepts, zum Beispiel die Einleitung einer intensivmedizinischen Versorgung wie bei Verbrennungspatienten (Tab. 3). Fujita und Mitarbeiter zeigten in einem kleinen Patientenkollektiv, dass der Nachweis erhöhter Granulysin-Serumspiegel als prognostischer Marker für das Auftreten schwerer Arzneireaktionen dienen könnte.

Stevens-Johnson-Syndrom und toxisch epidermale Nekrolyse sind schwere, mit hoher Letalität behaftete kutane Arzneimittelreaktionen. Die durchschnittliche Mortalität liegt bei 1–5 % (Stevens-Johnson-Syndrom) sowie 25–35 % (toxisch epidermale Nekrolyse). Derzeit ist der SCORTEN-Score der einzige allgemein akzeptierte Parameter, der verlässliche Aussagen über die Prognose des individuellen Patienten erlaubt, basierend auf Alter, begleitender Tumorerkrankung, Tachykardie, initialem Ausmaß der Hautbeteiligung, Serum-Harnstoff, Serum-Glukose und Bikarbonat-Konzentration im Serum (Tab. 3). Mehr als 50 % der Patienten mit toxisch epidermaler Nekrolyse erleiden Langzeitschäden. Hierzu gehört die Bildung von Symblephara und Ektropium am Auge, Narben an der Haut, Strikturen an den Schleimhäuten wie Phimose und vaginale Synechien, Nageldystrophien und diffuser Haarverlust.

In der Akutphase schwerer bullöser Arzneimittelreaktionen ist es das Ziel, das auslösende Medikament zu identifizieren, eine supportive, multimodale Therapie einzuleiten und Folgeschäden zu vermeiden. Das sofortige Absetzen des auslösenden Medikaments hat die höchste Priorität; oft wurde es bereits 1–4 Wochen vor Auftreten erster Hautveränderungen verabreicht. Oberstes Ziel ist die Aufrechterhaltung des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts. Erosive Areale werden in der Regel konservativ behandelt unter Vermeidung invasiver Maßnahmen wie dem forcierten Débridement epidermolytischer Hautareale. Ferner sollten nichtadhäsive Wundauflagen verwendet werden und die topisch angewendeten Grundlagen keine Antibiotika enthalten. Die Prognose und davon abhängige Notwendigkeit einer intensivmedizinischen Betreuung sollten mittels SCORTEN-Score festgelegt werden (Tab. 3). Patienten mit einem SCORTEN >3 benötigen eine Infrastruktur wie Verbrennungspatienten. Multizentrische Studien aus den USA zeigen, dass Patienten mit toxisch epidermaler Nekrolyse, die in spezialisierte Verbrennungseinheiten innerhalb von 7 Tagen nach Diagnose eingeliefert wurden, die besten Überlebenschancen hatten. Als Hauptrisikofaktoren wurden bakterielle Sepsis, fortgeschrittenes Lebensalter sowie das Ausmaß der Hautbeteiligung identifiziert.

Derzeit gibt es keine kontrollierten klinischen Studien, welche die Definition eines Standards für die Behandlung schwerer bullöser Arzneiexantheme erlauben. Verschiedene, aufgrund meist retrospektiver Studien und den Erfahrungen der klinischen Praxis ermittelte Behandlungsmodalitäten sind im Folgenden aufgeführt.

Diese werden seit den frühen 1990er-Jahren als Therapie der Wahl eingesetzt. Retrospektive Studien zeigen aber keinen eindeutigen therapeutischen Effekt. Eine retrospektive Monocenter-Studie legt nahe, dass eine kurzzeitige Puls-Therapie mit hochdosierten Glukokortikoiden möglicherweise einen therapeutischen Nutzen bei der toxisch epidermalen Nekrolyse besitzt.

Der Nachweis hoher Konzentrationen des löslichen Fas-Liganden, FasL, in Serum und Blasenflüssigkeit von Patienten mit toxisch epidermaler Nekrolyse führte zum Einsatz von intravenösen Immunglobulinen, die anti-Fas IgG enthalten. Viard et al. konnten ex vivo und auch an Patienten mit toxisch epidermaler Nekrolyse zeigen, dass intravenöse Immunglobuline durch Fas-Blockade das Auftreten Fas-FasL-induzierter Apoptose verhinderten. Die klinische Wirksamkeit intravenöser Immunglobuline bei der toxisch epidermalen Nekrolyse wurde mittlerweile in verschiedenen Fallserien und zwölf nicht kontrollierten klinischen Studien untersucht. Hierbei zeigte sich bei neun Studien eine gute klinische Wirksamkeit und exzellente Verträglichkeit. Vor Durchführung einer Therapie mit hochdosierten Immunglobulinen sollten eine Nieren- oder Herzinsuffizienz, eine selektive IgA-Defizienz sowie thromboembolische Risiken ausgeschlossen werden. Aufgrund der derzeitigen Datenlage lautet die Empfehlung, intravenöse Immunglobuline in einer Dosis von 3 g/kg Körpergewicht über 3–4 Tage verteilt i.v. zu verabreichen.

Ciclosporin A und Cyclophosphamid wurden bislang in Fallserien bei der toxisch epidermalen Nekrolyse eingesetzt. Hier zeigte sich eine höhere Überlebensrate im Vergleich zur Kontrollgruppe, es fehlen jedoch größere prospektive Studien, um die Wirksamkeit definitiv zu bestätigen. In einer aktuell publizierten Phase-II-Studie mit Ciclosporin (3 mg/kg/Tag) über einen Monat bei 29 Patienten mit Stevens-Johnson-Syndrom oder toxisch epidermaler Nekrolyse zeigte sich eine geringere Ausprägung der Epidermolyse und bessere Prognose, als aufgrund der Klassifikation der Patienten mittels SCORTEN-Score zu erwarten gewesen wäre.

Der Tumornekrosefaktor-Blocker Thalidomid wurde in einer doppelblinden, randomisierten, plazebokontrollierten Studie bei der toxisch epidermalen Nekrolyse eingesetzt. In dieser Studie zeigten die mit Thalidomid behandelten Patienten aber einen schlechteren Verlauf, sodass Thalidomid bei schweren Arzneiexanthemen nicht empfohlen wird. Dagegen erscheint der Einsatz von Biologika, die spezifisch Tumornekrosefaktor-α blockieren, Erfolg versprechend, beispielsweise die einmalige Gabe des chimären Anti-Tumornekrosefaktor-α-Antikörpers Infliximab (5 mg/kg). Bei einem Patienten mit initialer toxisch epidermaler Nekrolyse führte die Gabe des löslichen Tumornekrosefaktor-Rezeptors Etanercept (25 mg an den Tagen 4 und 8) innerhalb von 24 h zu einem Sistieren der Epidermolyse. Aufgrund der derzeitigen Datenlage ist es aber noch nicht möglich, eine allgemeine Schlussfolgerung zu ziehen.

Plasmapherese und Plasmaaustauschverfahren wurden bereits bei Stevens-Johnson-Syndrom und toxisch epidermaler Nekrolyse therapeutisch eingesetzt. Es gibt einzelne retrospektive Studien, die keine eindeutigen Vorteile dieser Verfahren gegenüber der alleinigen Therapie mit Glukokortikoiden zeigen.