Braun-Falco's Dermatologie, Venerologie und Allergologie
Autoren
Nicolas Hunzelmann und Thomas Krieg

Sklerodermie

Bei den Sklerodermien handelt es sich um eine heterogene Gruppe chronisch-entzündlicher fibrosierender Erkrankungen unbekannter Ätiologie. Die zirkumskripte Sklerodermie betrifft vornehmlich umschriebene Hautareale, kann aber abhängig vom Subtyp auch hautnahe Strukturen wie Fettgewebe, Muskeln, Gelenke und Knochen befallen. Bei der systemischen Sklerodermie/Sklerose wird die Fibrose der Haut von einer sehr unterschiedlich ausgeprägten Beteiligung innerer Organe (Gastrointestinaltrakt, Lunge, Herz, Niere) sowie der Muskulatur und Gelenke begleitet. Es handelt sich um zwei eigenständige Krankheitsbilder. Hiervon abzugrenzen ist das weite Spektrum der Sklerodermie-ähnlichen Erkrankungen oder Pseudosklerodermien.

Einführung

Es handelt sich um chronische Erkrankungen unbekannter Ätiologie, bei denen es nach einer entzündlichen Phase zur Fibrose/Sklerose, das heißt einer bindegewebigen Verhärtung umschriebener Hautareale oder zur generalisierten Sklerose der Haut unter Beteiligung innerer Organe kommt. Die Prognose der erstgenannten Erkrankung ist in den meisten Fällen günstig, die der zweiten Form ernst. Trotz Gemeinsamkeiten des histologischen Bildes ergibt sich daher wegen der gänzlich unterschiedlichen Ausbreitung, Verläufe und Prognose die Notwendigkeit, zwei komplett eigenständige Krankheiten voneinander abzugrenzen:
Hautveränderungen, die das Bild einer Sklerodermie weitgehend nachahmen, jedoch eine geklärte, andersartige Ätiologie aufweisen, werden als Pseudosklerodermien oder sklerodermieartige Syndrome abgegrenzt. Umschriebene sklerosierende Hautveränderungen, die jedoch nicht mit einer Sklerodermie verwechselt werden können, werden als sklerodermiforme Hautveränderungen beschrieben; Beispiel ist das sklerodermiforme Basaliom.
Zirkumskripte und systemische Sklerodermie sind zwei eigenständige, voneinander unabhängige Erkrankungen.

Zirkumskripte Sklerodermie

Synonyme
Sclerodermia circumscripta , lokalisierte Sklerodermie, Morphea
Epidemiologie
Die Erkrankung ist relativ selten. Das Verhältnis von Frauen und Männern ist 2:1–3:1. Am häufigsten sind jüngere Erwachsene (20–40 Jahre) betroffen; etwa 15 % der Patienten sind Kinder bis zu 10 Jahren.
Ätiopathogenese
Die Ursache ist unbekannt. In Einzelfällen wurden Traumen als auslösende Faktoren angeschuldigt. Genetische, immunologische, hormonelle, infektiöse, toxische, neurogene oder vaskulär wirksam werdende Faktoren wurden diskutiert, sind aber nicht bewiesen. Auch die Vermutung, dass Borrelia burgdorferi, zumindest in einigen Fällen, als ätiologisches Agens in Betracht kommt (erhöhte Antikörpertiter, Nachweis von Borrelia burgdorferi in erkrankter Haut), hat sich nicht bestätigt.

Klinische Varianten der zirkumskripten Sklerodermie

Klinik
Ein zirkumskripter Sklerodermieherd beginnt mit einer fleckförmigen, sich allseitig ausdehnenden, mäßig entzündlichen Rötung. Bald bildet sich im Zentrum des Herdes unter Schwund des Erythems eine langsam wachsende, gelblich-weißliche harte Platte aus. Es entsteht eine scheibenartige, an der Oberfläche spiegelnde, mit der Unterlage verbackene elfenbeinfarbene Verhärtung der Haut, die ringförmig von einem blauvioletten oder fliederfarbenen Erythem umgeben ist, dem lilac ring (Abb. 1). Die Verhärtungen sind oft irreversibel. Nach längerem Bestand kann sich aber auch unter Verlust von Haaren und Talgdrüsen eine Atrophie ausbilden, wobei Pigmentveränderungen (Hyper- und Depigmentierungen) innerhalb der Herde auftreten. Alle Laborwerte sind in der Regel unauffällig. Antinukleäre Antikörper können besonders bei linearer und disseminierter zirkumskripter Sklerodermie vorkommen.
Wechselnde Größe und Form der sklerotischen Bindegewebeverhärtung und wechselnder Sitz der pathologischen Veränderungen in den verschiedenen Etagen der Haut lassen klinisch verschiedene Formen unterscheiden (Tab. 1).
Tab. 1
Klassifikation der zirkumskripten Sklerodermie
Typ
Erkrankung
Limitierte Form
Morphea (Plaque-Typ)
Morphea guttata
Atrophodermia Pasini-Pierini
Generalisierte Form
Generalisierte zirkumskripte Sklerodermie (Befall von mindestens drei anatomischen Arealen)
Disabling pansclerotic morphea (schwer verlaufende Sonderform)
Eosinophile Fasziitis (Sonderform mit führendem Befall der Faszie)
Lineare Form
Lineare zirkumskripte Sklerodermie (meist Befall der Extremitäten)
Lineare zirkumskripte Sklerodermie vom Typ en coup de sabre
Progressive faziale Hemiatrophie (Synonym: Parry-Romberg-Syndrom)
Tiefe Form
 
Gemischte Form
Vor allem im Kindesalter lineare ZS und Morphea; lineare zirkumskripte Sklerodermie (ZS) und generalisierte ZS (herdförmige zirkumskripte Sklerodermie, und vor allem im Kindesalter lineare ZS; Morphea, innere ZS und generalisierte ZS)

Morphea, Plaque-Typ

Hier findet man einen oder mehrere 1–10 cm große Herde. Prädilektionsstelle sind der Rumpf, die submammäre Region und Hüft-/Inguinalregion. Gehäuft wurde die Koexistenz eines genitalen Lichen sclerosus beobachtet.

Morphea guttata

Die Morphea guttata (kleinfleckige zirkumskripte Sklerodermie) ist durch eine rumpfbetonte Aussaat von gelblich-weißlichen, oberflächlich glänzenden sklerotischen Herdchen mit Randbegrenzung durch einen feinen lilac ring gekennzeichnet. Die klinische Abgrenzung gegenüber Lichen sclerosus et atrophicus kann schwierig sein. Stets fehlen aber follikuläre Hyperkeratosen.

Atrophodermia Pasini-Pierini

(Pasini 1923; Pierini und Vivoli 1936)
Synonym
Atrophodermia idiopathica et progressiva
Die Atrophodermia Pasini-Pierini (erythematöse zirkumskripte Sklerodermie) Form ist relativ selten. Dabei entwickelt sich meist in mehreren rundlichen oder ovalen Herden von 1–2 cm Größe und darüber lediglich ein violettfarbenes Erythem: lilac ring. Prädilektionsstelle ist der Rumpf. Die Sklerosierung der Herde bleibt ganz aus oder ist nur sehr geringfügig. Schließlich wird die Haut in den gut abgegrenzten Herden leicht atrophisch und sinkt kahnartig unter das Hautniveau ein. Es handelt sich um eine ganz oberflächlich in der Dermis lokalisierte zirkumskripte Sklerodermie. Nicht selten tritt diese Form gemeinsam mit einer herdförmigen zirkumskripten Sklerodermie in Erscheinung.

Generalisierte Form der zirkumskripten Sklerodermie

Die generalisierte Form der zirkumskripten Sklerodermie (Morphea generalisata) liegt vor, wenn mindestens drei verschiedene Lokalisationen betroffen sind. (Abb. 2). Atemexkursionen und Bewegungsfähigkeit der Extremitäten können deutlich eingeschränkt sein. Bei dieser Form wurde gehäuft die Koexistenz eines genitalen Lichen sclerosus berichtet.

Disabling pansclerotic morphea

(Diaz-Perez et al. 1980)
Bei der disabling pansclerotic morphea handelt sich um eine extrem seltene und schwere Krankheit durch Kombination von linearer und disseminierter zirkumskripter Sklerodermie. Der ausgedehnte, fortschreitende Befall führt häufig zu schweren Kontrakturen und schlecht heilenden, teils großflächigen Ulzerationen (Abb. 3).

Lineare zirkumskripte Sklerodermie

Die lineare zirkumskripte Sklerodermie ist die mit Abstand häufigste Form im Kindesalter und kommt in zwei Varianten vor:
Sclerodermie en coup de sabre
Diese nicht seltene Sonderform der bandförmigen zirkumskripten Sklerodermie entwickelt sich frontoparietal meist paramedian von den Augenbrauen bis in die behaarte Kopfhaut hinein, in der es zu einer permanenten Alopezie kommt. Manchmal findet man eine rinnenförmige Atrophie des darunter liegenden Knochens, sodass insgesamt der Aspekt eines Zustandes nach Säbelhieb (coup de sabre) entsteht (Abb. 4). Doppelseitigkeit kommt extrem selten vor. Nicht selten werden Veränderungen im ZNS (CT, NMR) beschrieben. Neurologische/ophthalmologische Symptome werden beobachtet. Bei mehr seitlichem Sitz am Kopf oder am Kinn kann ein Bild resultieren, das an die Hemiatrophia faciei progressiva erinnert.
Lineare zirkumskripte Sklerodermie der Extremitäten
Hier treten manchmal lineare, bandförmige oder auch systematisierte Herde mit Verlauf in Längsrichtung auf. Diese können als derbe sklerotische Streifen über Gelenke hinwegziehen und zur Bewegungseinschränkung führen (dermatogene Kontrakturen) (Abb. 5). Bei Kindern kann sich in den betroffenen Hautbereichen eine zum Teil ausgeprägte Muskel- oder Knochenatrophie entwickeln, ebenso wird in bis zu 50 % eine entzündliche Gelenkbeteiligung beobachtet.

Progressive faziale Hemiatrophie

(Parry 1825; von Romberg 1846)
Synonyme
Hemiatrophia faciei, Parry-Romberg-Syndrom
Die progressive faziale Hemiatrophie ist charakterisiert durch eine primär atrophische Umwandlung der betroffenen subkutanen Gewebsmuskel und Knochen (Abb. 6). Eine Fibrose wird nur selten beobachtet. Die Erkrankung tritt häufig im Jugend- und Kindesalter im Kopfbereich auf und betrifft Wangenmuskulatur, Knochen und Zunge, wodurch im Verlauf eine zum Teil ausgeprägte Asymmetrie des Gesichts entsteht. Eine Beteiligung des zentralen Nervensystems wird beobachtet, ebenso relativ häufig eine Koinzidenz mit einer linearen zirkumskripten Sklerodermie vom Typ en coup de sabre.

Noduläre zirkumskripte Sklerodermie

Bei dieser seltenen Variante zeigen sich an Keloide erinnernde knotige Herde, daher auch die Bezeichnung Keloidmorphea. Koinzidenz mit typischen Herden von zirkumskripter Sklerodermie kommt vor und ist für die Diagnose hilfreich. Histologisch findet sich, anders als beim Keloid, eine normale Elastika.

Tiefe Form der zirkumskripten Sklerodermie (Morphea profunda)

Die tiefe Form der zirkumskripten Sklerodermie (Morphea profunda) ist dadurch charakterisiert, dass bevorzugt tiefere Anteile des Bindegewebes wie Subkutis und Faszie Sitz der Sklerosierung sind. Daher fehlt an der Hautoberfläche das fliederfarbene Erythem des lilac ring. Klinisch sieht man häufig symmetrisch an den Extremitäten auftretende knotige, strangförmige oder keloidartige Hautveränderungen, die zu Einziehungen führen.

Zirkumskripte Sklerodermie der Faszie

Die zirkumskripte Sklerodermie der Faszie (Sklerofaszie) kann als eine zirkumskripte Sklerodermie mit Sitz der Krankheitsveränderungen im Bindegewebe der Faszien herausgestellt werden. Bevorzugte Lokalisation sind die Faszien in den Sehnenscheiden der Unterarmbeugeseiten. Durch Schrumpfung und Einmauerung von Muskulatur und Sehnen führt diese Form schließlich zur dermatogenen Fixierung der Gelenke. Auch die Symptomatik eines Karpaltunnelsyndroms kann resultieren.

Diagnose und Therapie der zirkumskripten Sklerodermie

Differenzialdiagnose
Hier sind andere sklerosierende Hauterkrankungen, wie die eosinophile Fasziitis (Abschn. 3), beginnende systemische Sklerodermie (Abschn. 4) sowie Pseudosklerodermien und der Lichen sclerosus et atrophicus, zu nennen. Überlappungen mit einem Lichen sclerosus et atrophicus, insbesondere mit Beteiligung der Genitalschleimhaut, werden häufiger beobachtet.
Histopathologie
Frühveränderungen sind ein dichtes, vorwiegend lymphozytäres, entzündliches Infiltrat, das die Gefäße des oberflächlichen und tiefen Plexus umgibt, eine ödematöse Verquellung der Kollagenfaserbündel und oft eine septale Pannikulitis mit Lymphozyten, Plasmazellen und Eosinophilen. Aus dieser entzündlichen Phase entwickelt sich das sklerotische Stadium, in dem sich das dermale Bindegewebe auf Kosten des subkutanen Fettgewebes ausbreitet. Die Entzündungszellen verschwinden, Fibroblasten sind nur noch spärlich zwischen den meist parallel zur Hautoberfläche angeordneten homogenisierten und verbreiterten Kollagenfaserbündeln nachweisbar. Die Gefäße werden zu Schlitzen verengt, die Adnexe atrophieren. Haarfollikel und Talgdrüsen schwinden fast völlig; lediglich die Mm. arrectores pilorum bleiben übrig. Ekkrine Schweißdrüsen liegen eingemauert in dem hyalin-sklerotischen Korium. Die elastischen Fasern bleiben weitgehend erhalten. An den kleinen Gefäßen wurden Endothelverdickung und Fenestration, ferner Verdickung der Basalmembran beschrieben.
Labor
Die Werte liegen im Allgemeinen im Normbereich. Eosinophilie kann vorkommen. Erhöhte antinukleäre Antikörpertiter ohne weitere Spezifität sind hauptsächlich bei linearer zirkumskripter Sklerodermie beschrieben.
Verlauf
Die Intensität der Erkrankung ist unterschiedlich und unberechenbar. In der Regel kommt sie aber spontan zum Stillstand, und der lilac ring als Zeichen entzündlicher Aktivität verschwindet. Auch die Sklerose kann sich zurückbilden. Angaben der mittleren Erkrankungsdauer liegen bei 1,5–4 Jahren für die herdförmige, bei 5 Jahren für die lineare zirkumskripte Sklerodermie. Verläufe von mehr als 10 Jahren Dauer sind aber möglich. Folgekrankheiten wie sekundäre Hyperpigmentierung, Kalzinose, Kontrakturen oder faziale Hemiatrophie bilden sich allenfalls nur langsam zurück.
Die quoad vitam gute Prognose wird durch bleibende Atrophieherde, mögliche Deformierungen der Haut und funktionelle Behinderungen der Gelenkbeweglichkeit getrübt. Manchmal entstehen trophische, schlecht heilende Ulzera in alten Sklerodermieherden, besonders an den Unterschenkeln. Koexistenz mit systemischer Sklerodermie oder Übergänge in diese prognostisch ungünstige Form wurden lediglich in Einzelfällen bei disseminierter oder generalisierter zirkumskripter Sklerodermie beschrieben. Myositische Veränderungen im erkrankten Areal sind dagegen besonders bei Lokalisation der Herde an den Extremitäten häufiger zu beobachten.
Therapie
Bei Patienten mit limitiertem Hautbefall ist in der Regel eine äußerliche Therapie ausreichend. Bei Patienten mit schwerem Hautbefall oder extrakutanem (Subkutis, Faszie, Muskulatur, Gelenke) Befall sollte eine systemische Therapie erwogen werden.
Topisch
Glukokortikoide können in Salbenform, auch unter Okklusivverband, angewendet werden. Intraläsionale Injektionen von 1:3–1:5 mit Mepivacain verdünnter Triamcinolonacetonid-Kristallsuspensionen können im aktiven Randbereich der linearen Subtypen erwogen werden. Positive Studien liegen weiterhin für den Einsatz von Calcipotriol 0,005 % unter Okklusion beziehungsweise Calcineurin-Inhibitoren vor.
Phototherapie
Eine Reihe von prospektiven Studien spricht für den erfolgreichen Einsatz langwelliger UV-Strahlung für die Behandlung der zirkumskripten Sklerodermie. Hierzu zählen insbesondere die Bade-PUVA-Therapie (Bad- oder Cremetherapie, abhängig von befallener Fläche 2- bis 4-mal pro Woche für 30 Bestrahlungen) oder UVA1-Therapie (50–80 J/cm2 3- bis 5-mal pro Woche, 30–40 Bestrahlungen).
Systemisch
Bei ausgedehntem Hautbefall oder Befall des subkutanen Fettgewebes und der Muskulatur sollte insbesondere in den entzündlichen Stadien auch bei Kindern eine systemische Therapie in Betracht gezogen werden. Der Einsatz von systemischen Glukokortikoiden wird sowohl als Monotherapie (Prednisolon oral 0,5–1,0 mg/kg Körpergewicht täglich) als auch in Kombination insbesondere mit Methotrexat (12,5–25 mg/Woche bei Erwachsenen, 15 mg/m2 KOF, maximal 25 mg/Woche bei Kindern für mindestens 12 Monate) beschrieben.
Physiotherapie
Bei bandartigen Formen an den Extremitäten sind neben der pharmakologischen Therapie Maßnahmen zum Erhalt der Gelenkbeweglichkeit, wie physikalische und krankengymnastische Behandlungen indiziert. Wärmebehandlung, Hautpflege und Massagen können hilfreich sein.

Eosinophile Fasziitis

(Shulman 1974)
Synonyme
Shulman-Syndrom, diffuse Fasziitis mit Eosinophilie
Epidemiologie
Die Erkrankung ist selten, wahrscheinlich überwiegt das männliche Geschlecht.
Ätiopathogenese
Die Ursache ist unbekannt. Anamnestisch werden vorangegangene örtliche Traumen oder allgemeine körperliche Überanstrengung angegeben.
Klinik
Die Erkrankung kann in jedem Lebensalter auftreten, kommt aber meist im mittleren Erwachsenenalter vor. Die eosinophile Fasziitis wird hier separat abgehandelt, obwohl es sich wahrscheinlich nicht um eine Krankheitsentität, sondern um eine Variante der zirkumskripten Sklerodermie handelt (Tab. 1). Ohne Raynaud-Symptomatik entwickelt sich relativ rasch eine teigige, sklerodermiforme Induration meist der Extremitäten, seltener am Stamm. Hände oder Gesicht sind in der Regel nicht betroffen. Die Haut wird hart, wellig (Matratzenphänomen) und ist straff an die darunter liegenden Strukturen gebunden, sodass es in wenigen Wochen zu Kontrakturen kommen kann (Abb. 7). Eine symmetrische Polyarthritis der kleinen Gelenke der Hand oder eine Oligomonarthritis zum Beispiel eines Kniegelenks kann auftreten.
Differenzialdiagnose
Es müssen vor allem systemische Sklerodermie, Eosinophilie-Myalgie-Syndrom und Pseudosklerodermien wie die nephrogene systemische Fibrose abgegrenzt werden.
Histopathologie
In der frühen Phase finden sich dichte Entzündungsinfiltrate von Monozyten, eosinophilen Granulozyten und Plasmazellen am Subkutis-Faszien-Übergang. In der Spätphase findet sich eine zellarme Fibrose mit führendem Befall der Faszie. Nicht selten sind durch direkte Immunfluoreszenz (DIF) an Basalmembran, Blutgefäßen oder diffus im Bindegewebe Immunglobulinablagerungen nachweisbar.
Labor
An Laborwerten fallen im Frühstadium eine Bluteosinophilie (bis 50 %), erhöhte BSG und Hypergammaglobulinämie auf. Antinukleäre Antikörper sind gewöhnlich nicht nachweisbar.
Verlauf
Er ist chronisch, spontane Remission ist jedoch möglich. Die Krankheit spricht meist gut auf Glukokortikoidtherapie und Methotrexat an. Fälle einer Assoziation mit malignen Lymphomen, aplastischer Anämie wurden berichtet.
Therapie
Glukokortikoide werden in mittlerer Dosierung (um 60 mg Prednisonäquivalent/Tag) gegeben mit sehr langsamer Reduktion, häufig in Kombination mit Methotrexat.

Systemische Sklerodermie

(Crusio 1754; Gintrac 1847)
Synonyme
Systemische Sklerose, Sclerodermia diffusa seu progressiva, progressive systemische Sklerodermie, Systemsklerose
Epidemiologie
Die Krankheit ist selten. In den USA beträgt die Morbidität 105/1 Mio. Einwohner, die Zahl der Neuerkrankungen pro Jahr wird mit 3–12/1 Mio. Einwohner, die Mortalität mit 2–4/1 Mio. Einwohner angegeben. Klimatische und geografische Unterschiede sind nicht ausgeprägt. Je nach Typ der Erkrankung können unter anderem Assoziationen mit einem bestimmten HLA-Locus nachgewiesen werden. Mit 3:1–5:1 erkranken Frauen viel häufiger als Männer. Die Krankheitshäufigkeit ist bei Kindern sehr niedrig und steigt mit dem Lebensalter an. In über 80 % der Fälle suchen die Patienten zwischen der 3.–7. Lebensdekade ärztliche Hilfe.
Ätiopathogenese
Obwohl die Ursache der Erkrankung weiterhin ungeklärt ist, weiß man, dass für die Pathogenese der systemischen Sklerodermie drei Bereiche von zentraler Bedeutung sind:
  • Veränderungen der Gefäße
  • Frühe entzündliche Reaktion
  • Später einsetzende Fibrose und Sklerose
Sicher spielt eine genetische Disposition eine große Rolle. Bestimmte Unterformen der systemischen Sklerodermie zeigen eine hohe Korrelation zu definierten HLA-Allelen. In früheren Arbeiten wurde bei diesen Patienten versucht, Chromosomenanomalien nachzuweisen. Auch wurde die Persistenz von fetalen Zellen bei Frauen mit systemischer Sklerodermie für die Induktion einer chronischen Graft-versus-Host-Reaktion und somit für die Auslösung der Erkrankung verantwortlich gemacht. Diese Untersuchungen beziehen sich auf die große Ähnlichkeit der systemischen Sklerodermie mit Veränderungen, die nach Knochenmarktransplantationen und chronischer Graft-versus-Host-Reaktion auftreten.
Potenziell wichtig für die Pathogenese ist eine Reihe von Umweltfaktoren und Chemikalien, die zu sklerodermieartigen Erkrankungen führen können. Hierzu gehören Verunreinigungen von Tryptophan, Substanzen, die für das toxische Ölsyndrom in den 1980er-Jahren in Spanien verantwortlich waren, ferner Vinylchlorid und Silikatstaub.
Die bei der systemischen Sklerodermie regelmäßig auftretenden zirkulierenden Antikörper charakterisieren den Phänotyp, sind genetisch determiniert, deuten auf bestimmte Organbeteiligungen bei solchen Patienten hin und haben somit prognostische Bedeutung. In den letzten Jahren wurde jedoch immer wieder darauf hingewiesen, dass bestimmte Antikörper auch eine funktionelle Bedeutung haben und zu der Pathophysiologie der Erkrankung beitragen können.
Unterschiedliche Störungen der zellulären Immunität wurden immer wieder beschrieben. Charakteristisch ist die in den Anfangsstadien oft sehr ausgeprägte lymphohistiozytäre Entzündung um Blutgefäße, die früh von Endothelzellproliferationen und Gefäßverschlüssen gefolgt wird. Eine große Zahl von Zytokinen wird freigesetzt. Insbesondere der Familie des Transforming-growth-Faktor β und des CTGF (connective tissue growth factor) wird eine besondere Bedeutung beigemessen. Diese Faktoren scheinen die Fibroblastenaktivität zu induzieren und zu einer sich verselbstständigenden Reaktion zu führen, die in einer langsam fortschreitenden Fibrose mündet.
Klinik
Die systemische Sklerodermie ist eine polymorphe Erkrankung. Innerhalb des vielgestaltigen Krankheitsbildes lassen sich zwei Verlaufsformen abgrenzen (Tab. 2) (Abb. 8, 9 und 10).
Tab. 2
Klassifikation der systemischen Sklerodermie. Aus: LeRoy et al.1988
Limitierte Form
Diffuse Form
Limitierte kutane systemische Sklerodermie (LcSSc)
Diffuse kutane systemische Sklerodermie (dcSSc)
Lange Krankheitsgeschichte mit Raynaud-Syndrom
Kurzes Intervall (<1 Jahr) zwischen Beginn von Raynaud-Syndrom und Entwicklung von Hautveränderungen
Limitierte periphere Hautbeteiligung: Akrosklerodermie
Hautveränderungen am Rumpf und an den Akren, Sehnenreiben
Kalzinose, Teleangiektasien, spätes Auftreten einer PAH, Hypertension
Lungenfibrose, gastrointestinale Erkrankung, Myokardbeteiligung, Nierenbeteiligung
Kapillarektasien im Nagelfalz
Kapillarer „drop-out“ im Nagelfalz
Häufig Antizentromer-Autoantikörper
Häufig Scl 70-Autoantikörper
Limitierte Form der systemischen Sklerodermie (limited cutaneous systemic scleroderma)
Die Akrosklerodermie (limitierte systemische Sklerodermie) ist gekennzeichnet durch eine zunehmende Fibrose der Akren mit zentripetaler Ausbreitung bis unterhalb der Ellenbogen und Kniegelenke (Abb. 11a). Die Gesichtshaut kann ebenfalls betroffen sein. Bei dieser Erkrankungsvariante gehen dem Beginn der Hautfibrose meist über viele Jahre ein Raynaud-Phänomen und auch der Nachweis von antinukleären Antikörpern voraus. Organmanifestationen treten später auf. Wichtig für die Prognose quoad vitam ist das Auftreten einer pulmonal arteriellen Hypertonie. Charakteristisch ist der Nachweis von Antizentromer-Antikörpern bei 50 % dieser Patienten. Es gibt zwei Sonderformen, die inzwischen der limitierten Form zugeordnet werden. Hierzu zählt zum einen das CREST-Syndrom (Calzinose, Raynaud-Krankheit, Ösophagusbeteiligung, Sklerodaktylie, Teleangiektasien), das in der Regel mit Zentromer-Antikörpern einhergeht, und zum anderen die seltene systemische Sklerodermie sine scleroderma. Diese Patienten weisen zwar keine Sklerodermie auf, allerdings leiden sie unter einem Raynaud-Phänomen, pulmonaler, arterieller Hypertonie oder auch charakteristischen gastrointestinalen Veränderungen, neben dem Nachweis von Antizentromer-Antikörpern.
Diffuse Form der systemischen Sklerodermie (diffuse cutaneous systemic scleroderma)
Die diffuse systemische Sklerodermie ist die schneller und schwerer verlaufende Variante und häufig durch eine zentrifugale Ausbreitung der Hautsklerosierung gekennzeichnet (Abb. 11b). Die Hautverhärtung geht über die Ellenbogen hinaus und kann auch in der Reihenfolge Stamm, Gesicht, Akren auftreten, meist in den ersten 1–2 Jahren nach Beginn des Raynaud-Phänomens. Hier kommt es häufig frühzeitig zu Organbeteiligungen unterschiedlicher Ausprägung (Gastrointestinaltrakt, Lunge, Herz, Niere). Bei über der Hälfte der Patienten lassen sich Scl 70-Autoantikörper nachweisen. Weitere Antikörper wie gegen RNA-Polymerase III gehen mit einem erhöhten Risiko einer Nierenbeteiligung einher oder sind Ausdruck einer Paraneoplasie.
Eine weitere Gruppe von Patienten kann dem Sklerodermie-Overlap-Syndrom zugerechnet werden. Diese Patienten zeigen Hauptsymptome der systemischen Sklerodermie wie Akrosklerose, beidseitige basale Lungenfibrose in Kombination mit Symptomen einer weiteren, nicht organspezifischen Autoimmunerkrankung oder einem Hauptsymptom einer solchen Erkrankung (wie Myositis, Sjögren-Syndrom oder Lupus erythematodes). Häufig sind bei diesen Patienten Antikörper gegen U1-RNP oder PM-Scl nachzuweisen.
Oft stellen sich Patienten schon relativ früh im Krankheitsverlauf vor, ohne sichere Zeichen einer systemischen Sklerodermie entwickelt zu haben. Hier hat es sich als sinnvoll erwiesen, diese Patienten als undifferenzierte systemische Sklerodermie zu beschreiben. Sie sind charakterisiert durch das Auftreten eines Raynaud-Phänomens, für Sklerodermie typischen kapillarmikroskopischen Veränderungen, ödematöse Schwellungen der Finger und Hände, einer pulmonal arteriellen Hypertonie und/oder SSc-assoziierten Antikörper.
Raynaud-Syndrom
Das Auftreten eines Raynaud-Phänomens ist ein charakteristisches Frühsymptom der Erkrankung, welches bei mehr als 90 % der betroffenen Patienten auftritt und den weiteren Organmanifestationen vorausgeht. Es handelt sich um einen durch Kälte oder emotionalen Stress ausgelösten anfallsartigen Gefäßspasmus, besonders an den Händen, mit der typischen Abfolge der drei Stadien von schmerzhafter Ischämie (weiß), lokaler Zyanose (blau) und arterieller Hyperämie (rot) (Trikolore-Phänomen). Das Raynaud-Phänomen kann sehr schmerzhaft sein. Hilfreich zum sicheren Nachweis eines Raynaud-Phänomens kann eine Kälteprovokation sein. Eine Abgrenzung vom sehr viel häufigeren primären Raynaud-Phänomen ohne begleitende Grunderkrankung erlauben der Nachweis antinukleärer Antikörper und die Klinik mit einer asymmetrischen Beteiligung einzelner Finger. Die kapillarmikroskopische Untersuchung des Nagelfalzes ist eine essenzielle Untersuchung bei allen Patienten mit einem Raynaud-Phänomen beziehungsweise dem Verdacht auf das Vorliegen einer SSc. Frühe Veränderungen sind die Ausbildung von Ektasien und Megakapillaren mit Mikroeinblutungen als Hinweis auf Krankheitsaktivität. In späteren Stadien ist eine Rarefizierung der Kapillaren (avaskuläre Bereiche) teilweise mit Zeichen der Neovaskularisation zu beobachten.
Hautbeteiligung
Die Hautbeteiligung als häufigste Manifestation beginnt an den Akren oder Fingern. Bereits vor der teigig-ödematösen, gering geröteten Anschwellung der Finger, Hände und Unterarme (Stadium oedematosum) tritt das Raynaud-Syndrom auf. Der Faustschluss ist zunehmend eingeschränkt. Befall der Füße ist selten. Im weiteren Verlauf wird die Haut extrem straff, gespannt, wachsartig-spiegelnd und lässt sich nicht mehr in Falten abheben (Stadium sclerosum). Für die Bestimmung des Krankheitsverlaufs ist der modifizierte Rodnan-Skin-Score (mRSS), der bisher am besten validierte Parameter. Er zeigt eine relativ gute Korrelation mit der Organbeteiligung, insbesondere der Lunge (Abb. 12). Durch die sklerotische Schrumpfung der Haut wird die Beweglichkeit an Händen und Füßen eingeschränkt: Dermatogene Kontraktur. Die Finger sind krallenartig in Beugekontraktur gespreizt und werden schließlich völlig unbeweglich. An den Fingerspitzen und über den Gelenken findet man oft kleine Nekrosen (digitale Ulzerationen, Rattenbissnekrosen [ein heute besser nicht mehr benutzter Ausdruck]) oder Närbchen (Pits) (Abb. 13). Weichteile und Knochen verfallen einer Druckatrophie. In schweren Fällen erscheinen die Endglieder zugespitzt (Madonnenfinger) oder verstümmelt. Die Nägel sind durch Querwülste und Querstreifen deformiert.
Ein zweiter Hauptmanifestationsort der Hautbeteiligung für diese Erkrankungsform ist das Gesicht. Es verliert sein Mienenspiel: sklerodermatische Amimie. Durch die Straffung und Sklerosierung der Haut verkleinert sich das Gesicht. Die Nase wird spitz und von einer glatten spiegelnden Haut überzogen. Die Wangen sind faltenlos gerafft, die Lippen schmal. Der Mund ist zu einer verkleinerten rundlichen Öffnung geworden, das Öffnen ist erschwert: Mikrostomie (Abb. 14). Auch die Beweglichkeit der Augenlider ist eingeschränkt. Die Stirn ist nicht mehr runzelbar, der Mund nicht mehr zum Pfeifen zu spitzen. Palpatorisch ist die Gesichtshaut straff und hart, ihr Farbton ist weißgelblich-fahl. Nicht selten wird ein langsam zunehmendes Auftreten von Teleangiektasien beobachtet.
Zunehmend können sich bei der diffusen systemischen Sklerodermie die sklerotischen Verhärtungen der Haut auch auf Hals, Stamm und proximal auf die Gliedmaßen ausbreiten. Immer mehr wird die Beweglichkeit eingeengt, selbst die Atemexkursionen werden behindert. Die Bauchwand wirkt trommelartig gespannt. An den Beinen entwickeln sich dermatogene Streckkontrakturen. Schließlich ist der Patient in die brettharte sklerosierte Haut wie in einen Panzer eingemauert.
Weitere Hautveränderungen
Mit der Atrophie können sich Teleangiektasien, fleckförmige bis streifige Hypopigmentierungen und generalisierte Hyperpigmentierung und damit das Bild einer Poikilodermie einstellen. An den Akren kommen nach kleinen Verletzungen torpide Ulzerationen zustande. Die Hautanhangsgebilde verfallen der Atrophie, am Kapillitium resultiert eine sklerodermatische Alopezie. Kutan-subkutan kommt es bei etwa 25 % der Patienten in der sklerotischen Haut zu umschriebenen Kalkeinlagerungen (Calcinosis cutis).
Kalzinose
Subkutane, interstitielle Kalkablagerungen sind bei systemischer Sklerodermie nicht selten. Sie treten besonders bei Frauen (im Vergleich zu Männern mit 10:1 häufiger betroffen) an den zugespitzten Fingerbeeren auf, wo sich krümelige Kalkmassen nach außen entleeren können. Weniger häufig sind grobknotige Kalkablagerungen an der Hüfte, über der Wirbelsäule, an Ellenbogen, Knien und Fußrücken. Die Variante der systemischen Sklerodermie mit ausgeprägter Kalzinose wurde als Thibièrge-Weissenbach-Syndrom (1911) herausgestellt (die wahrscheinlich erste Beschreibung (Weber 1878)) die Kombination von Kalzinose, Raynaud-Syndrom mit Fingerulzerationen, Sklerodaktylie und Teleangiektasien (Abb. 15 und 16) auch als CRST- oder bei zusätzlicher Ösophagusbeteiligung als CREST- oder als Winterbauer-Syndrom (1964).
Schleimhautbeteiligung
An der Mundschleimhaut lassen sich kleinfleckige oder großflächige Sklerosierungen und Atrophien nachweisen. Häufig besteht eine Sicca-Symptomatik. Mit der Mundverkleinerung entsteht eine Mikrostomie. Die Zungenoberfläche wird atrophisch glatt, die Beweglichkeit der Zunge durch das sklerotisch verkürzte harte Zungenbändchen (Frenulumsklerose) eingeschränkt. Auch die Genitalschleimhaut bleibt nicht verschont.
Weitere Befunde
Die unterschiedlichen klinischen Bilder und Verläufe der systemischen Sklerodermie ergeben sich aus dem wechselnden Ausmaß der Beteiligung innerer Organe, die wesentlich die Prognose des einzelnen Patienten bestimmen. Am häufigsten ist die Beteiligung des Ösophagus in bis zu 80 % der Patienten, gefolgt vom Bewegungsapparat und einer Lungenfibrose bei etwa 50 % der Patienten, einer Herzbeteiligung und pulmonaler arterieller Hypertonie von 15–20 %. Eine mildere Beeinträchtigung der Nierenfunktion wird bei etwa 15 % der Patienten beobachtet. Die renale Krise ist nur noch bei etwa 2 % der Patienten nachweisbar.
Zähne
Sklerosierungen und Zahnfleischschwund im Zahnhalteapparat können sich auf Knochen (Röntgenaufnahme) und verstärkt durch die Sicca Symptomatik auf die Zähne (Karies, Zahnausfall) auswirken. Wegen Mikrostomie kann eine Zahnbehandlung sehr erschwert sein.
Verdauungstrakt
Bei bis zu 90 % der Patienten mit systemischer Sklerodermie ist der Verdauungstrakt ebenfalls in Mitleidenschaft gezogen. Am häufigsten ist der Ösophagus betroffen. Symptome sind Reflux und Dysphagie. Röntgenologisch finden sich atonische Dilatation, Verlust der Peristaltik, Schleimhautatrophie, Ulzerationen, manchmal sklerotische Stenosierung im unteren Ösophagusdrittel. Manometrisch kann eine fehlende Erschlaffung beim Schluckakt und kinematografisch der Entleerung nachgewiesen werden. Im Magen kann es durch Sklerosierungen zu Anazidität, glattem Schleimhautrelief mit Ulzerationen und präpylorischen Spasmen kommen. Auch im Dünn- und Dickdarm finden sich in wechselndem Ausmaß atonische Erweiterungen, Konstriktionen und Dyskinesien. Als Symptome können Diarrhoe sowie Obstipation bis hin zum paralytischen Ileus auftreten.
Lungen
Das Ausmaß der Lungenfibrose ist von wesentlicher prognostischer Bedeutung. Röntgenologische Veränderungen, meist diffuse Verschattungen oder Zysten bis zur Honigwabenlunge, werden in etwa 40 %, pathologische Funktionstests bei etwa 70 % der Patienten und oft bereits vor den röntgenologisch nachweisbaren Veränderungen gefunden. Bei Autopsien lassen sich noch zu einem höheren Anteil pathologische Veränderungen aufdecken. Symptome wie Dyspnoe, Husten und Zyanose treten häufig erst in fortgeschrittenen Stadien auf. Die Neigung zu Bronchopneumonien ist dann groß, besonders nach Nahrungsaspiration. Die pulmonale Hypertonie ist eine ernste Spätkomplikation, vor allem bei Patienten mit einer limitierten Form. Typische Frühzeichen sind eine zunehmende Belastungsdyspnoe und Symptome einer beginnenden Rechtsherzkompensation, wie Synkopen oder periphere Ödeme.
Herz
Es stellt sich eine diffuse interstitielle Myokardfibrose ein. Die einzelnen Muskelfasern werden von einem Fibrosestrumpf eingeengt, der die diastolische Erschlaffung behindert und damit auch die Kontraktionskraft schwächt. Die Herzbeteiligung kann sich aber auch sekundär als Folge einer Lungenfibrose (Cor pulmonale), der Gefäßveränderungen, des Hochdrucks oder aus einer Kombination der verschiedenen Pathomechanismen ergeben. Auch eine Perikarditis kommt vor. EKG-Veränderungen finden sich bei über 50 % der Patienten. Rhythmusstörungen, paroxysmale Tachykardien, partieller oder kompletter Herzblock, Vorhofflimmern und Herzinsuffizienz sind mögliche klinische Symptome.
Nieren
Veränderungen werden autoptisch wesentlich häufiger als klinisch nachgewiesen und bestehen in einer Fibrose der Interlobärarterien und Arteriolen, Mikroinfarkten, Atrophie der Tubuli und Entwicklung einer Schrumpfniere. Das erste klinische Zeichen einer Nierenbeteiligung ist meist eine Proteinurie; es folgen Störungen der Kreatininclearance. Eine schwere Komplikation ist die renale Krise. Es entwickelt sich akut eine schwere maligne Hypertonie begleitet von einem zunehmenden Nierenversagen, das nicht selten in einem Verlust der Nierenfunktion mündet.
Skelett
Am Skelett sind resorptive Osteolyse, Osteopoikilie, Osteoporose und zystische Aufhellungen röntgenologisch nachweisbar, besonders an den Finger- und Zehenendgliedern. Nicht selten sind Arthralgien (25–50 %). Eine radiologisch fassbare Arthritis wird in etwa 5 % der Patienten beobachtet. Mit einem schweren Verlauf assoziiert ist die Tendovaginitis (etwa 25 %), die bei Bewegung als tastbares Sehnenreiben festzustellen ist.
Muskulatur
Muskelschwäche oder eine Myositis, Schmerzen sowie histologisch, enzymchemisch und elektromyografisch nachweisbare Myositis kommen ebenfalls nicht selten vor. In ausgeprägten Fällen ist differenzialdiagnostisch an eine Dermatomyositis oder ein SSc-Überlappungssyndrom zu denken. Sekundär kann sich als Endzustand unter der sklerosierten Haut und bei fixierten Gelenken eine ausgeprägte Muskelatrophie entwickeln.
Differenzialdiagnose
In ausgeprägten Fällen ist das klinische Bild eindeutig. Die Diagnostik dient der Erfassung des Ausmaßes der Hauterkrankung und der Abklärung der verschiedenen Organbeteiligungen. Bei akutem Beginn ist an Dermatomyositis oder systemischen Lupus erythematodes zu denken, auch an Überlappungssyndrome. Abzugrenzen ist auch die disseminierte zirkumskripte Sklerodermie. Wichtig ist der Ausschluss von Pseudosklerodermien.
Diagnostisches Vorgehen
Folgende Angaben sind für die sichere Diagnose und initiale Basisdiagnostik empfohlen; Angaben über
  • die Raynaud-Symptomatik,
  • die Kapillarmikroskopie,
  • das klinische Bild mit Verteilung der fibrotischen Veränderungen (Akren, Gesicht),
  • die antinukleären Antikörper,
  • die histologische Untersuchung und
  • die verschiedenen organbezogenen Untersuchungsverfahren (HR-CT des Thorax, Lungenfunktionsprüfung, Echokardiografie und Verfahren zur Objektivierung der Magen-Darm-Beteiligung wie Ösophagogastroskopie und Ösophagomanometrie sowie Basisuntersuchungen der Nierenfunktion).
Abgesehen von der Patientengruppe mit einem schnell fortschreitenden Verlauf der Erkrankung werden für Patienten mit einem langsameren, schleichenden Verlauf folgende jährliche apparative Kontrolluntersuchungen empfohlen: Echokardiografie für die Kontrolle des Pulmonalarteriendrucks, Lungenfunktion zur Bestimmung der FVC/FEV1 einschließlich der DLCOc/SB und die Eiweißausscheidung.
Histopathologie
Das histologische Substrat der Hautveränderungen bei systemischer Sklerodermie entspricht dem bei der zirkumskripten Sklerodermie beschriebenen Bild. Vielfach nehmen die sklerosierenden Veränderungen von den Bindegewebssepten im subkutanen Fettgewebe ihren Ausgang.
Labor
Außer dem Nachweis entsprechender zirkulierender Antikörper sind die Laborwerte nicht spezifisch und hängen von der Akuität der Entzündung und vom Ausmaß der Organbeteiligung ab:
Entzündungszeichen
Sie sind naturgemäß in den entzündlichen Krankheitsschüben nachweisbar: Erhöhung der BSG, CRP, Dysproteinämie mit Hypalbuminämie und relativer Vermehrung der γ-Globuline.
Hinweise auf Organbeteiligung
Eine Erhöhung der Kreatinkinase im Serum weist im Zusammenhang mit klinischen Symptomen auf eine Muskelbeteiligung hin. Eine Proteinurie ist mit einer schlechteren Prognose assoziiert. Retention harnpflichtiger Substanzen findet sich im Spätstadium bei manifester Niereninsuffizienz. Nicht selten besteht eine Anämie (25 %) als Folge der chronischen Entzündung, von Malabsorption oder Magen-Darm-Blutungen.
Abhängig vom Krankheitsverlauf sollte mindestens einmal jährlich eine Verlaufsuntersuchung der von der systemischen Sklerodermie betroffenen inneren Organe erfolgen.
Immunpathologie
Antinukleäre Autoantikörper (ANA) sind bei systemischer Sklerodermie bei über 90 % der Patienten nachweisbar (Tab. 3). Die Titer weisen aber unabhängig vom klinischen Bild keine größeren Schwankungen auf und zeigen keine Korrelation zur klinischen Aktivität. Bei der lcSSc sind Antizentromer-Autoantikörper typisch, bei der diffusen Form Anti-Topoisomerase-Antikörper. In der letzten Zeit gelang es, mehrere Antigene genau zu identifizieren, und man konnte durch die Zuordnung der entsprechenden klinischen Symptome die zirkulierenden Antikörper zur Diagnose von Subtypen der systemischen Sklerodermie verwenden (Tab. 3).
Tab. 3
Häufige Antikörper bei Patienten mit SSc
Antikörper
Häufig assoziierte Organbeteiligung
Häufigkeit %
SSc-typische Antikörper
Anti-Zentromer
40
Anti-Scl-70
Digitale Ulzerationen, Lungenfibrose
30
Anti-RNA-Polymerase
Renale Krise, ausgedehnte Hautfibrose, Paraneoplasie
5
Anti-PM-Scl
Myositis, Lungenbeteiligung
5
U1-RNP
Gelenkbeteiligung
5
SSc-assoziierte Antikörper
Ro, La
20–25
CCP
Arthritis
5
RF
Arthritis
5
M-2
4
Bei bis zu einem Viertel der Patienten werden auch nicht für eine Sklerodermie spezifische Antikörper wie Anti-Ro (SSA) und/oder -La (SSB) nachgewiesen. Der Nachweis von Rheumafaktoren oder CCP-Antikörpern weist auf eine rheumatoide Arthritis, anti-mitochondriale Antikörper (M2) weisen auf eine assoziierte primäre biliäre Zirrhose hin.
Verlauf
Der Verlauf ist im Einzelfall nicht sicher einzuschätzen, jedoch bei limitierter Sklerodermie wesentlich günstiger zu beurteilen als bei diffuser Sklerodermie. Insgesamt hat sich die Prognose der Erkrankung deutlich verbessert. In großen Studien wird eine 10-Jahres-Überlebensrate von über 80 % angegeben. Fulminante, stark entzündliche Verläufe der diffusen Form können jedoch in wenigen Jahren letal enden. Bei Männern sind die Verläufe ungünstiger als bei Frauen. Oft verläuft die Krankheit protrahiert unaufhaltsam über 5, 10, 20 und mehr Jahre ohne Selbstheilungstendenz. Todesursachen sind Bronchopneumonie, Herz-, Lungen- oder Nierenversagen, manchmal mit malignem Hochdruck, gelegentlich Perforationen im Magendarmtrakt. Selten kommt die Erkrankung spontan zum Stillstand.
Therapie
Der oligosymptomatische Erkrankungsbeginn, die Vielzahl der betroffenen Organsysteme und der chronische und häufig schwere Verlauf der Erkrankung sind eine besondere Herausforderung für den betreuenden Arzt. Eine fachlich hoch qualifizierte Versorgung ist nur durch die Zusammenarbeit erfahrener Spezialisten, meist der Dermatologie und Rheumatologie in Kooperation mit einer Reihe von Fachdisziplinen wie der Gastroenterologie, Pulmologie, Kardiologie und Nephrologie möglich. Eine nachweisbar wirksame ursächliche Therapie ist bisher nicht bekannt. Für die symptomatische Therapie der verschiedenen Organbeteiligungen liegen inzwischen teils eindeutig wirksame Therapeutika vor.
Die Therapiemöglichkeiten richten sich gegen die drei wesentlichen für die Pathophysiologie entscheidenden Faktoren: vaskuläre Beteiligung, Entzündung und Fibrose.
Systemische Therapie
Die systemische Therapie umfasst antientzündliche, antifibrotische und organspezifische Ansätze.
Antientzündlich
Der Einsatz von Glukokortikoiden sollte zurückhaltend erfolgen, nicht zuletzt wegen der Assoziation mit dem Auftreten einer renalen Krise bei Dosierungen über 15 mg Prednisolon-Äquivalent. Bei akut entzündlichen Veränderungen der Lunge, einer Muskel- oder Gelenkbeteiligung ist jedoch häufig der Einsatz von Glukokortikoiden nicht zu umgehen. Für die meisten Immunsuppressiva, die bisher in der Behandlung der systemischen Sklerodermie eingesetzt wurden, fehlen gute prospektive, kontrollierte Studien. Die besten Daten liegen für den Einsatz von Cyclophosphamid vor, das eine Wirkung insbesondere auf die Lungen- und Hautbeteiligung zu zeigen scheint. Für eine Überlegenheit der Stammzelltransplantation bei Patienten mit einer schnell fortschreitenden Erkrankung liegen erste Daten vor.
Antifibrotisch
Eine Vielzahl von systemisch wirkenden Medikamenten wurde für die Behandlung der Fibrose untersucht. Bei milderen Verläufen wird Methotrexat empfohlen. Die besten Daten bei einer schnell fortschreitenden Fibrose mit Beteiligung des Rumpfs gibt es für Cyclophosphamid. Eine Reihe von Beobachtungen spricht auch für eine Wirksamkeit von UVA1 bzw. PUVA-Therapie in der Behandlung früher fibrosierender Veränderungen.
Organspezifische Therapie
Je nach betroffenem Organ stehen verschiedene Optionen zur Verfügung.
Bei Hautbeteiligung werden grundsätzlich Schutz vor Kälte, Verletzungen, eine Hautpflege sowie Lymphdrainage und Physiotherapie empfohlen. Ektope Kalzifizierung oder eine Kalzinose kann, wenn Symptome bestehen oder die Gelenkfunktion beeinträchtigt wird, chirurgisch oder mit einem CO2-Laser entfernt werden. Die teils ausgeprägten Teleangiektasien vor allem im Gesichtsbereich sind einer Laserbehandlung gut zugänglich.
Im Falle einer digitalen Vaskulopathie besteht bei der Behandlung des Raynaud-Phänomens die beste Evidenz für die Gabe von Kalziumantagonisten. Eine Wirksamkeit wurde auch für Phospodiesterase-5-Inhibitoren nachgewiesen. Für die Behandlung akut aufgetretener digitaler Ulzerationen wird die intravenöse Gabe von Prostazyklinanaloga empfohlen. Bei Auftreten multipler digitaler Ulzerationen besteht die Möglichkeit einer Prophylaxe mit dem Endothelinantagonist Bosentan. Ein Verzicht auf Nikotin ist unabdingbar.
Bei gastrointestinaler Beteiligung sollten Protonenpumpenhemmer beziehungsweise H2-Blocker frühzeitig eingesetzt werden, um Beschwerden infolge der Refluxösophagitis zu behandeln. Hier sollte auch auf entsprechende unterstützende Maßnahmen wie Erhöhung des Bettkopfendes, Rauchverbot und kleinere Mahlzeiten hingewiesen werden.
Ist die Lunge beteiligt, sollten eine entzündliche Alveolitis oder aktive interstitielle Fibrose in enger Absprache mit dem Pneumologen immunsuppressiv, vor allem mit Cyclophosphamid oder Mycophenolatmofetil behandelt werden. Für die Behandlung der pulmonalen, arteriellen Hypertonie stehen zugelassene Präparate aus der Gruppe der Endothelinrezeptorantagonisten beziehungsweise Phosphodiesterase-5-Inhibitoren zur Verfügung.
Im Rahmen einer Nierenbeteiligung ist die renale Krise eine gefürchtete, in der Regel akut auftretende Organbeteiligung. Der frühe Einsatz von ACE-Inhibitoren oder Sartanen stellt einen entscheidenden therapeutischen Fortschritt dar. In Zusammenarbeit mit den Nephrologen sollte frühzeitig abhängig vom klinischen Verlauf der Einsatz weiterer gefäßerweiternder Substanzen bedacht werden.

Pseudosklerodermien

Pseudosklerodermien sind Erkrankungen, die klinisch an Sklerodermien erinnern, jedoch ätiologisch und pathogenetisch anders einzuordnen sind. Die wichtigsten Erkrankungen sind in Tab. 4 zusammengestellt und in den jeweiligen Kapiteln beschrieben.
Tab. 4
Differenzialdiagnose der Sklerodermie – Pseudosklerodermien
Krankheitsgruppe
Krankheit
Kapitelverweis
Angeborene Syndrome
Werner-Syndrom
Stiff-skin-Syndrom
Ablagerungskrankheiten
Scleroedema adultorum
Kap. Muzinosen
Skleromyxödem
Kap. Muzinosen
Stoffwechselstörungen
Glykogenspeicherkrankheit
Kap. Purin-, Sphingolipid- und Aminosäurestoffwechselstörungen
Diabetische Gelenksteife
Kap. Endokrinologische Erkrankungen
Chronische Veneninsuffizienz
Dermatosklerose der Unterschenkel
Exogene Faktoren
Abschn. 5.1
Eosinophilie-Myalgie-Syndrom (Tryptophan)
Abschn. 5.2
Toxisches Öl-Syndrom
Abschn. 5.3
Pseudosklerodermie nach Bleomycin
Silikose
Vinylchloridkrankheit
Trichlorethylenkrankheit
Paraneoplastisches Syndrom
Bronchialkarzinom
Plasmozytom
Metastasierendes Karzinoid
Chronische Graft-versus-Host-Krankheit
 
Kap. Papulöse und lichenoide Erkrankungen
Bindegewebskrankheiten
Kap. Dermatomyositis und andere Autoimmunerkrankungen
Eosinophile Fasziitis
Abschn. 3
Überlappungssyndrom
Kap. Dermatomyositis und andere Autoimmunerkrankungen

Nephrogene systemische Fibrose

(Cowper et al. 2000)
Synonym
Nephrogen fibrosierende Dermopathie
Epidemiologie
Diese Erkrankung wurde erstmals 1997 beobachtet. Weltweit wurde dann über weitere Fälle berichtet; nach Aufklärung des Mechanismus und entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen lässt die Häufigkeit wieder nach.
Ätiopathogenese
Die Pathogenese der nephrogen fibrosierenden Dermopathie ist wesentlich durch eine vorbestehende, eingeschränkte Nierenfunktion in Kombination mit der Gabe eines Gadoliniumderivats, insbesondere Gadodiamid, bestimmt. Bei den Patienten kommt es zu einer auch histologisch nachweisbaren vermehrten Einlagerung von Gadolinium in die Haut, das möglicherweise eine direkte Aktivierungsfunktion auf Makrophagen oder Fibroblasten hat.
Klinik
Die Erkrankung beginnt mit einer Schwellung der Extremitäten, meist unter Aussparung der Hände und Füße, die in eine Fibrose übergeht. Betroffene Hautabschnitte sind häufig durch darüber liegende livide Areale gekennzeichnet. Relativ schnell, innerhalb weniger Monate, können sich ausgeprägte Kontrakturen der großen Gelenke wie Ellenbogen und Knie entwickeln. Das Gesicht bleibt ausgespart. Häufig tritt ein ausgesprochener Juckreiz auf. Im Verlauf wird eine Beteiligung innerer Organe beobachtet. Typisch sind eine Beteiligung der diaphragmatischen Muskulatur, Lungenfibrose und Beteiligung der pulmonalen Arteriolen.
Histologie
Es handelt sich um eine zellreiche Fibrose mit weitgehendem Fehlen eines Entzündungsinfiltrats. Die fibroblastären, teils spindeligen Zellen, die strangartig auch auf die Faszien übergreifen können, sind positiv für Glattmuskelaktin und CD34.
Differenzialdiagnose
Die Abgrenzung von der systemischen Sklerodermie ist durch Fehlen eines Raynaud-Phänomens und von Autoimmunphänomenen einfach. Die charakteristische Histologie erlaubt die Abgrenzung vom Skleromyxödem oder einer eosinophilen Fasziitis.
Therapie
Eine wirksame Therapie ist bisher nicht bekannt. Positive Berichte liegen über den Einsatz einer Nierentransplantation oder von Tyrosinkinase-Inhibitoren vor.

Eosinophilie-Myalgie-Syndrom

(Eidson et al. 1990)
Eine der eosinophilen Fasziitis klinisch sehr ähnliche Erkrankung, die allerdings ausgeprägt interne Manifestationen aufweist, wurde nach der Einnahme von L-Tryptophan-haltigen Arzneimitteln beobachtet. Hier kommt es zu einer systemischen eosinophilenreichen Fasziitis mit deutlicher Beteiligung von Haut, Muskulatur, Gelenken, aber auch zu Pneumonie, Myokarditis und Enzephalopathie. Die Erkrankung scheint durch eine noch unbekannte Verunreinigung des Medikaments induziert zu werden, bildet sich aber auch nach Absetzen nur sehr langsam zurück. Differenzialdiagnostisch wichtig ist der Ausschluss von eosinophiler Myositis, eosinophiler Fasziitis, Trichinose und Polyarteriitis nodosa.

Toxisches Öl-Syndrom

(Tabuenca 1981)
Diese Erkrankung, welche 1981 in Spanien epidemisch vorkam und große Ähnlichkeit mit der systemischen Sklerodermie aufweist, war ebenfalls durch schwere Myalgien, intensive Bluteosinophilie (>1000 Zellen/mm3), ausgedehnte Hautsklerose, Kontrakturen, Lungen und Leberbeteiligung sowie Enzephalopathie charakterisiert und durch in Speiseöl enthaltene toxische Chemikalien, wahrscheinlich Acetanilid, bedingt.

Lichen sclerosus et atrophicus

(Hallopeau 1887; Darier 1892)
Synonyme
Lichen sclerosus, Lichen albus (Johnston und Sherwell 1903)
Epidemiologie
Die relativ seltene Erkrankung hat epidemiologisch beim weiblichen Geschlecht zwei Erkrankungsgipfel: Vorwiegend erkranken Frauen im 5.–6. Lebensjahrzehnt; seltener weibliche Kleinkinder oder Kinder vor der Pubertät. Nicht selten sind Vulva, Perineum und After betroffen. Bei erwachsenen Männern ist der Erkrankungssitz an Glans und Präputium am häufigsten. Die Krankheit wurde bei Dunkelhäutigen nur ausnahmsweise beobachtet. Familiäres Vorkommen wurde vereinzelt beschrieben. Übergänge oder Koinzidenz (auch der genitalen Form) mit dem Auftreten einer zirkumskripten Sklerodermie werden beobachtet.
Ätiopathogenese
Die Ursache der Erkrankung ist unbekannt. Selten kommt sie auch mit Lichen ruber, Vitiligo, Lupus erythematodes oder bei chronischer Graft-versus-Host-Reaktion vor, was eine autoimmune Pathogenese vermuten lässt. An hormonelle Einflüsse lässt die Beobachtung denken, dass sich die Dermatose bei Mädchen mit der Pubertät spontan bessert oder abheilt.
Klinik
Die Erscheinungen sind disseminiert oder örtlich herdförmig aggregiert. Prädilektionsstellen sind seitliche Halspartien, Schlüsselbeingegend, Region zwischen und unter den Brüsten, Beugeseiten der Unterarme, Schultern und Genitale, hier Vulva oder Präputium und Glans penis. Auch perianale und anale Veränderungen sind nicht selten. Bei Krankheitsverdacht müssen daher alle Prädilektionsstellen untersucht werden (Abb. 17, 18 und 19).
Initialveränderungen in Form von einzelnen erythematösen Papeln werden nur ausnahmsweise beobachtet. Typisch sind dagegen kleinste, bis etwa 0,5 cm große, porzellan- oder mehr bläulichweiße, im Hautniveau oder ganz flach bleibende, runde oder ovale atrophische Herde, die zu unregelmäßig konfigurierten, größeren Arealen zusammentreten können (Abb. 17 und 18). Gelegentlich weisen sie einen rosaviolettfarbenen entzündlichen Randsaum auf. Ältere Herde zeigen eine feine pergamentartige Fältelung der Oberfläche und charakteristische komedoartige follikuläre Hyperkeratosen. Selten kommt es zur Abhebung der Epidermis mit hämorrhagischen Blasen von langzeitigem Bestand mit einem gelatinösen Inhalt (Abb. 19). Stärkere Induration, Juckreiz oder andere subjektive Beschwerden fehlen gewöhnlich.
Veränderungen der Schleimhäute sind selten und manifestieren sich als weißliche Herde an der Wangen- oder Gaumenschleimhaut.
Die genitalen Veränderungen an Vulva, Präputium und Glans penis bestehen ebenfalls in weißlich-atrophischen Herden mit oft deutlicher narbiger Schrumpfung (sekundäre Phimose, Frenulumsklerose oder Synechien). Hämorrhagische Blasen, die narbig abheilen, sind nicht selten. Klinisch entsprechen die Erscheinungen der Kraurosis vulvae oder der Kraurosis penis.
Die Balanitis xerotica obliterans, die als eigenständiges Krankheitsbild mit narbiger Schrumpfung von Präputium, Frenulum, Glans und Urethralöffnung beschrieben wurde, ist dem Lichen sclerosus et atrophicus zuzuordnen. Bei Erkrankung der Glans in der Umgebung der Urethralmündung kann es zur Stenose mit chronischer Harnverhaltung (Balkenblase) kommen (Kap. Hauterkrankungen des männlichen Genitales). Bei Mädchen und Frauen können die Genitalveränderungen starken Juckreiz verursachen (Kap. Hauterkrankungen des weiblichen Genitales).
Differenzialdiagnose
Disseminierte kleinfleckige zirkumskripte Sklerodermie (histologisch hier aber erhalten bleibende Elastika); ferner kleinfleckiger atrophisierender Lichen ruber, der auch histologisch abzugrenzen ist.
Histopathologie
Zunächst kommt es zur Verdickung, dann zur Atrophie der Epidermis mit buchtigen follikulären Hyperkeratosen. Unmittelbar darunter liegt eine Zone mit Schwund der Elastika und ödematöser Durchtränkung der hyalinisierten kollagenen Fasern, an die sich zur Tiefe wallartig ein bandartiges oder mehr perivaskuläres lymphozytäres Infiltrat anschließt. Das massive Ödem führt manchmal zur subepidermalen Kontinuitätsstörung mit Kapillararrosion und Blutaustritten (hämorrhagische Blase). Manchmal sind die Lymphgefäße stark erweitert. In erkrankter Haut können sich IgG, IgM, IgA, Komplementfaktoren und Fibrin ablagern.
Verlauf
Der Verlauf ist chronisch, mit einem manchmal schubweisen Verlauf. Spontanes Sistieren ist jederzeit möglich, bei Kindern besonders in der Pubertät. Die Atrophie bildet sich meist nicht zurück. Bei Koinzidenz mit Leukoplakien an der Vulva oder am Penis ist die Entstehung eines spinozellulären Karzinoms möglich. Jährliche Verlaufskontrollen werden empfohlen.
Therapie
Topisch
Äußerliche Anwendung von Glukokortikoiden der Klasse III–IV in Form von Cremes oder Salben ist sinnvoll. Glukokortikoide können auch unter Okklusivverband, Kondom oder als Injektion von Kristallsuspension (1:3–1:5 verdünnt mit Mepivacain) intraläsional angewandt werden. Bei Lichen sclerosus der Vulva kommt auch ein Versuch mit Östrogensalben in Betracht. Eine Reihe von offenen Studien spricht für den Einsatz von Calcineurin-Inhibitoren (Pimecrolimus, Tacrolimus). Wegen der hohen Rückfallrate (80 %) ist eine Vulvektomie nicht indiziert.
Systemisch
Eine Glukokortikoidtherapie eventuell in Kombination mit Methotrexat dürfte nur selten indiziert sein, zumal die Wirksamkeit unsicher ist. Retinoide (Acitretin oder Isotretinoin) können versucht werden, verlangen aber eine sorgfältige Abwägung von Risiko und Nutzen.
Operativ
Bei Männern mit genitalem Befall wird bei Therapieresistenz bereits in frühen Stadien die Zirkumzision empfohlen. Besteht der Verdacht auf die Entwicklung eines spinozellulären Karzinoms an der Vulva oder am Penis sollte eine Biopsie durchgeführt werden. Für kleinere Herde wird der Einsatz des CO2-Lasers beschrieben.
Literatur
Bielsa I, Ariza A (2007) Deep morphea. Semin Cutan Med Surg 26:90–95CrossRefPubMed
Blaszczyk M, Krolicki L, Krasu M et al (2003) Progressive facial hemiatrophy: central nervous system involvement and relationship with sclerodermaen coup de sabre. J Rheumatol 30:1997–2004PubMed
Clements P, Lachenbruch P, Seibold J et al (1995) Inter- and Intraobserver variability of total skin thickness score (modified Rodnan TSS) in systemic sclerosis. J Rheumatol 22:1281–1285PubMed
Fabri M, Hunzelmann N (2007) Differenzialdiagnose der Sklerodermien und Pseudosklerodermien. J Dtsch Dermatol Ges 5:977–984CrossRefPubMed
Gabrielli A, Avvedimento EV, Krieg T (2009) Scleroderma. N Engl J Med 360:1989–2003CrossRefPubMed
Girardi M, Kay J, Elston DM et al (2011) Nephrogenic systemic fibrosis: clinicopathological definition and workup recommendations. J Am Acad Dermatol 65:1095–1106CrossRefPubMed
Haustein UF, Ziegler V, Herrmann K et al (1990) Silica-induced scleroderma. J Am Acad Dermatol 22:444–448CrossRefPubMed
Hunzelmann N, Genth E, Krieg T et al (2008a) The registry of the German Network for Systemic Scleroderma: frequency of disease subsets and patterns of organ involvement. Rheumatology (Oxford) 47:1185–1192CrossRef
Hunzelmann N, Genth E, Krieg T et al (2008b) Organ-specific diagnosis in patients with systemic sclerosis: Recommendations of the German Network for Systemic Sclerosis (DNSS). Z Rheumatol 67:334–340CrossRefPubMed
Itoh M, Yanaba K, Kobayashi T et al (2007) Taxane-induced scleroderma. Br J Dermatol 156:363–367CrossRefPubMed
Jablonska S (1975) Scleroderma and pseudoscleroderma, 2. Aufl. Polish Medical Publishers, Warsaw
Kahaleh B (2004) Progress in research into systemic sclerosis. Lancet 364:561–562CrossRefPubMed
Kerscher M, Meurer M, Sander C et al (1996) PUVA bath photochemotherapy for localized scleroderma. Evaluation of 17 consecutive patients. Arch Dermatol 132:1280–1282CrossRefPubMed
Kirtschig G, Becker K, Günthert A et al (2015) Evidence-based (S3) guideline on (anogenital) Lichen sclerosus. J Eur Acad Dermatol Venerol 29:e1–e43CrossRef
Kowal-Bielecka O, Landewé R, Avouac J et al (2009) EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis: a report from the EULAR Scleroderma Trials and Research group (EUSTAR). Ann Rheum Dis 68:620–628CrossRefPubMed
Kreuter A, Hyun J, Stucker M et al (2006) A randomized controlled study of low-dose UVA1, medium-dose UVA1, and narrowband UVB phototherapy in the treatment of localized scleroderma. J Am Acad Dermatol 54:440–447CrossRefPubMed
Kreuter A, Krieg T, Worm M et al (2016) Deutsche Dermatologische Gesellschaft. AWMF Guideline no. 013/066. German guidelines for the diagnosis and therapy of localized scleroderma. J Dtsch Dermatol Ges 14:199–216CrossRefPubMed
Ling TC, Herrick AL, Andrew SM et al (2003) Keloidal scleroderma. Clin Exp Dermatol 28:171–173CrossRefPubMed
Powell JJ, Wojnarowska F (1999) Lichen sclerosus. Lancet 353:1777–1783CrossRefPubMed
Radstake TR, Gorlova O, Rueda B et al (2010) Genome-wide association study of systemic sclerosis identifies CD247 as a new susceptibility locus. Nat Genet 42:426–429CrossRefPubMedPubMedCentral
Sunderkötter C, Herrgott I, Brückner C et al (2009) Comparison of patients with and without digital ulcers in systemic sclerosis: detection of possible risk factors. Br J Dermatol 160:835–843CrossRefPubMed
Varga J, Abraham D (2007) Systemic sclerosis: a prototypic multisystem fibrotic disorder. J Clin Invest 117:557–567CrossRefPubMedPubMedCentral
Erstbeschreiber
Cowper SE, Robin HS, Steinberg SM et al (2000) Scleromyxoedema-like cutaneous diseases in renal-dialysis patients. Lancet 356:1000–1001CrossRefPubMed
Crusio C (1754) Included in an untitled letter of Robert Watson. Phil Trans 48:579–587
Darier J (1892) Lichen plan sclereux. Ann Dermatol Syphiligr (Paris) 23:833
Diaz-Perez JL, Connolly SM, Winkelmann RK (1980) Disabling pansclerotic morphea of children. Arch Dermatol 116:169–173CrossRefPubMed
Eidson M, Philen RM, Sewell CM et al (1990) L-Tryptophan and eosinophilic-myalgia syndrome in New Mexico. Lancet 335:645–648CrossRefPubMed
Gintrac M (1847) Note sur la sclerodermie. Rev Med Chir (Paris) 2:263–281
Hallopeau M (1887) Leçons cliniques sur les maladies cutanées et syphilitigues. Union Méd 60:729–733
Johnston JC, Sherwell S (1903) White-spot disease. J Cutan Dis 21:302–307
Parry CH (1825) Facial hemiatrophy. In: Parry CH (Hrsg) Collections from the unpublished medical writings of the late Caleb Hillier Parry, Bd I. Underwood, London
Pasini A (1923) Atrofodermia idiopatica progressiva. Studio clinico ed histologico G Ital Mal Vener Pelle 64:785–809
Pierini LE, Vivoli D (1936) Atrofodermia idiopática progressiva (Pasini). Gior Ital Dermatol Sif 77:403–409
Shulman LE (1974) Diffuse fasciitis with hypergammaglobulinemia and eosinophilia: a new syndrome? (Abstract). J Rheumatol Suppl 1:146
Tabuenca JM (1981) Toxic allergic syndrome caused by ingestion of rapeseed oil denatured with aniline. Lancet 2:567–568CrossRefPubMed
Thibierge G, Weissenbach RJ (1911) Une forme de concrétions calcaires sous-cutanées en relation avec la sclerodermie. Ann Derm Syph (Paris) 2:129–155
von Romberg MH (1846) Trophoneurosen. In: von Romberg MH (Hrsg) Klinische Ergebnisse. Förstner, Berlin
Weber H (1878) Sklerodermie. Korrespondenzblatt Schweizer Ärzte 20:623
Winterbauer RH (1964) Multiple teleangiectasia, Raynaud’s phenomenon, sclerodactyly and subcutaneous calcinosis: a syndrome uniting hereditary hemorhagic teleangiectatica. Bull Hopkins Hosp 114:361–283PubMed