Braun-Falco's Dermatologie, Venerologie und Allergologie
Autoren
Markus Böhm

Störungen der Melaninpigmentierung

Melanin ist ein wichtiges endogenes Pigment der Haut. Es wird dort von speziellen Zellen, den Melanozyten, die der Neuralleiste entstammen, und in speziellen Organellen, den Melanosomen, gebildet. Das Melanin wird an benachbarte Keratinozyten abgegeben. Dieser komplexe Prozess der Melanogenese, ist zum großen Teil genetisch determiniert, allerdings auch von exogenen Reizen beeinflussbar, besonders UV-Strahlung. Störungen der Melaninpigmentierung haben deshalb medizinisch bedeutsame Konsequenzen für die Patienten. Das Spektrum der Erkrankungen, die durch fehlerhafte Funktion der Melanozyten in Bezug auf die Pigmentierung zustande kommt, ist sehr breit und reicht von umschriebenen, generalisierten bis zu universellen angeborenen oder erworbenen Hypopigmentierungen und Hyperpigmentierungen der Haut. Da die durch Melanin determinierte Hautfarbe auch die Identität eines Individuums in seinem jeweiligen soziokulturellen Kontext bestimmt, führen generalisierte Störungen der Melaninpigmentierung nicht selten zu erheblichen psychosozialen Konsequenzen für Patienten.

Grundlagen

Melanin ist ein wichtiges endogenes Pigment der Haut. Es wird dort von Melanozyten in speziellen Organellen, den Melanosomen, gebildet und an benachbarte Keratinozyten abgegeben. Zusammen mit weiteren endogenen Pigmenten (Karotinoiden, oxygeniertem oder reduziertem Hämoglobin) bestimmt es die Farbe der Haut. Die durch Melanin verursachte Hautfarbe ist dabei von der Art des synthetisierten Melanins, der Anzahl, Größe, Form und Anordnung der Pigmentgranula sowie deren intaktem Transport an Keratinozyten abhängig. Dieser komplexe Prozess, Melanogenese genannt, ist zum großen Teil genetisch determiniert, allerdings auch von exogenen Faktoren beeinflussbar, besonders UV-Strahlung. Das durch UV-Strahlung induzierte Melanin hat hierbei eine zweifache photoprotektive Wirkung. Es schützt zum einen die Melanozyten und Keratinozyten vor den genotoxischen Wirkungen der UV-Strahlung. Zum anderen besitzt es anti-oxidative Wirkungen auf zahlreiche Biomoleküle beider Zelltypen. Störungen der Melaninpigmentierung haben deshalb medizinisch bedeutsame Konsequenzen. Dies wird besonders augenfällig bei Patienten mit Albinismus, die nicht nur eine dramatisch erhöhte UV-Sensitivität besitzen, sondern in tropischen Breitengraden ohne adäquaten Sonnenschutz bereits in jungen Jahren massive aktinische Hautschäden einschließlich der Entwicklung epithelialer Tumoren aufweisen. Da die durch Melanin determinierte Hautfarbe auch die Identität eines Individuums in seinem jeweiligen soziokulturellen Kontext bestimmt, führen generalisierte Störungen der Melaninpigmentierung nicht selten zu erheblichen psychosozialen Konsequenzen.

Ontogenese des kutanen Pigmentsystems

Melanozyten sind neuroektodermaler Herkunft. Ab der 8. Schwangerschaftswoche wandern Melanoblasten von der Neuralleiste über das Korium in die basale Epidermis und Haarmatrix ein. Dieser Vorgang ist bis zur 12. Woche abgeschlossen. Die in extrakutanen Geweben vorkommenden Melanozyten (Schleimhäute, Innenohr, Leptomeninx, Iris, Stria vascularis) sowie die retinalen Pigmentzellen entstammen ebenfalls der Neuralleiste. Zum Teil haben diese extrakutanen Melanozyten völlig andere Funktionen als die des UV-Schutzes. Bemerkenswerterweise existieren auch in der Haut versteckte Melanozyten-Reservoirs, die keine pigmentbildende Aktivität haben. So befinden sich vereinzelt Melanozyten zwischen den basalen Talgdrüsenzellen und können ultrastrukturell auch in verschiedenen Anhangsgebilden der Haut und Schleimhaut (Brustdrüse, Speicheldrüsen) nachgewiesen werden. Die Migration von Melanoblasten aus der Neuralleiste, ihr Überleben während dieser Wanderschaft sowie ihre Differenzierung zu Melanozyten werden hierbei über verschiedene Faktoren gesteuert (Abb. 1). Zu ihnen zählen der Rezeptor für Mastzellwachstumsfaktor (MGF), c-kit, und der Endothelin-Rezeptor B, die Wachstumsfaktoren MGF und Endothelin-3 sowie die Transkriptionsfaktoren paired box 3 (PAX3), Sry bOX10 (SOX10), Snail-Homolog 2 SNAI2 (SLUG) und Mikrophthalmia-assoziierter Transkriptionsfaktor (MITF). MITF ist ein Schlüsselfaktor der melanozytären Entwicklung und Koordinator der Melaninbiosynthese. MITF ist für das frühe Überleben von Melanoblasten während der Migration essenziell. Für das weitere Überleben, die Expansion und Migration von Melanoblasten einschließlich der Differenzierung zu funktionsfähigen Melanozyten sind vor allem c-kit und sein Ligand MGF wichtig, ferner Adhäsionsmoleküle wie E-Cadherin.
Genetische Defekte dieser Gene führen daher zu Störungen in der Migration und im Überleben der Melanoblasten und sind daher molekulare Grundlage vieler angeborener Hypomelanosen, zum Beispiel Piebaldismus (c-kit-Mutation) und Klein-Waardenburg-Syndrom (PAX3-Mutation). Zudem können Melanoblasten während ihrer Wanderung zur Epidermis beziehungsweise zum Haarfollikel in der Dermis liegen bleiben, was zu dermalen Melanozytosen (Nävus Ota) führen kann. Im Rahmen der Geweberegeneration, bei der Wundheilung, aber auch unter bestimmten pathophysiologischen Bedingungen (zum Beispiel Repigmentierung bei der Vitiligo) kommt es zur Migration von Melanozyten aus den Haarfollikeln. Diese Migration von Melanozyten verläuft sehr langsam und erklärt die nur langsame Repigmentierung von Narben oder bei der Vitiligo.

Morphologie der epidermalen Melanineinheit

Melanozyten sind dendritische Zellen, die mit ihren Dendriten Pigmentgranula an die umgebenden Keratinozyten abgeben (Abb. 1). Die dendritische Natur der Melanozyten lässt sich in epidermalen „Sheets“ darstellen, bei denen die Epidermis chemisch oder durch Trypsin vom Korium abgetrennt wird. In der interfollikulären Epidermis versorgt jeder Melanozyt über 10–20 Dendriten etwa 36 Keratinozyten. Diese Funktionseinheit wird als epidermale Melanineinheit bezeichnet. Im dermatohistologischem Routinepräparat erscheint das Zytoplasma von Melanozyten hell, da sich reife melaninhaltige Melanosomen nur in den Dendriten befinden. Melanozyten besitzen zudem keine Tonofilamente und haben keine desmosomalen Kontakte zu Keratinozyten, was zu Schrumpfungsartefakten im dermatohistologischen Routinepräparat führt. Mit Spezialfärbungen (gegen Tyrosinase, MART1 oder Prämelanosomen) lassen sich Melanozyten allerdings immunhistochemisch darstellen. Elektronenmikroskopisch zeigen epidermale Melanozyten einen großen Zellkern, deutliche Nukleoli, freie Ribosomen, ein reiches endoplasmatisches Retikulum und einen gut entwickelten Golgi-Apparat, was auf die aktive sekretorische Rolle dieser Zellen als Melaninproduzenten hinweist.
Die Melaninbiosynthese findet in den Melanosomen statt, wobei sich ultrastrukturell vier Reifestadien (I–IV) abgrenzen lassen. Melanosomen im Stadium I sind rund und vorwiegend nahe des Golgi-Apparats der Melanozyten lokalisiert. Während ihrer Reifung und des aktiven Transports in die Dendriten der Melanozyten werden die Melanosomen ovalärer, elektronendichter und verlieren ihre gestreifte Proteinmatrixstruktur. Schließlich werden die reifen Melanosomen an den Dendritenspitzen der Melanozyten an die benachbarten Keratinozyten abgegeben (Pigmenttransfer). Defekte in diesem hochkomplexen Vorgang durch funktionelle Mutationen von Enzymen der Melaninbiosynthese, der Melanosomenreifung oder des Melanosomentransfers, führen zu Störungen der Melaninpigmentierung der Haut.
Die Dichte kutaner Melanozyten ist in verschiedenen Körperarealen unterschiedlich und schwankt zwischen 1000–2000/mm2 Hautoberfläche. Sonnenexponierte Körperstellen wie das Gesicht und die Handrücken sowie physiologisch dunklere Areale (Genitoanalregion und Areolae mammae) besitzen die höchste Melanozytendichte. Im Laufe des Lebens nimmt die Melanozytendichte der Haut ab. Die Dichte der Melanozyten pro Flächeneinheit ist bei Menschen unterschiedlicher Ethnien oder solchen mit unterschiedlichen Hauttypen gleich. Morphologisch bestehen aber Unterschiede in der Anzahl, Form und Anordnung der Melanosomen innerhalb der epidermalen Melanineinheit. Bei Menschen mit weißer Hautfarbe sind die einzelnen Melanosomen relativ klein und in Keratinozyten in kleineren Gruppen angeordnet (Melanosomenkomplexe). Ethnisch dunkelhäutige Menschen produzieren mehr Pigmentgranula. Ihre Melanosomen sind zudem größer, ovalärer und dispergierter als bei Menschen mit hellerer Hautfarbe. Dadurch wird bei ethnisch dunkelhäutigen Menschen mehr Licht absorbiert und dispergiert und die Haut erscheint dunkler. Bei Menschen mit dunkler Haut lassen sich darüber hinaus intakte Melanosomen noch in der Hornschicht nachweisen.

Biochemie der Melaninbiosynthese

Die Melaninbiosynthese ist ein komplexer Vorgang, der im Zytoplasma der Melanozyten beginnt und in den Melanosomen durch weitere Enzyme bis zur fertigen Biopolymerbildung von Melanin fortgesetzt wird. Dieser Syntheseweg wird nach seinen Entdeckern Raper (1927) und Mason (1959) als Raper-Mason-Pathway bezeichnet. Neben Tyrosinase sind noch zahlreiche weitere Faktoren wie Prä-Tyrosinase- und Post-Tyrosinase-Enzyme, intramelanosomale pH-Wert-Regulierung oder proteolytische Prozessierung von Melanogenese-Enzymen an der Melaninbiosynthese beteiligt (Abb. 2).
Im Zytoplasma muss durch Phenylalanin-Hydroxylase (PAH) zunächst L-Tyrosin aus der essenziellen Aminosäure L-Phenylalanin hergestellt werden. Dieses ist Substrat sowohl von Tyrosinase als auch von Tyrosin-Hydroxylase Isoform I (THI). Beide Enzyme sind in den Melanosomen kolokalisiert. Tyrosinase ist ein kupferhaltiges Glykoprotein und in der Melanosomenmembran verankert. Für seine korrekte Prozessierung und den Transport scheinen hierbei das Produkt des P-Gens und das membranassoziierte Transporterprotein (MTAP) wichtige Rollen zu spielen. Tyrosinase hat zwei unterschiedliche Substratzentren, L-Tyrosin und das von Tyrosinase oder THI bereits hydroxylierte L-DOPA (Dihydroxyphenylalanin). Die Enzymaktivitäten dieser drei Enzyme der frühen Melanogenese werden durch (6R)-L-erythro-5,6,7,8-Tetrahydrobiopterin (6BH4) reguliert. Als Kofaktor ist 6BH4 ebenfalls im Melanosom lokalisiert. Die epidermalen Spiegel korrelieren sowohl von PAH als auch von 6BH4 mit dem Hauttyp I–IV, was die Bedeutung dieser Regulatoren für die Melaninbiosynthese unterstreicht. Durch die Tyrosinaseaktivität entsteht aus L-DOPA in einer raschen Reaktion das braunschwarze Oxidationsprodukt DOPAchinon. In der Vergangenheit wurde diese Reaktion von Tyrosinase anhand einer Inkubation von Hautschnitten oder epiliertem Haar mit DOPA als Screeningtest für Albinismus benutzt. Ein Ausbleiben der Färbung deutete auf einen Tyrosinasenegativen Albinismus hin.
Die weitere Biosynthese von Melanin in den Melanosomen erfolgt danach über zwei Hauptwege. Zum einen kann es im Rahmen eines Multienzymkomplexes bestehend aus tyrosinase-related protein 1 (TRP1), Dopachrom-Tautomerase (DT) und Protein P zur Bildung von Cyclodopa (Leukodopachrom), Dopachrom, 5,6-Dihydroxyindol und schließlich zu dem Polymerisationsprodukt Eumelanin kommen. Zum anderen kann es durch chemische Reaktion mit schwefelhaltigem Cystein oder Glutathion (5-Cystein-Dopa, Cysteindopachinon) zur Bildung von Phäomelanin und Trichromen kommen. Diese drei Endprodukte der Melaninbiosynthese haben nicht nur unterschiedliche Farben, sondern auch verschiedene physiochemische Eigenschaften und unterschiedliche Vorkommen innerhalb der Haut.
Eumelanin
Es hat eine braune bis schwarze Farbe und ist nur in hochkonzentrierten Alkalien löslich. Es hat UV-protektive und anti-oxidative Eigenschaften. Bei dunkelhäutigen Menschen ist es das vorrangige epidermale Pigment.
Phäomelanin
Dies ist ein rotes bis gelbes Pigment, das in verdünnten Alkalien löslich ist. Es hat pro-oxidative Eigenschaften und ist weniger UV-absorbierend. Blonde und rote Haare enthalten Phäomelanin.
Trichrome
Dies sind mehrere, chemisch gut definierte Varianten von schwefelhaltigen, intensiv roten Pigmenten, die in den Haaren beim Menschen, besonders aber im Fell und in Federn von Tieren vorkommen.

Regulierung der kutanen Melaninpigmentierung

Die Melaninpigmentierung der Haut sowie die Fähigkeit zur Bräunung nach Sonnenexposition sind genetisch determiniert und weist große individuelle, familiäre und ethnische Unterschiede auf. Nach Fitzpatrick unterscheidet man aufgrund der Lichtempfindlichkeit und der Bräunungsintensität sechs Hauttypen I–VI (Kap. „Photodermatosen“). Physiologischer Hauptstimulus der kutanen Melaninpigmentierung ist Sonnenlicht. Es bewirkt an der Haut nicht nur eine Induktion der Melanogenese, sondern regt auch die Zellteilung von Melanozyten an. Da dieser Vorgang relativ langsam erfolgt und die mitotische Aktivität von Melanozyten im Vergleich zu basalen Keratinozyten deutlich geringer ist, gelten Melanozyten als anfälliger gegenüber UV-bedingten DNA-Schäden, ein Paradigma der Melanompathogenese.
Bei der UV-vermittelten Hautbräunung unterscheidet man zwei Formen der Pigmentbildung. Die Sofortpigmentierung beginnt unmittelbar mit der Bestrahlung der Haut und kommt durch den langwelligen Anteil des Sonnenlichts (UVA) zustande. Es kommt zur oxidativen Umwandlung von Melaninvorläufern in reifes Eumelanin und Anregung der Melanosomenmigration in die Dendriten der Melanozyten (Meirowsky-Phänomen) (Meirowsky 1909). Die Sofortpigmentierung verliert sich bereits nach wenigen Tagen. Die Spätpigmentierung stellt dagegen eine längerfristige adaptive Reaktion der Haut dar. Als Antwort auf den Erythem erzeugenden kurzwelligen Anteil des Sonnenlichts (UVB) kommt es durch parakrine Mediatoren zu einer Heraufregulierung verschiedener Enzyme der Melaninbiosynthese in den Melanozyten und je nach Dauer und Frequenz des Stimulus zu einer Anregung der Proliferation dieser Zellen. Folge ist eine Zunahme von Melanosomen und ein vermehrter Melanosomentransfer an die Keratinozyten. Diese Spätpigmentierung ist erst nach etwa 48 h deutlich zu sehen, hält aber über Wochen an.
Zu den wichtigsten löslichen Faktoren (Wachstumsfaktoren, Zytokine, Mediatoren), die bei der Sonnenbräunung die Melaninpigmentierung der Haut regulieren, gehören Melanokortine wie Adrenocorticotropin (ACTH) und α-Melanozyten-stimulierendes Hormon (α-MSH) (Abb. 3). Epidermale Keratinozyten haben die Fähigkeit, beide Melanokortine nach UV-Exposition aus Proopiomelanocortin (POMC) autonom zu bilden (Kap. „Endokrinologische Erkrankungen“). Nach ihrer Freisetzung binden ACTH und α-MSH an den Melanokortin-Rezeptor (MC1R), der auf Melanozyten exprimiert ist und einen intrazellulären cAMP-Anstieg bewirkt. Hierdurch kommt es zu einer Aktivierung von MITF über eine cAMP-responsive Konsensussequenz im MITF-Promoter mit nachfolgender transkriptioneller Induktion von Tyrosinase, TRP1 und Dopachrom-Tautomerase. Diese Enzyme der Melaninsynthese werden durch Melanokortine wie α-MSH zusätzlich posttranskriptionell heraufreguliert. Darüber hinaus fördert α-MSH über eine Veränderung des pH-Werts die Melanosomenreifung und beschleunigt den Transfer dieser Organellen an die Keratinozyten. Die Bedeutung des α-MSH-MC1R-Signalwegs für die UV-vermittelte Sonnenbräunung ist durch genetische Untersuchungen belegt. Bei Individuen mit Hauttyp I und roten Haaren wurden Polymorphismen im MC1R-Gen gefunden, die zu einer reduzierten oder fehlenden intrazellulären cAMP-Induktion führen. Folge ist die bei Hauttyp I fehlende Melaninpigmentierung nach UV-Exposition sowie eine Verschiebung der epidermalen Eumelanin-/Phäomelanin-Rate zugunsten des pro-oxidativen Phäomelanins. Da α-MSH neben der Melanogenese auch die DNA-Reparatur nach UV-Exposition steuert, erklären funktionelle MC1R-Mutationen bei Individuen mit Hauttyp I das erhöhte Risiko zur Entwicklung von Melanomen. Neben den Melanokortinen tragen noch weitere Wachstumsfaktoren (basischer Fibroblasten-Wachstumsfaktor, Endothelin-1, β-Endorphin und MGF) sowie Kurzzeitmediatoren (Prostaglandine, Leukotriene) zur UV-vermittelten Hautbräunung bei.
Zu den weiteren löslichen Faktoren, die zwar nicht nach UV-Exposition, aber unter bestimmten physiologischen (Schwangerschaft) und pathophysiologischen Bedingungen pigmentinduzierende Wirkung haben, gehören Östrogene, Progesteron, Thyreotropin-Releasing-Hormon (TRH) und Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH).

Terminologie von Störungen der kutanen Melaninpigmentierung

Veränderungen des Melaningehalts der Haut werden in Pigmentvermehrungen (Hypermelanosen) und Pigmentverminderungen (Hypomelanosen) unterteilt. Unter einer Amelanose versteht man das vollständige Fehlen von Melaninpigment. Depigmentierung bezeichnet dagegen allgemein den Verlust oder das Fehlen von Pigment in der Haut, Hyperpigmentierung die pathologische Vermehrung davon. Unter dem Begriff Leukoderm wird eine umschriebene Verminderung oder das Fehlen von Melanin in der Haut primär durch postinflammatorische Prozesse verstanden. Dyspigmentierung bezeichnet eine generelle Störung des Pigmentgehalts der Haut. Hyper- und Hypomelanosen können angeboren oder erworben sein. Die Verteilung und Ausbreitung der Pigmentstörungen kann umschrieben (lokalisiert), generalisiert oder das ganze Integument betreffend, also universell, sein. Neben Pigmenveränderungen, die lokalisiert generalisiert oder universell sein können, lassen sich auch retikuläre Pigmentverschiebungen abgrenzen. Bei Hypermelanosen kann das Zuviel an Melaninpigment außerdem in der Epidermis, der Dermis oder in beiden Kompartimenten lokalisiert sein.
Pathogenetisch kommen Störungen der Melaninpigmentierung durch folgende Mechanismen zustande:
  • Veränderungen in der Melanozytenzahl,
  • Funktionsstörungen der Melaninbiosynthese,
  • Störungen von Reifung, Transport und Transfer der Melanosomen.

Umschriebene Hyperpigmentierungen

Sie kommen durch eine Vermehrung von Melanosomen innerhalb der Epidermis zustande (melanotische Hyperpigmentierung), durch Vermehrung der Melanozyten (melanozytäre Tumoren) (Kap. „Melanotische Flecke und melanozytäre Nävi“ und Kap. „Melanom“) oder durch Anreicherung von dermalem Melanophagen. Teils treten bei einigen Hyperpigmentierungen auch Kombinationen von verstärkter epidermaler Pigmentierung und vermehrten Melanophagen in der Dermis auf. Die im Folgenden genannten umschriebenen Hyperpigmentierungen lassen sich mit Ausnahme einiger weniger idiopathischer und kongenital bedingter Erkrankungen als postinflammatorische Reaktionsmuster der Haut interpretieren. Verschiedene Noxen (chemische, mechanische, thermale oder aktinische Reize, starke proinflammatorische Signale im Rahmen von Entzündungserkrankungen der Haut) führen zu einem Untergang von epidermalen Melanozyten, in dessen Folge es zu einer phagozytären Aufnahme der Pigmentgranula durch Melanophagen der oberen Dermis kommt (Pigmentinkontinenz). Die Ursache dieses allgemeinen Reaktionsmusters ist unklar, könnte aber an der hohen Vulnerabilität von Melanozyten gegenüber pro-oxidativen Stressoren liegen. Beispielsweise haben epidermale Melanozyten deutlich geringere Spiegel an antioxidativen Schutzenzymen als epidermale Keratinozyten.

Chloasma

Synonym
Melasma
Epidemiologie
Melasma ist eine häufige Erkrankung, die vor allem Personen mit Hauttyp IV und Menschen in Lateinamerika betrifft (Abb. 4). In manchen Regionen in Guatemala leiden schätzungsweise bis zu 80 % der erwachsenen Frauen an dieser Erkrankung.
Ätiopathogenese
Neben der genetischen Disposition werden weibliche Sexualhormone und UV-Bestrahlung als zentrale pathogenetische Faktoren angesehen, die über melanozytäre Wachstumsfaktoren zur Aktivierung der epidermalen Melanozyten führen. In einem Teil der Fälle liegt eine Schwangerschaft vor oder es werden orale Kontrazeptiva eingenommen. In beiden Fällen geht man von einer gesteigerten Sensitivität epidermaler Melanozyten auf erhöhte Blutspiegel von Östrogenen und Progesteron aus. Seltener sind hormonproduzierende Ovarialtumoren die Ursache eines Chloasmas. Selbst bei Männern wurde ein Chloasma beschrieben. Auch dermale Faktoren, wie die Produktion parakriner Wachstumsfaktoren, werden diskutiert sowie eine Fehlregulation bestimmter microRNAs, die die Melanogenese beeinflussen.
Klinik
Es finden sich kosmetisch störende Hyperpigmentierungen zumeist symmetrisch an Stirn, Schläfen und Wangen. Die gelbbraunen bis braungrauen Flecke sind scharf begrenzt, haben nicht selten eine bizarre Konfiguration und können zu größeren Arealen konfluieren. Sonnenexposition verstärkt die Hyperpigmentierungen. Üblicherweise tritt ein Chloasma in der Schwangerschaft (Chloasma gravidarum) zusammen mit den physiologischen Hyperpigmentierungen der Linea alba, der Areolae mammae und des Anogenitalbereichs auf. Nach der Schwangerschaft bildet sich das Chloasma meist zurück. In wenigen Fällen kann es persistieren. Bei 10–20 % der Patienten, die regelmäßig Kontrazeptiva einnehmen, entwickelt sich ein Chloasma.
Ein Chloasma mit vorwiegend epidermaler Melaninvermehrung stellt sich im Wood-Licht stärker pigmentiert da und spricht besser auf eine Bleichtherapie an.
Differenzialdiagnose
Postinflammatorische Hyperpigmentierungen im Rahmen von entzündlichen Hautkrankheiten und Gesichtshyperpigmentierungen im engeren Sinne sollten ausgeschlossen werden. Bei letzteren handelt es sich in der Regel um photoallergische oder phototoxische Kontaktdermatitiden. Systemisch eingenommene Medikamente (Phenytoin oder Chlorpromazin) können ebenfalls zu einer erhöhten Lichtempfindlichkeit mit Entwicklung eines Chloasma-ähnlichen Bildes führen. Auch an eine exogene Ochronose durch zu hoch konzentriertes topisch appliziertes Hydrochinon sollte gedacht werden. Eine generalisierte Vitiligo mit subtotalem Befall des Gesichts kann mit einem Chloasma verwechselt werden.
Histopathologie
Histologisch findet man eine Melaninvermehrung im Stratum basale, teils auch Pigmentinkontinenz.
Therapie
Ein konsequenter Lichtschutz mit hohem Faktor im UVA- und UVB-Bereich ist erforderlich. Die größte therapeutische Evidenz besitzt eine topische Dreifach-Therapie mit Hydrochinon, Vitamin-A-Säure und einem Steroid, wie Hydrochinon (4 %), Tretinoin (0,05 %) und Fluocinolonacetonid (0,01 %) oder Hydrokortison (1 %) 2-mal pro Tag für 3 Monate, gefolgt von einer Erhaltungstherapie 2-mal pro Woche. Falls diese Therapie nicht vertragen wird oder unzureichend ist, kommen als Alternativen Azelainsäure (und Kojisäure 1–4 %) topisch über mehrere Monate infrage. In hartnäckigen Fällen können Chemical Peels und Laser (QS, IPL) Besserung bringen, wobei die Lasertherapie allerdings die Gefahr von Dyspigmentierungen birgt.
Hydrochinonpräparate in höheren Konzentrationen (ab 4 %) können zu kosmetisch störenden Dyspigmentierungen sowie zu exogener Ochronose führen. Solche Präparate sind nicht empfehlenswert.
Therapeutische Tetrade: Ausschalten der Noxe (hormonelle Kontrazeptiva), Sonnenschutz, Bleichen und Geduld.

Postinflammatorische Hyperpigmentierungen

Bei allen entzündlichen Hautveränderungen mit Schädigung der dermo-epidermalen Junktionszone kann es zu postinflammatorischen Hyperpigmentierungen kommen. Diese können je nach Ausbreitung der jeweiligen primären Hauterkrankung umschrieben oder weit über das Integument ausgebreitet sein. Prädisponiert für diese Form der Hyperpigmentierung sind Menschen mit dunklem Hauttyp. Pathogenetisch kommt es zur Induktion von oxidativem Stress, Expression von proinflammatorischen Mediatoren und Zytokinen (Interleukin-1, -6, -8, Prostaglandine und Leukotriene). Initial bewirken diese Faktoren oft eine Stimulation der epidermalen Melaninproduktion, unter anderem durch Induktion des POMC-Systems der Haut (Kap. „Endokrinologische Erkrankungen“). Zunächst sind die Hyperpigmentierungen bräunlich. Bei länger andauerndem Bestehen eines Ungleichgewichts zwischen proentzündlichen Faktoren und protektiven Faktoren gehen Melanozyten an der dermo-epidermalen Junktionszone zugrunde und es kommt zur Pigmentinkontinenz mit histologischem Nachweis von dermalen Melanophagen. Dann erscheinen diese postinflammatorischen Hyperpigmentierungen je nach Hauttyp graubraun bis blaugrau. Häufige Erkrankungen, die mit postinflammatorischen Hyperpigmentierungen einhergehen, sind Lichen ruber, kutaner Lupus erythematodes (SCLE und CDLE) (Abb. 5), Sarkoidose, atopisches Ekzem, Prurigo, autoimmunbullöse Erkrankungen und Arzneimittelexantheme.

Spezielle Hyperpigmentierungen der Hals- und Gesichtsregion

Hierbei handelt es sich um eine Reihe von oft mit Eigennamen belegten Hyperpigmentierungen der Gesichtsregion. Die folgenden Begriffe sind in den letzten Jahrzehnten nur noch selten erwähnt und haben daher vorwiegend historische Bedeutung. Pathogenetisch handelt es sich um ein postinflammatorisches Reaktionsmuster der Haut mit Pigmentinkontinenz. Ursächlich hierfür sind topisch applizierte Chemikalien, Agenzien oder Kosmetika, die in Verbindung mit Sonnenlicht photoallergische oder phototoxische Reaktionen auslösen. Unter Melanodermitis toxica (Hoffmann und Habermann 1918) versteht man Hyperpigmentierungen an Wangen, Kinn, teils auch am Hals und Dekolleté, die nach topischer Applikation von bestimmten Kosmetika oder industriellen Substanzen (Teere, Öle) und Einwirkung von Sonnenlicht entstehen. Eine ähnliche Ätiologie liegt vermutlich der Melanosis Riehl (1917) zugrunde. Die Melanosis perioralis et peribuccalis (Brocq 1923) beschreibt rötlichbraune Hyperpigmentierungen um den Mund mit teils irregulärer Konfiguration. Frauen im mittleren Alter sind vorwiegend betroffen. Kinn, Wangen und Schläfen können involviert sein. Später kommt es zu einer grauschwarzen Verfärbung.
Wahrscheinlich handelt es sich bei dieser Form der fazialen Hyperpigmentierung um den Residualzustand einer perioralen Dermatitis, teils in Verbindung mit einer Photokontaktdermatitis. Klinische Hinweise auf eine solche Erkrankung sollten deswegen nicht zu einer Therapie mit Bleichcremes, sondern eher zur Behandlung mit systemischen Tetrazyklinen und/oder topischen Calcineurin-Inhibitoren führen (Kap. „Akne und Rosazea“).
Gesichtshyperpigmentierungen erfordern eine sorgfältige Anamnese und den Ausschluss einer Photokontaktdermatitis.

Periokuläre Hyperpigmentierungen

Periokuläre Hyperpigmentierungen können verschiedene Ursachen haben. Bei Patienten mit atopischer Diathese kommen sie als diagnostisches Minor-Kriterium in Form von bräunlich bis schwarzbraunen Hyperpigmentierungen in der periokulären Region (halonierte Augen) vor. Auch familiäres Vorkommen unabhängig von einer Atopie besonders bei Patienten mit dunklem Phototyp ist belegt. Häufig klagen Patienten über ein kosmetisch unschönes und müdes Aussehen. Ferner kann es im Rahmen von Kontaktdermatiden zu postinflammatorischen Hyperpigmentierungen kommen. Schließlich können prostaglandinhaltige Augentropfen zu periorbitalen Hyperpigmentierungen führen. Therapeutisch kommen in erster Linie aufhellende Topika wie Hydrochinon, Azelainsäure und Kojisäure infrage (Abschn. 2.1). Abzugrenzen von periokulären Melaninpigmentierungen sind periokuläre Pigmentstörungen durch dermale Melanozytosen (Nävus Ota und Nävus Hori) und periokuläre Verschattungen im Rahmen einer Blepharochalasis.

Mechanische Hyperpigmentierungen

Bei chronischer mechanischer Reizung der Haut kann es infolge einer Stimulierung von Melanozyten zu einer verstärkten Melanogenese mit nachfolgender epidermaler Hyperpigmentierung kommen. Später kommt es zu Pigmentinkontinenz. Menschen mit dunklem Hauttyp sind bei dieser Form der Hyperpigmentierung häufiger betroffen. Prädilektionsstellen für diese Art von Hyperpigmentierungen sind die Haut unter dem Gürtel, unter den BH-Trägern oder Rucksacktragriemen sowie bei Übergewichtigen die intertriginösen Bereiche. Je nach individueller Freizeitbeschäftigung und beruflicher Tätigkeit können auch andere Hautlokalisationen betroffen sein. Ferner kann bei allen Erkrankungen mit Pruritus der mechanische Reiz des Kratzens zu Hyperpigmentierungen führen.

Thermische Hyperpigmentierungen

Repetitive Infrarotstrahlung und lokale Hitzeexposition können infolge proinflammatorischer Reize (Interleukin-1, Prostaglandine, Leukotriene) auf epidermale Melanozyten (Interleukin-1, Prostaglandine, Leukotriene) im Anschluss an eine Erythemphase zu retikulären Hyperpigmentierungen führen (Erythema ab igne, Kap. „Physikalisch und chemisch bedingte Hauterkrankungen“).

Aktinische Hyperpigmentierungen

Bei dieser Form der Verfärbungen bestehen klinisch Zeichen einer chronisch-aktinischen Schädigung mit Teleangiektasien neben meist bräunlichen Hyperpigmentierungen mit Aussparungen um die Haarfollikel. Kosmetika mit phototoxischer Wirkung werden ursächlich verantwortlich gemacht. Es kommt zur Induktion der epidermalen Melaninproduktion und je nach Intensität und Dauer des applizierten Stimulus zu Pigmentinkontinenz mit persistierender Hyperpigmentierung. Die Hautveränderungen sind im UV-exponierten Bereich des Gesichts und Halses zu beobachten, das Kinn ist meistens ausgespart. Man unterscheidet je nach Lokalisation die Erythrosis interfollicularis colli (Kap. „Photodermatosen“) und die Poikilodermie réticulée pigmentaire du visage et du cou (Civatte 1923) (Abb. 6). Auch ionisierende Bestrahlung kann nach höheren Dosen postinflammatorisch zu einer umschriebenen oder retikulären Hyperpigmentierung, teils mit poikilodermatischem Aspekt (chronisches Radioderm) führen.

Chemische Hyperpigmentierungen

Alle toxischen Substanzen mit Epidermis schädigender Wirkung können nach Abheilung der Entzündung postinflammatorische Hyperpigmentierungen hinterlassen. Bestimmte Zytostatika (5-Fluorouracil) können in subtoxischen Dosen auch direkt Melanozyten über die Induktion von oxidativem Stress, DNA-Schädigung und Expression von p53 zur Melanogenese anregen. Ein historisches Beispiel für postinflammatorische Hyperpigmentierungen durch Chemikalien ist das im 1. Weltkrieg als chemische Waffe eingesetzte Schwefellost (Gelbkreuzkampfstoff). An den Kontaktstellen traten massive Ödeme und Blasen auf, die mit Hyperpigmentierungen abheilten. Alkylierende Substanzen und Antimetabolite werden heute routinemäßig in der Chemotherapie eingesetzt. Bei unsachgemäßer Handhabung oder paravenöser Injektion kann es über den gleichen Pathomechanismus wie oben zu Hyperpigmentierungen kommen. Ein weiteres Beispiel für chemische Hyperpigmentierung ist die phototoxische Wirkung von Furokumarinen. Sie kommen in verschiedenen Pflanzen (in zahlreichen Doldengewächsen und Rautengewächsen) vor und können auf der Haut nach Sonnenexposition (besonders UVA-Licht) zu einer Phytophotodermatitis (Wiesengräserdermatitis) mit nachfolgender postinflammatorischer Hyperpigmentierung führen. Die bei der systemischen oder lokalen PUVA-Therapie verwandten Methoxypsoralene wirken analog.

Erythema dyschromicum perstans

(Ramirez 1957; Convit et al. 1961)
Synonyme
Ashy-Dermatose, Los cenicientos, Cinderella dermatosis
Epidemiologie
Es handelt sich um eine erworbene Erkrankung, die bevorzugt in Lateinamerika vorkommt, insbesondere bei Mestizen.
Ätiopathogenese
Die Ursache der Erkrankung ist unbekannt. Da die Erkrankung meist bei Menschen mit Hauttyp V oder bei solchen mit ethnisch dunkler Haut auftritt, ist es möglich, dass es sich um einen Residualzustand von Arzneimittelexanthemen, figurierten Erythemen oder eines Lichen ruber mit sekundärer Pigmentinkontinenz handelt. Grund könnte die Maskierung von Erythemen auf dunkler Haut sein, die den Betroffenen nicht auffällt.
Klinik
Besonders am Rumpf kommt es anfangs zu blaugrauen, später zu aschgrauen, teils konfluierenden Hyperpigmentierungen (Abb. 7). Manchmal sind Flecke am Rumpf entlang der Hautspaltlinien angeordnet. Seltener sind Arme, Hals und Gesicht betroffen. Weitere Krankheitssymptome fehlen. Aufgrund des Farbtons wird die Erkrankung treffend als Ashy-Dermatose bezeichnet. Ein entzündliches Stadium fehlt typischerweise oder lässt sich anamnestisch nicht eruieren. Üblicherweise persistieren die Hyperpigmentierungen und zeigen eine nur langsame Spontanrückbildung.
Differenzialdiagnose
Sie umfasst alle Formen postinflammatorischer Hyperpigmentierungen, insbesondere nach viralen Exanthemen und Arzneimittelexanthemen. Eine Variante des Erythema dyschromium perstans ist wahrscheinlich die Pigmentatio maculosa eruptiva idiopathica (Degos et al. 1978) bei Individuen mit hellerem Hauttyp. Die Erkrankung wurde auch unter den Namen Pigmentatio idiopathica maculosa acquisita, Melanosis lenticularis generalisata und kleinfleckige Pigmentdermatose beschrieben. Betroffen sind hier vorwiegend Kinder und junge Erwachsene. Es finden sich am Rumpf, Hals und an den proximalen Extremitäten disseminierte, homogen braune bis rötlichbraune, rundliche oder ovale Flecken mit einem Durchmesser von 5–25 mm. Entzündliche Vorstadien sind nicht zu eruieren, und die Histopathologie ist analog der klassischen Ashy-Dermatose.
Histopathologie
Frühe Läsionen zeigen vakuolige Veränderungen der Keratinozyten, Interface-Dermatitis und perivaskuläre Infiltrate aus Lymphozyten im oberen Korium. In späteren Stadien kommt eine Pigmentinkontinenz mit Melanophagen in der oberen Dermis hinzu, was den Farbton der Erkrankung erklärt.
Therapie
Eine spezifische Therapie ist nicht bekannt. Wegen des dunklen Hauttyps der betroffenen Patienten sind Bleichcremes oder eine Lasertherapie nicht empfehlenswert. Bei Patienten mit Pigmentatio maculosa eruptiva idiopathica besteht dagegen oft eine Spontanheilungstendenz.

Incontinentia pigmenti

Diese als Bloch-Sulzberger-Syndrom bezeichnete Erkrankung ist eine Genodermatose mit phasenweisem Verlauf an der Haut und teils Fehlbildungen an Augen, ZNS und Skelettsystem. Nach einer entzündlichen Phase an der Haut kommt es postinflammatorisch zu linearen Hyperpigmentierungen entlang der Blaschko-Linien (Kap. „Mosaizismus und epidermale Nävi“).

Streifen- und wirbelförmige nävoide Hypermelanose

(Kalter et al. 1988)
Synonym
Progressive cribriform and zosteriform hyperpigmentation
Epidemiologie
Die Erkrankung ist selten. Beide Geschlechter sind gleich häufig betroffen.
Ätiopathogenese
Es handelt sich um eine mosaikartige Erkrankung, die meistens sporadisch auftritt. In Einzelfällen wurde ein familiäres Vorkommen beschrieben. Der genaue Gendefekt ist unbekannt, aber Aberrationen auf Chromosom 9 werden vermutet.
Klinik
Dermatologisch kommt es kurz nach der Geburt bis in der frühen Kindheit zu streifenförmigen Hyperpigmentierungen entlang der Blaschko-Linien ohne erkennbare entzündliche Vorstadien (Abb. 8). Meistens ist der Stamm, weniger häufig sind die Extremitäten betroffen. Das Muster der Hyperpigmentierung erinnert an einen Marmorkuchen. Klinisch handelt es sich um das hypermelanotische Pendant zum Nävus Ito. Bei einem Teil der Patienten wurden Fehlbildungen des Herzens und ZNS, Zahn-, Augen- und Skelettveränderungen beschrieben.
Differenzialdiagnose
Lineare verruköse epidermale Nävi, Incontinentia pigmenti und die Atrophodermia linearis Moulin.
Histopathologie
Es findet sich eine verstärkte Pigmentierung der basalen Keratinozyten ohne Veränderungen der Melanosomenform oder Melanosomenanordnung. Eine Pigmentinkontinenz zeigt sich nicht.
Therapie
Eine wirksame Therapie ist nicht bekannt. Wichtig ist der Ausschluss assoziierter Fehlbildungen.

Retikuläre Hyperpigmentierungen

Es sind netzartig angeordnete, hyperpigmentierte Maculae, die umschrieben oder generalisiert vorkommen. Eine Reihe seltener Genodermatosen (Morbus Dowling-Degos) und Syndrome zeigen derartige Muster an Hyperpigmentierungen (Tab. 1). Bei einem Teil dieser genetisch bedingten Erkrankungen treten zudem Hyper- und Hypopigmentierungen auf (Dyschromatosis symmetrica hereditaria). Daneben gibt es erworbene retikuläre Hyperpigmentierungen, zu denen letztlich auch die postinflammatorisch bedingten Hyperpigmentierungen nach thermischen Reizen, so beim Erythema ab igne (Kap. „Physikalisch und chemisch bedingte Hauterkrankungen“) oder nach aktinischen Schäden gehören.
Tab. 1
Übersicht über Erkrankungen mit retikulärer Hyperpigmentierung
Erkrankung
Querverweis
Kap. „Genodermatosen“
Kap. „Hereditäre Epidermolysen“
Poikilodermie mit Blasen
Kap. „Genodermatosen“
Rothmund-Thomsen-Syndrom
Kap. „Genodermatosen“
Epidermolysis bullosa simplex mit fleckiger Hyperpigmentierung
Kap. „Hereditäre Epidermolysen“
Pachyonychia congenita mit Amyloidose
Kap. „Erkrankungen der Nägel“
Makulöse Amyloidose
Kap. „Amyloidosen und Hyalinosen“
KID-Syndrom
Kap. „Ichthyosen“
Kap. „Weitere Verhornungsstörungen“

Morbus Dowling-Degos

(Dowling und Freudenthal 1938; Degos und Ossipowski 1954)
OMIM 179850
AD
12q13
KRT5
Keratin 5
Synonyme
Reticulated pigmented anomaly of the flexures, dark dot disease, Akropigmentatio reticularis (Kitamura et al. 1953)
Epidemiologie
Es handelt sich um eine sehr seltene Genodermatose mit autosomalem Erbgang. Sie tritt meistens sporadisch, seltener familiär auf. Menschen asiatischer Abstammung sind überwiegend betroffen.
Ätiopathogenese
Bei den meisten Patienten konnten Keratin-5-Mutationen identifiziert werden. Dadurch scheint es zu Störungen der epidermalen Differenzierung und des Melanosomentransfers zu kommen.
Klinik
Die Erkrankung entwickelt sich im 2.–5. Lebensjahrzehnt. Charakteristisch sind kleine, braune Maculae, die symmetrisch in den intertriginösen Bereichen auftreten und zu einem retikulären Muster konfluieren (Abb. 9). Gelegentlich kommt es zu hyperkeratotischen, komedoartigen Pigmentierungen sowie zu kleinen hyperpigmentierten Einsenkungen (pits) an verschiedenen Stellen des Körpers. Die wenigen Fälle mit histologisch gesichertem Morbus Dowling-Degos und nicht nachweisbaren Keratin-5-Mutationen haben eine weniger flexural betonte Verteilung ihrer Hyperpigmentierungen. Dies könnte auf einen weiteren Gendefekt hinweisen.
Histopathologie
Epitheliale Hyperplasie der Basalzellschicht mit filiformen Elongationen der Reteleisten in die Dermis. Die basalen Keratinozyten sind vermehrt pigmentiert. Pseudohornzysten und Hornzysten kommen vor. Die Anzahl der Melanozyten ist immunhistochemisch nicht erhöht, die Melanosomen sind jedoch in den Melanozytendendriten vermehrt. Ultrastrukturell sind die Melanosomen feindispers wie bei Hauttyp IV verteilt.
Differenzialdiagnose
Sie umfasst in erster Linie weitere Hyperpigmentierungen mit retikulärem Muster, ferner die Acanthosis nigricans und Papillomatosis confluens et reticularis. Der Morbus Galli-Galli (Bardach et al. 1982), ein Eponym von zwei Brüdern, bei denen diese Erkrankung berichtet wurde, wird heute als akantholytische Variante des Morbus Dowling-Degos angesehen (Abb. 10 und 11). Genetische Untersuchungen zeigen in der Mehrzahl dieser Fälle die gleichen Keratin-5-Mutationen wie beim Morbus Dowling-Degos. Histologisch sieht man deshalb ein identisches Bild, zusätzlich fokale suprabasale Akantholysen. Sie können sich klinisch in Erosionen äußern, ansonsten entsprechen die klinischen Merkmale denen des Morbus Dowling-Degos.
Therapie
Harnstoffhaltige Externa und leicht bleichende topische Agenzien (Azelainsäure, Retinoide) können versucht werden. Erfolgreiche Therapieversuche mittels Er:YAG-Laser wurden mehrfach beschrieben.

Dyschromatosis symmetrica hereditaria

(Matsumoto 1923; Komaya 1924)
OMIM 127400
AD
1q21.3
ADAR1
Doppelsträngige RNA-spezifische Adenosindeamnase
Synonyme
Leucopathia punctata et reticularis symmetrica, symmetrische Akropigmentierung, reticulate acropigmentation of Dohi
Epidemiologie
Die Erkrankung ist relativ selten, aber einige Hundert Fälle sind in der Literatur beschrieben. Asiaten sind vorwiegend befallen.
Ätiopathogenese
Die Erkrankung wird autosomal-dominant vererbt und kommt durch Mutationen von „adenosine deaminase acting on RNA 1“ (ADAR1) zustande. Eine Vielzahl von unterschiedlichen ADAR1-Mutationen wurde identifiziert, wobei keine Korrelation zwischen identifizierten Genotypen und der klinischen Ausprägung der Erkrankung zu existieren scheint. Wie ADAR1-Gendefekte zu Dyspigmentierungen führen, ist unklar. Diskutiert wird eine durch das Enzym beeinflusste Aktivierung oder Deaktivierung von Melanozyten.
Klinik
In der frühen Kindheit kommt es symmetrisch zu Hyper- und Hypopigmentierungen in den dorsalen Anteilen der Akren. Im Gesicht können die Pigmentveränderungen zu einem Epheliden-ähnlichen Bild führen. Üblicherweise kommt es in der Adoleszenz zu einem Stopp der sich entwickelnden Pigmentveränderungen. Diese persistieren dann zeitlebens.
Histopathologie
In den hyperpigmentierten Bereichen besteht eine verstärkte Melaninpigmentierung der basalen Keratinozyten, in den hypopigmentierten Arealen ist die epidermale Pigmentierung vermindert. Die Zahl der Melanozyten ist nicht verändert.
Differenzialdiagnose
Dyschromatosis symmetrica hereditaria und das Aicardi-Goutière-Syndrom 6, welches mit neurologischen Symptomen einhergeht, gelten als phänotypische Varianten im gleichen Gen ADAR1. Bei der differenzialdiagnostisch zu erwägenden Dyschromatosis universalis hereditaria sind die Pigmentveränderungen universell und nicht umschrieben.
Therapie
Eine wirksame Therapie ist nicht bekannt. Lichtschutz ist empfehlenswert, da die Hyperpigmentierungen durch UV-Exposition verstärkt werden.

Dyschromatosis universalis hereditaria

(Ichikawa und Hiraya 1933)
OMIM 127500
AD
6q24.2–q25.2
ABCB6
ATP-binding cassette subfamily B, member 6
OMIM 612715
AR
12q21–q23
Auch bei dieser vorwiegend autosomal vererbten Erkrankung sind vorwiegend Asiaten betroffen. Es kommt in der frühen Kindheit zu generalisierten retikulären Hyper- und Hypopigmentierungen, die ab der Adoleszenz das ganze Leben persistieren (Abb. 12). Hand- und Fußsohlen sowie Schleimhäute sind normal. Neben der autosomal vererbten Form wurde eine autosomal-rezessive vererbte Form der Erkrankung beschrieben. Die Genotypen von Dyschromatosis symmetrica hereditaria und Dyschromatosis universalis hereditaria deuten darauf hin, dass es sich bei beiden Erkrankungen um distinkte Entitäten handelt. Bei Mutationen im ABCB6-Gen kommt es zu Veränderungen im Golgi-Apparat, was die Melanosomenbildung und den Melanosomentransport beeinträchtigt. Eine wirksame Therapie gibt es nicht.

Naegeli-Franceschetti-Jadassohn-Syndrom

(Naegeli 1927; Franceschetti und Jadassohn 1954)
OMIM 161000
AD
17q12–q21
KRT14
Keratin 14
Synonyme
Naegeli-Syndrom, chromatophores Nävus-Syndrom
Dieses seltene ektodermale Dysplasie-Syndrom wurde zuerst bei einer Schweizer Familie beschrieben. Es zeichnet sich durch im Kleinkindalter entstehende retikuläre Hyperpigmentierungen an Stamm und Beugen aus, partiellen oder vollständigen Verlust der Dermatoglyphen, palmoplantare Hyperkeratosen, Hypohidrose mit Hitzeintoleranz sowie Nagel-, Haar- und Zahnanomalien. Die Pigmentveränderungen haben oft einen graublauen Farbton aufgrund der Pigmentinkontinenz. Ätiopathogenetisch führen die beschriebenen Keratin-14-Mutationen zu einer Haploinsuffizienz betroffener Zellen, dessen Folge eine gesteigerte Apoptoseneigung gegenüber Tumor-Nekrose-Faktor-α sein könnte.
Die Dermopathia pigmentosa reticularis (Hauss und Oberste-Lehn 1958) wird mittlerweile als allelische Variante des Naegeli-Franceschetti-Jadassohn-Syndroms angesehen. Sie ist ebenfalls autosomal-dominant vererbt und durch die Symptomentrias generalisierte retikuläre Hyperpigmentierungen am Stamm, nichtfibrosierende Alopezie und Onychodystrophie gekennzeichnet. Auch hier wurden Keratin-5-Mutationen beschrieben. Eine wirksame Therapie ist bei beiden Erkrankungen nicht möglich.

Prurigo pigmentosa

(Nagashima et al. 1971)
Epidemiologie
Die Erkrankung wurde zunächst in Japan beobachtet. In den letzten Jahren treten jedoch zunehmend mehr Fälle auch in anderen Teilen der Welt auf. Betroffen sind vorwiegend junge Frauen.
Ätiopathogenese
Sie ist unbekannt.
Klinik
Die Erkrankung hat einen phasenhaften Verlauf und beginnt mit stark juckenden erythematösen Papeln vor allem am Rumpf und Nacken. Durch den Juckreiz werden die Papeln oft exkoriiert (Abb. 13). Im zweiten Stadium kommt es zu einer Konfluenz der Papeln zu Plaques mit sekundären Schuppen. Nach Tagen und Wochen heilen diese entzündlichen Hautveränderungen unter Hinterlassung rehbrauner retikulärer Hyperpigmentierungen ab. Diese persistieren in der Regel über Monate bis Jahre. Schleimhäute sind nicht befallen und assoziierte Symptome fehlen.
Differenzialdiagnose
Abzugrenzen sind lichenoide Erkrankungen, besonders Lichen ruber planus, wobei die Wickham-Zeichnung typischerweise fehlt, diese Hautveränderungen eher einen bläulichlividen Farbton haben und nicht selten mit Schleimhautbefall einhergehen. Weitere Differenzialdiagnosen sind retikuläre erythematöse Muzinose, Erythema ab igne und hereditäre retikuläre Hyperpigmentierungen.
Histopathologie
Im Initialstadium ein fleckförmiges, lichenoides Entzündungsinfiltrat aus neutrophilen, später eosinophilen Granulozyten und Lymphozyten, später eine Parakeratose mit Spongiose der Epidermis, vereinzelt nekrotische basale Keratinozyten und Einwanderung von Lymphozyten und neutrophilen Granulozyten. Im dritten Stadium kommt es zu Pigmentinkontinenz mit dermalen Melanophagen.
Therapie
Systemisch kommen Dapson (50–100 mg/Tag), Tetrazykline (Minocyclin 100–200 mg/Tag aber auch Makrolid-Antibiotika infrage. Bei Tetrazyklinen ist auf sekundäre Hyerpigmentierungen in den befallenen Arealen zu achten.

Universelle Hyperpigmentierungen

Dies sind je nach Hauttyp, ethnisch bedingter Hautfarbe und Lokalisation des abgelagerten Melanins (Epidermis, Dermis) großflächige hellbraune, schwarzbraune oder mehr blaugraue Hyperpigmentierungen. Die meisten universellen Hyperpigmentierungen der Haut sind erworben. Es gibt aber auch seltene genetisch bedingte Erkrankungen in dieser Kategorie, wie die familiäre progressive Hyperpigmentierung. Bei einem Teil dieser genetisch bedingten universellen Hyperpigmentierungen kommt es gleichzeitig zu Hypopigmentierungen. Ätiopathogenetisch lassen sich die erworbenen Hyperpigmentierungen nach verschiedenen Ursachen einteilen.
Ätiopathogenese
Physiologische Ursachen
Physiologisch kommt es während der Schwangerschaft, besonders bei Frauen mit dunklem Hauttyp, zu einer Zunahme der Hautmelaninpigmentierung. Meist sind die periorifiziellen und intertriginösen Bereiche besonders stark betroffen. Zusätzlich kann es zur gleichzeitigen Ausbildung von Pigmentdemarkationslinien oder auch zum Chloasma kommen. Ursache der Hyperpigmentierungen sind erhöhte Blutspiegel von α-MSH, Östrogenen und Progesteron, die während der Schwangerschaft in der Plazenta gebildet werden und die Melanogenese anregen. Dadurch kommt es zu einer verstärkten, aber reversiblen epidermalen Hypermelanose (Abb. 14).
Endokrine Erkrankungen
Bei einer Reihe von endokrinologischen Erkrankungen können Hyperpigmentierungen der Haut und Schleimhäute auftreten (Kap. „Endokrinologische Erkrankungen“). Meistens handelt es sich nicht um das einzige Symptom einer solchen Erkrankung, da die endokrinologische Symptomatik im Vordergrund steht. Klassisches Beispiel ist der Morbus Addison. Durch Nebennierenrindeninsuffizienz kommt es zur Aktivierung der hypophysären POMC-Synthese mit erhöhten Blutspiegeln von ACTH, teils auch α-MSH. Diese melanotropen Hormone binden an den MC1R auf Melanozyten und aktivieren die Melanogenese. In seltenen Fällen können auch im Rahmen einer Akromegalie, primären Hyperthyreose oder eines primären Morbus Cushing addisonartige Hyperpigmentierungen auftreten. Dies ist aber nur der Fall, wenn auch gleichzeitig Melanokortine durch diese Tumoren freigesetzt werden. Die universelle Hyperpigmentierung beim ektopen POMC-Syndrom durch neuroendokrin aktive extrahypophysäre Tumoren wird über den gleichen Mechanismus verursacht.
Autoimmunerkrankungen
Bei der systemischen Sklerodermie kann es zu einer universellen Hyperpigmentierung der Haut kommen, deren prognostische Relevanz unklar ist. Diskutiert werden erhöhte Gewebeexpression melanozytärer Wachstumsfaktoren wie MGF, bFGF und Endothelin-1 sowie vermehrter oxidativer Stress. Zum Teil sind diese Wachstumsfaktoren auch im Blut und Urin erhöht nachweisbar (Endothelin-1). Sie bewirken eine verstärkte Melanogenese mit vermehrter Pigmentierung der basalen Keratinozyten, teils auch Pigmentinkontinenz. Manchmal kommt es zu einer Pfeffer- und Salz-Dyspigmentierung durch gleichzeitige Hyper- und Hypopigmentierungen. Auch bei primär biliärer Zirrhose ist eine universelle Hyperpigmentierung bekannt, die histologisch durch vermehrte Pigmentierung der basalen und suprabasalen Keratinozyten auffällt. Erhöhte Blutspiegel von α-MSH, nicht aber β-MSH oder β-Endorphin wurden gefunden.
Stoffwechselerkrankungen
Bei der Hämochromatose (Kap. „Hautveränderungen durch Mineralstoffwechselstörungen“) ist die Haut universell bronzefarbig oder leicht graubräunlich bis graubläulich verfärbt. Die Pigmentierung kommt durch eine vermehrte Eisenablagerung in der Haut, aber auch Steigerung der Melanogenese mit Pigmentinkontinenz zustande. Auch bei der Porphyria cutanea tarda tritt eine vermehrte Pigmentierung auf, besonders in den UV-exponierten Arealen.
Speicherkrankheiten
Angeborene Speicherkrankheiten, wie Morbus Wilson, Morbus Gaucher, Morbus Niemann-Pick können durch Akkumulation lipidspeichernder Makrophagen in Dermis, durch abgelagertes Hämosiderin und vermehrte Melaninbildung in der Epidermis zu einer gelblichbraunen bis graubraunen universellen Hyperpigmentierungen der Haut führen.
Infektionserkrankungen
Bei chronischen Infektionserkrankungen wie Tuberkulose, Lepra, Morbus Whipple, Malaria und HIV/AIDS kann es zu universeller Hyerpigmentierung der Haut kommen. Zum Teil sind bei diesen Erkrankungen erhöhte Spiegel von ACTH und α-MSH im Blut beschrieben, die auf eine Nebennierenschädigung zurückzuführen sind oder auf Störungen der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinde-Achse. Bei gastrointestinalen Erkrankungen kann es über ein Malabsorptionssyndrom zu Vitaminmangel kommen, der eine Hyperpigmentierung erklärt.
Maligne Tumoren
Ein dramatisches Geschehen ist die Entwicklung einer universellen Hyperpigmentierung beim malignen Melanom. Sie tritt ausnahmslos im Finalstadium auf. Oft kommt es in UV-exponierten Bereichen zunächst zu braunen, später zu graublauen Verfärbungen, die zunehmend die ganze Haut und die Schleimhäute betreffen. Die Haare können nachdunkeln und es kommt zur Melanurie bedingt durch vermehrte Ausscheidung von Melanin und Melaninpräkursoren. Histologisch liegen epidermale und dermale Mikrometastasen vor, typischerweise kommt es aber infolge einer Melanozytenaktivierung der gesunden Haut zu einer epidermalen Hypermelanose mit sekundärer Pigmentinkontinenz. Ursächlich hierfür sind erhöhte melanozytäre Wachstumsfaktoren (α-MSH, ACTH, HGF), die von Melanommetastasen autonom oder von infiltrierten inneren Organen reaktiv gebildet werden und synergistisch die Melanogenese anregen.
Bei Patienten mit neuroendokrin aktiven Tumoren kann es zu universellen Hyperpigmentierungen im Rahmen eines ektopen ACTH/POMC-Syndroms kommen. Der POMC-Promoter wird im Rahmen der Entdifferenzierung der Tumorzellen demethyliert, wodurch es zur POMC-Synthese und Sekretion von POMC, ACTH und MSH-Peptiden kommt. Folge ist eine gesteigerte Melanogenese durch melanotrope Effekte dieser Faktoren. Nicht selten sieht man bei Patienten mit Mycosis fungoides im Stadium der Erythrodermie oder beim Sézary-Syndrom eine Melanoerythrodermie. Durch die massive dermale und epidermale Infiltration von Lymphozyten wird vermutlich über proinflammatorische Zytokine die Melanogenese angeregt. In Einzelfällen wurde auch beim Karzinoid über eine universelle Hyperpigmentierung berichtet.
Mangelernährung
Chronische Mangelernährung einschließlich Folat-, Vitamin-B3- und -B12-Mangel kann über unzureichend verstandene Mechanismen zu universellen Hyperpigmentierungen, teils mit pellagroidem Aspekt, führen.
Andere systemische Erkrankungen
Bei chronischer Niereninsuffizienz kommt es zur Akkumulation verschiedener Melanokortine durch verminderte Ausscheidung sowie zu einer Hyperkarotinämie. Dies erklärt den gelbbraunen Farbton der Haut der Betroffenen. Bei Leberzirrhose und bei Morbus Hodgkin können universelle Hyperpigmentierungen auftreten, wobei bei letzterer Erkrankung nicht selten medikamentös verursachte Pigmentstörungen vorliegen. Ferner sind beim Felty-Syndrom und beim Cronkhite-Canada-Syndrom (1955) universelle Hyperpigmentierungen der Haut beschrieben, deren Ursache unklar ist.
Schwermetalle
Bei der chronischen Arsenikose sowie bei der Argyrose kann es neben der kutanen Ablagerung dieser Metalle zu einer blaugrauen universellen Hyperpigmentierung infolge vermehrten Melanins in der Epidermis oder durch Melanophagen in der Dermis kommen.
Medikamente
Eine Reihe von systemisch verabreichten Medikamenten führt bei längerer Einnahme zu Hyperpigmentierungen der Haut. Beispiele hierfür sind Tetrazykline, Bleomycin, Alkylanzien (Cyclophoshamid), Antimalariamittel, Amiodaron, Phenothiazine und Imipramin. Pathogenetisch liegen verschiedene Mechanismen zugrunde. Es kann zur direkten Anregung der Melanogenese (bei der diffusen bräunlichen, durch Minocyclin induzierten Hyperpigmentierung im UV-exponierten Bereich), Bindung der Medikamente an bestimme Biomoleküle (Antimalariamittel an Melanin), Ablagerung und Metabolisierung (Chelatbildung von Tetrazyklinen mit zweiwertigen Ionen) oder zu Pigmentinkontinenz kommen.

Familiäre progressive Hyperpigmentierung

(Chernosky et al. 1971)
OMIM 145250
AD
12q21.32
KITLG
c-KIT-Ligand
Synonyme
Melanosis universalis hereditaria (Wende und Baukus 1919), universal acquired melanosis, carbon baby syndrome (Ruiz-Maldonado et al. 1978), melanosis diffusa congenita
Epidemiologie
Die familiäre progressive Hyperpigmentierung (FPH) ist eine äußerst seltene Erkrankung mit insgesamt nur wenigen Beschreibungen. Sie tritt sporadisch oder familiär auf. Wahrscheinlich handelt es sich bei den oben angegebenen Synonymen um die gleiche Erkrankung.
Ätiopathogenese
Pathogenetisch liegt meist ein Defekt im KITLG-Gen vor (FHP1). Dies führt zu einem Funktionsgewinn von MGF (c-Kit-Ligand). Dieser bindet an den MGF/c-kit-Rezeptor auf Melanozyten und hat gegenüber Wildtyp-MGF offenbar eine stärkere pigmentinduzierende Wirkung. Bei einem weiteren Subtyp wurden Mutationen in der Chromosomenregion 19pter-p13.1 gefunden (FHP2).
Klinik
Von Geburt an oder in der frühen Kindheit kommt es zu einer progressiven, zunächst fleckförmigen, später generalisierten, graubraunen bis schwarzbraunen, universellen Hyperpigmentierung der Haut (Abb. 15). Schleimhäute, Handflächen und Fußsohlen sind mit betroffen. Haben die Eltern des betroffenen Kindes einen hellen Hauttyp und ist der Vorgang der progressiven Hyperpigmentierung dramatisch (carbon baby), entstehen nicht selten Zweifel an der Elternschaft. Während der Adoleszenz verlangsamt sich der Pigmentierungsvorgang und Aufhellung mit zunehmendem Alter ist möglich.
Differenzialdiagnose
Universelle Hyperpigmentierungen kommen auch bei Morbus Addison, Morbus Gaucher und Morbus Niemann-Pick vor. Abzugrenzen sind ferner das Westerhof-Syndrom (Westerhof et al. 1978), bei dem gleichzeitige Hyper- und Hypopigmentierungen sowie geistige Retardierung beschrieben sind, sowie die familiäre progressive Hyperpigmentierung und Hypopigmentierung (Zanardo et al. 2004). Auch bei letzterer Erkrankung wurden Mutationen im KITLG-Gen beschrieben.
Histopathologie
Hauptmerkmal ist eine deutlich vermehrte Melaninpigmentierung der Epidermis besonders in den basalen Keratinozyten. Melanin kommt in höheren Lagen der Epidermis vor, wie bei Menschen mit Hauttyp V–VI. Pigmentinkontinenz kommt als Begleitphänomen vor. Vereinzelt wurde auch über eine Vermehrung der epidermalen Melanozyten berichtet.
Therapie
Sie ist nicht möglich.

Arseninduzierte Hyperpigmentierungen

Epidemiologie
Arsenvergiftungen gelten heute als Rarität. Arsenpräparate wurden aber in der Vergangenheit für die Therapie der Psoriasis als „Tonika“ und in der Landwirtschaft eingesetzt. Durch die in Bangladesch bekannt gewordene massenhafte Verseuchung des Grundwassers mit der exponentiell angestiegenen chronischen Arsenikose sind Hautveränderungen durch Arsen wieder in das Bewusstsein gerückt. Ursachen sind:
  • Natürliche Grundwasserkontamination: In Bangladesch sind nach neuesten Schätzungen 35–77 Mio. Einwohner betroffen. Forciert wurde das Problem durch die Anlage von 10 Mio. Brunnen seit den 1970er-Jahren in diesem Land mit dem ursprünglichen Ziel, der Bevölkerung pathogenfreies Trinkwasser zur Verfügung zu stellen. Auch andere Länder wie Taiwan und Argentinien sind betroffen.
  • Industriell bedingte Vergiftungen: Sie können in Gebieten mit intensivem Bergbau auftreten, so im Erz- und Riesengebirge, infolge Kontamination des Grundwassers. Eine andere industrielle Quelle waren arsenhaltige Pflanzeninsektizide bei Winzern bis in die 1930er-Jahre.
  • Medizin- und Arzneiprodukte: Bis in die 1960er-Jahre wurden arsenhaltige Produkte (Fowler-Lösung (Fowler 1786) für die Psoriasis) zur Therapie verschiedener Krankheiten benutzt. In ausländischen Arzneiprodukten können ebenfalls Arsensalze enthalten sein.
Ätiopathogenese
Symptome einer chronischen Arsenikose entwickeln sich je nach Höhe und Dauer der Exposition über Jahre bis Jahrzehnte. Die Arsensalze werden in verschiedenen Organen einschließlich der Haut abgelagert und haben eine Vielzahl von zellbiologischen Effekten, unter anderem Hemmung wichtiger zellulärer Enzyme oder Induktion von oxidativem Stress. In der Haut kommt es zu einer erhöhten epidermalen Melanogenese, nachfolgend zu Pigmentinkontinenz.
Klinik
Dermatologische Leitsymptome einer chronischen Arsenikose sind die bronzefarbigen, gescheckten Hyper- und Hypopigmentierungen und Palmoplantarkeratosen. Die oft nur wenige Millimeter großen Hypopigmentierungen innerhalb der schwarzgrauen hyperpigmentierten Haut erinnern an Regentropfen auf staubiger Straße. Patienten mit chronischen Arsenikose haben zudem ein deutlich erhöhtes Risiko für die Entwicklung von kutanen Neoplasien (oberflächliche Basalzellkarzinome, Morbus Bowen) (Abb. 16), was eine regelmäßige dermatologische Kontrolle erforderlich macht, sowie auch ein erhöhtes Risiko für maligne Tumoren der inneren Organe. Weiterhin sind chronisch-toxische Wirkungen auf Herz, Leber, Niere, Lunge, ZNS, und Gefäße (blackfoot disease in Taiwan) beschrieben. Ein Arsennachweis kann aus Urin, Plasma und Haaren durchgeführt werden.
Histopathologie
Man findet eine verstärkte Melaninpigmentierung der basalen Keratinozyten in Verbindung mit Ablagerungen von Arsensalzen in der papillären Dermis. Auch Pigmentinkontinenz ist beschrieben.
Therapie
Es gibt keine Therapie der Dyspigmentierungen. Wegen des erhöhten Risikos von kutanen Neoplasien und malignen Tumoren innerer Organe ist eine regelmäßige Nachsorge indiziert. Eine Chemoprävention systemisch mit Acitretin kann versucht werden.

Amelanosen und Hypomelanosen

Amelanosen und Hypomelanosen können umschrieben (zum Beispiel Naevus depigmentosus), generalisiert (wie ausgedehnte nichtsegmentale Vitiligo) oder universell (Albinismus) sein. Oft werden beide Begriffe für den angeborenen vollständigen Verlust und die angeborene Verminderung des Melaningehalts der Haut verwandt. Erworbene Hypomelanosen werden meistens als Depigmentierungen bezeichnet. Durch Fortschritte in der Molekularbiologie und Genetik konnten in den letzten Jahren zahlreiche Amelanosen und Hypomelanosen pathogenetisch aufgeklärt werden. Je nach Art des Gendefekts können unterschiedliche Stufen der Melanozytenreifung, der Melanogenese und des Melanosomentransports betroffen sein. Beispiele hierfür sind:
Piebaldismus
Hierbei ist die Migration von Melanozytenvorläufern aus der Neuralleiste infolge einer c-kit-Mutation blockiert.
Okulokutaner Albinismus vom Typ OCA1A
Ein Defekt des Enzyms Tyrosinase führt zu einem vollständigen Block der Melaninbiosynthese.
Griscelli-Syndrom
Durch Genmutationen des Motorproteins Myosin VA kommt es zu Störungen des Melanosomentransports und dadurch zur Pigmentverdünnung in Haut und Haaren.

Albinismus

(Pearson et al. 1911)
Albinismus ist keine einzelne Entität, sondern eine Familie genetisch bedingter Erkrankungen. Gemeinsames Merkmal ist eine Verminderung oder ein vollständiger Verlust der Melaninproduktion bei normaler Anzahl der Melanozyten in der Haut und in anderen Organen. Stehen die Veränderungen der Haut, Haare und Augen im Vordergrund, spricht man von okulokutanem Albinismus (OCA). Sind Pigmentstörungen der Augen die alleinigen Symptome, spricht man von okulärem Albinismus (OA). Man unterscheidet sieben Formen des OCA (OCA1–7), wobei der Gendefekt des OCA5 noch nicht bekannt ist und die Gendefekte von OCA6 in SLC24A5 und von OCA7 in C10orf11 erst kürzlich identifiziert wurden. Diese OCA-Formen sind so selten, dass sie hier nicht weiter erläutert werden.
Epidemiologie
Albinismus ist seit dem Altertum bekannt. Ktesias, ein griechischer Arzt und Historiker, und der römische Naturwissenschaftler Plinius der Ältere berichteten bereits über Patienten mit dieser Erkrankung. Die weltweite Inzidenz des Albinismus liegt bei etwa 1:20.000, wobei große regionale Unterschiede existieren. Bei bestimmten Volksstämmen in Afrika (Igbo) und Lateinamerika (San Blas oder Cuna) sind Inzidenzen von mehr als 1:1000 beschrieben.
Ätiopathogenese
Durch genetisch bedingte Enzymdefekte der Melaninbiosynthese kommt es zum Fehlen oder zur deutlichen Verminderung von Melanin in Haut, Haaren und Augen. Die meisten Albinismusformen werden autosomal-rezessiv vererbt. Ursprünglich wurden die verschiedenen Albinismusformen anhand der Haarbalg-Tyrosinase-Aktivität an epilierten Haaren in Tyrosinase-positiven und -negativen Albinismus eingeteilt. Durch die heutige Gentypisierung ist diese Untersuchung obsolet. Bislang konnten Mutationen in vier Genen, Tyrosinase (TYR), TRP1, P-Gen und MATP, identifiziert werden. Für diese Gene wurden verschiedene Mutationen nachgewiesen, die einerseits zu jeweils unterschiedlichen Phänotypen mit variabler Ausprägung der Pigmentierung führen können. Andererseits können Mutationen verschiedener Loci gleiche oder ähnliche Phänotypen ergeben. Zudem können Patienten, aber auch klinisch stumme Träger mit okulärem Albinismus subklinische Veränderungen in der Haut aufweisen, die auf die Erkrankung hindeuten. Die klinischen Symptome von Albinismus am Auge werden sowohl auf das fehlende Pigment in Iris und Retina als auch auf eine gestörte Einwanderung optischer Fasern und fehlerhafte Entwicklung des N. opticus zurückgeführt.
Klinik
Das Ausmaß der Hypomelanose richtet sich nach der Form des Albinismus und dem zugrunde liegenden ethnisch bedingten Hauttyp. Bei der schwersten Albinismusform, dem OCA1A, ist die Melaninbiosynthese vollständig blockiert. Die Patienten haben seit der Geburt weiße Haare, eine weiß-rosafarbene Haut und aufgrund des fehlenden Pigments in den Iriden prominente rote Pupillenreflexe. Während des übrigen Lebens kommt es hier zu keiner Melaninpigmentierung der betroffenen Organe. Bei anderen Albinismusformen kann es während der Lebenszeit insbesondere in sonnenexponierten Hautarealen zum Nachdunkeln sowie der Entwicklung von Epheliden, Lentigines und melanozytären Nävi kommen. Wegen des fehlenden oder reduzierten Melaningehalts in Haut und Augen sind alle Patienten mit OCA in unterschiedlichem Maße lichtempfindlich. Leicht kommt es zu schwerem Sonnenbrand nach bereits geringer UV-Strahlung. In äquatornahen Zonen zeigen die Patienten aufgrund eines unzureichenden Sonnenschutzes bereits in jungen Jahren Zeichen einer chronisch-aktinischen Hautschädigung. Es finden sich aktinische Elastose, Teleangiektasien, aktinische Keratosen sowie vermehrt Basalzellkarzinome und spinozelluläre Karzinome. Melanome scheinen demgegenüber nicht häufiger aufzutreten. Die Augenbeteiligung bei Patienten mit Albinismus macht sich durch Photophobie, Nystagmus und Sehschwäche einschließlich einer Beeinträchtigung des räumlichen Sehens bemerkbar.
Bei Verdacht auf Albinismus ist an folgende Aspekte denken:
  • Haut- und Haarfarbe in Relation zum ethnischen Hauttyp
  • Melaninpigmentierung der Haut im Laufe des Lebens und nach Sonnenexposition
  • Vorliegen von Epheliden, melanozytären oder amelanozytären Nävi
  • Augenveränderungen
Differenzialdiagnose
Sie umfasst alle Formen von Albinismus, Albinoidismus und sonstige Krankheiten mit universeller Hypomelanose.
Histopathologie
Je nach Art des Albinismus zeigen sich ein Fehlen oder eine Verminderung pigmentierter Melanosomen in der Epidermis bei vorhandenen Melanozyten. Dies erlaubt jedoch keine weitere Differenzierung der Albinismusformen.
Labor
Alle Albinismusformen lassen sich mittels molekulargenetischer Diagnostik genotypisieren. Bei klinischem Verdacht auf Albinoidismus sind hämatologische Untersuchungen wichtig (siehe unten).
Therapie
Konsequenter physikalischer Lichtschutz (protektive Kleidung) und Lichtschutzpräparate sind indiziert. Aufgrund der erhöhten Inzidenz lichtinduzierter Tumoren sind regelmäßige dermatologische Kontrollen erforderlich.

Tyrosinase-negativer okulokutaner Albinismus (OCA1)

OMIM 203100 (OCA 1A)
AR
11q14–q21
OMIM 606952 (OCA 1B)
AR
OMIM 606952 (OCA 1TS)
AR
TYR
Tyrosinase
Diese Form des Albinismus wird durch Mutationen im Gen von Tyrosinase hervorgerufen, wobei verschiedene Subtypen unterschieden werden. Beim klassischen Tyrosinase-negativen Albinismus (OCA1A) ist das Enzym Tyrosinase völlig inaktiv. Die Betroffenen zeigen bei der Geburt eine weiß-rosafarbene Haut, weiße Haare und durchscheinende rötliche Iriden ohne sichtbares Pigment. Sie können später graublau werden, während Haut und Haare im Laufe des Lebens kein Nachdunkeln erfahren. Aufgrund des vollständigen Melaninbiosynthesestopps besitzen auch erworbene melanozytäre Nävi bei diesen Patienten eine rosa Farbe (Abb. 17). Die Inzidenz von aktinischen Keratosen, Basalzellkarzinomen und spinozellulären Karzinomen ist unter allen Albinismusformen am höchsten. Ophthalmologisch leiden die Betroffenen unter Photophobie, Nystagmus und besitzen eine ausgeprägte Sehschwäche (0,1–0,5 % Sehkraft). Sie bessert sich nicht im Alter und ist schwer durch optische Gläser korrigierbar.
Patienten mit Tyrosinase-negativem Albinismus (OCA1B) besitzen demgegenüber eine Restaktivität von Tyrosinase infolge weniger schwerer Gendefekte dieses Enzyms, zum Beispiel durch Punktmutationen oder Mutationen, die zu Splice-Varianten führen. Die Patienten haben bei der Geburt die gleichen klinischen Symptome wie beim OCA1A. Bereits in den ersten Lebensjahren kommt es jedoch zu einer zunehmenden Akkumulation von Melanin in Haut, Haaren und Auge. Melanozytäre Nävi können wie bei Gesunden auftreten und die Sehkraft verbessert sich gewöhnlich während des Lebens. Je nach Farbe und der vorzugsweisen Lokalisation der Melaninanreicherung im Laufe des Lebens können unterschiedliche Phänotypen abgegrenzt werden. Tritt eine Gelbfärbung der Haare im Laufe der Jahre bei Patienten mit OCA1B auf (yellow mutants), bezeichnet man diese Albinismusform auch als gelben Albinismus. Sie ist besonders häufig bei den Amish, einer täuferisch-protestantischen Glaubensgemeinschaft in Pennsylvania. Infolge der reduzierten Enzymaktivität von Tyrosinase wird hier nur wenig Dopachinon gebildet, welches vorwiegend in schwefelhaltiges Phäomelanin polymerisiert wird. Bei einem weiteren Subtyp der OCA1B-Gruppe, dem Platin-Albinismus, drückt sich die Restpigmentierung an Haut und Haaren durch einen metallischen Glanz aus, während beim Minimalpigment-Albinismus nur die Iriden nachdunkeln.
Beim temperatursensitiven Albinismus (OCA1TS) wird demgegenüber durch eine Punktmutation eine veränderte Tyrosinase gebildet, die temperatursensitiv ist. Bei Temperaturen von 35 °C besitzt das mutierte Enzym noch eine geringe Aktivität und verliert diese vollständig oberhalb von 35 °C. Bei der Geburt haben Patienten mit dieser Albinismusform zunächst weiße Haut und Haare sowie blaue Augen. In der Pubertät kommt es zu zunehmenden Pigmentierung der Haare an den Extremitäten, wohingegen die Haare in wärmeren Arealen, zum Beispiel am Kopf und axillar, weiß bleiben.

Tyrosinase-positiver okulokutaner Albinismus (OCA2)

OMIM 203200
AR
15q11.2–q12
P
Humanes Äquivalent des murinen pink eye
Dies ist die häufigste Form des Albinismus. Im äquatorialen Afrika ist die Inzidenz dieser Albinismusform besonders hoch. Das P-Gen kodiert ein melanosomales Membranprotein, welches sehr wahrscheinlich die Prozessierung und den Transport von Tyrosinase in die Melanosomenmembran steuert. Bislang sind über 40 unterschiedliche Mutationen im P-Gen identifiziert worden.
Die klinischen Merkmale von Patienten mit OCA2 zeigen je nach Genotyp und ethnischem Hintergrund eine teilweise große Bandbreite. Mitunter ist eine klinische Unterscheidung zwischen OCA2 und OCA1A oder OCA2 bei Geburt nicht möglich. Die Haut von Patienten mit OCA2 ist anfangs oft weiß, aber es kommt im späten Kindesalter zu einer rosa bis cremefarbenen Pigmentierung. Die Haarfarbe ist meist hellbraun und die Iriden sind blau bis hellbraun. Sommersprossenartige Lentigines, Café-au-lait-Flecken und melanozytäre Nävi können auftreten. Die Augensymptomatik ist milder als beim OCA1A. Der Begriff brauner Albinismus bezeichnete eine Variante des OCA2 bei Afrikanern und Afroamerikanern mit einer nur leichten Funktionseinschränkung im P-Gen. Solche Patienten haben bei Geburt graue oder leicht bräunliche Iriden, hellbraune Haare und Haut. Die Haare können im Laufe des Lebens dunkler werden. Oft erfolgt die Diagnose dieser Unterform aufgrund einer Sehschwäche.
Mutationen im P-Gen kommen darüber hinaus beim Prader-Willi- und beim Angelman-Syndrom vor. Bei beiden Syndromen bestehen größere Deletionen im Chromosomenabschnitt 15q11.2–q13, in welchem auch das P-Gen lokalisiert ist. Bei Vorliegen eines väterlichen Chromosomendefekts kommt es zur Entwicklung eines Prader-Willi-Syndroms mit Adipositas, Hyperphagie, Hypogonadismus und geistiger Retardierung. Bei Vorliegen eines mütterlichen Chromosomendefekts tritt ein Angelman-Syndrom mit Entwicklungsverzögerung, Mikrozephalie, Ataxie und unangemessenen Lachanfällen auf. Dieses Phänomen, dass Gene vom Vater oder von der Mutter stammen müssen, um zu funktionieren, wird als genomische Prägung bezeichnet. Es wurde erstmals beim Prader-Willi-Syndrom entdeckt. Etwa 75 % der Patienten mit Prader-Willi-Syndrom und 40 % mit Angelman-Syndrom haben eine Hypomelanose der Haut und Haare ohne Augensymptomatik. Nur 1 % der befallen Patienten dieser beiden Syndrome leidet an einem vollständigen OCA2.

Roter Albinismus (OCA3)

OMIM 203290
AR
9p23
TYRP1
Tyrosinase-verwandtes Protein 1
Diese Albinismusform wurde bei Menschen aus Afrika (Südafrika, Nigeria), Neuguinea, Puerto Rico und solchen mit afroamerikanischer Abstammung beschrieben. Das TRP1-Gen katalysiert die Polymerisation von DHICA. Klinisch besteht ein eher leichter Phänotyp mit rotbraunen bis hellbraunen Haaren, pigmentierten Iriden und milden okulären Symptomen (Nystagmus). Die Haut der Patienten ist etwas heller als bei Familienmitgliedern und pigmentiert nach Sonnenexposition. Infolge des milden Phänotyps bleibt diese Albinismusform bei Menschen mit hellem Hauttyp häufig unerkannt.

Okulokutaner Albinismus Typ 4 (OCA4)

OMIM 606574
AR
5p13.3
MTAP (SLC45A2)
Membranassoziiertes Transportprotein
Diese Albinismusform tritt vorwiegend bei Japanern auf. Das MTAP-Gen kodiert ein Protein, welches für die Prozessierung und den Transport melanosomaler Proteine wichtig ist. Die klinische Symptomatik ist variabel und gleicht der von Patienten mit OCA2. MTAP scheint auch eine Rolle bei der genetischen Determinierung der normalen Haut-, Haar- und Augenfarbe zu spielen. Polymorphismen wurden im Promoter dieses Gens gefunden.

Okulärer Albinismus

Es handelt sich um keine einzelne Entität, sondern um eine Familie verschiedener genetischer Erkrankungen mit unterschiedlichem Vererbungsmodus. Bei allen Patienten steht die Augensymptomatik mit Sehschwäche im Vordergrund. Der Melaningehalt in der Retina ist vermindert oder fehlt ganz. Für die Dermatologie ist von Interesse, dass sich bei der X-chromosomalen Form sowohl bei Patienten als auch bei Konduktorinnen Riesenmelanosomen in klinisch normaler Haut durch eine Hautbiopsie nachweisen lassen.

Albinoidismus

Abzugrenzen vom Albinismus sind genetisch bedingte Erkrankungen der Lysosomen-Biogenese. Da Melanosomen mit Lysosomen verwandte Organellen sind, haben Patienten mit solchen Erkrankungen ebenfalls Pigmentverminderungen der Haut und Haare. Es handelt sich um seltene Syndrome, bei denen nicht nur Entstehung, Transport oder Transfer von Melanosomen beeinträchtigt ist, sondern auch die Funktion von mit Lysosomen verwandten Organellen in anderen Zellen (beispielsweise in Granulozyten, Makrophagen oder Thrombozyten). Das erklärt die vielseitige Symptomatik dieser Erkrankungsgruppe, bei der verschiedene innere Organe oder Organsysteme wie Immunsystem oder Gerinnungssystem betroffen sein können.

Hermansky-Pudlak-Syndrom (HPS)

(Hermansky und Pudlak 1959)
OMIM 203300
AR
8 unterschiedliche Gene
Dieses seltene Leiden tritt in Puerto Rico mit einer Prävalenz von etwa 1:1800 endemisch auf. Sporadische Fälle kommen außerhalb Puerto Ricos vor. Acht verschiedene Gene, HPS1–8, sind identifiziert worden, und jeder dieser Gendefekte ist durch ein entsprechendes Mausmodell repräsentiert. Pathogenetisch kommt es zu einer Störung in der Biogenese und Funktion von mit Lysosomen verwandten Organellen, die nicht nur als Melanosomen in Melanozyten und retinalen Pigmentzellen, sondern auch als Delta-Granula in Thrombozyten, als lytische Granula in T-Zellen, als lamellar bodies in Typ-II-Lungenepithelien und als azurophile Granula in Neutrophilen vorkommen. Mutationen im HPS1- und HPS4-Gen sind am häufigsten und klinisch ähnlich. Die durch HSP-1 und HPS-4 kodierten Proteine sind normalerweise in einem Proteinkomplex, biogenesis of lysosome-related organelle complex-3 (BLOC-3) kolokalisiert und regulieren Biogenese und Funktion der Lysosomen. Bei Patienten mit HSP-1-Mutationen treten große vesikuläre Strukturen im Zytoplasma und in den Dendriten von Melanozyten anstatt der normalen Melanosomenreifung auf.
Klinisch besteht eine Hypomelanose von Haut und Haaren einschließlich Augenbeteiligung ähnlich wie bei einem OCA 2 (Abb. 18). Klinisch bedeutsam ist die verstärkte Blutungsneigung durch gestörte Thrombozytenaggregation infolge ultrastruktureller Abnormalitäten dieser Zellen (storage pool deficiency). Anamnestisch klagen die Patienten über vermehrte Hämatome. Gefürchtet sind im Verlauf der Erkrankung granulomatöse Kolitis, Kardiomyopathie und Lungenfibrose infolge abnormer Anreicherung von mit Lipofuscin oder Zeroid gefüllten Makrophagen.
Cave: Acetylsalicylsäure führt zu einer Verstärkung der Blutungsneigung und ist bei Patienten mit Hermansky-Pudlak-Syndrom kontraindiziert.

Chédiak-Higashi-Syndrom (CHS)

(Beguez César 1943; Steinbrinck 1948; Chédiak 1952; Higashi 1954)
OMIM 214500
AR
1q42.1–42.2
CHS1/LYST
Lysosomal trafficking regulator gene/CHS1
Epidemiologie
Seltenes, letales Syndrom, weniger als 500 Patienten sind beschrieben.
Ätiopathogenese
Murines Ortholog von CHS1 ist das beige-Gen. CHS1 kodiert ein 420 kDa großes Protein der Beige and Chédiak (BEACH)-Proteinfamilie. Obwohl die genaue zellbiologische Funktion von CHS1 noch unklar ist, bewirken funktionelle Mutationen dieses Gens eine abnorme Funktion und Größe in fast allen Zellen der Patienten. In Melanozyten kommt es zu Riesenmelanosomen mit fehlerhafter Lokalisation melanosomenspezifischer Proteine (Tyrosinase, TRP1) in großen vesikulären Strukturen des Zytoplasmas, nicht aber in den Dendritenspitzen. Infolge der gestörten Funktion von Immunzellen durch lysosomale Riesengranula tritt ein primäres Immundefizienzsyndrom auf. Die Zahl der Thrombozyten ist normal, aber ihre Aggregation infolge eines veränderten Gehalts an ATP, Kalzium und Serotonin gestört.
Klinik
Frühe Leitsymptome der Erkrankung sind eine Albinismus-artige Melaninverminderung in Haut, Haaren und Augen sowie rezidivierende bakterielle Infekte. Die Haare sind je nach ethnischem Hintergrund weiß bis metallisch grau. Augensymptome wie Nystagmus, Photophobie und Sehminderung können auftreten. Die Patienten leiden häufig an rezidivierenden Pyodermien und Abszessen der Haut, an Periodontitis und Ulzerationen der Mundschleimhaut. Es kommt zu opportunistischen Infektionen. Vermehrt treten bakterielle Infektionen des Respirationstrakts auf. Neurologisch kommt es zu einer progressiven Neurodegeneration mit Muskelschwäche, Paresen, Ataxie und Sensibilitätsstörungen. Bei über 85 % der Patienten kommt es zu einer Lymphohistiozytose mit Fieber, Anämie, Neutropenie, Hepatosplenomegalie und Lymphadenopathie (akzelerierte Phase). Oft führt die Erkrankung vor dem 20. Lebensjahr zum Tod.
Differenzialdiagnose
In erster Linie sind Albinismus, Hermansky-Pudlak- und das Griscelli-Syndrom auszuschließen.
Histopathologie
Pathognomonisch sind intrazelluläre Riesenmelanosomen, die sich in Melanozyten lichtmikroskopisch darstellen lassen. Epilierte Haare zeigen im Längsschnitt Pigmentverklumpungen.
Im Blutausstrich findet man Riesenlysosomen in den neutrophilen Granulozyten.
Therapie
Antibiotika werden prophylaktisch und symptomatisch gegen die rezidivierenden Infektionen verabreicht. Knochenmarktransplantation kann zwar die Immundefizienz korrigieren, nicht aber die progressive neurologische Symptomatik.

Griscelli-Syndrom (GS)

(Griscelli et al. 1978)
OMIM 214450 (GS1)
AR
15q21
MYO5A
Myosin 5A
OMIM 607624 (GS2)
AR
15
RAB27a
  
OMIM 609227(GS3)
AR
 
MLPH
Melanophilin
Epidemiologie
Es handelt sich um eine sehr seltene Erkrankung.
Ätiopathogenese
Drei Subtypen (GS1–3) werden genetisch unterschieden. MYO5A kodiert ein Aktin-assoziiertes Myosin Va-Protein, welches als Organellen-Motoprotein wirksam ist. Spliceformen dieses Genprodukts werden gewebsspezifisch exprimiert. RAB27a kodiert eine kleine GTPase während Melanophilin als Rab-Effektor wirkt. Beide Genprodukte sind beim Melanosomentransfer von den Mikrotubuli zu den Aktinfilamenten beteiligt.
Klinik
Im Allgemeinen zeigen die Patienten eine mäßige Hypomelanose der Haut und Haare, immunologische Defekte, Lymphohistiozytose und Störungen des Zentralnervensystems. Die klinische Symptomatik richtet sich nach dem jeweiligen Genotyp. Patienten mit GS1 zeigen in der Regel eine geringe Hypomelanose von Haut und Haaren sowie eine primäre neurologische Symptomatik (geistige Retardierung) ohne Immundefizienz. Bei einem Subtyp von GS1 besteht nur eine Hypomelanose (Mutationen im Exon F von MYO5A). Beim GS2 bestehen silberne Haare und ein blasses Kolorit sowie Immundefizienz mit vermehrten Infekten. Es kann zu einer Lymphohistiozytose einschließlich des ZNS kommen, doch eine primäre neurologische Beteiligung fehlt. Patienten mit GS3 zeichnen sich nur durch eine Hypomelanose mit silberfarbenen Haaren und blasser Haut aus. Eine weitere Organbeteiligung kommt nicht vor.
Differenzialdiagnose
Hermansky-Pudlak- sowie Chédiak-Higashi-Syndrom müssen ausgeschlossen werden. Sie zeichnen sich durch eine Blutungsneigung aus, beim Chédiak-Higashi-Syndrom kommt es zu den pathognomonischen Riesenlysosomen. Abzugrenzen ist das Cross-McKusick-Breen-Syndrom (oculocerebral syndrome with hypopigmentation); diese Erkrankung wird autosomal-rezessiv vererbt und wird bei den Amish beobachtet. Die Betroffenen zeigen eine hypopigmentierte Haut, weißblonde Haare, eine ausgeprägte Augensymptomatik (Mikrophthalmie, Hornhauttrübung, Sehschwäche, Nystagmus) und neurologische Störungen (Oligophrenie, spastische Tetraplegie).
Histopathologie
Der Melaningehalt der Epidermis ist vermindert. Perinukleär zeigt sich in den Melanozyten eine Akkumulation von Melanosomen als Zeichen einer Transportstörung.
Therapie
Die Therapie richtet sich nach der klinischen Symptomatik und dem jeweiligen Genotyp.

Andere kongenitale Hypomelanosen

Bei den folgenden Erkrankungen findet sich entweder eine genetisch bedingte Verminderung des epidermalen Melaningehalts, eine Reduktion oder ein Fehlen von Melanozyten in der Haut. Ursachen hierfür sind Stoffwechseldefekte wie bei der Phenylketonurie oder eine gestörte Ontogenese der Melanozyten, zum Beispiel durch gestörte Wanderung von Melanoblasten aus der Neuralleiste in die Haut wie beim Piebaldismus oder Klein-Waardenburg-Syndrom.

Phenylketonurie

Es handelt sich um eine autosomal-rezessive Erbkrankheit. In der überwiegenden Zahl der Fälle bestehen Genmutationen im Enzym PAH, seltener ist ein Mangel des Kofaktors 6BH4. Durch die wichtige Rolle dieser beiden Regulatoren bei der Melanogenese ist es gut verständlich, dass es zu einer verminderten Melaninbildung mit heller Hautfarbe, hellblonden Haaren und blauen Augen kommt (Kap. „Purin- Sphingolipid- und Aminosäurestoffwechselstörungen“).

Piebaldismus

(Morgan 1786)
OMIM 172800
AD
4q12
KIT
KIT-Proto-Onkogen
 
AD
8q11
SNAI2
Snail-Homolog-2-Transkriptionsfaktor
Synonyme
Partieller Albinismus, angeborene Weißfleckung, weiße Stirnlocke
Epidemiologie
Die Prävalenz dieser seltenen Erkrankung liegt bei 1:20.000.
Ätiopathogenese
Bei dieser Erkrankung liegen in der Mehrzahl der Fälle inaktivierende Mutationen im c-KIT-Rezeptor zugrunde. Dieser ist essenziell an der Wanderung von Melanoblasten aus der Neuralleiste, ihrem Überleben und bei der MGF-induzierten Melanogenese und Proliferation von Melanozyten beteiligt. Des Weiteren wurden Deletionen im SNAI2-Gen beschrieben. Es kodiert einen Transkriptionsfaktor der Zink-Finger-Familie, welcher ebenfalls für die Ontogenese von Melanozyten wichtig ist.
Klinik
Bereits bei der Geburt bestehen scharf abgegrenzte, teils bizarr konfigurierte, umschriebene Leukoderme, die das ganze Leben konstant bleiben (Abb. 19). Typischerweise findet man intraläsional umschriebene Inseln mit vollkommen normal pigmentierter Haut. Prädilektionsstellen sind die Körpermitte (Sternum, Rumpf und Kopf) und insbesondere die Stirn, wobei es in etwa 90 % auch zu einer weißen Stirnlocke (Poliosis circumscripta) kommt (Abb. 20). Extremitäten können ebenfalls betroffen sein.
Differenzialdiagnose
Piebaldismus kann mit einer fokalen oder segmentalen Vitiligo verwechselt werden. Diese ist allerdings nicht angeboren oder autosomal-dominant vererbt. Häufig kommt es bei umschriebenen Vitiligoformen zur Progression der Erkrankung. Beim Naevus depigmentosus sind typischerweise die Melanozyten in der Epidermis vorhanden und es liegt eine Störung des Melanosomentransfers vor. Ein Naevus anaemicus lässt sich durch einen Reibetest ausschließen. Bei einem Pigmentdefekt kommt es zum erwarteten Erythem, nicht jedoch beim Naevus anaemicus. Wichtig ist der Ausschluss eines Waardenburg-Syndroms.
Bei Vorliegen eines angeborenen umschriebenen Pigmentdefekts immer nach Hörstörungen fragen.
Histopathologie
In den befallenen Arealen sind licht- und elektronenmikroskopisch keine Melanozyten mehr nachweisbar.
Verlauf
Üblicherweise ist die Pigmentstörung auf die Haut begrenzt. In Einzelfällen kommt eine sensoneurale Taubheit vor, wahrscheinlich als genetische Überlappung mit bestimmten Subtypen des Waardenburg-Syndroms.
Therapie
Eine Lichttherapie ist nicht Erfolg versprechend, da die Melanozyten im betroffenen Bereich fehlen. Eine autologe Melanozytentransplantation kann langfristige Heilung versprechen.

Waardenburg-Syndrom

(Klein 1947; Waardenburg 1948)
Synonym
Klein-Waardenburg-Syndrom
Epidemiologie
Die Prävalenz der seltenen Erkrankung liegt bei etwa 1:42.000. Etwa 1–3 % aller kongenitalen Fälle von Taubheit sind auf das Waardenburg-Syndrom (WS) zurückzuführen. Die Untertypen WS1 und WS2 sind am häufigsten.
Ätiopathogenese
Es handelt sich um eine Gruppe von meist autosomal-dominant vererbten Erkrankungen mit unterschiedlichen Defekten an Schlüsselgenen der Ontogenese von Melanozyten, aber auch von anderen Zellen, die der Neuralleiste entstammen. Mutationen des Transkriptionsfaktors PAX3 sind für WS1 und WS3 verantwortlich, während für WS2 Gendefekte der Transkriptionsfaktoren MITF, SLUG und SOX10 gefunden wurden. Patienten mit WS4 haben heterozygote Mutationen in SOX10 oder homozygote Mutationen entweder im Endothelin-3-Gen oder im Rezeptor dieses Wachstumsfaktors (EDN3). Da die letztgenannten Gene auch für die regelrechte Entwicklung des Plexus intestinalis essenziell sind, führen diese Genmutationen zum Morbus Hirschsprung.
Klinik
Kardinalsymptome der Erkrankung sind Piebaldismus, Augenveränderungen und sensorineurale Taubheit, wobei weitere Symptome je nach Genotyp hinzukommen. Es besteht zudem eine große familiäre Variabilität innerhalb einer genetischen Untergruppe. Beim WS1 bestehen Piebaldismus und/oder Poliosis, Augenveränderungen (Heterochromie der Iriden und Synophrys) und Dystopia canthorum, beim WS2 Piebaldismus und/oder Poliosis, sensoneurale Taubheit und Heterochromia irides, aber keine Dystopia canthorum. WS3 ist durch Symptome von WS1 und zusätzlich muskuloskelettale Abnormalitäten der Arme (Flexionskontrakturen, Muskelhypoplasie) gekennzeichnet. Ein WS4 liegt bei einer Kombination von Piebaldismus und/oder Poliosis plus Morbus Hirschsprung vor. Bereits bei Neugeborenen kann es hier zu einer schweren Obstipation kommen. Weitere neurologische Störungen sind beschrieben.
Differenzialdiagnose
Abzugrenzen sind Tietz-Syndrom, ferner Zipkrowski-Margolis-Syndrom (Ziprkowski et al. 1962; Margolis 1962) (albinism-deafness syndrome, OMIM 300700) und Woolf-Dolowitz-Aldous-Syndrom (Woolf et al. 1965). Beim Schwarze Locken, Albinismus und Taubheits-Syndrom (Witkop 1979) (OMIM 227010, BAD-Syndrom, black locks, albinism and deafness syndrome, Hermelin-Syndrom) haben die Patienten weiße Haare mit einigen schwarzen Strähnen, eine universelle Hypopigmentierung und leiden unter Taubheit und Sehstörungen. Möglichweise handelt es sich um genetische Varianten von WS, die beteiligten Gene der obigen Erkrankungen sind jedoch noch nicht identifiziert.
Histopathologie
Eine Biopsie der Haut ist zur Diagnose nicht nötig. Wie beim klassischen Piebaldismus fehlen die Melanozyten.
Therapie
Die sensoneurale Taubheit erfordert eine frühzeitige otologische Betreuung.

Tietz-Syndrom

(Tietz 1963)
OMIM 103500
AD
3p14.1–p12.3
MITF
Microphthalmia-assoziierter Transkriptionsfaktor
Das Tietz-Syndrom wurde bisher weltweit nur bei drei Patienten beschrieben. Zugrunde liegen Mutationen im Gen des Transkriptionsfaktors MITF, der auch beim WS2 mutiert sein kann. Im Gegensatz dazu besteht allerdings kein Piebaldismus, sondern eine angeborene universelle Hypomelanose und völlige sensorineurale Taubheit. Die Patienten haben blaue Augen. Heterochromia irides und Dystopia canthorum fehlen. Die Melanozytenzahl ist in der Haut normal, der Melaningehalt jedoch vermindert oder fehlend.

Pigmentmosaik vom Typ Ito

Diese auch als Hypomelanosis Ito oder Incontinentia pigmenti achromians bezeichnete Erkrankung ist das hypopigmentierte Pendant zur streifen- und wirbelförmigen nävoiden Hypermelanose. Sie wird heute als genetisches Mosaik angesehen und zeigt große klinische Variabilität (Kap. „Mosaizismus und epidermale Nävi“).

Naevus depigmentosus

(Lesser 1884)
Synonym
Naevus achromicus
Hierbei liegt eine umschriebene Amelanose vor, welche seit Geburt besteht und sich mit dem Wachstum des Kindes vergrößert. Sie wird oft zufällig entdeckt. Durch den Reibetest lässt sich ein Naevus anaemicus abgrenzen. Letzterer zeigt kein Erythem. Histologisch finden sich in der überwiegenden Zahl der Fälle Störungen des Melanosomentransfers. Die Zahl der Melanozyten kann normal oder vermindert sein.

Tuberöse Sklerose

Eschenblattartige hypomelanotische Flecke sind ein wichtiges diagnostisches Zeichen bei tuberöser Sklerose (Kap. „Genodermatosen“).

Vitiligo und Vitiligo-Syndrome

Bei diesen Erkrankungen kommt es im Laufe des Lebens zur meist umschriebenen Depigmentierung der Haut und fakultativ der Haare. Diese Veränderungen sind teils rückbildungsfähig. Neben der Vitiligo als nahezu ausnahmslos auf die Haut beschränkte Erkrankung gibt es seltene Syndrome wie das Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom, bei denen die Beteiligung innerer Organe im Vordergrund steht.

Vitiligo

Synonym
Weißfleckenkrankheit
Epidemiologie
Vitiligo ist eine häufige Erkrankung mit einer weltweiten Prävalenz von etwa 0,5 %. Erste historische Hinweise auf diese Pigmentstörung finden sich im 2. Jahrtausend vor Christi bei den Assyrern in Persien, später bei den Altägyptern im Eber-Papyrus. Vitiligo kann in jedem Alter auftreten, manifestiert sich aber meist im Alter von 10–30 Jahren. Es besteht keine Geschlechtsdisposition.
Ätiopathogenese
Die Vitiligo ist eine (auto)immunvermittelte Entzündungserkrankung der Haut, bei der es auf dem Boden einer genetischen Disposition zu einem progressiven Funktionsverlust und schließlich zur Zerstörung der Melanozyten kommt. Erhöhte Vulnerabiltät gegenüber Stressoren sowie Störungen im Gleichgewicht protektiver und proinflammatorscher/prooxidativer Faktoren der Haut führen zu einer Störung der Integration der Pigmentzellen in der Epidermis und bewirken sodann Autoimmun- und Entzündungsreaktionen. Die genaue Sequenz der pathogenetischen Ereignisse ist unklar.
Genetische Ursachen
Epidemiologische Studien zeigen, dass bei der nichtsegmentalen Vitiligo 15–20 % der Patienten einen oder mehrere betroffene Familienmitglieder in der 1. Generation haben. In seltenen Fällen sind große Familienstammbäume beschrieben, die auf eine autosomal-dominante oder rezessive Vererbung hinweisen. Bei Geschwistern oder Verwandten 1. Grades eines Patienten besteht ein Risiko von etwa 6–7 %, an Vitiligo zu erkranken. Mehr als 50 Empfänglichkeitsloci wurden bislang bei Patienten mit nichtsegmentaler Vitiligo anhand von genomweiten Assoziationsstudien gefunden. Der überwiegende Teil der Mutationen liegt in Kandidatengenen, die Regulatoren des Immunsystems (HLA-A, IL2RA, IRF3/4, CTLA4), der Apoptose (BCL2, BAD, CASP7) und Melanozytenfunktion (TYR, MC1R, ASIP) kodieren, wobei einige davon auch bei anderen Autoimmunerkrankungen betroffen sind. Die genetische Prädisposition bei nichtsegmentaler Vitiligo wird durch die Assoziation dieser Erkrankung mit Autoimmunerkrankungen unterstützt.
Autoimmune Prozesse
Sowohl humorale als auch zellvermittelte Autoimmunphänomene sind bei Vitiligo beschrieben. Ob es sich hierbei um primäre oder im Rahmen der Destruktion von Melanozyten ausgelöste sekundäre Phänomene handelt, ist ungeklärt. Zu den Epitopen der bei Vitiligo gefundenen Autoantikörper gehören unter anderem Tyrosinase, PMel17 und der Rezeptor von Melanin konzentrierendem Hormon (MCH). Bei einem Teil dieser Antikörper wurden zytotoxische Wirkungen in vitro und vivo belegt. Die Höhe der Antikörper korreliert allerdings nicht mit dem Verlauf der Erkrankung. Auf zellulärer Ebene wird eine T-Zell-vermittelte zytotoxische Reaktion gegen Melanozyten diskutiert. Es kommt zur Expression von Hitzeschockproteinen (HSP70), welche zu einer Aktivierung dendritischer Zellen und Induktion melanozytoxischer CD8-Zellen führen. Analoge Pathomechanismen spielen sich auch bei anderen Autoimmunerkrankungen wie der Hashimoto-Thyreoiditis ab.
Oxidativer Stress
Eine abnorm hohe Anreicherung millimolarer Mengen an H2O2 in den Vitiligoherden gilt heute als gesichert. Auch in Blutzellen von Patienten mit Vitiligo ließen sich Zeichen einer oxidativen Schädigung demonstrieren. Multifaktorielle Mechanismen spielen dafür eine Rolle. Es finden sich Störungen des Biopterin-Metabolismus, wodurch es zur Akkumulation von 7BH4, vermehrter Bildung von H2O2 und Hemmung von Tyrosinase kommt. Das angereicherte H2O2 bewirkt zusätzlich eine vermehrte Bildung melanozytotoxischer Metabolite (oxidierte Katecholamine). Diese Störungen gehen mit einer reduzierten Expression von Katalase einher.
Neurogene Faktoren
Die segmentale und teils Blaschko-lineare Ausbreitung von Vitiligoherden ist Grundlage der Neuralhypothese, bei der eine Zerstörung von Melanozyten durch neurogene Mediatoren postuliert wird. Die Entstehung einer unilateral oder segmental verteilten Vitiligo nach Nervenverletzungen ist mehrfach beschrieben. Anatomisch bestehen enge Beziehungen zwischen Melanozyten und intraepidermalen Nervenendigungen. Abnormalitäten in der Expression bestimmter Neuropeptide (Neuropeptid Y, CGRP) wurden in Vitiligoherden gefunden.
Zytokin-Wachstumsfaktor-Ungleichgewicht
Die Expression bestimmter melanozytärer Wachstums- und Überlebensfaktoren (bFGF, MGF, POMC-Peptide) sowie des c-kit-Rezeptors ist in Vitiligoherden reduziert. Folge ist ein Ungleichgewicht zugunsten Melanogenese hemmender, proinflammatorischer und proapoptotischer Mediatoren (TNF-α, Interferon-γ, IL-17), welche durch unterschiedliche Stressoren induziert werden. Das in Vitiligoherden erhöhte H2O2 kann dieses Ungleichgewicht durch Oxidation von Enzymen der POMC-Peptid-Synthese und von POMC-Peptiden weiter forcieren.
Melanozytorrhagie
Diese weitere Hypothese postuliert einen Verlust der Melanozytenadhäsion im Bereich der epidermalen Basalmembranzone. Melanozyten sind dort über Cadherin-β-Catenin-Komplexe mit basalen Keratinozyten und über Integrine mit der Basalmembran verankert. Der Hypothese liegen das Koebner-Phänomen sowie die experimentell nachweisbare erhöhte Vulnerabilität der Melanozyten von Vitiligo-Patienten gegenüber verschiedenen Stressoren zugrunde.
Konvergenztheorien
Ein mögliches Szenario ist, dass Patienten mit Vitiligo eine genetische Prädisposition für eine vermehrte Vulnerabilität von Melanozyten besitzen. Infolgedessen kommt es sekundär zu einer immunvermittelten Entzündung, welche die epidermale Homöostase weiter stört und schließlich zu einem Untergang der Melanozyten führt.
Pathogenetisch kommt es in einem Mehrstufenprozess zunächst zu einer Funktionsstörung der Melanozyten, die noch reversibel ist. Später kommt es zu einem progressiven Untergang der epidermalen Melanozyten, wobei auch die Haarfollikel betroffen sein können. Als Quelle für eine Repigmentierung im Rahmen von Spontanheilung oder Therapie werden verbleibende Melanozyten in der Haarmatrix oder aber dermale Stammzellen angesehen, welche die Epidermis wieder besiedeln können. Kontrovers ist, ob Melanozyten in Vitiligoherden vollkommen zerstört sind. Es kann davon ausgegangen werden, dass vereinzelt epidermale Melanozyten auch in lange bestehenden Vitiligoherden in einem nichtfunktionellen Zustand überleben.
Häufig werden emotionale Stresssituationen, Erkrankungen oder schwere Sonnenbrände von den Patienten mit der Erkrankung in Zusammenhang gebracht. Das Koebner-Phänomen ist bei Vitiligo gut bekannt und erklärt die Prädilektionsstellen der Vitiligoherde in Regionen mit starker mechanischer Belastung. In Übereinstimmung mit einem immunologisch vermittelten Pathomechanismus treten Vitiligo-artige Hypopigmentierungen manchmal bei Patienten mit einem primären Melanom oder beim metastasierten Melanom sowohl unter Immuntherapie mit Interferonen, IL-2 oder Vakzinen als auch unter Immunchemotherapie auf. Medikamente mit immunstimulierender Wirkung, systemisch verabreichtes Interferon-α oder die topische Applikation von Diphenylcyclopropenon oder Imiquimod können ebenso eine Vitiligo auslösen oder aggravieren.
Eine Reihe von Autoimmunerkrankungen ist mit Vitiligo assoziiert. Gesichert ist eine etwa 30 %ige Assoziation mit Schilddrüsenstörungen (Hashimoto-Thyreoiditis, Morbus Basedow), weniger häufig mit Alopecia areata, rheumatoider Arthritis, perniziöser Anämie, Morbus Addison, SLE, Psoriasis und insulinabhängigem Diabetes bei Erwachsenen. Seltener tritt die Vitiligo im Kontext mit mehreren Autoimmunerkrankungen als autoimmun-polyglanduläres Syndrom auf (Kap. „Endokrinologische Erkrankungen“). Die Therapie solcher assoziierter Erkrankungen hat in der Regel keinen Einfluss auf den Verlauf der Vitiligo.
Klinik
Es kommt zu meist scharf begrenzten weißen Flecken. Diese treten besonders nach Sonnenexposition und bei Menschen mit Hauttyp IV–VI in Erscheinung. Bei Personen mit Hauttyp II–III können sie durch Wood-Licht besser sichtbar gemacht werden. Die Intensität des Kontrasts zwischen normaler und läsionaler Haut hängt von der Menge des noch vorhandenen epidermalen Melanins ab. Mit der Zeit nehmen die Herde an Zahl meist zu und können sich bis zu großen, landkartenartig konfigurierten Depigmentierungen ausbreiten. Innerhalb der depigmentierten Vitiligoherde, insbesondere bei Hauttyp IV–VI, kann es zu Arealen mit noch partiell vorhandenem Pigment kommen, sodass man von einer trichromen Vitiligo spricht. Da noch mehre Farbnuancen zwischen normaler und völlig depigmentierter Haut entstehen können, ist der Begriff multichrome Vitiligo treffender. Seltener sieht man eine inflammatorische Vitiligo, bei der es am Rand der Vitiligoherde infolge Entzündungsinfiltrats zu Erythemen kommt. Üblicherweise sind die Vitiligoherde symptomlos, gelegentlich kann Juckreiz bestehen. Durch den Wegfall des schützenden Melanins in den depigmentierten Stellen kann es jedoch leicht zu einem Erythema solare kommen.
Prädilektionsstellen für die Vitiligo sind initial oft die periorifiziellen Bereiche, Nacken; daneben sind die Achseln, distalen ventralen Anteile der Unterarme, Handrücken, Leisten, Kniekehlen und Fußrücken betroffen. Ansonsten kann jede Stelle des Körpers befallen sein. Nicht selten sind Bereiche betroffen, bei denen eine chronische mechanische Belastung oder Irritation (im Bereich der BH-Träger, des Gürtels oder der Säume der Unterwäsche) der Haut vorliegt. Befall der Schleimhäute (Lippen, Labia minora, Vagina und Glans penis) ist bei Menschen mit Hauttyp V–VI besonders deutlich. Das Ausmaß der betroffenen Körperoberfläche sollte mittels der Neuner-Regel dokumentiert werden. Da der Depigmentierungsprozess auch die Haarfollikel betreffen kann, sind gelegentlich die Haare in den Vitiligoherden weiß verfärbt. Am Kapillitium können umschriebene Areale von weißen Haaren (Poliosis circumscripta) auffallen. Melanozytäre Nävi können periläsional depigmentieren (Halo-Nävi).
In seltenen Fällen kann eine Vitiligo zu einer Augen- und Innenohrbeteiligung führen. Meistens kommt es dann zu einer Uveitis durch Funktionseinschränkungen der Melanozyten in der Stria vascularis. Ob es bei Patienten mit Vitiligo zu nennenswerten Veränderungen des Pigmentepithels der Retina kommen kann, wird in der Literatur widersprüchlich beurteilt. Neueste Studien zeigen bei 14 % der Patienten mit aktiver Vitiligo eine milde sensineuronale Hypoakusis. In den wenigsten Fällen führt dies im klinischen Alltag zu Beschwerden.
Klassifikation der Vitiligo
Es gibt bislang noch keine allgemein anerkannte Einteilung. Eine aktuelle Klassifikation teilt die Vitiligo in drei verschiedene Typen mit jeweiligen Unterformen ein:
  • Nichtsegmentale Vitiligo (NSV): Sie kann fokal, mukosal, akrofacial, generalisiert oder universell sein (Abb. 21, 22, 23 und 24).
  • Segmentale Vitiligo (SV): Sie kann fokal, mukosal, unisegmental, bi- oder plurisegmental sein (Abb. 25).
  • Gemischte Vitiligo: Sie liegt bei einem Nebeneinander von segmental und nichtsegmental verteilten Vitiligoherden vor.
  • Nicht klassifizierbare Formen
Differenzialdiagnose
Klinisch kann eine progressive makulöse Hypomelanose oder eine Pityriasis versicolor alba mit Vitiligo verwechselt werden. Wichtig ist der Ausschluss chemisch bedingter Leukoderme mithilfe der Anamnese. Eine Reihe entzündlicher Dermatosen, zum Beispiel SCLE, Syphilis II oder Lepra, zeigt postinflammatorische vitiligoartige Leukoderme. Ein initialer Lichen sclerosus et atrophicus sowie eine zirkumskripte Sklerodermie müssen ausgeschlossen werden. Piebaldismus, Naevus anaemicus und Naevus depigmentosus sind angeborene Defekte. Auch im Rahmen der onkologischen Therapie von Melanompatienten mit Checkpoint-Inhibitoren (Ipilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab) kann es zu Vitiligo-artigen Hypopigmentierungen kommen, eine Beobachtung, die die Immunpathogenese der Vitiligo unterstützt.
Histopathologie
Die Befunde richten sich nach dem Stadium der Erkrankung. In der frühen entzündlichen Phase kommt es perivaskuluär in der oberen Dermis zu einem lymphozytären Infiltrat mit allenfalls diskret verringertem epidermalem Melaningehalt. Später kommt es zur Reduktion des Infiltrats, zum Verlust der epidermalen Melaninpigmentierung (negative Fontana-Masson-Färbung) und fehlendem immunhistochemischem Nachweis (Tyrosinase, MART1) von Melanozyten. Im Spätstadium ist kein entzündliches Infiltrat mehr sichtbar. Ultrastrukturell finden sich in der periläsionalen normal pigmentierten Haut Zeichen der Melanozytendegeneration (Vakuolisierung, dilatiertes endoplasmatisches Retikulum, Aggregation von Melanosomen und teils Ablösungen von der Basalmembran) sowie Ablagerungen von extrazellulärem granulären Material. Auch die basalen und suprabasalen Keratinozyten zeigen eine fokale Vakuolisierung.
Eine Biopsie ist üblicherweise zur Diagnose nicht erforderlich. Wenn eine Biopsie durchgeführt wird, sollte sie von einem möglichst frischen Vitiligoherd einschließlich des Randbereichs sein.
Labor
Die Bestimmung von TSH als Screeningtest einer Schilddrüsenerkrankung sowie der Anti-TPO- und Anti-Thyreoglobulin-Antikörper sind indiziert.
Verlauf
Es gibt bislang keine verlässlichen Prognosemarker. Häufig kommt es bei nichtsegmentaler Vitiligo zu einer Progression über Jahre. Zur optimalen Beurteilung des Ausbreitungsgrades, aber auch des Verlaufs mit und ohne Therapie gibt es verschiedene Möglichkeiten. Mittels Fotodokumentation und anhand der Neuner-Regel kann Befall der Körperoberfläche in % festgehalten werden. Als neuere Alternativen kommt die Bestimmung des Ausbreitungsgrades mittels des Vitiligo activitity score index oder des Vitiligo extent score (VES) in Betracht. Segmentale Vitiligoformen bleiben meist konstant bestehen. Spontane Repigmentierung kommt gelegentlich besonders nach natürlicher Sonnenexposition vor, eine vollkommene Spontanrückbildung ist jedoch selten. Genauso wie unter Therapie zeigt sich diese als follikuläre Repigmentierung innerhalb der Läsionen. Im Verlauf der Erkrankung und nach langfristiger Phototherapie sind regelmäßige Kontrollen zum Ausschluss aktinischer Schäden zu empfehlen. Ob Patienten mit Vitiligo eine vermehrte Prävalenz von Hauttumoren haben, ist nicht geklärt.
Therapie
Eine Fülle verschiedener Therapien wird für die Vitiligo propagiert. Metaanalysen zeigen allerdings für die wenigsten eine hohe Evidenz an Wirksamkeit. Nachbeobachtungen zur Langzeitwirkung durchgeführter Therapien über 2 Jahre hinaus fehlen gänzlich. Den höchsten Evidenzgrad aller bisherigen Therapieoptionen erreichen topische Therapien mit Glukokortikoiden und Tacrolimus sowie die Phototherapie mit UVB-311. Auch eine chirurgische Therapie kann bei richtiger Patientenauswahl bleibende Erfolge bewirken. Bei ausgedehnter Vitiligo sowie für bestimmte Körperareale (Handrücken, Genitale, Beine einschließlich Fußrücken) sind die Behandlungsmöglichkeiten unbefriedigend. Das Gesicht zeigt bei nahezu allen Therapieformen ein gutes Ansprechen. Die Auswahl der optimalen Therapie richtet sich nach Form, Akuität und Ausbreitungsgrad der Vitiligo. Eine ausführliche Beratung mit Bestätigung der Diagnose, Aufklärung über die verschiedenen Therapieoptionen sowie ihrer Vor- und Nachteile (Wirksamkeit, Zeitdauer, Nebenwirkungen) und deren Limitationen ist erforderlich. Da ein großer Teil der betroffenen Patienten nicht nur kosmetisch, sondern auch psychisch beeinträchtigt ist, empfiehlt sich auf keinen Fall ein therapeutischer Nihilismus. Nur bei Patienten mit sehr hellem Hauttyp kann mit Ausnahme des Lichtschutzes auf eine Therapie verzichtet werden.
Topisch
Neben Lichtschutz und speziellem Make-up kommen Glukokortikoide, Calcineurin-Inhibitoren oder eine irreversible Depigmentierung in Betracht.
Lichtschutz
Da die Vitiligoherde gegenüber Sonnenlicht empfindlicher als normal pigmentierte Haut sind, sollte ein konsequenter Lichtschutz mit einem hohen Lichtschutzfaktor im UVA- und UVB-Bereich betrieben werden. Dies hilft auch, den Kontrast zwischen normal pigmentierter und läsionaler Haut zu reduzieren.
Camouflage
Vitiligoherde können vorzüglich mit speziellen für medizinische Zwecke konzipierten Make-ups abgedeckt werden. Eine Einweisung in die Technik durch eine Kosmetikerin ist empfehlenswert.
Glukokortikoide
Glukokortikoide der Wirkstärke III und IV sind Mittel der Wahl, wenn weniger als 10 % der Körperoberfläche betroffen ist. Am geeignetsten sind jedoch solche mit geringem atrophogenen Potential wie Mometasonfuorat. Sie sollten 1-mal/Tag für 3 Monate appliziert werden, alternativ für 6 Monate als Intervalltherapie von jeweils 14 Tagen. Im Gesicht sind sie aufgrund der Nebenwirkungen kontraindiziert. Die Repigmentierungsquote liegt bei >50 %.
Topische Calcineurin-Inhibitoren
Tacrolimus (0,1 %) und Pimecrolimus (1 %) sind ähnlich effektiv wie Glukokortikoide. Beide Präparate werden im Rahmen einer Off-label-Indikation eingesetzt. Durch den fehlenden atrophogenen Effekt sind sie auch für das Gesicht geeignet. Sie werden 2-mal/Tag bis zu 12 Monate aufgetragen. Mittels Okklusion, vorzugsweise mit Hydrokolloidverbänden, kann das Ausmaß der Repigmentierung gesteigert werden. Tacrolimus (0,1 %) 2-mal/Woche ist darüber hinaus als wirksame Erhaltungstherapie beschrieben.
Irreversible Depigmentierung
Bei ausgedehnter Vitiligo mit einem Befall von >80 % der Körperoberfläche kann eine Depigmentierung der pigmentierten Restherde in Betracht gezogen werden. Als topische Therapie kommt eine Creme mit 20 %ige Hydrochinonmonobenzyläther infrage. Sie wird 2-mal/Tag über 1–4 Monate aufgetragen. Sonnenexposition sollte vermieden werden, da dadurch Wirkung von Hydrochinonmonobenzyläther vermindert wird. Die Therapie ist in der Regel irreversibel melanozytotoxisch und erfordert eine entsprechende Aufklärung. Brennen, Juckreiz und allergische Kontaktdermatitis können auftreten.
Operativ
Bei therapieresistenter fokaler, insbesondere segmentaler Vitiligo ist eine operative Therapie Mittel der Wahl. Sie sollte nur begonnen werden, wenn die Vitiligo seit mindestens 1 Jahr stabil ist. Verschiedene Techniken wie Transplantation von Stanzbiopsien, Spalthauttransplantationen sowie der Transfer von Melanozyten beziehungsweise Melanozyten/Keratinozyten kommen zum Einsatz. Letztere können ex vivo aus einem Spenderareal normaler Haut angezüchtet oder aber in Form einer Zellsuspension unmittelbar nach der Entnahme transplantiert werden. Die kosmetischen Ergebnisse sind ermutigend. Nach operativer Behandlung kann das Ausmaß der Repigmentierung durch UVB 311-Therapie über 3–4 Wochen verbessert werden.
Physikalisch
An physikalischen Verfahren werden UV-Strahlung, ggf. PUVA, und Laser angewendet.
UV-Strahlung
Die Schmalspektrum-311-nm-Bestrahlung (2-mal/Woche) ist bei einem Befall von >10 % Körperoberfläche Mittel der Wahl. Sie wird üblicherweise bei Erwachsenen angewandt und kann sogar bei Schwangeren benutzt werden. Bei starkem Leidensdruck kommt sie auch bei Kindern infrage. Nach 3 Monaten sollte der Ausbreitungsgrad der Vitiligo mittels Neuner-Regel, VASI oder VES überprüft werden. Bei Stopp des Depigmentierungsprozesses oder bereits beginnender Repigmentierung kann diese Therapie dann bis zu 2 Jahren fortgesetzt werden. Alternativ kann eine Breitband-UVB-Bestrahlung versucht werden. Mittels gezielter Schmalspektrum-311-nm-Bestrahlung (targeted Phototherapie, Mini-Phototherapie) lassen sich Einzelherde fokussiert behandeln.
PUVA
Bislang galt die orale PUVA mit Methoxypsoralen oder Trimethylpsoralen als weitere Alternativtherapie bei der nichtsegmentalen generalisierten Vitiligo. Vergleichende Studien belegen jedoch keine größere Effizienz gegenüber Schmalspektrum-311-nm-Bestrahlung bei deutlich mehr unerwünschten Wirkungen. Als Indikation kann daher nur die Behandlung einer fokalen Vitiligo mit topischer PUVA empfohlen werden. 8-Methoxypsoralen (0,0006–0,005 % in einer Cremegrundlage) wird äußerlich für 60 min auf die Vitiligoherde aufgetragen und dann mit UVA bestrahlt (Creme-PUVA-Therapie).
Laser
Zur gezielten Phototherapie von einzelnen Vitiligoherden eignet sich der Xenon-Chlorid-Excimer-Laser mit einer Wellenlänger von 308 nm. Ähnliche Repigmentierungsraten, jedoch weniger unerwünschte Wirkungen (Erythem) ergibt die 308-nm-Excimer-Lampenbestrahlung. Der Q-Switched-Rubinlaser kommt darüberhinaus als Alternative zur irreversiblen Depigmentierung pigmentierter Restherde mit Hydrochinon-monobenzyläther-haltigen Cremes infrage.
Systemisch
Glukokortikoide werden auch als (kurzzeitige) orale Monotherapie bei Vitiligo eingesetzt oder mit anderen Therapien kombiniert.
Glukokortikoide
Eine perorale Gabe von Glukokortikoiden kann bei initialer akut verlaufender generalisierter Vitiligo und hohem Leidensdruck indiziert sein, bevorzugt Prednisolon kurzfristig in einer Dosis von 20–40 mg/Tag. Als Alternative wird eine Minipulstherapie mit Dexamethason (2,5–5 mg) an zwei aufeinander folgenden Tagen pro Woche über 1–3 Monate vorgeschlagen. Wegen der Nebenwirkungen ist eine langfristige systemische Therapie mit Glukokortikoiden nicht geeignet.
Kombinationstherapie
Kombinationen von topischen Klasse-III-Glukokortikoiden oder topischen Calcineurin-Inhibitoren plus Schmalspektrum-311-nm-Bestrahlung oder Excimer-Laser mit 308 nm Wellenlänge sind effektiver als entsprechende Monotherapien mit UV-Licht. Zusatzeffekte haben auch bestimmte perorale Antioxidanzien (kommerziell erhältlicher Polypodium-leucotomus-Extrakt oder ein kommerzielles Antioxidansgemisch aus α-Liponsäure, Vitamin C und E) bei Kombination mit Schmalspektrum-311-nm-Therapie. Das für die erythropoetische Protoporphyrie bereits zugelassene superpotente α-MSH-Analog Afamelanotide zeigte in Studien ebenfalls einen Zusatzeffekt gegenüber der alleinigen UVB-311-nm-Therapie besonders bei Personen mit dunklem Hauttyp.
Psychotherapie
Das Ausmaß der psychischen Beeinträchtigung sollte durch die visuelle Analogskala abgeschätzt werden. Bei starker Einschränkung der Lebensqualität ist eine Psychotherapie supportiv wirksam.

Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom (VKH)

(Vogt 1906; Harada 1926; Koyanagi 1929)
Synonym
Okulokutanes Syndrom
Epidemiologie
Die Erkrankung wurde bereits im 10. Jahrhundert in Persien beschrieben. Es erkranken besonders Menschen zwischen dem 20. und 50. Lebensjahr. Das Syndrom ist häufiger in Asien und im vorderen Orient, aber selten in Afrika; in Saudi-Arabien ist es die häufigste Ursache von Uveitiden.
Ätiopathogenese
Es handelt sich um eine systemische Autoimmunerkrankung, bei der es höchst wahrscheinlich zu einer T-Zell-vermittelten Reaktion gegen Melanozyten in der Haut, im Auge und Innenohr kommt. Tyrosinase und TRP1 werden als mögliche Antigene angesehen. Im Rattenmodell lässt sich durch Immunisierung mit Tyrosinase eine VKH-ähnliche Autoimmunreaktion induzieren. Die pathogenetische Rolle von antiretinalen Antikörpern ist umstritten. Es besteht eine starke Assoziation mit bestimmten MHC-Klasse-II-Antigenen, besonders mit dem Haplotypen HLA-DR4, HLA-Dw53 und HLA-DRB1*0405.
Klinik
Ohne vorangegangenes penetrierendes Trauma an den Augen kommt es zunächst zu einer wenige Tage anhaltenden Prodromalphase, bestehend aus Fieber, starken Kopfschmerzen, Nausea, Meningismus, Photophobie und Hörstörungen (Dysakusis, Tinnitus). In der Phase der akuten Uveitis, die über mehrere Wochen dauert, entwickelt sich eine beidseitige exsudative Uveitis mit Gefahr der Netzhautablösung. In der folgenden chronischen Phase/Rekonvaleszenzphase kommt es zur Ausheilung der Uveitis und der retinalen Ablationen, aber zur Entwicklung von vitiligoartigen Depigmentierungen und zu Poliosis besonders im Kopfbereich. Ein Teil der Patienten entwickelt eine multifokale Alopecia areata.
Differenzialdiagnose
Bei Vorliegen der klassischen Symptome und des phasenhaften Verlaufs ist die Diagnose leicht zu stellen. Ophthalmologisch müssen vor allem Sarkoidose sowie B-Zell-Lymphome ausgeschlossen werden. Dem Alezzandrini-Syndrom (Casala und Alezzandrini 1959) liegt vermutlich ebenfalls eine Autoimmunpathogenese zugrunde. Es kommt es zu einseitiger Retinadegeneration, ipsilateraler Vitiligo im Gesicht mit Poliosis einschließlich der Augenbrauen und Wimpern sowie zu Hörminderung.
Prognose
Es kann zu permanenten Sehstörungen durch Folgeerkrankungen (Katarakt, Glaukom) kommen. Rezidive kommen vor.
Therapie
Sie liegt primär in der Hand des Ophthalmologen. Im akuten Stadium ist eine systemische Therapie mit hochdosierten Glukokortikoiden, teils in Kombination mit Immunsuppressiva, notwendig.

Autoimmun-polyglanduläre Syndrome (APS)

Bei dieser großen Erkrankungsgruppe kommt es zu immunologisch vermittelten Entzündungsreaktionen in verschiedenen endokrinen Organen einschließlich der Haut als dem größten hormonbildenden Organ des menschlichen Körpers. Eine nichtsegmentale Vitiligo und weitere Entzündungserkrankungen der Haut, wie Alopecia areata, Lichen ruber planus oder autoimmunbullöse Erkrankungen können als Teilsymptome, insbesondere bei APS-3, auftreten (Kap. „Endokrinologische Erkrankungen“).

Weitere erworbene Hypo- und Depigmentierungen

Zu dieser Krankheitsgruppe zählt eine große Zahl ätiologisch unterschiedlicher Hypo- und Depigmentierungen der Haut. Neben wenigen idiopathischen Erkrankungen mit umschriebenen und teils ausgedehnten Pigmentstörungen wie der Hypomelanosis guttata idiopathica können eine Reihe von exogenen Noxen sowie Medikamente zu Störungen der Melanogenese, des Melanintransfers und zum Untergang von Melanozyten in der Epidermis führen.

Hypomelanosis guttata idiopathica

(Costa 1951; Cummings und Cottel 1966)
Synonym
Leukoderma lenticulare disseminatum
Epidemiologie
Es ist eine sehr häufige, aber meist nicht wahrgenommene Pigmentstörung der Haut. Die Inzidenz der Erkrankung nimmt mit steigendem Lebensalter zu, bei über 70-Jährigen liegt sie bei mehr als 80 %.
Ätiopathogenese
Die Ursache ist unbekannt. Diskutiert werden eine genetische Disposition, Alterungsprozesse der Melanozyten sowie aktinische Schäden.
Klinik
Typischerweise kommt es in chronisch lichtexponierten Arealen zu multiplen, disseminiert stehenden, porzellanweißen und teils bizarr konfigurierten, scharf begrenzten Maculae (Abb. 26). Sie haben meistens eine Größe von 2–5 mm Durchmesser. Besonders betroffen sind die Streckseiten der Extremitäten, vor allem die Unterschenkel und Unterarme. Kosmetisch störender kann ein Befall des Gesichts sein. Weitere Symptome bestehen nicht. Unter Wood-Licht sind die Maculae deutlicher zu erkennen. Es besteht keine Spontanheilung, sondern gewöhnlich Progredienz.
Differenzialdiagnose
Die Erkrankung kann besonders im Gesicht mit Vitiligo verwechselt werden. Unter PUVA-Behandlung kann es zu eigenartigen konfettiartigen Leukodermen kommen, die als Leukoderma punctatum (Falabella et al. 1988) beschrieben sind. Pigmentveränderungen bei systemischer Sklerodermie (Salz- und Pfeffer-Pigmentierungen), initiale kleinfleckige zirkumskripte Sklerodermie und Lichen sclerosus et atrophicus können ähnlich aussehen.
Histopathologie
Die Zahl der Melanozyten ist in der Epidermis normal. Ultrastrukturell bestehen Zeichen der Melanozytendegeneration wie verkürzte Dendriten, ödematisiertes Zytoplasma und aufgetriebenes raues endoplasmatisches Retikulum. Es finden sich vermehrt Melanosomen in unreifen Stadien.
Therapie
Lichtschutz mit Textilien sowie Lichtschutzmitteln wird empfohlen. Topische Calcineurin-Inhibitoren, Kontaktkryotherapie und oberflächliches Peeling können versucht werden.

Progressive makuläre Hypomelanose

(Guillet et al. 1988)
Synonyme
Creole dyschromia, cutis trunci variata
Epidemiologie
Die Erkrankung ist nicht selten, wird aber meistens fehldiagnostiziert. Ursprünglich wurde sie an kreolischen Einwohnern der französisch-karibischen Inseln beschrieben. Menschen mit Hauttyp IV–V sind besonders betroffen. Die Erkrankung manifestiert sich in der 2.–5. Lebensdekade ohne Geschlechtsdisposition.
Ätiopathogenese
Diskutiert wird eine Kolonisation mit bestimmten P. acnes-Stämmen, die zu einer Störung der Melanosomenbildung und Melanosomenanordnung führen.
Klinik
Ohne entzündliches Vorstadium und ohne eine vorangegangene Pityriasis versicolor kommt es meistens an Rücken, weniger häufig am vorderen Rumpfabschnitt, Hals, Gesicht und proximalen Extremitätenabschnitten zu symmetrisch angeordneten, unscharf begrenzten nummulären hypopigmentierten Flecken (Abb. 27). Diese können zu größeren hypopigmentierten Arealen konfluieren. Eine Schuppung fehlt. Unter Wood-Licht sieht man eine Akzentuierung der weißen Flecke und eine eigentümliche follikuläre Rotfluoreszenz innerhalb der Läsionen, nicht aber in der normalen Haut. Dieses Fluoreszenzphänomen lässt sich nicht bei allen Patienten nachweisen.
Differenzialdiagnose
Eine Pityriasis versicolor (kleieförmige Schuppung, positives mykologisches Nativpräparat) sollte immer ausgeschlossen werden. Die Erkrankung wird häufig mit einer Vitiligo verwechselt. Auch an eine hypopigmentierte Mycosis fungoides sollte gedacht werden.
Histopathologie
Die Epidermis ist je nach Hauttyp vermindert pigmentiert. Die Zahl der Melanozyten ist normal. Ultrastrukturell finden sich vermehrt unreife Melanosomen. Bei dunkelhäutigen Patienten zeigen sich vermehrt aggregierte Melanosomen wie bei Menschen mit hellem Hauttyp.
Labor
Ein kultureller Nachweis von P. acnes aus läsionaler Haut, nicht aber aus normaler Haut, wurde beschrieben.
Therapie
Erfolge wurden nach 14-wöchiger topischer Therapie mit 1 % Clindamycin/5 % Benzoylperoxid plus UVA gesehen. Auch eine UVB-Therapie kann helfen. Rezidive sind häufig.

Depigmentierungen durch chemische Substanzen

Verschiedene, vorwiegend industriell benutze Chemikalien können nach akzidentellem Kontakt zu Depigmentierungen der Haut führen. Meistens sind die Hände aufgrund der beruflichen Exposition betroffen. Üblicherweise kommt es zunächst zu einer toxischen Dermatitis. Je nach chemischer Natur des Agens, Konzentration und Dauer der Exposition sind die nachfolgenden Depigmentierungen temporär oder permanent.
  • Im ersten Fall kommt es zu einer Hemmung der Melaninbiosynthese, Störungen des Melanosomentransports oder Melanosomentransfers.
  • Im zweiten Fall führen die direkten zytotoxischen Eigenschaften der chemischen Substanz oder postinflammatorische Mechanismen (melanozytotoxische Zytokine wie TNF-α) zu einem Untergang der Melanozyten.
Chemische Substanzen, die industriell verwendet werden und Depigmentierungen der Haut auslösen, sind vorwiegend Derivate des Phenols. Sie sind strukturell verwandt mit den Substraten von Tyrosinase und hemmen dieses Enzym. Infolge dieser Eigenschaft finden sie auch als Wirkstoffe in Bleichcremes Verwendung.
Hydrochinon findet bei der Photolabortechnik, Kunststoff-, Farb- und Lackherstellung Verwendung. Es kann auch in Haarfärbemittel enthalten sein. Chemisch wirkt es als Reduktionsmittel. Es unterdrückt die Melaninbiosynthese, kann aber wie alle Phenole bei höheren Dosen melanozytotoxische Effekte haben. Daher sind permanente Depigmentierungen möglich. Meistens findet man irregulär begrenzte vitiligoartige Leukoderme an den Handrücken. Paratertiäres Butylphenol (4-TBP) und seine Derivate finden ebenfalls breite industrielle Anwendung, beispielsweise in der Kunststoff- und Lackherstellung. 4-TBP hat gegenüber Hydrochinon deutlich toxischere Wirkungen. Es reduziert die Expression von MITF, hemmt Tyrosinase und TRP1, was zu einer verminderten Melaninbiosynthese führt. Darüber hinaus induziert es oxidativen Stress und bewirkt Apoptose in Melanozyten. 4-TBP dient deshalb als Modellsubstanz für experimentelle Studien zur Vitiligo. Klinisch ähneln die durch 4-TBP ausgelösten Depigmentierungen denen von Hydrochinon. Wenn eine beruflich bedingte Exposition von Phenolderivaten frühzeitig erkannt wird, besteht die Möglichkeit der spontanen Repigmentierung.

Depigmentierungen durch Arzneimittel

Hypopigmentierungen der Haut und Haare durch Arzneimittel sind eher selten. In Bleichcremes werden bestimmte Phenolderivate (Hydrochinon, 4-Methoxyphenol, Monobenzyläther von Hydrochinon) in niedrigen Dosen kontrolliert eingesetzt. Sie hemmen die Melanogenese unter anderem durch kompetitive Hemmung von Tyrosinase, können aber in höherer Konzentration zu zytotoxischen Effekten der Melanozyten und damit zum irreversiblen Verlust der Pigmentierung führen. Auch die bei der Aknetherapie eingesetzten topischen Präparate Benzoylperoxid, Azelainsäure und Retinoide können bei längerer Applikation über eine Reduktion der Melaninbiosynthese zu Depigmentierungen führen. Bei Dunkelhäutigen können parenteral verabreichte Glukokortikoide zu umschriebener Atrophie und Depigmentierungen im Bereich der Injektion führen. Gut belegt sind vitiligoartige Depigmentierungen nach topischer Applikation von Imiquimod. Die Substanz führt zur Expression proinflammatorischer Zytokine mit immunstimulierender Wirkung, hemmt die Melanogenese und bewirkt eine Apoptose von Melanozyten. Kosmetisch störende Depigmentierungen können auch bei Patienten mit Alopecia areata im Rahmen einer topischen Immuntherapie mit Diphenylcyclopropenon auftreten.
Gelegentlich kommt es im Rahmen einer systemischen oder intraläsionalen Immuntherapie des Melanoms mit Interferon-α oder IL-2 zu Vitiligo-artigen Depigmentierungen. Diesem Phänomen liegt wahrscheinlich eine T-Zell-vermittelte Reaktion gegen Melanozyten zugrunde. Die bei der Tumortherapie eingesetzten Rezeptor-Tyrosin-Kinase-Inhibitoren haben gleichfalls das Potenzial zu Depigmentierungen. Nach Imatinib wurde über Vitiligo-artige Depigmentierungen der Haut und Haare berichtet. Sie dürften auf einer Hemmung des c-kit-MGF-Signalwegs beruhen, der in Melanozyten die Melanogenese reguliert. Paradoxerweise wurde nach Imatinib vereinzelt auch über Hyperpigmentierungen der Schleimhäute und Repigmentierungen bei Vitiligo berichtet.
Depigmentierungen der Haare können nach Kontakt mit phenolderivathaltigen Bleichcremes, ferner durch Benzoylperoxid auftreten, das als Inhaltstoff von Haartönern Verwendung findet. Gut dokumentiert sind Depigmentierungen der Haare durch 8-Aminochinolin-Derivaten Chloroquin und Hydroxychloroquin. Beide Substanzen sind lysosomotrope Agentien mit besonderer Affinität zu Melanin. Besonders bei Menschen mit hellen Haaren kann es innerhalb von 2–5 Monaten zu strähnigen Weißfärbungen der Haare, selten auch der Wimpern, Augenbrauen, Achsel- und Schamhaare kommen. Solche Depigmentierungen treten üblicherweise nicht an der Haut auf, wo es besonders an den Unterschenkeln eher zu Hyperpigmentierungen kommt, ebenso an der Mundschleimhaut.

Depigmentierungen im Rahmen von Hauterkrankungen

Physikalische Noxen sowie entzündliche und neoplastische Hauterkrankungen können zu einer Beeinträchtigung der Melanozytenfunktion und damit zu Leukodermen führen. Wird durch Hauterkrankungen oder Traumen die Integrität der dermo-epidermalen Grenzzone massiv beeinträchtigt, kommt es durch den Untergang von Melanozyten zu permanenten Depigmentierungen. Patienten mit dunklem Hauttyp sind eher von solchen Pigmentstörungen betroffen. Typische Beispiele für physikalisch ausgelöste Leukoderme sind depigmentierte Narben im Anschluss an Hautverletzungen, Radioderm sowie Leukoderme nach höhergradigen Verbrennungen oder Behandlung mit flüssigem Stickstoff. Häufig mit Leukodermen assoziierte entzündliche Hauterkrankungen sind die mit Atrophie blanche einhergehende chronisch venöse Insuffizienz sowie die Livedovaskulopathie, ferner Lichen sclerosus et atrophicus, Lupus erythematodes, systemische Sklerodermie, Sarkoidose und toxische epidermale Nekrolyse. Bei Hauttumoren, besonders beim Melanom sowie bei der Mycosis fungoides, treten gelegentlich Leukoderme auf. Pathogenetisch wird bei den Vitiligo-artigen Leukodermen des Melanoms ein T-Zell-vermittelter Zerstörungsprozess der Melanozyten vermutet. Kommt es durch physikalische Noxen oder im Rahmen von Hauterkrankungen nicht zu einem Melanozytenverlust, sondern nur zu einer Störung der Melaninbiosynthese, des Melanosomentransports oder Melanosomentransfers, resultieren temporäre Leukoderme. Klassische Beispiele sind das Leukoderma syphiliticum bei sekundärer Syphilis (Halsband der Venus) und das Leukoderma leprosum, bei letzterem lassen sich nicht selten Anästhesie und Anhidrose festzustellen.

Leukomelanodermie

Dieser Begriff wird selten verwandt und beschreibt das Vorliegen gleichzeitiger Hypo- und Hyperpigmentierungen im Rahmen entzündlicher und neoplastischer Hauterkrankungen. Die bei der chronischen Arsenikose auftretenden Dyspigmentierungen (Regentropfen auf staubiger Straße) lassen sich ebenfalls in diese Kategorie eingruppieren. Warum es innerhalb sehr umschriebener Bereiche der Haut zu einem Nebeneinander von Hypo- und Hyperpigmentierungen kommt, ist unklar. Eine Leukomelanodermie kann bei der systemischen Sklerodermie (Pfeffer- und Salz-Dyspigmentierung), Mycosis fungoides sowie sekundär nach Erythrodermien und generalisierten Exanthemen unterschiedlicher Genese auftreten.

Pseudoleukoderme

Darunter versteht man eine umschriebene weißliche Verfärbung der Haut, ohne dass die Zahl der Melanozyten oder deren Funktion verändert ist. Ursache sind reaktive Phänomene der Hautgefäße bei individueller Disposition, veränderte Lichtabsorption durch subklinische Schuppung oder Kontrasteffekte nach Abheilung von Hauterkrankungen. Die Veränderungen haben keinen Krankheitswert. Mitunter kommen besorgte Patienten oder Eltern von Kindern aus Sorge oder kosmetischen Gründen zum Dermatologen. Häufigstes Beispiel ist das Pseudoleukoderma angiospasticum. Der Begriff wird selten verwandt und bezeichnet temporäre weiße Flecken an Händen und Unterarmen infolge einer umschriebenen Anämie der Haut mit Spasmen der oberflächlichen arteriellen Hautgefäße. Nach adrenergen Stimuli, wie Kälteeinwirkung oder emotionalem Stress, kann es zur Triggerung dieses Phänomens kommen. Nahezu ausschließlich sind Mädchen und junge Frauen mit hellem Hauttyp betroffen. Oft bestehen gleichzeitig „hektische Flecken“ im Hals- und Decolleté-Bereich. Bei Befall des Gesäßes spricht man von Weißfleckung.
Ebenfalls häufig ist das Pseudoleukoderma atopicum (Pityriasis alba), welches vorwiegend bei Kindern und Jugendlichen vorwiegend im Gesicht und an den Oberarmen auftritt. Hier kommt es zu nummulären, teils konfluierenden und diskreten hypopigmentieren Flecken mit nahezu subklinischer Schuppung. Eine atopische Diathese oder ein atopisches Ekzem sind vorhanden. Erklärt wird die Weißfärbung durch eine veränderte Lichtabsorption, nennenswerte Veränderungen im Ausmaß des epidermalen Melaningehalts findet man selten. Schließlich ist das Pseudoleukoderma psoriaticum zu nennen, das sich unter der topischen Therapie mit Dithranol (Cignolin) entwickeln kann. Dithranol bewirkt hier über die Bildung von Oxidationsprodukten eine Braunverfärbung der normalen Haut, nicht aber der läsionalen Haut unter den Psoriasisschuppen. Nach Abheilung der Psoriasisplaques scheinen die vormals läsionalen Hautstellen hypopigmentiert (Kap. „Psoriasis“).
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