Braun-Falco's Dermatologie, Venerologie und Allergologie
Autoren
Stephan Schreml und Harald Gollnick

Systemische Therapie bei Hauterkrankungen

Bei vielen dermatologischen, allergologischen und venerologischen Erkrankungen ist in bestimmten Phasen/Stadien eine topische Behandlung nicht ausreichend und eine systemische Therapie erforderlich. Es gilt stets, die Indikation korrekt zu stellen, die Kontraindikationen zu beachten und den erwarteten Nutzen gegen mögliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) abzuwägen. Im Vergleich mit Externa haben systemische Behandlungen oft intensivere und schnellere Wirkungen und lassen sich besser steuern. Nachteile sind UAW an anderen Organsystemen und Interaktionen mit anderen Medikamenten, insbesondere bei älteren Patienten.

Einführung

Bei vielen dermatologischen, allergologischen und venerologischen Erkrankungen ist in bestimmten Phasen/Stadien eine topische Behandlung nicht ausreichend und eine systemische Therapie erforderlich. Es gilt stets, die Indikation korrekt zu stellen, die Kontraindikationen zu beachten und den erwarteten Nutzen gegen mögliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) abzuwägen. Im Vergleich mit Externa haben systemische Behandlungen oft intensivere und schnellere Wirkungen und lassen sich besser steuern. Nachteile sind UAW an anderen Organsystemen und Interaktionen mit anderen Medikamenten, insbesondere bei älteren Patienten.
Leichtere und auf umschriebene Hautbezirke beschränkte Dermatosen behandelt man eher örtlich, jedoch können diese auch, wie ein rezidivierender Herpes simplex Typ I oder II, eine systemische Erhaltungstherapie mit einem Virustatikum notwendig machen. Eine schwere Psoriasis vulgaris mit Gelenkbeteiligung wird in der Regel innerlich und äußerlich kombiniert behandelt. Nach Abheilen der Hautveränderungen kann die systemische Therapie zur Unterdrückung der Psoriasisarthritis mit Ciclosporin A, Methotrexat, Fumaraten oder Biologika fortgeführt werden. Die individuelle Anamnese gibt Aufschluss darüber, ob rückfällige Erkrankungen rasch und schwer verlaufen und daher von vornherein den rechtzeitigen Einsatz einer systemischen Behandlung benötigen. Abhängig von individuellen Gegebenheiten entscheidet sich, wann beispielsweise ein impetiginisiertes atopisches Ekzem zusätzlich einer systemischen Antibiotikagabe bedarf, eine Tinea mit systemischen Antimykotika oder eine schwere allergische Kontaktdermatitis kurzfristig mit oralen Glukokortikoiden behandelt werden müssen. Bei Autoimmunerkrankungen sowie schweren allergischen Reaktionen ist die frühzeitige systemische Gabe von immunsuppressiven oder immunmodulierenden Medikamenten sofort indiziert und kann lebensrettend sein.
Die systemische Behandlung von Haut- und Geschlechtskrankheiten hat in den letzten Jahrzehnten stark zugenommen. Sie ist durch moderne Entwicklungen in der Pharmakologie differenzierter geworden. Insbesondere Substanzklassen, die auch sonst – vor allem in der Inneren Medizin – eine Rolle spielen, werden in Lehrbüchern der Klinischen Pharmakologie und Toxikologie abgehandelt. Auf sie soll hier nur kurz unter Hervorhebung der dermatologisch wichtigen Aspekte eingegangen werden. Sofern die Anwendung systemischer Dermatika ganz überwiegend bei einer bestimmten Krankheitsgruppe erfolgt, wird die Substanzklasse im entsprechenden Kapitel abgehandelt, etwa die systemischen Antimykotika bei den Dermatomykosen. Im Hinblick auf Komorbiditäten, Arzneimittelinteraktionen, Risikofaktoren, früher aufgetretene Unverträglichkeiten und die Compliance der Patienten ist eine Zusammenarbeit mit anderen die Patienten behandelnden Ärzten wichtig.
Hier soll ein Überblick über die systemische dermatologische Therapie vermittelt werden. In den letzten Jahren hat insbesondere die spezifische Antikörpertherapie in der Dermatologie zugenommen, sodass hierauf gesondert eingegangen wird.
Aus Platzgründen sei für die exakten Dosierschemata und Arzneimittelinteraktionen vieler hier erwähnter Pharmaka auf die entsprechenden Kapitel und die jeweiligen Fachinformationen verwiesen. Spezielle Aspekte der systemischen Therapie, wie Besonderheiten in der Schwangerschaft oder Kreuzreaktionen, sprengen an einigen Stellen den Rahmen dieses Kapitels. Hierzu wird auch auf die entsprechenden Fachinformationen verwiesen.

Antibiotika

Grundlagen

Systemische antibiotische Medikamente stellen in der Dermatologie eine wichtige Therapie von Infektionskrankheiten der Haut dar. Daneben wirken sie antiinflammatorisch oder immunmodulierend, weshalb sie zum Beispiel bei Akne, Rosazea, bullösem Pemphigoid oder Kälteurtikaria zur Anwendung kommen. Sie wirken bakteriostatisch oder bakterizid. Sie sollen nur gezielt eingesetzt werden, aufgrund ihres Wirkungsspektrums, nach allgemeinen klinischen Erfahrungen und/oder nach Antibiogramm. Der Applikationsweg muss eine ausreichend hohe Konzentration am Wirkort über eine genügend lange Zeit gewährleisten. Resistenzbildungen sollen so möglichst vermieden werden. Je nach Antibiotikatyp sind dabei konstante Konzentrationen des Antibiotikums oder kurzfristige Spitzenkonzentrationen ausschlaggebend. Es kann aus Platzgründen nicht auf alle Antibiotika gesondert eingegangen werden, sondern nur ein Überblick über einzelne Substanzklassen und ausgewählte Vertreter gegeben werden.
Indikationen
Indikationen umfassen:
Wichtige unerwünschte Wirkungen (UAW)
Bei der unterschiedlichen molekularen Struktur der Antibiotika finden sich stark differierende UAW:
  • dosisabhängige toxische Wirkungen auf bestimmte Organe (Oto- und Nephrotoxizität bei Gentamicin),
  • phototoxische Wirkungen bei einigen Tetrazyklinen (Doxycyclin),
  • Allergisierung (dosisunabhängig); möglich sind alle bekannten allergischen Reaktionen nach Coombs und Gell (Penicilline),
  • Intoleranzreaktionen (Pseudoallergien),
  • Autoimmunreaktionen (Lupus erythematodes),
  • pharmakologische und metabolische Nebenwirkungen,
  • Entwicklung von resistenten Keimen, insbesondere bei längerer Unterdosierung,
  • Wirkung plötzlichen Bakterienzerfalls und der Endotoxinfreisetzung (Herxheimer-Reaktion bei Lues, Urtikariaschub),
  • Störung der physiologischen Mund-, Darm- oder Genitalflora mit Überwuchern unphysiologischer Bakterienstämme (Mikrobiominteraktion) und von Candida albicans, Verdauungsstörungen und relativer Vitamin-K-Mangel (Breitbandantibiotika),
  • Akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP).
Allgemeine unerwünschte Wirkungen
Möglich sind anaphylaktischer Schock, Fieber, Serumkrankheit mit Urtikaria, Fieber und Arthralgien. Weiterhin beschrieben sind Stomatitis, Glossitis, schwarze Haarzunge, orale Kandidose, vesikulöse und erosive Stomatitis im Rahmen des Erythema exsudativum multiforme oder des Lyell-Syndroms, Ösophaguserosionen, Übelkeit, pseudomembranöse Enterokolitis (Amoxicillin, Ampicillin, Clindamycin), chronische Kolitis, Anorektitis.
Wichtige unerwünschte Wirkungen nach Organsystemen
Haut
Akute Urtikaria, makulopapulöse, morbilliforme oder skarlatiniforme Exantheme, Erythema nodosum, fixe Arzneiexantheme, Erythema exsudativum multiforme, Lyell-Syndrom, hämatogenes Kontaktekzem, photoallergische, phototoxische (insbesondere Tetrazykline wie Doxycyclin) und akneiforme Exantheme, Vasculitis allergica.
Pankreas, Leber, Niere
Pankreatitis, toxisch oder immunologisch ausgelöste Hepatopathien und Nephropathien.
Hämatologische Symptome
Knochenmarkschädigung, aplastische Anämie, Methämoglobinämie, hämolytische Anämie.
Neuropsychische Unverträglichkeiten
Schäden des Kochleo-Vestibular-Apparats, Optikusneuritiden, Konvulsionen, Neuritiden.
Sonstige
Seltener sind kardiovaskuläre Reaktionen, Stoffwechselstörungen, pulmonale Reaktionen, rheumatoide Erscheinungen oder Lupus-erythematodes-artige Bilder.

Aminoglykoside

Mechanismus
Aminoglykoside penetrieren vor allem bei Gram-negativen Keimen bis ins Zytoplasma, wo sie sich an die 30S-Untereinheit der Ribosomen anlagern und zu Lesefehlern in der Proteinsynthese führen. Zu nennen sind Gentamicin, Tobramycin, Amikacin und Spectinomycin. Gentamicin hat ein breites antibakterielles Spektrum, das allerdings Enterokokken, Treponemen und Anaerobier nicht erfasst.
Indikationen
Gram-negative Keime mit aerobem Stoffwechsel. Die einzige Indikation von Spectinomycin ist Gonorrhoe, wobei relevante Resistenzen von Neisseria gonorrhoeae festgestellt werden.
Wichtige unerwünschte Wirkungen
Relativ hohe Oto- und Nephrotoxizität (Gentamicin).
Kontraindikationen und Dosierung
Siehe Fachinformationen.

β-Laktam-Antibiotika

Zu ihnen gehören Penicilline und Cephalosporine. Beiden gemeinsam ist der namensgebende β-Laktam-Ring. Die Quervernetzung und damit der Aufbau der bakteriellen Zellwand werden durch Hemmung bakterieller Transpeptidasen gestört. Es können Kreuzallergien zwischen Penicillinen und Cephalosporinen bestehen.

Cephalosporine

Sie werden vor allem eingesetzt bei komplizierten Erysipelen, schwer verlaufenden Infektionen mit Gram-negativen Keimen sowie Ceftriaxon zur intravenösenTherapie der ausgedehnten, rückfälligen, oder komplizierten kutanen oder kutan-systemischen Borreliose. Orale Cephalosporine werden aufgrund der guten Verträglichkeit als Alternative zu Doxycyclin bei Borreliose eingesetzt.
Es werden vier Generationen unterschieden:
1.
Generation: Cefazolin (i.v.) und Cefaclor (p.o.) sind Basiscephalosporine ohne erhöhte β-Laktamase-Stabilität.
 
2.
Generation: Cefotiam (i.v.) und Cefuroxim (i.v. oder p.o.) sind Übergangscephalosporine mit verbesserter Wirkung im Gram-negativen Bereich und erhöhter β-Laktamase-Stabilität.
 
3.
Generation: Ceftriaxon (i.v.) und Cefixim (p.o.) sind Breitspektrumcephalosporine mit hoher β-Laktamase-Stabilität.
 
4.
Generation: Cefepim (i.v.) und Cefpirom (i.v.) haben vielfache Aktivität im Gram-negativen sowie im Gram-positiven Bereich. Weiterhin haben sie eine erhöhte β-Laktamase-Stabilität. Viele können die Blut-Hirn-Schranke passieren und bei Meningitis eingesetzt werden. Außerdem besteht Aktivität gegenüber Pseudomonas aeruginosa.
 

Penicilline

Penicillin G ist der klassische Vertreter der β-Laktam-Antibiotika. Hauptindikationen sind Erysipel, Scharlach, Lues, Pinta, Erysipeloid und Ekthyma. Säurestabile Oralpenicilline sind Penicillin V, Propicillin und Acidocillin. Depotpenicilline sind Procain-, Clemizol- und Benzathinbenzylpenicilline. Sie sind intramuskulär zu geben, wenn eine schlechte Patientencompliance vorliegt, beispielsweise bei Lues. Sie werden auch bei der Rezidivprophylaxe des Erysipels bevorzugt, vor allem bei chronischem Lymphödem. Im primär nichtinfektiös bedingten Indikationsbereich zeigen Penicilline bei lokalisierter und systemischer Sklerodermie teils positive Effekte.
Penicilline mit erweitertem Spektrum sind Ampicillin, Amoxicillin, Ticarcillin, Piperacillin und Mezlocillin. Sie können oral oder intravenös angewandt werden. Indikationen sind Borreliose im Kindesalter und in der Schwangerschaft, Listeriose der Haut, gemischte Hautinfektionen ohne penicillinasefeste Keime.
β-Laktamase-feste (penicillinasefeste) Penicilline sind Oxacillin, Dicloxacillin und Flucloxacillin. Bei Verdacht auf gemischte Infektionen mit bevorzugtem Befall durch Staphylokokken sind stets β-Laktamase-feste Penicilline zu geben. Indikationen sind die großflächige bullöse Impetigo contagiosa (Superantigenbildner), schwere Paronychien, Bulla repens, Furunkel, Karbunkel und vor allem superinfiziertes atopisches Ekzem und rezidivierende staphylogene Pustulose der Kopfhaut.
Kombinationspräparate von Penicillin mit β-Laktamase-Inhibitoren sind Kombinationen von Clavulansäure mit Amoxicillin, von Sulbactam mit Ampicillin oder von Piperacillin mit Tazobactam. β-Laktamase-Inhibitoren haben keinen direkten antibiotischen Effekt, sondern blockieren die β-Laktamasen reversibel und begünstigen die Wirkung der β-Laktamase-Antibiotika. Bei rezidivierender Furunkulose hat sich die Kombination von Flucloxacillin und Rifampicin bewährt, bei der Folliculitis decalvans die Kombination von Clindamycin und Rifampicin.

Chinolone (Gyrasehemmer)

Mechanismus
Ausgangspräparat ist Nalidixinsäure. Die 2. Generation umfasst Ofloxacin, Ciprofloxazin und Norfloxazin. Substanzen, die in Position 6 ein Fluoratom aufweisen, werden Fluorochinolone benannt. Chinolone hemmen bakterienspezifische Gyrasen (Typ-II-Topoisomerasen), die die Supercoilbildung der DNA-Dopppelhelix katalysieren.
Indikationen
(Infektionen der Geschlechtsorgane, einschließlich Adnexitis, Gonorrhoe), Prostatitis sowie Infektionen der Haut und Weichteile.
Wichtige unerwünschte Wirkungen
Vor allem (photo)-allergische Exantheme, zentralnervöse und gastrointestinale Störungen, Wirkungen auf Leber- und Nierenfunktion sowie Blutbildung wurden beobachtet. In seltenen Fällen kann es zu Sehnenrupturen bei Fluorochinolon-Therapie kommen. Zunehmende Resistenzen sind bei Neisseria gonorrhoea zu beachten.
Kontraindikationen
Wichtigste Kontraindikationen sind vor allem das Kindes- und Jugendalter unter 18 Jahre, zerebrale Anfallsleiden, Schwangerschaft und Stillzeit. Verschiedenartige Wechselwirkungen sind zu beachten.
Dosierung
Siehe Fachinformationen.

Cubicin

Mechanismus
Cubicin ist ein Fermentationsprodukt aus Streptomyces roseosporus und gehört zur Klasse der zyklischen Lipopeptide. Cubicin bindet irreversibel an die bakterielle Zellmembran, inseriert kalziumabhängig und bildet Transmembranporen durch Oligopolymerisation. Es kommt zum Kalziumausstrom und Depolarisation mit Zusammenbruch des Zellmembranpotenzials. Wichtig hierbei ist, dass keine signifikante Lyse der Zellen auftritt. Durch den einzigartigen Wirkmechanismus erfolgt die bakterizide Wirkung sowohl in der Wachstums- als auch in der Ruhephase.
Indikationen
Therapieresistente und/oder schwere Haut- und Weichteilinfektionen mit Gram-positiven Erregern. Auch bei multiresistenten Keimen (MRSA, VRSA, VRE) ist Cubicin indiziert, da es noch keine bekannten Resistenzen gibt.
Kontraindikationen
Niereninsuffizienz (Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz beachten und strenge Indikationsstellung).
Wichtige unerwünschte Wirkungen
Andere bakterielle oder mykotische Infektionen, Blutbildveränderungen, Exanthem, gastrointestinale Beschwerden, Blutdruckschwankungen, Gliederschmerzen mit CK-Erhöhung. Insbesondere sei die eosinophile Pneumonie (Husten, Fieber, Dyspnoe, insbesondere nach >2 Wochen Therapie) als schwere UAW erwähnt.
Dosierung
4 mg/kg KG einmal pro Tag intravenös über 30 min, bei gleichzeitiger Bakteriämie 6 mg/kg KG pro Tag und bei Niereninsuffizienz mit Kreatininclearance <30 ml/min Gabe alle 48 h.

Glykopeptidantibiotika (Vancomycin, Teicoplanin, Oritavancin)

Mechanismus
Glykopeptidantibiotika (Vancomycin, Teicoplanin, Oritavancin) lagern sich in Gram-positiven Bakterien an Pentapeptidseitengruppen vor deren Quervernetzung.
Indikationen
Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA)-Infektionen.
Wichtige unerwünschte Wirkungen
An wichtigen UAW sind Oto- und Nephrotoxizität sowie generalisierte Exantheme zu nennen.
Kontraindikationen und Dosierung
Siehe Fachinformationen.

Lincosamide (Clindamycin)

Mechanismus
Bindet an die ribosomale 50S-Untereinheit, interferiert so mit der Proteinbiosynthese und ist bakteriostatisch.
Indikationen
Ausweichmedikament bei Penicillin-Allergie zur Behandlung schwerer Haut- und Weichteilinfektionen in Geweben mit schlechter Durchblutung. Auch bei Niereninsuffizienz einsetzbar. Wichtige Indikationen sind Erysipel und Abszesse.
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber Lincosamiden.
Dosierung
Beim Erysipel 3-mal 300 bis 3-mal 600 mg/Tag intravenös (bei ambulanten weniger schweren Verläufen auch oral möglich).
Wichtige unerwünschte Wirkungen
Gastrointestinale Störungen mit Veränderungen der physiologischen Darmflora und Entwicklung einer pseudomembranösen Enterokolitis durch Clostridium difficile.

Makrolidantibiotika

Mechanismus
Komplex aufgebaute Antibiotika, die aus einem Laktam-Ring und glykosidisch gebundenen Zuckern oder Aminozuckern bestehen. Wirkungsort ist die 50S-Untereinheit der bakteriellen Ribosomen. Makrolide wirken bakteriostatisch. Die wesentlichen Vertreter sind Erythromycin, Clarithromycin und Azithromycin. Die neueren Makrolide sind chemisch wesentlich stabiler, haben eine höhere Bioverfügbarkeit und sind besser verträglich.
Indikationen
Streptokokken und Staphylokokken (Resistenzen zunehmend), aber auch Chlamydien und Mykoplasmen, teilweise Borrelien.
Kontraindikationen, wichtige UAW und Dosierung
Siehe Fachinformationen.

Monobactame und Carbapeneme

Sie sind Reserveantibiotika bei schweren Hautinfektionen. Für Details siehe Fachinformationen.

Oxazolidinone (Linezolid, Tedizolid)

Mechanismus
Linezolid bindet an eine Bindungsstelle des bakteriellen Ribosoms (23S der 50S-Untereinheint) und verhindert so die Bildung des 70S-Initiationskomplexes für die Translation. Aufgrund des einzigartigen Wirkmechanismus ist Linezolid ein Reserveantibiotikum.
Indikationen
Schwere Haut- und Weichteilinfektionen, insbesondere mit MRSA und gegenüber Vancomycin resistenten Enterokokken (VRE).
Kontraindikationen
Monoaminooxidase-A/B-Hemmer (bis 2 Wochen nach Therapie), Selektive Serotonin-Reuptake-Inhibitoren (SSRI), Triptane, Sympathomimetika, Vasopressiva (beispielsweise Noradrenalin, Dopamin), dopaminerge Substanzen, unkontrollierte Hypertonie, Phäochromozytom, Karzinoid, Psychosen, Schwangerschaft und Stillzeit (keine ausreichenden Daten).
Wichtige unerwünschte Wirkungen
Kandidose, Kopfschmerzen, metallischer Geschmack, Blutbildveränderungen (einschließlich Panzytopenie und Eosinophilie), Elektrolytveränderungen, verschwommenes Sehen, Hypertonie, gastrointestinale Beschwerden, Leberwerterhöhung, Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse).
Dosierung
600 mg 2-mal/Tag peroral oder intravenös.

Sulfonamide

Mechanismus
Die Wirkung beruht auf Ähnlichkeit mit der körpereigenen p-Aminobenzoesäure, die bei der Folsäuresynthese kompetitiv verdrängt wird. Sulfonamide wirken bakteriostatisch. Die wichtigsten Präparate sind Sulfasalazin sowie Cotrimoxazol, die Kombination von Trimethoprim und Sulfamethoxazol.
Indikationen
Bei der HIV-Infektion als Prophylaxe und Therapie von Pneumocystis-carinii-(jirovecii)-Pneumonien und als Prophylaxe der Toxoplasmose auch bei Transplantierten.
Wichtige unerwünschte Wirkungen
Insbesondere allergische Arzneimittelexantheme einschließlich Stevens-Johnson- und Lyell-Syndrom. Neuro- und Hepatotoxizität sowie Blutbildveränderungen sind bei Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel zu nennen.
Kontraindikationen und Dosierung
Siehe Fachinformationen.

Tetrazykline

Mechanismus
Tetrazykline werden aus Streptomycesarten gewonnen. Sie verhindern die Anlagerung von Aminoacyl-tRNA an die mRNA in der 30S-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms und damit die Proteinbiosynthese der Bakterien. Sie wirken bakteriostatisch. Die wichtigsten Vertreter sind Tetracyclin, Doxycyclin und Minocyclin.
Indikationen
Infektionen, vorwiegend jedoch für die systemische antiinflammatorische Behandlung der Akne und die antibiotische Einwirkung auf Propionibacterium acnes (Kap. Protozoonosen der Haut) sowie aufgrund ihrer antiinflammatorischen Potenz auch bei Rosazea (Kap. Akne und Rosazea) und bullösem Pemphigoid. Weitere Indikationen sind Mykoplasmen- und Chlamydien-Infektionen, Borreliosen sowie zum Teil atypische Mykobakteriosen.
Kontraindikationen
Die Kombination mit Isotretinoin oder Acitretin ist wegen der Gefahr eines Pseudotumor cerebri zu vermeiden. Tetrazykline bilden mit Metallionen Chelatkomplexe und sollen nicht mit Milch, oralen Antazida oder Eisenpräparaten eingenommen werden.
Wichtige unerwünschte Wirkungen
Zu beachten sind Phototoxizität, selten allergische Reaktionen. Bei den gastrointestinalen UAW stehen Ösophaguserosionen bei unzureichender Flüssigkeitszufuhr sowie Veränderungen der Darmflora im Vordergrund, bei Frauen ist das Auftreten von vaginaler Kandidose möglich. Hyperpigmentierungen (charakteristisch bei Minocyclin) und medikamenteninduzierter Lupus erythematodes sind möglich.
Dosierung
Siehe Fachinformationen.

Glycylcycline (Tigecyclin)

Mechanismus
Glycylcycline sind Tetrazyklinderivate, bei denen in 9-Position am D-Ring eine Glycylamidogruppe gebunden ist. Die Glycylcycline umgehen einerseits die multidrug resistance (MDR), Effluxpumpen andererseits binden sie bedeutend stärker an die 50S-Untereinheit der Ribosomen als klassische Tetrazykline. Das Wirkspektrum umfasst Gram-positive, Gram-negative, atypische und multiresistente Keime.
Indikationen
Komplizierte Haut- und Weichgewebeinfektionen (cSSTI), außer bei Infektionen des diabetischen Fußes.
Kontraindikationen
Unverträglichkeit gegenüber der Substanz oder Vertretern der Tetrazyklingruppe.
Wichtige unerwünschte Wirkungen
Gastrointestinale UAW, verlängerte PTT, Thrombozytopenie, Schwindel, Phlebitis.
Dosierung
100 mg Startdosis, dann 50 mg 2-mal/Tag über 5–14 Tage.

Antihistaminika

Grundlagen

Histamin wird in pathophysiologisch relevanten Konzentrationen in verschiedensten Organen des Menschen nachgewiesen, insbesondere in Haut, Lunge, Darm und Magen. Es entsteht aus Histidin durch Histidindekarboxylase, wird an Proteoglykane gebunden und in den Granula von Mastzellen und Basophilen gespeichert. Bei massiver Ausschüttung kann es zu schweren systemischen Effekten bis zum anaphylaktischen Schock kommen. Auch tierische und pflanzliche Stoffe enthalten Histamin, wie verdorbene Lebensmittel oder Thunfisch. Der Abbau von Histamin kann durch Monoaminooxidasehemmer (MAO-Hemmer) gestört sein.
Im Organismus existieren H1-, H2-, H3- und H4- und weitere H-Rezeptoren, die auf verschiedene Zelltypen verteilt sind. Mögliche Folgen nach Histaminbindung sind Erytheme, Urtikaria, Angioödem, Pruritus, Schmerzen, Bronchokonstriktion, abdominale Koliken, Tachykardien, Herzrhythmusstörungen und Hypotonie. Histamin wirkt auch immunmodulatorisch und ist an Entzündungsvorgängen entscheidend beteiligt.
Die H1-Rezeptor-Antagonisten weisen strukturelle Ähnlichkeiten zu Histamin auf, was ihre kompetitive Wechselwirkung am Rezeptor ermöglicht (s. Übersicht). Während die lipophilen H1-Antagonisten der 1. Generation die Blut-Hirn-Schranke passieren und als eine wesentliche Nebenwirkung Müdigkeit oder verminderte Vigilanz zeigen, sind diese Effekte bei der 2. Generation (Desloratadin), den nicht sedierenden H1-Rezeptor-Antagonisten, weniger vorhanden. H1-Antagonisten der 1. Generation (Clemastin) mit sedierenden Effekten werden besonders bei Patienten unter stationären Bedingungen in der Initialphase der Therapie auch zur Sedierung eingesetzt, später wird auf nichtsedierende Antagonisten umgestellt (Zuberbier et al. 2011, Internationale S3-Leitlinie Urtikaria). H1-Blocker werden nach oraler Applikation gut resorbiert, variieren aber in Metabolismus, Clearance und Halbwertzeit. Cetirizin wird im Gegensatz zu anderen nichtsedierenden H1-Antagonisten größtenteils unverändert renal ausgeschieden.
Die kombinierte Gabe von Isotretinoin mit Desloratadin kann die Wirkungen bei schwerer Akne verbessern und die Nebenwirkungen von Isotretinoin vermindern.
Klassifikation der H1-Rezeptor-Antagonisten
  • Alkylamine: Dimetinden
  • Ethanolamine: Clemastin, Doxylamin
  • Ethylendiamine: Mepyramin (nicht in Deutschland)
  • Phenothiazine: Promethazin
  • Piperazine: Cetirizin, Levocetirizin, Hydroxyzin
  • Piperidine: Ebastin, Fexofenadin, Ketotifen, Loratadin, Desloratadin, Mizolastin
  • Pyridine: Rupatadin
Mechanismus
Antihistaminika nehmen in unterschiedlicher Stärke Einfluss auf Leukotriene, Interleukin-8, C5a-abhängige Eosinophile, Chemotaxis, TNF-α, neutrophilenabhängige Superoxidradikalgeneration und Zelladhäsion. Rupatadin als neueres Antihistaminikum hat neben dem direkten Antihistamineffekt auch antiinflammatorische Wirkungen durch Antagonismus an Plättchenaggregierendem-Faktor-Rezeptoren (PAF-R). Daher wird es auch als Antihistaminikum mit dualem Wirkmechanismus bezeichnet. Die Antihistaminika Ketotifen und Oxatomid scheinen mastzellstabilisierende Wirkungen (Abschn. 21, Montelukast) zu haben, insbesondere Ketotifen beim Pruritus im Rahmen der Neurofibromatose, was mit der erhöhten Mastzellkonzentration im Gewebe bei Neurofibromatose erklärt wird. Mastzellstabilisatoren vom Cromoglicintyp haben in der systemischen Therapie keine Bedeutung.
Indikationen
Indiziert sind Antihistaminika zur Prophylaxe und symptomatischen Behandlung von allergischen und pseudoallergischen Reaktionen, wobei je nach Präparat unterschiedlich betont Urtikaria, Rhinitis, Conjunctivitis allergica oder Asthma bronchiale angegeben werden. Einzelne Präparate haben als Indikation auch Juckreiz unterschiedlicher Genese, atopisches Ekzem und Kontaktekzeme. Des Weiteren sind Präparate wie Hydroxyzin, Doxylamin und Promethazin zur Sedierung und als Einschlafhilfe zugelassen. Bei chronischer Urtikaria kann eine Kombination mit H2-Rezeptor-Antagonisten (Cimetidin, Ranitidin) hilfreich sein. Darüber hinaus können H1-Antagonisten oder die Kombinationen zur präoperativen Prophylaxe und Vermeidung unerwünschter Arzneimittelreaktionen bei Risikopatienten mit bekannter Unverträglichkeit von Röntgenkontrastmitteln oder Hypnotika gegeben werden. Bei akutem UVB/UVA-Erythem wirken neuere Antihistaminika (Fexofenadin) auch auf die Leukotrienausschüttung und reduzieren zusammen mit NSAID (nichtsteroidale Antiphlogistika) die Produktion von Metaboliten der Arachidonsäurekaskade (Akutphase des UV-Erythems).
Kontraindikationen
H1-Rezeptor-Antagonisten der 2. Generation sind in der Schwangerschaft nicht zugelassen (Fachinformationen). Für klassische Antihistaminika gelten als Gegenanzeigen Blasenentleerungsstörungen mit Restharn, Engwinkelglaukom, Alkohol- und Schlafmittelvergiftung sowie die Einnahme von Monoaminooxidasehemmern (MAO-Hemmer: vermehrt anticholinerge Wirkungen). Bei Kindern ist die Herstelleranweisung genau zu beachten. Antihistaminika sind plazentagängig und werden mit der Muttermilch ausgeschieden. Deshalb ist für Schwangere und Stillende die Indikation streng zu stellen. Zentralnervös dämpfende Effekte der Antihistaminika der 1. Generation werden durch Alkohol und andere sedierende Medikamente verstärkt.
Wichtige unerwünschte Wirkungen
Zentralnervöse, anticholinerge und kardiale UAW kommen vor. Das UAW-Profil der klassischen H1-Rezeptor-Antagonisten ist vor allem durch Sedierung gekennzeichnet. Dadurch sind kognitive Funktionen, Bewusstseinslage, erektile Funktion sowie Reaktionszeiten im Straßenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen beeinträchtigt. Daneben können gastrointestinale Beschwerden (Ethylendiamine), Übererregbarkeit bei Kindern (Alkylamine) und anticholinerge Effekte wie Mundtrockenheit, Akkomodationsstörung, Obstipation und Harnverhalt (Phenothiazine, Piperidine) auftreten. In Einzelfällen werden die UAW selbst therapeutisch genutzt; so werden Dimenhydrinat (Vomex A) als Antiemetikum, Hydroxyzin (Atarax) bei Schlafstörungen, oder Promethazin (Atosil) als Neuroleptikum eingesetzt. Für einige Substanzen der 2. Generation (Astemizol, Terfenadin) und für verschiedene klassische Antihistaminika (Hydroxyzin) sind arrhythmogene Nebenwirkungen (Verlängerung der QT-Zeit, ventrikuläre Arrhythmien, plötzlicher Herztod) beschrieben worden, insbesondere wenn die genannten Medikamente mit Substanzen kombiniert werden, die ebenfalls über Cytochrom-P-450-abhängige Enzyme hepatisch metabolisiert werden oder diese hemmen (Azolantimykotika, Makrolidantibiotika, Ciclosporin A, Kalziumantagonisten, orale Kontrazeptiva). Dabei kann es, wie auch bei Lebererkrankungen, zu einer gefährlichen Kumulation der hepatisch metabolisierten H1-Rezeptor-Antagonisten kommen.
Dosierung
Siehe Fachinformationen. Beispiele: Bei Pruritus 3-mal 5 mg/Tag Levocetirizin peroral + gegebenenfalls 1-mal zur Nacht 25 mg Hydroxyzin oral. Bei chronischer Urtikaria können Antihistaminika mehrmals pro Tag notwendig sein. Für genauere Angaben wird hier auf die entsprechenden Buchkapitel und Leitlinien verwiesen.

Antikörper und rekombinante Proteinantagonisten

Es stehen unspezifische Antikörpertherapien (intravenöse Immunglobulinmischungen) oder gezielte Therapien (monoklonale Antikörper und rekombinante Proteinantagonisten) zur Verfügung. Die rekombinanten Proteinantagonisten Anakinra und Pitrakinra (noch in klinischen Studien) werden in Tab. 1 kurz dargestellt.
Tab. 1
Monoklonale Antikörper und rekombinante Proteinantagonisten in der Dermatologie
Antikörper
Funktion
Indikationen (Zulassung)
Indikationen (off-label, Studien)
Adalimumab
Anti-TNF-α
Psoriasis, Psoriasisarthritis
Acne inversa
Pyoderma gangraenosum
Alefacept
Anti-LFA-3 (= CD58)-CD2 (rekombinantes LFA-3-Protein, blockiert Interaktion von LFA-3/CD58 und CD2)
 
Psoriasis (in Europa vom Markt)
Alemtuzumab
Anti-CD52
Kutane T-Zell-Lymphome
Anakinra
Anti-IL-1α/β (rekombinantes IL-1Ra-Protein)
Acne inversa
Cryopyrinassoziierte periodische Syndrome (Muckle-Wells-Syndrom, familiäre Kälteurtikaria)
Pyoderma gangraenosum
Sweet-Syndrom
Atezolizumab
Anti-PD1
Lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Urothelkarzinom
Melanom?
Nierenzellkarzinom?
(Studien laufend)
Avelumab
Anti-PD1
metastasiertes Merkelzellkarzinom (FDA-Zulassung)
Melanom?
Basiliximab
Anti-CD25
Psoriasis
Belimumab
Anti-BAFF
Systemischer Lupus erythematodes (Zusatztherapie, wenn trotz Standardtherapie hohe Aktivität: beispielsweise hohe dsDNA-Antikörper)
Andere Autoimmundermatosen? (bisher nur SLE)
B-Zell-Lymphome? (keine sicheren Daten bisher)
Bertilimumab
Eotaxin-1
 
Bullöses Pemphigoid (Orphan Drug Antrag),
Colitis ulcerosa und Morbus Crohn (Studien laufen)
Brentuximab
Anti-CD30
CD30-positive Hodgkin-Lymphome
CD30-positive kutane T-Zell-Lymphome
Briakinumab
Anti-IL-12/IL-23
(gegen p40-Kette von IL-12/IL-23)
 
Plaque-Psoriasis (Studien wegen Kardiotoxizität angehalten)
Brodalumab
Anti-IL-17
 
Plaque-Psoriasis (Studien laufen)
Canakinumab
Anti-IL-1β
Cryopyrinassoziierte periodische Syndrome (CAPS, Muckle-Wells-Syndrom, chronisches infantiles neuro-dermo-artikuläres Syndrom, schwere Formen des familiären autoinflammatorischen Kältesyndroms und familiäre Kälteurtikaria mit Symptomen über einen kälteinduzierten urtikariellen Hautausschlag hinaus)
Pyoderma gangraenosum, Schnitzler-Syndrom
Cetuximab
Anti-EGFR
Metastasierendes kolorektales Karzinom (EGFR+)
Spinozelluläres Karzinom (Kopf-Hals-Bereich)
 
CPHPC
((R)-1-[6-[(R)-2-carboxy-pyrrolidin-1-yl]-6-oxo-hexanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid)
Anti-Serum-Amyloid-P-Komponente
 
Amyloidosen, Morbus Alzheimer (Studien laufen)
Daclizumab
Anti-CD25
Nierentransplantation
Psoriasis
Denosumab
Anti-RANKL
Osteoporose bei erhöhtem Frakturrisiko von postmenopausalen Frauen und bei Hormonablation bei Prostatakarzinom
Glukokortikoid-induzierte Osteoporose mit erhöhtem Frakturrisiko und Kontraindikation oder UAW bei anderen zur Frakturprävention indizierten Substanzen
Dupilumab
Anti-IL-4/Anti-IL-13
 
Atopische Dermatitis (vor Zulassung/USA zugelassen)
Efalizumab
Anti-CD11a
 
Psoriasis
Atopisches Ekzem (aktuell keine Zulassung, da JC-Virus-Reaktivierung*)
IC-Virus (humanes Polyomavirus)
Epratuzumab
Anti-CD22
 
Systemischer Lupus erythematodes
Etanercept
Löslicher TNF-α-Rezeptor
Psoriasis, Psoriasisarthritis (auch juvenile Formen)
Acne inversa
Morbus Behçet
Pyoderma gangraenosum
Pityriasis rubra pilaris
Fresolimumab
Anti-TGF-R-beta1–3
 
Systemische Sklerodermie (Studien laufen)
Gevokizumab
Anti-IL-1β
 
Pyoderma gangraenosum
Schnitzler-Syndrom
Nichtinfektiöse Uveitis (Morbus Behçet, Studien laufen)
bei Akne unwirksam
Golimumab
Anti-TNF-α
Psoriasisarthritis
Rheumatoide Arthritis
 
Guselkumab
Anti-IL-23
 
Psoriasis (Studien laufend)
Infliximab
Anti-TNF-α
Ankylosierende Spondylitis
Morbus Crohn
Psoriasis
Psoriasisarthritis
Rheumatoide Arthritis
Acne inversa
Krisenintervention (beispielsweise bei AGEP, schwerer Vaskulitis)
Morbus Behçet
Netherton-Syndrom
Pyoderma gangraenosum
Pityriasis rubra pilaris
Ipilimumab
Anti-CTLA-4
(= CD152)
Nicht resektables oder metastasiertes Melanom
 
Ixekizumab
Anti-IL-17
Mittelschwere bis schwere Plaque-Psoriasis
 
Lebrikizumab
Anti-IL-13
 
Allergisches Asthma (Studien laufen)
Atopisches Ekzem?
Mepolizumab
Anti-IL-5
 
Eosinophile Erkrankungen (Hypereosinophilie-Syndrom)
DRESS?, (Orphan drug Status)
Nemolizumab
Anti-IL-31RA
 
Atopisches Ekzem (bei chronischem Pruritus, auch bei Amyloidosen, Studien laufen)
Nivolumab
Anti-PD1
Nicht resektables oder metastasiertes Melanom
Lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom
Fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom
 
Omalizumab
Anti-IgE
Allergisches Asthma
Chronisch spontane Urtikaria
Atopisches Ekzem
Pascolizumab
Anti-IL-4
 
Allergisches Asthma (Studien laufen)
Atopisches Ekzem?
Pembrolizumab
Anti-PD1
Nicht resektables oder metastasiertes Melanom
PD-L1-exprimierendes metastasiertes nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom
 
Pitrakinra
Anti-IL-4/IL-13
(rekombinantes IL-4Rα-Protein)
 
Allergisches Asthma (Studien laufend)
Atopisches Ekzem (Studien laufend)
Reslizumab
Anti-IL-5
Eosinophiles Asthma
Eosinophile Erkrankungen (Hypereosinophilie-Syndrom)
Psoriasis?
Rilonacept
Löslicher IL-1β-Rezeptor
Cryopyrinassoziierte periodische Syndrome (CAPS: Muckle-Wells-Syndrom, chronisches infantiles neuro-dermo-artikuläres Syndrom, schwere Formen des familiären autoinflammatorischen Kältesyndroms und familiäre Kälteurtikaria mit Symptomen über einen kälteinduzierten urtikariellen Hautausschlag hinaus) (Orphan drug Zulassung)
Pyoderma gangraenosum?
Schnitzler-Syndrom?
Rituximab
Anti-CD20
B-Zell-Lymphome
Autoimmundermatosen (Lupus erythematodes, bullöses Pemphigoid, Pemphigus vulgaris)
Schweres atopisches Ekzem
Secukinumab
Anti-IL-17A
Moderate bis schwere Psoriasis
Psoriasisarthritis, ankylosierende Spondylitis (Morbus Bechterew)
Pityriasis rubra pilaris (Case reports), Rheumatoide Arthritis
Uveitis (Studien laufen)
Sifalimumab
Anti-INFα
 
Systemischer Lupus erythematodes
(Studien laufen)
Tildrakizumab
Anti-IL-17A
 
Psoriasis (Studien laufen)
Tocilizumab
Anti-IL-6R
Rheumatoide Arthritis
Systemischer Lupus erythematodes
Tremelimumab
Anti-CTLA-4
(= CD152)
 
Metastasiertes Melanom (Studien laufen)
Ustekinumab
Anti-IL-12/IL-23
(gegen p40-Kette von IL-12/IL-23)
Moderate bis schwere Plaque-Psoriasis
 
Zanolimumab
Anti-CD4
 
T-Zell-Lymphome (Studien laufen)
*JC-Virus nach John Cunningham, dem Patienten, bei dem das Virus 1971 erstmals isoliert wurde

Immunglobuline (IgG)

Mechanismus
Immunglobuline der Klasse IgG (Subklassen 1–4) können durch hochaffine Protein-Protein-Interaktionen zirkulierende Toxine sowie virale, bakterielle und humane Proteine binden. Die Antigen-Antikörper-Komplexe werden damit der Opsonierung durch Makro- und Mikrophagen zugeführt. Weitere Mechanismen sind Bindung zirkulierender Autoantikörper, Blockade von Fc-Rezeptoren, Hemmung der Komplementaktivierung, antientzündliche Effekte im Zytokinnetzwerk, Blockade der Fas-Ligand-Fas-Antigen(CD95)-Apoptose und Neutralisierung von immunogenen Pathogenen. Typische Präparate werden bei Tetanus, Tollwut, Hepatitis und Varizellen eingesetzt. Inzwischen wurde die Intravenöse Hochdosis-Immunglobulin-G-Therapie (IVIG) entwickelt. In der Dermatologie öfter eingesetzte Präparate sind Octagam und Privigen.
Indikationen
Idiopathische thrombozytopenische Purpura, Kawasaki-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, chronisch-inflammatorische demyelinisierende Neuropathie. Weitere Indikationen gibt es bei antikörpervermittelten Reaktionen, wie autoimmunhämolytische Anämie sowie neurologische und dermatologische Autoimmunerkrankungen. Zu nennen sind Dermato-/Polymyositis, Pyoderma gangraenosum, Polymyositis-Überlappungssyndrom, Antiphospholipid-Syndrom, systemische Vaskulitiden, bullöse Dermatosen (bullöses Pemphigoid, Pemphigus vulgaris, Epidermolysis bullosa acquisita), schwere Arzneimittelreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse).
Kontraindikationen
Kardiale und nephrologische Einschränkungen, IgA-Defizienz.
Wichtige unerwünschte Wirkungen
Gering und gut steuerbar, wenn Dosis und Geschwindigkeit der intravenösen Injektion eingehalten werden.
Dosierung
Diese richtet sich nach der Indikation, für viele dermatologischen Indikationen 0,4–0,5 g/kg KG pro Tag über 5 Tage in 3- oder 4-wöchigen Intervallen, Anfangsgeschwindigkeit 0,01–0,02 ml/kg KG/min, Maximalgeschwindigkeit bei guter Verträglichkeit 0,12 ml/kg KG/min. In der aktuellen Leitlinie werden monatlich 2 g/kg KG (maximal 120 ml/h), aufgeteilt auf meist 2 (bis 5) aufeinanderfolgende Tage empfohlen. Details siehe Fachinformation und Literatur.

Monoklonale Antikörper (mAb) und rekombinante Proteinantagonisten

Grundlagen

Monoklonale Antikörper (mAb) sind aktuell von immenser Bedeutung in der Dermatologie. Zu den wichtigsten Einsatzgebieten gehören die Psoriasis(arthritis) und metastasierte Melanome. Weiterhin gibt es zahlreiche weitere off-label Indikationen für mAb in der Dermatologie. Tab. 1 fasst die vorhandenen und in Prüfung befindlichen monoklonalen Antikörper und rekombinanten Proteinantagonisten (Anakinra, Pitrakinra) zusammen, die Bedeutung in der Dermatologie haben oder wahrscheinlich haben werden.
Weitere möglicherweise in Zukunft auch in Deutschland wichtig sind: Abatacept als CTLA-4-Inhibitor bei Psoriasisarthritis und Briobacept mit zwei BAFF-Rezeptordomänen (BAFF = B-cell activation factor of the TNF-family) beim systemischen Lupus erythematodes.
Hier kann aus Platzgründen nur genauer auf diejenigen mAb mit Zulassung für dermatologische Indikationen in Deutschland eingegangen werden. Auf Denosumab wird genauer unten (Abschn. 7, Glukokortikoide) eingegangen. Auch beschränken sich die folgenden Angaben auf die wichtigsten Informationen und dermatologischen Indikationen zu den jeweiligen mAb. Für weitere und ausführlichere Informationen wird auf die Literatur und die jeweiligen Fachinformationen einschließlich Biosimilars verwiesen.

Adalimumab

Mechanismus
Adalimumab hemmt TNF-α und dessen Interaktion mit zellständigen TNF-Rezeptoren. Es werden für die Leukozytenmigration verantwortliche Adhäsionsmoleküle (E-Selektin = ELAM-1, ICAM-1, VCAM-1) herunterreguliert.
Indikationen
Psoriasis(arthritis), Acne inversa off-label-use: Morbus Behçet, Pyoderma gangraenosum, Pityriasis rubra pilaris.
Kontraindikationen
Aktive und latente Tuberkulose, andere schwere Infektionen (chronische Hepatitis B/C, gegebenenfalls Therapie unter Tenofovir möglich), mäßige bis schwere Herzinsuffizienz, maligne Erkrankungen (einschließlich nichtmelanozytärer Hautkrebs), Schwangerschaft und Stillzeit, Anakinra, Abatacept. Vorsicht bei PUVA und/oder MTX-Langzeitvorbehandlung.
Wichtige unerwünschte Wirkungen
Infektionen (vor allem respiratorische, Haut- und Weichteilinfektionen), Knochenmarkdepression, Erhöhung der Aminotransferasen, muskuloskelettale Schmerzen, lokale Hautreaktionen, Tumorpromotion.
Dosierung
Initial 80 mg subkutan, dann 40 mg subkutan jede 2. Woche. Ein Therapieabbruch ist zu erwägen, wenn nach 4 Monaten kein Erfolg eintritt.

Belimumab

Mechanismus
Humaner IgG-1λ-mAb gegen lösliches humanes B-Lymphozyten-Stimulator-Protein (BLyS), auch BAFF (B-cell activation factor of the TNF-family) genannt. Belimumab blockiert die Bindung von löslichem BAFF an dessen Rezeptor auf B-Zellen. Belimumab bindet nicht direkt an B-Lymphozyten, sondern hemmt durch Bindung an BAFF das Überleben dieser Zellen (einschließlich autoreaktiver B-Lymphozyten) und deren Ausdifferenzierung zu Plasmazellen. Damit wird die Antikörperproduktion reduziert. Patienten mit Autoimmunerkrankungen (auch beim systemischen Lupus erythematodes, SLE) weisen erhöhte BAFF-Serum-Konzentrationen auf, die mit der Krankheitsaktivität (bei SLE) korrelieren.
Indikationen
Zusatztherapie bei systemischem Lupus erythematodes, der trotz Standardtherapie eine hohe Aktivität (hohe dsDNA-Antikörper) aufweist. Off-label-use: Möglicherweise andere Autoimmundermatosen und B-Zell-Lymphome (keine Daten bislang).
Kontraindikationen
Schwerer aktiver SLE des ZNS, schwere Lupus-Nephritis, HIV, Hepatitis B/C (auch frühere), möglicherweise Tuberkulose (keine Daten), Organtransplantation, maligne Erkrankungen (keine hinreichenden Daten zu nichtmelanozytärem Hautkrebs), Hypogammaglobulinämie (IgG <400 mg/dl) oder IgA-Mangel (IgA <10 mg/dl), Stammzell- oder Knochenmarktransplantation, Schwangerschaft (Konzeptionsschutz bis 4 Monate nach Therapieabschluss). Vorsicht bei Verabreichung mit Cyclophosphamid und anderen B-Zell-Inhibitoren (Rituximab).
Wichtige unerwünschte Wirkungen
Gastrointestinale Beschwerden (Diarrhoe, Nausea), Infektionen (Bronchitis, virale Gastroenteritis), Leukopenie, Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Anaphylaxie), Depression, Insomnie, migräneartige Beschwerden, muskuloskelettale Beschwerden.
Dosierung
Nach Prämedikation (Antihistaminikum, Antipyretikum) 10 mg/kg KG intravenös über 1 h (Tag 0, Tag 14, Tag 28, dann 1-mal monatlich). Ein Therapieabbruch ist zu erwägen, wenn nach 6 Monaten keine deutliche Besserung eintritt.

Canakinumab

Mechanismus
Humaner monoklonaler IgG1κ-mAb gegen IL-1β ohne Antagonismus von IL-1α. Durch die Unterbrechung der IL-1 β-Signaltransduktion werden autoinflammatorische Prozesse unterbunden, wodurch die Serumspiegel von CRP, Serum-Amyloid-A (SAA), Leukozyten (insbesondere Neutrophile) und Thrombozyten normalisiert werden. Da in die Studien nur Patienten mit NLRP3-Mutation (NOD-like receptor family pyrin domain containing 3-Gen) aufgenommen wurden, sind die Erfahrungen bei Patienten ohne NLRP3-Mutation begrenzt.
Indikationen
Diese umfassen cryopyrinassoziierte periodische Syndrome (CAPS, Muckle-Wells-Syndrom, chronisches infantiles neuro-dermo-artikuläres Syndrom, schwere Formen des familiären autoinflammatorischen Kältesyndroms und familiäre Kälteurtikaria mit Symptomen über einen kälteinduzierten urtikariellen Hautausschlag hinaus) mit NLRP3-Mutation. Für Patienten ohne NLRP3-Mutation sind keine ausreichenden Daten vorhanden. Off-label-use: Schnitzler-Syndrom, Pyoderma gangraenosum?
Kontraindikationen
Absolute: Schwerwiegende Infektionen (aktive oder latente Tuberkulose), TNF-α-Antagonisten, Neutropenie (Kontrolle vor, 1–2 Monate nach Beginn und nach Therapie), Verabreichung von Lebendimpfstoffen (vor Therapiebeginn alle empfohlenen Impfungen durchführen, einschließlich Pneumokokken-Impfung und Impfung mit inaktiviertem Influenza-Virus), Patienten <4 Jahre und/oder <15 kg KG.
Relative: Für Infektionen prädisponierende Grunderkrankungen, maligne Erkrankungen, keine NLRP3-Mutation, Schwangerschaft (doppelter Konzeptionsschutz 1 Monat vor bis 3 Monate nach Therapie) und Stillzeit, schwere Leberfunktionsstörungen, Patienten >65 Jahre.
Wichtige unerwünschte Wirkungen
Nasopharyngitis, Harnweginfektionen, Virusinfektionen, Vertigo, lokale Injektionsreaktionen, transiente Transaminasenerhöhung.
Dosierung
Einmal subkutan alle 2 Monate (KG >40 kg: 150 mg, KG ≥15 kg und <40 kg: 2 mg/kg KG). Wenn nach 7 Tagen kein Ansprechen vorhanden ist, erfolgt eine zweite Gabe und dann alle 2 Monate eine Gabe der doppelten Dosis (300 mg beziehungsweise 4 mg/kg KG) in 2 Dosen im Abstand von 7 Tagen.

Cetuximab

Mechanismus
Cetuximab hemmt den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR). EGFR-Signalwege beeinflussen die Überlebensfähigkeit von Zellen, Zellzyklus, Angiogenese, Zellmigration sowie Zellinvasion und Metastasierung.
Indikationen
Nicht resektable und metastasierende Plattenepithelkarzinome (Zulassung im Kopf-Hals-Bereich).
Kontraindikationen
Schwangerschaft und Stillzeit (bis 2 Monate nach Absetzen kein Stillen).
Wichtige unerwünschte Wirkungen
(Akneiforme) Hautreaktionen, PRIDE-Syndrom (Papeln/Pusteln und/oder Paronychie, Regulationsabnormalitäten im Haarwachstum, Itching = Pruritus, Dryness = Xerosis cutis bei EGFR-Inhibitoren, Abbruch ab Grad 3, Wiederaufnahme ab Grad 2, siehe Fachinformation), Hypomagnesiämie, Hypokaliämie, Hypokalzämie, Neutropenie (vor allem bei Kombination mit platinbasierter Chemotherapie), kardiovaskuläre Ereignisse, palmoplantare Erythrodysästhesie, Tumorpromotion.
Dosierung
Initial 400 mg/m2 KOF intravenös, dann wöchentlich 250 mg/m2 KOF intravenös gegebenenfalls kombiniert mit Radiatio (Schema nach Bonner) oder platinbasierter Chemotherapie. Absetzen bei Fortschreiten der Erkrankung.

Etanercept

Mechanismus
Als löslicher TNF-α-Rezeptor bindet Etanercept zirkulierendes TNF-α und verhindert damit dessen Wirkung auf membranständige TNF-Rezeptoren.
Indikationen
Psoriasis(arthritis), off-label-use: Acne inversa, Morbus Behçet, Pyoderma gangraenosum, Pityriasis rubra pilaris, Erythema nodosum.
Kontraindikationen
Aktive und latente Tuberkulose, andere schwere Infektionen (chronische Hepatitis B/C, gegebenenfalls Therapie unter Tenofovir möglich), mäßige bis schwere Herzinsuffizienz, maligne Erkrankungen (einschließlich nichtmelanozytärer Hautkrebs), Schwangerschaft und Stillzeit, Anakinra, Abatacept. Vorsicht bei PUVA und/oder MTX-Langzeitvorbehandlung.
Wichtige unerwünschte Wirkungen
Infektionen (vor allem respiratorische, Haut- und Weichteilinfektionen), Knochenmarkdepression, Erhöhung der Aminotransferasen, muskuloskelettale Schmerzen, lokale Hautreaktionen, Tumorpromotion.
Dosierung
25 mg subkutan 2-mal wöchentlich oder 50 mg subkutan einmal wöchentlich. Additive Wirkung bei Kombination mit Acitretin.

Golimumab

Mechanismus
Hemmt TNF-α und dessen Interaktion mit zellständigen TNF-Rezeptoren. Es werden für die Leukozytenmigration verantwortliche Adhäsionsmoleküle (E-Selektin = ELAM-1, ICAM-1, VCAM-1) herunterreguliert. In vitro konnte gezeigt werden, dass die endotheliale TNF-induzierte Freisetzung von IL-6, IL-8 und Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierendem Faktor (GM-CSF) gehemmt wird.
Indikationen
Psoriasisarthritis.
Kontraindikationen
Aktive und latente Tuberkulose, andere schwere Infektionen (chronische Hepatitis B/C, gegebenenfalls Therapie unter Tenofovir möglich), mäßige bis schwere Herzinsuffizienz, maligne Erkrankungen (einschließlich nichtmelanozytärer Hautkrebs), Schwangerschaft und Stillzeit, Anakinra, Abatacept. Vorsicht bei PUVA und/oder MTX-Langzeitvorbehandlung.
Wichtige unerwünschte Wirkungen
Infektionen (vor allem respiratorische, Haut- und Weichteilinfektionen), Knochenmarkdepression, Erhöhung der Aminotransferasen, muskuloskelettale Schmerzen, lokale Hautreaktionen, Tumorpromotion.
Dosierung
50 mg subkutan einmal pro Monat.

Infliximab

Mechanismus
Hemmt TNF-α und dessen Interaktion mit zellständigen TNF-Rezeptoren. Es werden für die Leukozytenmigration verantwortliche Adhäsionsmoleküle (E-Selektin = ELAM-1, ICAM-1, VCAM-1) herunterreguliert.
Indikationen
Psoriasis(arthritis); off-label-use: Psoriasis pustulosa generalisata von Zumbusch, Acne inversa, Morbus Behçet, Pyoderma gangraenosum, Pityriasis rubra pilaris, Krisenintervention (generalisierte neutrophile Pustulose AGEP, schwere Vaskulitis, toxische epidermale Nekrolyse [TEN]).
Kontraindikationen
Aktive und latente Tuberkulose (bis 6 Monate nach Therapieende überwachen), andere schwere Infektionen (chronische Hepatitis B/C, gegebenenfalls Therapie unter Tenofovir möglich), mäßige bis schwere Herzinsuffizienz, maligne Erkrankungen (einschließlich nichtmelanozytärer Hautkrebs), Schwangerschaft (keine Lebendimpfungen bei Säuglingen bis 6 Monate nach letzter Exposition in utero) und Stillzeit (bis 6 Monate nach Therapieende nicht stillen), Anakinra, Abatacept. Vorsicht bei PUVA und/oder MTX-Langzeitvorbehandlung.
Wichtige unerwünschte Wirkungen
Infektionen (vor allem respiratorische, Haut- und Weichteilinfektionen), Knochenmarkdepression, Erhöhung der Aminotransferasen, muskuloskelettale Schmerzen, lokale Hautreaktionen, Tumorpromotion.
Dosierung
5 mg/kg KG intravenös über 2 h, gefolgt von weiteren Infusionen mit jeweils 5 mg/kg KG intravenös in Woche 2 und 6, danach alle 2 Monate. Zeigt ein Patient nach 14 Wochen (das heißt nach 4 Dosen) kein Ansprechen, so wird die Therapie abgebrochen.

Ipilimumab

Mechanismus
Ipilimumab verstärkt die T-Zellfunktion, indem es das Hemmsignal von cytotoxic T-lymphocyte Antigen-4 (CTLA-4) blockiert. Dies führt zu T-Zell-Aktivierung, Proliferation und Lymphozyteninfiltration in Tumoren und damit zum Tumorzelltod.
Indikationen
Behandlung von fortgeschrittenen (nicht resektablen, metastasierten) Melanomen bei Erwachsenen, die bereits zuvor eine Therapie erhalten haben.
Kontraindikationen
Kolitis mit Gefahr der Perforation, vorbestehende Symptome aus den genannten UAW.
Wichtige unerwünschte Wirkungen
Immunvermittelte Kolitis, immunvermittelte Endokrinopathie (Hypophysitis, Hypopituitarismus, Nebenniereninsuffizienz), immunvermittelte Hepatopathie, Hautreaktionen (einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse), neurologische Erkrankungen (Guillain-Barré-Syndrom, Myasthenia gravis-ähnliche Symptome, sensorische Neuropathie).
Dosierung
Induktion mit 3 mg/kg KG intravenös über 90 min, alle 3 Wochen für insgesamt 4 Dosen. Die Beurteilung des Tumoransprechens sollte erst nach Abschluss der Induktionstherapie durchgeführt werden.

Ixekizumab

Mechanismus
Rekombinanter humanisierter IgG4-Antikörper gegen IL-17A. IL-17 ist ein wesentlicher proinflammatorischer Mediator der Psoriasis, Psoriasiarthritis und ankylosierenden Spondylitis. Weiterhin ist IL-17 an der Rekrutierung von Neutrophilen beteiligt. Eine Blockade der Wirkungen von IL-17A führt zu einer verminderten Entzündung im betroffenen Gewebe.
Indikationen
Mittelschwere bis schwere Plaque-Psoriasis.
Kontraindikationen
Aktive und schwere Infektionen (latente Hepatitis B/C, gegebenenfalls Therapie unter Tenofovir möglich), stark geschwächte Immunabwehr, Latexempfindlichkeit (Kappe der Nadel aus Naturlatex-Derivat). Vorsicht bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen.
Wichtige unerwünschte Wirkungen
Infektionen der oberen Atemwege (insbesondere Rhinorrhoe), Lokalreaktionen an Einstichstelle, Herpes, Kandidose, Diarrhoe.
Dosierung
2-mal 80 mg subkutan in Woche 0, dann 80 mg subkutan alle 2 Wochen in Woche 2–12, gefolgt von monatlichen Erhaltungsdosen von 80 mg subkutan.

Nivolumab

Mechanismus
Nivolumab ist ein humaner IgG4-Antikörper, der an Programmed Death-1 (PD-1) bindet und dessen Interaktion mit den Liganden PD-L1 und PD-L2 inhibiert. PD-1 ist ein negativer Regulator der T-Zell-Aktivität, sodass eine Blockade zu einer verstärkten T-Zell-Antwort führt. Dies ist der Grund für die Antitumor-Aktivität, aber auch für die immunvermittelten UAW.
Indikationen
Nicht resektables oder metastasiertes Melanom, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes nichtkleinzelliges Lungenkarzinom, fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom.
Kontraindikationen
Kolitis mit Gefahr der Perforation, vorbestehende Symptome aus den genannten UAW.
Wichtige unerwünschte Wirkungen
Fatigue, Infektionen obere Atemwege (Pneumonitis), Diarrhoe und Nausea, Autoimmunkolitis, immunvermittelte Endokrinopathie (Hypophysitis, Hypopituitarismus, Nebenniereninsuffizienz), Autoimmunhepatitis, Hautreaktionen (einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse), neurologische Erkrankungen (Guillain-Barré-Syndrom, Myasthenia gravis-ähnliche Symptome, sensorische Neuropathie).
Dosierung
Monotherapie: 3 mg/kg KG intravenös alle 2 Wochen. Kombinationstherapie mit Ipilimumab: Phase 1 mit 1 mg/kg KG alle 3 Wochen i.v. 4-mal, dann Phase 2 mit 3 mg/kg i.v. alle 2 Wochen.

Omalizumab

Mechanismus
Hemmt die IgE-Wirkung. Weiterhin soll Omalizumab FCεRI-Rezeptoren auf Langerhanszellen reduzieren, wodurch es zu einer Blockade allergenspezifischer T-Zell-Aktivierung und einer Verringerung von IL-16 kommt.
Indikationen
Chronisch spontane Urtikaria mit unzureichendem Ansprechen auf orale Antihistaminika, therapierefraktäres allergisches Asthma, off-label-use: atopisches Ekzem.
Kontraindikationen
Kopfschmerzen, Pharyngitis, Orthostase-Syndrom, gastrointestinale Beschwerden, Photosensitivität, Fieber.
Wichtige unerwünschte Wirkungen
Typ-I- und Typ-III-Reaktionen, Hypereosinophilie-Syndrom, Churg-Strauss-Syndrom.
Dosierung
Bei chronisch spontaner Urtikaria 300 mg subkutan alle 4 Wochen. Bei Asthma nach Gesamt-IgE und Gewicht 75–600 mg subkutan (maximal 600 mg subkutan alle 2 Wochen).

Pembrolizumab

Mechanismus
Pembrolizumab ist ein humaner IgG4-Antikörper, der an Programmed Death-1 (PD-1) bindet und dessen Interaktion mit den Liganden PD-L1 und PD-L2 hemmt. PD-1 ist ein negativer Regulator der T-Zell-Aktivität, sodass eine Blockade zu einer verstärkten T-Zell-Antwort führt. Dies ist der Grund für die Antitumor-Aktivität, aber auch für die immunvermittelten UAW.
Indikationen
Nicht resektables oder metastasiertes Melanom.
Kontraindikationen
Kolitis mit Gefahr der Perforation, vorbestehende Symptome aus den genannten UAW.
Wichtige unerwünschte Wirkungen
Fatigue, Infektionen obere Atemwege (Pneumonitis), Diarrhoe und Nausea, Autoimmunkolitis, immunvermittelte Endokrinopathie (Hypophysitis, Hypopituitarismus, Nebenniereninsuffizienz), Autoimmunhepatitis, Hautreaktionen (inkl. Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse), neurologische Erkrankungen (Guillain-Barré-Syndrom, Myasthenia gravis-ähnliche Symptome, sensorische Neuropathie).
Dosierung
2 mg/kg KG intravenös alle 3 Wochen.

Rituximab

Mechanismus
mAb gegen CD20, ein B-Zell-spezifisches transmembranes Kalzium-Signaling-Molekül, das essenziell für die Zellaktivierung, Zellproliferation und Zelldifferenzierung ist. Rituximab depletiert Pro-B-Zellen bis zu reifen B-Zellen in peripherem Blut, Lymphknoten und Knochenmark. Stammzellen und Plasmazellen bleiben unbeeinflusst.
Indikationen
B-Zell-Lymphome, off-label-use: Autoimmundermatosen (Lupus erythematodes, bullöses Pemphigoid, Pemphigus vulgaris), schweres atopisches Ekzem.
Kontraindikationen
Aktive und schwere Infektionen (latente Hepatitis B/C, gegebenenfalls Therapie unter Tenofovir möglich), stark geschwächte Immunabwehr, schwere Herzinsuffizienz.
Wichtige unerwünschte Wirkungen
Grippeartige Symptome, Zytokin-Freisetzungssyndrom, Infektionen, Reaktivierung viraler Infektionen (Hepatitis B/C, JC-Virus mit progressiver multifokaler Leukenzephalopathie PML), hämolytische Anämie, Thrombozytopenie, Hautreaktionen. Spätes Auftreten von schwerer Knochenmarkdepression.
Dosierung
375 mg/m2 KOF intravenös wöchentlich über 4–8 Zyklen, dann 375 mg/m2 KOF intravenös alle 2–3 Monate. Initiale Infusionsgeschwindigkeit 50 mg/h (nach ersten 30 min stufenweise alle 30 min um 50 mg/h auf maximal 400 mg/h), weitere Infusionen initial 100 mg/h (Steigerung wie genannt).

Secukinumab

Mechanismus
Humaner IgG1/κ-Antikörper gegen IL-17A. IL-17 ist ein wesentlicher proinflammatorischer Mediator der Psoriasis, Psoriasiarthritis und ankylosierenden Spondylitis. Weiterhin ist IL-17 an der Rekrutierung von Neutrophilen beteiligt. Eine Blockade der Wirkungen von IL-17A führt zu einer verminderten Entzündung im betroffenen Gewebe.
Indikationen
Mittelschwere bis schwere Psoriasis, Psoriasisarthritis, ankylosierende Spondylitis (Morbus Bechterew).
Kontraindikationen
Aktive und schwere Infektionen (latente Hepatitis B/C, gegebenenfalls Therapie unter Tenofovir möglich), stark geschwächte Immunabwehr, Latexempfindlichkeit (Kappe der Nadel aus Naturlatex-Derivat). Vorsicht bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen.
Wichtige unerwünschte Wirkungen
Infektionen der oberen Atemwege (insbesondere Rhinorrhoe), Herpes, Kandidose, Diarrhoe.
Dosierung
2-mal 150 mg subkutan in Woche 0, 1, 2 und 3, gefolgt von monatlichen Erhaltungsdosen von 2-mal 150 mg subkutan.

Ustekinumab

Mechanismus
IL-12 und IL-23 sind heterodimere Zytokine, die von aktivierten Antigen-präsentierenden Zellen (Makrophagen, dendritische Zellen) sezerniert werden. IL-12 und IL-23 wirken an der Immunfunktion mit, indem sie zur Aktivierung der natürlichen Killerzellen (NK) sowie CD4-T-Zelldifferenzierung und -Zellaktivierung beitragen. Ustekinumab bindet an die p40-Protein-Untereinheit der humanen Zytokine IL-12 und IL-23 und hemmt deren Aktivität an IL-12Rβ1-Rezeptoren, die auf der Oberfläche von Immunzellen exprimiert werden. Additive Wirkung mit Acitretin wird berichtet.
Indikationen
Therapierefraktäre mittelschwere bis schwere Plaque-Psoriasis.
Kontraindikationen
Aktive und latente Tuberkulose, andere schwere Infektionen (zum Beispiel latente Hepatitis B/C, gegebenenfalls Therapie unter Tenofovir möglich), maligne Erkrankungen (nichtmelanozytärer Hautkrebs: Daten noch ungenügend, aber äußerste Vorsicht geboten), Schwangerschaft und Stillzeit (beides Kontraindikationen bis 15 Wochen nach letzter Behandlung).
Wichtige unerwünschte Wirkungen
Infektionen (vor allem respiratorische, Haut- und Weichteilinfektionen), muskuloskelettale Schmerzen, lokale Hautreaktionen, Tumorpromotion, Depression, Schwindel, Diarrhoe, Pruritus.
Dosierung
Initial 45 mg subkutan, dann 45 mg nach 1 Monat und dann alle 3 Monate. Bei >100 kg KG gegebenenfalls 90 mg subkutane Dosis. Abbruch ist zu erwägen, wenn nach 7 Monaten kein Erfolg eintritt.

Antimykotika

Den systemischen Antimykotika kommt eine wesentliche Bedeutung in der Dermatotherapie zu. In letzter Zeit verlagert sich der Schwerpunkt zu den Antimykotika vom Typ der Azole (Fluconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol) und den Allylamin-Derivaten (Terbinafin). Bei den Azolen handelt es sich um Breitspektrumantimykotika mit Wirkung gegen Dermatophyten und Hefen. Bislang liegt der Schwerpunkt der Anwendung von Itraconazol und Terbinafin bei Dermatophytosen, die auch die Indikation für Griseofulvin darstellen, bei Fluconazol bei den Kandidosen. Die Antimykotika werden in Kap. Mykosen abgehandelt.

Antiparasitika

Zu nennen sind Ivermectin, Albendazol und Mebendazol. Die beiden Letztgenannten finden bei der kutanen Larva migrans Anwendung und werden dort besprochen.

Ivermectin

Mechanismus
Ivermectin blockiert den Neurotransmitter Gamma-Amino-Butter-Acid (GABA). Außerdem sollen verschiedene Ionenkanäle der Parasiten blockiert werden.
Indikationen
Dieses Breitspektrumantiparasitikum wird zur systemischen Behandlung von Skabies, insbesondere bei ausgedehntem Befall, Rezidiven, Mehrfachbefall in Familien und Heimen und bei Immunsupprimierten eingesetzt. Weitere Indikationen sind kutane Larva migrans, Pediculosis capitis und Strongyloidiasis (disseminierte Infektion mit Zwergfadenwürmern bei Immunsuppression). Zulassung zur topischen Therapie mit Ivermectin besteht für die Rosazea.
Kontraindikationen
Die Blut-Hirn-Schranke wird nicht durchbrochen, sodass Ivermectin für den Menschen nicht toxisch ist. Allerdings ist es bei Erkrankungen des ZNS mit Störungen der Blut-Hirn-Schranke kontraindiziert.
Wichtige unerwünschte Wirkungen
Pruritusverstärkung, Schwindel und Ödeme.
Dosierung
Orale Einmaldosis 3 mg Tablette (Scabioral) bei Erwachsenen zugelassen, bei Kindern über 5 Jahre (off-label-use) (Kap. Protozoonosen der Haut). Die Dosierung beträgt je nach Indikation 150–400 μg/kg KG (bei Skabies des Erwachsenen 200 μg/kg KG).

Glukokortikoide

Grundlagen

Sie gehören zu den wichtigsten Therapeutika in der Dermatologie und wirken:
  • Antiinflammatorisch
  • Immunsuppressiv
  • Antiproliferativ
Einführung
Natürliches Kortisol unterliegt einem differenzierten Regulationsmechanismus. Im Hypothalamus werden Neurohormone sezerniert, die die Freisetzung des Kortikotropin-releasing-Hormons (CRH) bewirken. Dieses wiederum steigert die Synthese von Kortikotropin im Hypothalamus (adrenokortikotropes Hormon/ACTH), das auf die Nebennierenrinde einwirkt. CRH-1- und ACTH-Bildung werden über einen negativen Rückkopplungsmechanismus durch Kortisol gesteuert, was bei der Kurz- und Langzeittherapie von Dermatosen zu berücksichtigen ist.
Glukokortikoide werden nach oraler Gabe rasch und nahezu vollständig resorbiert. Dabei werden maximale Plasmaspiegel in etwa 1–2 h erreicht, die größte Wirkung tritt nach wenigen Stunden auf. Verschiedene Faktoren bestimmen die Halbwertzeit: Sie wird mit steigender Dosis und bei höherem Lebensalter der Patienten länger, morgendliche Einnahme verkürzt sie, bei Frauen ist sie kürzer als bei Männern.
Man unterscheidet Glukokortikoide mit kurzer (Hydrokortison, Prednisolon), mittellanger (Fluocortolon, Triamcinolon) sowie langer Wirkdauer (Betamethason, Dexamethason). Ab 20 mg Prednisolonäquivalent wird eine komplette Suppression der Nebennierenrinde erreicht. Die intravenöse Gabe wird insbesondere für die akute Intervention wie bei allergischen Reaktionen oder schweren Arzneimittelüberempfindlichkeitsreaktionen benötigt; intramuskuläre und subkutane Applikationen mit Kristallsuspension sind heute obsolet, jedoch nicht die intraläsionalen Injektionen (Triamcinolon bei Keloiden). Zwar soll die zirkadiane Dosierung einmal morgens angestrebt werden, bei Dosen über 20 mg/Tag wird zur Steigerung der antiinflammatorischen oder immunsupressiven Wirkung (wie bei der Graft-versus-Host-Erkrankung [GvHD]) aber besser eine über den Tag verteilte Dosierung empfohlen (zum Beispiel morgens zwei Drittel und abends ein Drittel der Tagesdosis).
Antiinflammatorische Wirkungen
Die Hemmung der Entzündungsreaktion steht bei der Behandlung von schweren ausgedehnten allergischen Kontaktekzemen, Autoimmundermatosen, atopischem Ekzem und anderen mit erheblicher Freisetzung entzündlicher Substrate einhergehenden Dermatosen im Vordergrund. Die proinflammatorischen Zytokine/Chemokine IL-1, 6, 8 und 12 sowie Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) werden gehemmt, ebenso die Makrophagenfunktion. Nach Bindung an den Glukokortikoidrezeptor (GR-a/GR-b) werden die Bildung von Lipokortin, Endonukleasen und Angiotensin-converting-Enzym (ACE) gefördert sowie Cyclooxygenasen (COX) und Phospholipase-A2 gehemmt. Auch Eikosanoide vom Typ Leukotrien B4 (LTB4), Plättchenaktivierender Faktor (PAF), sauerstoffabhängige Radikale, Expression von Rezeptoren wie interzelluläres Adhäsionsmolekül (ICAM), IL-2-Rezeptor auf T-Zellen, Kallikreinsystem, Komplementsystem und Akutphase-Proteine werden gehemmt. Basophile und eosinophile Granulozyten werden in der Myelopoese unterdrückt, nachdem es zunächst kurzfristig zu einer verstärkten Ausschüttung dieser Zellen ins periphere Blut kommt. Dabei stellt man laborchemisch häufig eine Leukozytose im peripheren Blut von Patienten fest, die systemisch mit Glukokortikoiden behandelt werden. Über indirekte Gentranskription wird der nukleäre Faktor kB (NFkB, auch über TNF-α stimuliert) supprimiert und damit die Produktion entzündlicher Zytokine wie IL-1, −2 und −6 reduziert.
Antiproliferative Wirkungen
Die Vermehrung von Zellen in Geweben wird durch Hemmung der Mitosefähigkeit in den Phasen G1 und G2 des Zellzyklus gemindert. Besonders nach topischer Einwirkung kommt es zur Atrophie durch Hemmung der DNA-Synthese und der epidermalen Mitosen. Auch Kollagen und andere durch Fibroblasten gebildete Matrixbestandteile werden negativ beeinflusst oder reduziert.
Immunsuppressive Wirkungen
Die antiinflammatorischen Wirkungen sind aufgrund der Beeinflussung der T-Zellen auch mit immunsuppressiven Effekten verbunden. Sowohl die antikörper- als auch die zellvermittelten Immunreaktionen sind betroffen. Neben einer Lymphozytopenie unter Langzeittherapie wird der Quotient von T- zu B-Zellen verändert. Insbesondere werden die T-Zell-Suppressor-Aktivität beeinflusst und regulatorische T-Zellen (Treg) induziert.
Indikationen
Allergische Dermatosen mit systemischer Beteiligung, entzündliche Dermatosen, Autoimmunerkrankungen, granulomatöse Erkrankungen sowie solche, bei denen spezielle Wirkmechanismen der Glukokortikoide zum Tragen kommen, wie kavernöses Hämangiom, maligne Lymphome, postzosterische Neuralgie oder die Herxheimer-Reaktion bei Luestherapie (Tab. 2).
Tab. 2
Dermatologische Indikationen für systemische Glukokortikoide
Kategorie
Erkrankung
Inflammatorische Dermatosen
Acne fulminans, Rosacea fulminans (initial)
Allergische Dermatosen und pseudoallergische Reaktionen mit systemischer Beteiligung (generalisierte Urtikaria, Kloßgefühl, Dyspnoe, Tachykardie, Bewusstseinsverlust, Schock)
Dyshidrose (schwer)
Erworbenes Angioödem
Erythrodermie
Hypereosinophilie-Syndrom
Lichen ruber (schwer, generalisiert)
Sweet-Syndrom
Autoimmundermatosen
Bullöses Pemphigoid (und verwandte Erkrankungen)
Dermatitis herpetiformis (zur Dosisreduktion von Dapson bei Anämie)
Overlap-Syndrome (beispielsweise mixed connective tissue syndrome, Skleromyositis)
Pemphigus-Gruppe
Subakut-kutaner und systemischer Lupus erythematosus
Granulomatöse Dermatosen
Erythema nodosum (ausgeprägte Formen)
Generalisiertes Granuloma annulare
Granuloma faciale
Melkersson-Rosenthal-Syndrom
Andere
Hyperandrogenismus bei Akne der Frau
Hämangiome bei Kleinkindern
Jarisch-Herxheimer-Reaktion
Lymphome
Kontraindikationen
Absolut: Aktive unbehandelte Tuberkulose, systemische Mykosen, okulärer Herpes simplex.
Relativ: Die unter UAW gelisteten. Hier sollte eine Verschreibung nur mit Vorsicht erfolgen.
Wechselwirkungen
Die renale Clearance von Aspirin wird erhöht, sodass beim Ausschleichen von Glukokortikoiden die Aspirindosis reduziert werden muss. In Kombination mit NSAID besteht ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen. Eine orale Kontrazeption verlängert die Halbwertzeit von Glukokortikoiden. Phenobarbital, Phenytoin, Isoniazid und Rifampicin beschleunigen die hepatische Metabolisierung von Glukokortikoiden. Unter Glukokortikoiden kann eine Hypokaliämie auftreten, die die Toxizität von Digitalispräparaten erhöht.
Prophylaktische Maßnahmen
Bei Patienten mit Osteoporose- und insbesondere Frakturrisiko, die mehrere Wochen und Monate höherdosiert (Angaben kontrovers) systemisch Glukokortikoide erhalten, sollten einige Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden. Die Kosten hierfür sind erheblich und eine sorgfältige Kosten-Nutzen-Abwägung sollte erfolgen. Dies gilt insbesondere auch deswegen, da prophylaktische Maßnahmen auch unerwünschte Arzneimittelwirkungen haben können (zum Beispiel Kiefernekrosen unter Zoledronsäure). Für die genaue Indikationsstellung sei auf die Literatur verwiesen.
Eine Knochendichtemessung vor Therapiebeginn wird empfohlen. Sollte der Patient keine Hinweise auf eine Osteoporose haben, so können 1–1,5 g/Tag Kalzium (in mehreren Dosen) und 800–2000 IU/Tag Vitamin D gegeben werden. Weiterhin sollten Patienten auf kalziumreiche Diät, ausreichende Aktivität, Alkoholabstinenz (Alkohol reduziert Osteoblastenfunktion) und Nikotinabstinenz (Nikotin interferiert mit Östrogenwirkungen) hingewiesen werden.
Zeigt der Patient bereits vor Therapie Zeichen einer Osteoporose, können weiterhin Calcitonin, Bisphosphonate und Natriumfluorid ergänzt werden. Bisphosphonate (Zoledronat 5 mg intravenös einmal jährlich) sind erste Wahl zur Prävention von Frakturen und Hüftkopfnekrosen.
Cave: Erhöhtes Risiko von Kiefernekrosen unter Bisphosphonaten, daher muss vorher eine zahnärztliche Vorstellung erfolgen. Zudem sind die Patienten darauf hinzuweisen, diese Therapie ihrem Zahnarzt vor invasiven Prozeduren mitzuteilen; unter Bisphosphonaten sind Wundheilungsstörungen im zahnärztlichen Bereich häufig.
Eine Alternative stellt das rekombinante humane Parathormon (rh-PTH) dar. rh-PTH (Teriparatid 20 μg/Tag subkutan) ist als Therapie der glukokortikoidinduzierten Osteoporose ebenfalls zugelassen. Sollte eine Niereninsuffizienz vorliegen oder aufgrund anderer Tatsachen (UAW) ein Risikopatient kein Kandidat für Bisphosphonate oder rh-PTH sein, so kann als off-label-use der monoklonale Antikörper Denosumab (Abschn. 4.2) gegen den receptor activator of nuclear factor-κB ligand (RANKL) (60 mg subkutan alle 6 Monate) gegeben werden. Aktuell besteht allerdings keine Zulassung für glukokortikoidinduzierte Osteoporose, sondern nur für postmenopausale Osteoporose und bei Patienten mit Hormonablation bei Prostatakarzinom.
Wichtig sind auch eine augenärztliche Untersuchung aufgrund der möglichen Entwicklung von Glaukom und Katarakt sowie eine Röntgenaufnahme des Thorax zum Ausschluss einer potenziell reaktivierbaren Lungentuberkulose.
Zu empfehlen sind Protonenpumpenhemmer (PPI), insbesondere bei Patienten mit peptischen Ulzera in der Vorgeschichte oder NSAID-Medikation.
Wichtige unerwünschte Wirkungen (je nach Organsystem)
Augen
Glaukom (eher bei periorbitalem topischen Gebrauch) und Katarakt unter Langzeittherapie (meist bilaterale posteriore subkapsuläre Veränderungen). Daher sollte jeder Patient vor und während einer Langzeittherapie augenärztlich untersucht werden.
Bewegungsapparat (muskuloskelettales System)
Bei Langzeittherapie: Osteoporose, aseptische Knochennekrose (Schenkelhals), Steroidmyopathie.
Blutbildendes System
Im peripheren Blut Erythrozyten- und Leukozytenanstieg, Abfall von Lymphozyten und Eosinophilen. Die erhöhte Erythrozytenzahl prädisponiert für Thrombosen.
Endokrinium
Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse: Reduktion von ACTH bei Langzeiteinnahme. Dadurch kann bei Patienten in Stresssituationen (Notoperation) die wichtige Ausschüttung adrenaler Hormone unterbleiben. Bei zu schnellem Absetzen über einen längeren Zeitraum gegebener Glukokortikoide kann es zu einer Addison-Krise kommen. Kortikosteroid-Entzugssyndrom: Selten treten bei Patienten unter Kurzzeittherapie mit hohen Glukokortikoiddosen emotionale Instabilität, Müdigkeit, Übelkeit und Erbrechen auf, wenn die Dosis schnell reduziert wird. Bei Auftreten erfolgt eine langsamere Dosisreduktion. Steroiddiabetes: Erhöhung der Glukosespiegel, vor allem bei präexistenter abnormer Glukosetoleranz. In seltenen Fällen diabetische Ketoazidose und Koma. Weiterhin zu nennen sind gestörte Proteinsynthese, Muskelabbau, sekundäre Amenorrhoe, Zyklusveränderungen, Wachstumsretardierung bei Kindern (bei Kindern mit atopischem Ekzem unter Glukokortikoidtherapie, wobei die Langzeitauswirkungen meist minimal sind).
Gastrointestinaltrakt
Zur Vorbeugung von peptischen Ulzera (vor allem bei Komedikation mit NSAID) sind prophylaktisch Protonenpumpenhemmer (PPI) zu geben. Steatosis hepatis, Pankreatitis, Darmperforation: Hier ist unklar, ob Glukokortikoide lediglich präexistente Probleme verschlimmern oder diese auslösen.
Geschlechtsorgane/Schwangerschaft
Glukokortikoide wirken weder teratogen noch mutagen. Sie sind plazentagängig und können alle systemischen Probleme auch beim Fötus induzieren, weshalb eine strenge Indikationsstellung wichtig ist. Insbesondere die Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse kann zu einer veränderten endokrinologischen Stressantwort des Kindes bei der Geburt führen.
Haut
Akne, Gesichtserythem, telogenes Effluvium, Hirsutismus (oft mit Lanugohaaren), Striae distensae, erhöhte Hautfragilität, Purpura, Mondgesicht und Stiernacken (ähnlich Cushing-Syndrom), verzögerte Wundheilung.
Immunsystem
Stärkerer Einfluss auf zelluläre als auf humorale Immunität. Bakterielle (Reaktivierung einer Tuberkulose unter Langzeittherapie), virale und auch mykotische Infektionen.
Malignome
Kein erhöhtes Risiko bei reiner Glukokortikoidtherapie.
Kardiovaskuläres System
Hypokaliämie mit Alkalose, Hypertonie (Vasokonstriktion, Natriumretention, erhöhte Reninspiegel): Hier kann eine natriumarme Diät helfen. Die Flüssigkeitsretention kann die Exazerbation einer Herzinsuffizienz bewirken.
ZNS
Depression (Selbstmordgefahr bei präexistenter Depression), Unruhe, Übererregbarkeit, Euphorie und Pseudotumor cerebri (alle häufiger bei Frauen). Ein Pseudotumor cerebri entsteht bei zu rascher Dosisreduktion einer Hochdosistherapie. Dabei treten Übelkeit, Ebrechen, Kopfschmerzen und visuelle Beeinträchtigungen auf. Weiterhin selten eine epidurale Lipomatose.
Wichtig ist es dabei, zwischen UAW bei Kurzzeitanwendung und bei chronischem Gebrauch von Glukokortikoiden zu unterscheiden:
  • Akut: Unruhe, Stimmungsschwankungen, Hypertonie, Verschlechterung eines Diabetes mellitus
  • Chronisch: Cushingartige Veränderungen, Osteoporose, Dermatoporose, peptische Ulzera, Thombose, Myopathie
Dosierung und Anwendung
Die Dosierschemata sind hochvariabel. Am Beginn einer Behandlung muss die Dosis hoch genug sein, um die Krankheit zu kontrollieren. Man versucht Dosen über 1 mg/kg KG pro Tag Prednisolonäquivalent zu vermeiden, wenngleich es auch Situationen gibt (Pemphigus vulgaris, schwerer systemischer Lupus erythematodes, GvHD), in denen höhere Dosen notwendig sind. Eine Gabe jeden zweiten Tag hat weniger Einfluss auf die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse und bewirkt weniger UAW. Bei schweren Krankheitsverläufen führt ein derartiges Schema allerdings zu Schüben an den Tagen, an denen kein Glukokortikoid gegeben wird. In Akutsituationen können Dosen von 500–1000 mg/Tag notwendig sein, auch über einige Tage. Solch eine Situation kann ein systemischer Lupus erythematodes mit ZNS-Beteiligung, Nephritis und Thromozytopenie sein. Manchmal werden solch hohe Dosen auch bei Vaskulitiden und Pyoderma gangraenosum sowie bei der Pulstherapie der Alopecia areata benötigt.
Wird ein sehr rascher Wirkeintritt notwendig, etwa bei anaphylaktischen Reaktionen, sollen lösliche Derivate intravenös (nicht intramuskulär) injiziert und bei asthmoider Komponente eine Steroidinhalation angewandt werden. Ein relativ rascher Wirkungseintritt ist bei Selbstmedikation in Notfällen (Insektengiftallergie) durch Trinken von Betamethasonlösung zu erzielen. Die Anwendung von Kristallsuspensionen als intramuskuläres Depot ist wegen der ungleichmäßigen Freisetzung bei dermatologischen Indikationen nicht mehr zu empfehlen.
Obwohl es verschiedene Glukokortikoide zur oralen Therapie gibt, kann man sehr gut mit einer Substanz auskommen, beispielsweise mit Prednisolon. Letzteres sollte eher verschrieben werden als Prednison, da dieses von manchen Patienten nicht zu Prednisolon metabolisiert wird. Patienten mit ausgeprägter Natrium- oder Flüssigkeitsretention sollten eher Triamcinolon, Betamethason oder Dexamethason erhalten. Weitere Angaben zu Dosierungen und Angaben sind in Tab. 3 und 4 zusammengefasst.
Tab. 3
Dosierschemata für Glukokortikoide
Dosis (mg Prednisolonäquivalent)
Schema
Hochdosis- und Intervalltherapie
intravenös
Hohe Dosierung (100–300 mg/Tag)
4 Einzeldosen peroral
Mittlere Dosierung (40–60 mg/Tag)
2–3 Einzeldosen peroral
Niedrige Dosierung (20–30 mg/Tag)
1 Einzeldosis peroral
Sehr niedrige Dosierung (2,5–7,5 mg/Tag)
1 Einzeldosis peroral
Tab. 4
Äquivalenzdosen, Cushing-Schwellen und Natriumretention von Glukokortikoiden
Glukokortikoid
Äquivalenzdosis (mg)
Cushing-Schwelle (mg)
Natriumretentiona
Prednison
5
10
0.8
Prednisolon
5
10
0.8
6-Methylprednisolon
4
8
0.5
Dexamethason
1
2
0
Triamcinolon
4
8
0
Betamethason
1
2
0
Fluocortolon
5
10
0.8
aHydrocortison = 1

Immunsuppressiva und -modulatoren

Einführung

Immunsuppressiva besitzen vorwiegend hemmende Wirkungen auf das Immunsystem, können jedoch auch immunmodulierend wirken. Sie werden bevorzugt bei Autoimmunerkrankungen eingesetzt.
Neben Substanzen aus der Wirkstoffklasse der Zytostatika wie Azathioprin und Cyclophosphamid (Abschn. 20, Zytostatika) sind hier Ciclosporin A, Fumarsäure, Leflunomid, Tacrolimus, Pimecrolimus und in Zukunft wahrscheinlich die mTOR-Inhibitoren Sirolimus und Everolimus zu nennen.

Apremilast

Mechanismus
Apremilast ist ein Phosphodiesterase-4(PDE4)-Inhibitor, der zu einer Reduktion an intrazellulärem cAMP führt. Hierdurch wird die Expression verschiedener Mediatoren (TNF, IL-10, IL-23, IL-17) moduliert und ein antiinflammatorischer Gesamteffekt in Hinblick auf die Psoriasis erzielt.
Indikationen
Mittelschwere bis schwere Plaque-Psoriasis, die auf entweder auf eine andere Systemtherapie nicht angesprochen hat oder eine entsprechende Kontraindikation aufweist. Weiterhin wird Apremilast mit oder ohne anderen krankheitsmodifizierenden antirheumatischen Medikamenten disease-modifying anti-rheumatic drugs, (DMARDs) zur Behandlung der Psoriasis-Arthritis eingesetzt.
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen Wirkstoff oder Vorliegen einer Schwangerschaft.
Wichtige unerwünschte Wirkungen
Nausea und Diarrhoe, Infektionen der oberen Atemwege, Appetitreduktion, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen.
Dosierung
Initial 10 mg, dann Steigerung um je 10 mg/Tag bis 60 mg/Tag über 6 Tage (außer Kreatininclearance <30 ml/min: dann 30 mg/Tag Enddosis).

Ciclosporin A

Mechanismus
Das von dem Pilz Tolypocladium inflatum produzierte Ciclosporin A (CyA) ist ein neutrales zyklisches Peptid aus α-Aminosäuren mit starker Hydrophobie. Es bindet an Ciclophilin. Der entstehende CyA-Ciclophilin-Komplex hemmt die Calcineurin-Phosphatase und damit deren enzymatische Aktivität. Die Hauptwirkung ist die Hemmung der IL-2-Biosynthese der T-Lymphozyten über eine Hemmung des nuclear factor of activated T-cells (NFAT) bei der Gentranskription. Im Weiteren werden die Antigenpräsentation von Langerhans-Zellen, die Expression von Adhäsionsmolekülen (E-Selektin = ELAM-1, ICAM-1, VCAM-1) und Neuropeptidwirkungen (Pruritus) reduziert.
In pharmakologischen Konzentrationen werden die Histaminfreisetzung sowie Synthese und Freisetzung von Zytokinen wie TNF-α vermindert. Die Perforinfreisetzung aus zytotoxischen T-Lymphozyten und die Zielzellzerstörung werden dosisabhängig gehemmt.
Indikationen
Schwere therapierefraktäre Formen der Psoriasis, insbesondere vom chronisch-stationären Plaquetyp und bei schweren exazerbierten Formen im Sinne einer Krisenintervention. CyA kombiniert mit topischen Pharmaka, wie Vitamin-D-Derivaten oder Dithranol, ist bei Psoriasis wirkverstärkend. Weitere Indikationen sind schweres, häufig rezidivierendes atopisches Ekzem, Morbus Behçet, Pyoderma gangraenosum (Dermatitis ulcerosa), systemischer Lupus erythematodes, aktinisches Retikuloid (chronische aktinische Dermatitis, CAD), generalisierter Lichen ruber, GvHD und Pemphigusgruppe.
Kontraindikationen
Absolute Gegenanzeigen sind relevante Nierenfunktionsstörungen, bilaterale Nierenarterienstenose, instabiler Hypertonus, Malignome, vorausgegangene langfristige PUVA-Therapien und Schwangerschaft. Relative Kontraindikationen sind Leberfunktionsstörungen und Alkoholabusus. Eine Hemmung der Cytochrom-P-450-Aktivität (zum Beispiel durch Grapefruit-Saft) führt zu einer Verminderung des CyA-Abbaus und damit zu einer Erhöhung des Blutspiegels. Hier sind vor allem systemische Azolantimykotika, Makrolidantibiotika, Kalziumantagonisten und androgene Steroide zu nennen. Einen beschleunigten Abbau von CyA induzieren Rifampicin, Isoniazid, Barbiturate, Carbamazepin und Phenytoin. Eine Verstärkung von UAW wird unter Aminoglykosidantibiotika, Gyrasehemmern und nichtsteroidalen Antiphlogistika gesehen.
Wichtige unerwünschte Wirkungen
Einschränkungen der Nierenfunktion, Hypertonie, Serumlipiderhöhung, Gingivahyperplasie und Hypertrichose. Über Ulzerationen im Magen-Darm-Trakt mit okkulten Blutungen, allergische Exantheme, Störungen der Hämatopoese und vor allem bei Kindern Aktivierung latenter Infektionen wurde berichtet.
Dosierung
2,5–5 mg/kg KG pro Tag. Die orale Bioverfügbarkeit und damit Wirkstärke unterliegt inter- und intraindividuell großen Schwankungen. CyA wird zu 70 % an Erythrozyten, zu etwa 20 % an Lipoproteine und zu 10 % an Leukozyten gebunden.

Fumarsäureester (Fumarate)

Mechanismus
Fumarsäure ist eine ungesättigte Dicarbonsäure. Die therapeutische Wirkung der Fumarsäureester ist nicht geklärt, geht aber wahrscheinlich hauptsächlich von den Monoethylestern, dem Dimethylester und dem Monomethylester aus. Sie wirken über die Suppression von Keratinozytenproliferation, Induktion der Apoptose von lymphohistiozytären Zellen, Modulation der LHZ-Funktion sowie Suppression der INF-γ-induzierten ICAM-1-, HLA-DR- und Zytokeratin-17-Expression auf Keratinozyten. Weiterhin wird die IL-10-Sekretion peripherer Blutmonozyten gesteigert, wodurch möglicherweise ein Wandel vom Th1-Zytokin-Muster zu einem Th2-Muster induziert wird. Eine anti-angiogene Wirkung ist beschrieben.
Indikationen
Schwere, rezidivierende Formen der chronischen Psoriasis vom Plaquetyp, schwere rezidivierende lokalisierte und generalisierte exsudative und pustulöse Psoriasisformen (Kap. Psoriasis). Effekte werden auch bei therapierefraktärer Psoriasis capitis und ausgedehnter Nagelpsoriasis gesehen. Ihr besonderer Wert liegt in der Behandlung der Psoriasisarthritis. Off-label-use: Granuloma anulare, Necrobiosis lipoidica.
Kontraindikationen
Wegen möglicher Wechselwirkungen sollte eine Kombination mit Methotrexat, Retinoiden, Psoralen (PUVA), hepatotoxischen und nephrotoxischen Medikamenten möglichst vermieden werden. Weitere Kontraindikationen sind schwere gastrointestinale Erkrankungen wie Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni sowie schwere Leber- und alle Nierenerkrankungen. Ein Einsatz bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht indiziert, ebenso nicht bei Schwangerschaft sowie während der Stillzeit (keine Teratogenität nachgewiesen).
Wichtige unerwünschte Wirkungen
Sie sind häufig und dosisabhängig. Bekannt sind vor allem initial Flush und Hitzegefühl bei fast drei Viertel der Patienten wenige Stunden nach Tabletteneinnahme. Gastrointestinale Nebenwirkungen, wie Diarrhoe, Oberbauchkoliken, Völlegefühl und Flatulenz treten bei zwei Drittel der Patienten initial auf, gehen im Lauf der Behandlung jedoch zurück. Wichtig ist eine potenzielle Nephrotoxizität, die bei sachgemäßer Dosierung keine wesentliche Relevanz hat. Jedoch muss Kreatinin kontrolliert und gegebenenfalls muss die Dosis reduziert werden. Neben initialer Eosinophilie können unter Langzeittherapie leichte Leukopenie bei etwa 80 % der Patienten und schwere Lymphozytopenie bei etwa 10 % beobachtet werden. Unter Lymphozytopenie wurde ein HHV8-positives reversibles Kaposi-Sarkom bei Fumaderm-Therapie berichtet (Therapie durch Absetzen von Fumarsäure). Darüber hinaus wurden drei Fälle von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie seit 2013 berichtet, weshalb die Überwachung besonders in Hinsicht auf Leukopenien beachtet werden muss.
Dosierung
Die orale Einnahme erfolgt in langsam steigender Dosierung (Kap. Psoriasis).

Leflunomid

Mechanismus
Der aktive Metabolit A771726 hemmt das Enzym Dihydroorotatdehydrogenase (DHODH), ein Enzym der Pyrimidinsynthese. Dadurch werden aktivierte T-Zellen gehemmt. Die Wirkung tritt nach 4–6 Wochen ein.
Indikationen
Psoriasisarthritis, rheumatische Ulzera.
Kontraindikationen
Schwere Immundefekte, mittelschwere bis schwere Nierenfunktionsstörung, Hypoproteinämie und schwere Infektionen. Leflunomid ist teratogen und hat eine extrem lange Halbwertszeit. Bei Frauen müssen vor Therapiebeginn eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden und ein doppelter Konzeptionsschutz sowohl während der Einnahme von Leflunomid als auch bis 2 Jahre danach gewährleistet sein, alternativ gibt es medikamentöse Ausschwemmverfahren mit Colestyramin. Männer unter Leflunomidtherapie müssen Kondome zum Konzeptionsschutz benutzen.
Wichtige unerwünschte Wirkungen
Ulzerierende Stomatitis, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, interstitielle Lungenerkrankungen (teils lebensbedrohlich), hämatologische UAW, Leberfunktionsstörungen.
Dosierung
Initial 100 mg/Tag über 3 Tage, dann Erhaltungsdosis 20 mg/Tag.

Mycophenolat-Mofetil und Mycophenolsäure

Mechanismus
Das Fermentationsprodukt bestimmter Penicillium-Arten zeigt ein starkes immunsuppressives Potenzial durch eine spezifische, nicht kompetitive, reversible Hemmung der Inosinmonophosphat-Dehydrogenase (IMPDH). Die DNA- und RNA-Biosynthese werden gehemmt, der Gehalt an GTP und d-GTP in Lymphozyten, aber nicht in Neutrophilen, wird reduziert.
Indikationen
Immunsuppression nach Organtransplantation. Off-label-use: Schwere Psoriasis und Autoimmundermatosen, vor allem bullöse Dermatosen, Pyoderma gangraenosum, therapieresistente dyshidrosiforme Ekzeme, hypertropher und bullöser Lichen ruber.
Kontraindikationen
Schwangerschaft und Stillzeit (Teratogenität), daher doppelter Konzeptionsschutz 1 Monat vor bis 6 Wochen nach Therapieende.
Wichtige unerwünschte Wirkungen
Knochenmarkdepression (vor allem Leukopenie), gastrointestinale Beschwerden, Husten, Infektionen inklusive Sepsis, Kreatininanstieg, Transaminasenanstieg, progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML durch JC-Virus-Reaktivierung), BK-Virus-Nephropathie.
Dosierung
Die zu erreichende Standarddosierung ist 2 g/Tag Mycophenolat-Mofetil (MMF) oder 1440 mg/Tag Mycophenolsäure in zwei Einzeldosen.

Calcineurin- und mTOR-Inhibitoren

Der Calcineurin-Inhibitor Tacrolimus wird als systemisches Immunsuppressivum in der Dermatologie bisher kaum eingesetzt, Pimecrolimus wird weiter klinisch geprüft.
Weitere noch nicht für dermatologische Indikationen zugelassene Substanzen sind die Makrolaktame Sirolimus (Rapamycin) und Everolimus (Certicane), die das mammalian target of rapamycin (mTOR) hemmen und dadurch eine antiinflammatorische und antiproliferative Wirkung haben (mTOR-Inhibitoren). Sie hemmen einen späteren Signalweg in der T-Zell-Aktivierung. Vielversprechend erscheinen die mTOR-Inhibitoren insbesondere auch durch ihre antiproliferative Aktivität bei neoplastischen Geschehen. Auch bei tuberöser Sklerose Bourneville-Pringle spielen Veränderungen in der mTOR-Signaltransduktion eine entscheidende Rolle, sodass auch hier möglicherweise ein therapeutischer Angriffspunkt für mTOR-Inhibitoren gegeben ist.

Interferone

Einführung
INF wurden aus Überständen virusinfizierter Zellkulturen isoliert. INF-α besteht aus einer Gruppe von Peptiden, wobei sich die INF-α-Subtypen nur in 1 oder 2 Aminosäuresequenzen unterscheiden (variabel im aminoterminalen Bereich). INF-β1 ist ein glykolysiertes säurestabiles Protein, das hauptsächlich von Fibroblasten synthetisiert wird und im Gegensatz zu INF-α fast nur speziesspezifisch wirkt. INF-γ wird derzeit nicht eingesetzt.
Mechanismus
INF-α und INF-β haben antivirale und antiproliferative sowie immunmodulierende Wirkungen. Die virusunspezifische antivirale Aktivität entsteht durch die Induktion vor allem der Enzyme 2’,-5’-Oligoadenylatsynthetase, p68-Proteinkinase, einer Ribonuklease sowie von MX-Proteinen, die die Replikation der Viren in einem frühen Stadium hemmen. Über die Expression von MHC-1-Molekülen und die Aktivierung zytotoxischer Zellen, Aktivierung von JAK-Kinasen und verstärkte Perforinbildung zytotoxischer T-Zellen ist eine Elimination von Viren, aber auch von Tumorzellen möglich. Interferone haben Einfluss auf die Bildung von Zytokinen von Typ IL-1, IL-6 und MHC-II-Molekülen. Weiterhin wirken sie direkt antiproliferativ, indem sie über spezielle Signaltransduktionswege die Proteinbiosynthese hemmen können. INF-α kann direkt in den Zellzyklus eingreifen. INF können intravenös, subkutan, intramuskulär und intraläsional angewandt werden. Auch stehen pegylierte Präparate mit verzögerter Wirkstofffreisetzung und verlängerten Injektionsintervallen zur Verfügung.
Indikationen
Die am häufigsten eingesetzten INF-α-2a und -2b finden ihre Anwendung beim Melanom, Kaposi-Sarkom und allein oder in Kombination bei malignen Non-Hodgkin-Lymphomen der Haut. Weitere Interferone sind das natürliche INF-α sowie INF-β. Letzteres ist für generalisierten Zoster und Varizellen bei immunsupprimierten Patienten und Keratitis herpetica zugelassen.
Die wichtigste Indikation ist das Melanom, wobei die Hochdosistherapie sowie die mittelhohe und die niedrige Einleitungs- und Erhaltungsdosis, auch in Kombination mit IL-2, Dacarbazin oder anderen Chemoimmuntherapeutika wie Cisplatin oder Vincristin zur Verordnung kamen, jedoch durch die moderne Melanomtherapie weitgehend abgelöst wurden. Ein weiteres wichtiges Einsatzgebiet ist das kutane T-Zell-Lymphom. Dabei wird INF-α-2a oder -2b in Kombination mit PUVA-Bestrahlung, Bexaroten, Acitretin oder extrakorporaler Photophorese eingesetzt. Das Kaposi-Sarkom wird teilweise auch mit INF-α behandelt. Ferner werden INF bei Hämangiomen im Kindesalter, Condylomata acuminata, rezidivierenden Herpes-simplex-Infektionen, systemischen Mastozytosen, therapierefraktärem Hypereosinophilie-Syndrom (hier auch IL-5-Antagonisten, siehe Antikörper) sowie intraläsional (INF-α) bei Basalzellkarzinomen und spinozellulären Karzinomen eingesetzt, bei Letzteren auch in Kombination mit Acitretin oder Isotretinoin.
Wichtige unerwünschte Wirkungen
Von Patient zu Patient sowie in Abhängigkeit vom INF-Typ und Dosierung stark schwankend. Am häufigsten ist der Beschwerdekomplex mit grippeartigem Gefühl (Fieber, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Myalgien, Abgeschlagenheit). Vor der Injektion wird in der Regel Paracetamol gegeben, um die Symptome abzumildern. Besonders bei Hochdosistherapie kann es zu Nebenwirkungen mit Rhabdomyolyse (Muskelgewebezerfall) kommen. Durch die antiproliferative Wirkung können Leukopenie, Thrombopenie und Anämie auftreten. Andere Nebenwirkungen sind Geschmacksveränderungen, Appetitlosigkeit und neuropsychiatrische Veränderungen wie Depressionen.
Kontraindikationen und Dosierung
Siehe Buchkapitel und Fachinformationen.

Kinase-Inhibitoren

Auf die Tyrosinkinase-Inhibitoren Imatinib, Dasatinib und Nilotinib wird hier nicht detailliert eingegangen. Den Substanzen werden positive Effekte bei der systemischen Sklerodermie zugesprochen. Imatinib wird hier kurz dargestellt und spielt eine Rolle beim nicht resektablen oder metastasierten Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP).
Der Serin/Threoninkinase-Inhibitor Vemurafenib (bei V600E-B-Raf-Mutation) spielt eine wichtige Rolle in der Therapie des Melanoms (und möglicherweise in Zukunft auch anderer Neoplasien). Es wird auf die entsprechenden Buchkapitel verwiesen.

Dabrafenib

Mechanismus
Dabrafenib ist ein Inhibitor der BRAF-Serin-Threonin-Kinase. BRAF-V600-Mutationen (Valin an der Aminosäureposition 600 ersetzt) führen zu einer Aktivitätssteigerung des BRAF-Proteins, was zu einer erhöhten Zellproliferation (Überaktivierung des MAPK-Wegs) führen kann – auch in Abwesenheit der normalerweise notwendigen Wachstumsfaktoren. Insbesondere BRAF-V600E-Mutationen (Valin durch Glutaminsäure substituiert, auch V600K) können die Zellproliferation stimulieren. Dabrafenib ist ein potenter Inhibitor der BRAF-Kinase, falls eine BRAF-V600E-Mutation (50–60 % der humanen Melanome) vorliegt. Leider liegen oft neben BRAF-V600E-mutierten Zellen auch Zellen ohne diese Mutation vor, sodass diese weiter proliferieren und metastasieren. Es existieren zahlreiche Mechanismen der Resistenzbildung.
Indikationen
Therapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit BRAF-V600-Mutation-positivem nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom; als Monotherapie oder in Kombination mit MEK-Inhibitor Trametinib.
Kontraindikationen
BRAF-Wildtyp, Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber den Inhaltsstoffen, nicht behebbare Störungen des Elektrolythaushalts (einschließlich Magnesium), Long-QT-Syndrom, QTc >500 ms, QT-Zeit verlängernde Medikamente, Schwangerschaft und Stillzeit (hier muss eine ausführliche Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen, bei Frauen im gebärfähigen Alter: Effektive Kontrazeption während und bis 6 Monate nach Behandlungsende), Marcumartherapie (Voruntersuchung und INR-Kontrollen).
Wichtige unerwünschte Wirkungen
Arthralgie, Myalgie, Husten, Abgeschlagenheit, Hautreaktionen (auch Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse), gesteigerte Lichtempfindlichkeit (deutlich geringer im Vergleich zu Vemurafenib), Anaphylaxie, Übelkeit und Erbrechen, Diarrhoe, Alopezie, Pruritus, kutane Plattenepithelkarzinome, Basalzellkarzinome, seborrhoische Keratosen, neue primäre Melanome, Anstieg der Leberenzyme, palmoplantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Erythema nodosum, Uveitis, Iritis.
Dosierung
2-mal 75 mg/Tag. Bei UAW und QTc-Verlängerung kann auf bis zu 50 mg/Tag reduziert werden. Eine Behandlungsunterbrechung muss bei einer Verlängerung von QTc >500 ms erfolgen. Für genaue Dosisreduktionsschemata, die Behandlung von UAW und Abbruchkriterien wird auf die Fachinformation verwiesen.

Imatinib

Mechanismus
Imatinib hemmt die Tyrosinkinase-Aktivität von Bcr-Abl, des platelet-derived growth factor Rezeptor (PDGF-R), des Rezeptors für Stammzellfaktor (SCF), c-Kit und hemmt PDGF- und SCF-vermittelte zelluläre Reaktionen. Imatinib hemmt die Proliferation und induziert Apoptose von Zellen, die eine aktivierende Kit-Mutation aufweisen. Die konstitutive Aktivierung des PDGF-Rezeptors oder der Abl-Protein-Tyrosinkinasen als Folge der Fusion mit verschiedenen Partnerproteinen oder die konstitutive Produktion von PDGF wurden auch mit der Pathogenese des Dermatofibrosarcoma protuberans in Verbindung gebracht, weshalb hier Imatinib eingesetzt wird.
Indikationen
Nicht resektables oder metastasiertes Dermatofibrosarcoma protuberans. Off-label-use: Akrolentiginöse Melanome und Schleimhautmelanome mit bestimmten c-kit-Mutationen (bestes Ansprechen bei Mutationen in Exon 11 und 13).
Kontraindikationen
Starke CYP3A-Induktoren (Rifampicin, Johanniskraut), Schwangerschaft und Stillzeit, Herzerkrankungen, Zeichen der Herzinsuffizienz, Hypereosinophilie-Syndrom.
Wichtige unerwünschte Wirkungen
Dyspnoe, Husten, gastrointestinale Beschwerden, Leberenzymerhöhung, periorbitale und periphere Ödeme, Hautreaktionen (beispielsweise Pruritus und Alopezie), muskuloskelettale Beschwerden, Knochenmarkdepression.
Dosierung
800 mg/Tag.

Trametinib

Mechanismus
Trametinib hemmt reversibel die mitogenaktivierten, über extrazelluläre Signale regulierten Kinasen MEK1 und MEK2. Bei Melanomen ist der MEK-Pathway häufig durch mutierte BRAF-Formen aktiviert.
Indikationen
Nicht resektables oder metastasiertes Melanom mit BRAF-V600-Mutation. Als Monotherapie oder meist in Kombination mit Dabrafenib.
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff.
Wichtige unerwünschte Wirkungen
Erkrankungen der Atemwege (Husten, Kurzatmigkeit, Pneumonitis), gastrointestinale UAW, Hautreaktionen (Exanthem, akneiforme Dermatitis, Haarausfall), palmoplantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Abgeschlagenheit, Fieber, Bluthochdruck, Hämorrhagien, UAW an den Augen (verschwommenes Sehen, periorbitales Ödem, Chorioretinopathie, Papillenödem, Netzhautvenenverschluss).
Dosierung
2 mg/Tag. Dosisreduktion bei UAW bis auf 1 mg/Tag. Für exaktes Schema zur Dosireduktion wird auf die Fachinformation verwiesen.

Vemurafenib

Mechanismus
Vemurafenib ist ein Inhibitor der BRAF-Serin-Threonin-Kinase. BRAF-V600-Mutationen (Valin an der Aminosäureposition 600 ersetzt) führen zu einer Aktivitätssteigerung des BRAF-Proteins, was zu einer erhöhten Zellproliferation (Überaktivierung des MAPK-Wegs), auch in Abwesenheit der normalerweise notwendigen Wachstumsfaktoren, führen kann. Insbesondere BRAF-V600E-Mutationen (Valin durch Glutaminsäure substituiert, auch V600K) können die Zellproliferation stimulieren. Vemurafenib ist ein potenter Inhibitor der BRAF-Kinase, falls eine BRAF-V600E-Mutation (50–60 % der Melanome) vorliegt. Leider liegen oft neben BRAF-V600E-mutierten Zellen auch Zellen ohne diese Mutation vor, sodass diese weiter proliferieren und metastasieren. Es existieren zahlreiche Mechanismen der Resistenzbildung gegenüber Vemurafenib, unter anderem über PDGFR-B- und NRAS-vermittelte Wege.
Indikationen
Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit BRAF-V600-Mutation-positivem, nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom.
Kontraindikationen
BRAF-Wildtyp, Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber den Inhaltsstoffen, nicht behebbare Störungen des Elektrolythaushalts (einschließlich Magnesium), Long-QT-Syndrom, QTc >500 ms, QT-Zeit verlängernde Medikamente, Schwangerschaft und Stillzeit (hier muss eine ausführliche Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen, bei Frauen im gebärfähigen Alter: Effektive Kontrazeption während und bis 6 Monate nach Behandlungsende), Marcumartherapie (Voruntersuchung und INR-Kontrollen).
Wichtige unerwünschte Wirkungen
Arthralgie, Myalgie, Husten, Abgeschlagenheit, Hautreaktionen (auch Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse), gesteigerte Lichtempfindlichkeit, Anaphylaxie, Übelkeit und Erbrechen, Diarrhroe, Alopezie, Pruritus, kutane Plattenepithelkarzinome, Basalzellkarzinome, seborrhoische Keratosen, neue primäre Melanome, Anstieg der Leberenzyme, palmoplantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Erythema nodosum, Uveitis, Iritis, retinaler Venenverschluss.
Dosierung
2-mal 960 mg täglich (4 Tabletten mit je 240 mg). Jede Dosis muss auf die gleiche Weise, zum Beispiel zu den Mahlzeiten, eingenommen werden. Bei UAW und QTc-Verlängerung kann auf bis zu 2-mal 480 mg/Tag reduziert werden. Eine Behandlungsunterbrechung muss bei einer Verlängerung von QTc >500 ms erfolgen. Bei schweren Leberfunktionsstörungen kann eine Akkumulation nach einigen Wochen auftreten. Für genaue Dosisreduktionsschemata, die Behandlung von UAW und Abbruchkriterien sei auf die Fachinformation verwiesen.

Nichtsteroidale Antiphlogistika

Einführung
Die wichtigsten nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAID: non steroidal antiinflammatory drugs) sind Salizylate, Pyrazolone, Anthralinsäure-, Arylessigsäure-, Arylpropionsäure- und Benzothiazinderivate. Ältestes und am häufigsten verwendetes antientzündliches Präparat ist Acetylsalicylsäure.
Mechanismus
Die Cyclooxygenase (COX) und damit die Synthese von Metaboliten der Arachidonsäure wird gehemmt. Die Synthese der für Entzündung und Schmerz verantwortlichen Mediatoren der Arachidonsäurekaskade (Prostaglandine, Thromboxan) wird reduziert, sodass NSAID antiphlogistisch und analgetisch wirken. Die älteren auf dem Markt befindlichen NSAID gehören zu den Hemmern der COX-1, welche mit erhöhten Komplikationen am Gastrointestinaltrakt einhergehen. COX-2-selektive NSAID gehören zu einer neuen Gruppe von Antiphlogistika. Mögliche Nebenwirkungen sind hier eine Verzögerung der Wundheilung bei schon bestehenden Ulzerationen im Magen sowie theoretisch die Induktion von Autoimmunprozessen.
Indikationen
Thrombophlebitis, Erythema nodosum, Polychondritis, Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises einschließlich der Psoriasisarthritis, weiterhin als Begleitmedikation bei Zoster, Erysipel und zur Hemmung des akuten UV-induzierten generalisierten Erythems sowie Druckurtikaria.
Kontraindikationen
Magen-Darm-Ulzera, einschließlich solcher in der Anamnese, schwere Leber- und Nierenfunktionsstörungen und Störungen der Blutbildung schließen die Anwendung aus. Auf Intoleranzreaktionen mit Exazerbation eines Asthma bronchiale ist hinzuweisen. Eine Vielzahl von weiteren Wechselwirkungen ist zu beachten, wobei hier auf die entsprechenden Fachinformationen verwiesen wird.
Wichtige unerwünschte Wirkungen
Gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit, Durchfall), Ulzerationen im Magen-Darm-Trakt mit okkulten Blutungen, allergische Exantheme, Erythema exsudativum multiforme, toxische epidermale Nekrolyse, Störungen der Hämatopoese, Kopfschmerzen sowie Phototoxizität.
Dosierung
Siehe Fachinformationen.

Andere antientzündlich wirkende Substanzen

Neuerdings wurden Medikamente entwickelt, die über Beeinflussung des Lipoxygenaseabbauwegs der Arachidonsäurekaskade antiinflammatorisch wirken, wie Leukotrienbiosynthese-Inhibitoren und Leukotrienrezeptor-Antagonisten. Zu nennen sind Zileuton oder Substanzen wie Zafirlukast oder Montelukast (Abschn. 21, Weitere Substanzen), welche selektiv und kompetitiv die Cysteinylleukotriene LTC4, LTD4 und LTE4 inhibieren. Solche Substanzen können bei Urtikaria und anderen entzündlichen und allergischen Zuständen angewendet werden. Als Broncholytika und Antiasthmatika sind sie teilweise zugelassen. Für weitergehende Informationen wird auf die jeweiligen Kapitel und Fachinformationen verwiesen.
Weitere in der Dermatologie bei entzündlichen Dermatosen eingesetzte wirksame Substanzen, die in den entsprechenden Kapiteln besprochen werden, sind Goldsalze und Penicillamin. Zusätzliche nicht gut klassifizierbare Substanzen (Clofazimin) finden sich unter Abschn. 21, „Weitere Substanzen“.

Opioidantagonisten

Diejenigen vom Typ des Naltrexons zeigen deutliche Wirkungen auf Pruritus, vor allem urämischer und hepatischer Genese. Für ausführlichere Informationen wird auf das Kapitel zu Pruritus verwiesen (Kap. Pruritus und Prurigo).

Photosensibilisatoren

Im Zusammenhang mit der Phototherapie hat sich der Einsatz von Photosensibilisatoren als sinnvoll erwiesen. Therapeutisch verwendet werden bestimmte Furokumarine, die Psoralene. In Deutschland wird 8-Methoxypsoralen eingesetzt, in den USA zudem Trimethylpsoralen oder Trioxsalen, in manchen europäischen Ländern wird auch 5-Methoxypsoralen beziehungsweise Bergapten verwandt. Bei gleichzeitiger Einwirkung von ultravioletter Strahlung von 320–400 nm (UVA) können die Psoralene in doppelsträngige DNA interkaliert werden, wobei über den Furan- oder den Kumarinanteil kovalente Bindungen eingegangen werden. Auf diese Weise können Pyrimidinbasen der beiden Stränge einer DNA-Doppelhelix verknüpft werden, es entstehen bifunktionale Addukte.
Psoralene können in unterschiedlicher Galenik peroral eingenommen (orale PUVA-Therapie), dem Badewasser (Bade-PUVA-Therapie), einer Creme (Creme-PUVA-Therapie) oder als Injektionslösung dem zirkulierenden Leukozytenpool bei der extrakorporalen Photochemotherapie (ECP) zugegeben werden (Kap. Lichttherapie).
Die zur systemischen photodynamischen Therapie (PDT) eingesetzten Photosensibilisatoren (Hämatoporphyrine, Phthalocyanine) spielen in der Dermatologie keine Rolle, können aber aufgrund der Photosensibilisierung zu generalisierten phototoxischen Reaktionen führen.

Prostanoide

Einführung
Sie werden von allen Geweben und Organen synthetisiert und kommen praktisch in allen Körperflüssigkeiten vor. Sie gehören in die Gruppe der Eikosanoide. Für die Behandlung von Gefäßkrankheiten stehen im Vordergrund Prostaglandin E1 (Alprostadil) und das vom Endothel synthetisierte Prostaglandin I2 (Prostacyclin). Alprostadil ist ein Metabolit der Homo-γ-Linolensäure. Möglicherweise sind es seine aktiven Metaboliten, die die therapeutische Wirkung hervorrufen. Dosierungsempfehlungen sind in Tab. 5 angegeben. Von Prostacyclin gibt es mit Iloprost eine stabile pharmakologische Version, auf die genauer eingegangen werden soll.
Tab. 5
Dosierungsempfehlung von Prostanoiden
Alprostadil
Prostacyclin
2 oder 3 Ampullen zu je 20 μg in 50–250 ml NaCl 0,9 %
Infusomat: 20 μg in 100 ml NaCl 0,9 % oder in 100 ml 5 %iger Glukoselösung
Perfusor: 20 μg in 10 ml NaCl 0,9 % oder in 10 ml 5 %iger Glukoselösung
2-mal täglich über 2 h (40 μg) oder
1-mal täglich über 3 h (60 μg)
Beginn mit 0,5 ng/kg/min, dann nach Verträglichkeit steigern bis 2,0 ng/kg/min
1-mal täglich über 6 h

Iloprost (Prostaglandin I2, Prostacyclin)

Mechanismus
Der Wirkstoff spielt eine Rolle als natürlicher Schutzfaktor der Gefäße und ist ein Vasodilatator. Prostacyclin ist auch einer der potentesten Thrombozytenfunktionshemmer, da es sowohl die Thrombozytenaggregate auflöst als auch die Adhäsion unterbindet und die Freisetzung von Wachstumsfaktoren unterdrückt. Die Phospholipase und Cyclooxygenase von Thrombozyten werden ebenfalls gehemmt. Des Weiteren finden sich Auswirkungen auf Fibrinolyse, Chemotaxis von Neutrophilen sowie mögliche zytoprotektive Effekte am Herzen.
Indikationen
Arterielle Durchblutungsstörung der verschiedenen Stadien (pAVK I–IV), diabetischer Fuß, Thrombangiitis obliterans, primäres und sekundäres Raynaud-Phänomen, verschiedene Formen der Vaskulitiden, Antiphospholipid-Syndrom, systemische Sklerodermie, Ulcus cruris venosum, Ulcus cruris mixtum. Inhalative Therapie bei pulmonaler Beteiligung der systemischen Sklerodermie wird ebenfalls befürwortet.
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber den Inhaltsstoffen, akute Blutungsneigung, schwere koronare Herzkrankheit oder instabile Angina pectoris, Zustand nach Herzinfarkt (<6 Monate), New York Heart Association, Grad II–IV (NYHA II–IV), schwere Herzrhythmusstörungen, Neigung zu Lungenödem.
Wichtige unerwünschte Wirkungen
Flush, Kopfschmerzen, Hypotonie.
Dosierung
Diese ist in Tab. 5 aufgeführt.

Psychopharmaka

In vielen Situationen (ausgeprägte Unruhe, schwer kontrollierbarer Pruritus, Dermatozoenwahn) können Psychopharmaka eine wichtige Säule in der dermatologischen Therapie bieten. Für eine genaue Darstellung wird auf Kap. Psychodermatologische Krankheitsbilder verwiesen.

Retinoide

Mechanismus
Die mit Vitamin A verwandten Retinoide gehören zur Steroidsuperfamilie. Sie decken ein breites Indikationsspektrum in der Dermatologie ab. Heute stehen zur systemischen Therapie fünf Retinoide zur Verfügung:
  • Acitretin (aktiver Metabolit des aromatischen Retinoids Etretinat),
  • Alitretinoin (9-cis Retinsäure),
  • Bexaroten (spezifisch für retinoid X receptors, RXR),
  • Isotretinoin (13-cis-Retinsäure) und
  • Tretinoin (all-trans-Retinsäure).
Retinoide beeinflussen Enzymaktivität, Proteinsynthese, Zell-Zell-Kontakt, Zellmembranaufbau, zelluläres und humorales Immunsystem, Wachstumsfaktoren, Zytokine und Gentranskription. Bindungen sind homo- oder heterodimer. Die Effekte werden über zytoplasmatische Retinoidbindungsproteine (RBP) und nukleäre Retinoidrezeptoren vermittelt. Von letzteren existieren zwei Typen mit je drei Isoformen (α, β, γ): die retinoic acid receptors (RAR) und die retinoid X receptors (RXR). RAR und RXR heterodimerisieren (permissiv oder non-permissiv) nach Bindung von Retinoiden, wodurch die Wirkung ausgelöst wird. Die Genregulierung geht entweder über Transaktivierung oder über Transrepression. Isotretinoin wirkt insbesondere auf Sebozyten und Follikelkeratinozyten, geringer auf interfollikuläre Keratinozyten, darüber hinaus auf neutrophile Granulozyten und Lymphozyten. Die Talgdrüse wird in Proliferation und Differenzierung beeinflusst und sehr wahrscheinlich besteht bei Isotretinoin auch ein antiandrogener Wirkmechanismus.
Indikationen
Acitretin
Therapie der Psoriasis vulgaris vom chronisch stationären Typ, wobei die Kombinationsbehandlung mit topischen Antipsoriatika und UV-Strahlung die Regel ist (Kap. Psoriasis). Es ist als Monotherapeutikum in niedriger Dosis bei psoriatischer Erythrodermie und in höherer Dosis bei Psoriasis pustulosa indiziert. Weitere Indikationen sind palmoplantare Hyperkeratosen, kongenitale Ichthyosen, Morbus Darier, Pityriasis rubra pilaris, Lichen ruber der Haut und der Schleimhäute und Kombinationstherapie bei malignen Lymphomen.
Alitretinoin
Topisch bei AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom, systemisch bei schwerem, therapierefraktären Handekzem, das auf die Behandlung mit potenten topischen Glukokortikoiden nicht anspricht. Behandlung auch im Rahmen des BG-Verfahrens bei chronischem Handekzem indiziert.
Bexaroten
Bei kutanen T-Zell-Lymphomen als Monotherapie oder Kombinationstherapie (mit MTX, INF-α, Histon-Deacetylase-Inhibitoren oder extrakorporaler Photophorese).
Isotretinoin
Schwere und therapierefraktäre Formen der Akne (Kap. Akne und Rosazea). Weitere Indikationen sind Acne inversa im Initialstadium, Gram-negative Follikulitis, Rosacea conglobata, schwere persistierende Seborrhoe, Steatocystoma multiplex und Psoriasis pustulosa.
Tretinoin
Topisch bei Acne comedonica, systemisch für akute Promyelozytenleukämie in Kombination mit Arsentrioxid. In Kombination mit INF-α wurde Tretinoin systemisch bei ausgedehnten spinozellulären Karzinomen der Haut und angrenzenden Schleimhäute eingesetzt.
Kontraindikationen
Dazu gehören familiäre und klinisch relevante erworbene Fettstoffwechselstörungen sowie die gleichzeitige Gabe von Tetrazyklinen (Vorsicht: Pseudotumor cerebri) oder Medikamenten, die eine hepatotoxische Wirkung haben. Die Austrocknung der Schleimhäute kann zu Irritationen beim Tragen von Kontaktlinsen führen. Die wichtigste Gegenanzeige ist die allen Retinoiden gemeinsame Teratogenität. Bei Frauen mit aktuellem Kinderwunsch und während der Stillzeit sind diese Medikamente kontraindiziert. Während Therapie ist ein zuverlässiger doppelter Konzeptionsschutz (Pille und Kondom) zu fordern. Männer, die eine Sexualpartnerin haben, müssen ein Kondom benutzen. Eine Kombinationstherapie mit hepatotoxischen Medikamenten, Vitamin-A und Beta-Carotin ist zu vermeiden. Die Formulierung von Tretinoin (Vesanoid) enthält Sojabohnenöl und ist deshalb bei Patienten mit Allergie gegen Soja oder Erdnuss kontraindiziert.
Schwangerschaftstest (gynäkologische Untersuchung)
Innerhalb von 3 Tagen vor Therapiebeginn und monatlich während der Therapie plus 1 Monat nach Therapieende (bei Acitretin möglichst auch bis 2 Jahre nach Therapieende) müssen medizinisch validierte Schwangerschaftstests (keine Heimtests) durchgeführt werden.
Konzeptionsschutz
Zeiten für Konzeptionsschutz sind:
  • Acitretin: 1 Monat vor Therapiebeginn bis 2 Jahre nach Therapieende.
  • Alitretinoin/Bexaroten/Isotretinoin/Tretinoin: 1 Monat vor Therapiebeginn bis mindestens 1 Monat nach Therapieende.
Wichtige unerwünschte Wirkungen
Cheilitis, Xerosis cutis, Paronychien, Haarausfall (Acitretin) sowie eine dosisabhängige Verdünnung des Stratum corneum sind zu beachten. Staphylococcus-aureus-Infektionen können unter Isotretinoin gefördert werden. Die Lichtempfindlichkeit wird wegen der Verdünnung des Stratum corneum gesteigert. Erhöhung der Serumlipide ist möglich (am stärksten unter Bexaroten, welches darüber hinaus durch Einwirkung auf den TSH-Rezeptor eine Hypothyreose bewirken kann). Im Bewegungsapparat kann es nach Retinoid-Langzeittherapie zu Veränderungen an Muskeln, Gelenken und Knochen (DISH-Syndrom: Diffuse idiopathische skelettale Hyperostose) kommen. Unter Acitretin sind Sehnenossifikationen beschrieben und unter Isotretinoin Sehnenentzündungen. Sehr selten sind Thrombozytopenie, Anämie und Leukopenie. Kopfschmerzen und Erhöhung des Schädelinnendrucks möglich (Pseudotumor cerebri, besonders bei Kombination mit Tetrazyklinen). Die Transaminasen können unter Acitretin, weniger unter Isotretinoin, ansteigen. Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel und dosisabhängig. Retinoide (insbesondere Isotretinoin) sollen in Einzelfällen möglicherweise Depressionen, Suizidgedanken und Suizid auszulösen oder zusätzlich befördern. Prospektive Kohortenstudien konnten dies nicht nachweisen.
Dosierung
Acitretin
Initial wird mit 10–25 mg/Tag begonnen, wobei in der Dauertherapie meist eine Dosis von 25–50 mg/Tag ausreicht. Dauerhaft höhere Dosen führen zu vermehrten UAW und sollten nur unter strenger Indikationsstellung gegeben werden. Niedrig dosierte Langzeittherapie ist gut verträglich. Dies gilt besonders für kongenitale Keratosen und Ichthyosen, wobei eine Intervalltherapie das Spektrum an UAW gut beherrschbar macht. Kinder vertragen höhere Dosen besser als Erwachsene. Bei chronisch-stationärer Psoriasis wird in mittelhoher Dosis von 0,5 mg/kg KG pro Tag bei der Kombinationstherapie, bei pustulösen Formen mit 0,5–1 mg/kg KG pro Tag und bei erythrodermischen Formen mit 0,3 mg/kg KG pro Tag therapiert.
Alitretinoin
30 mg/Tag, bei Auftreten von UAW Reduzierung auf 10 mg/Tag möglich. Behandlungszyklus umfasst 3–4 Monate. Die Einnahme erfolgt morgens zum Frühstück mit fetthaltiger Kost (Butterbrot, Milch). Bei Auftreten von Kopfschmerzen kann die Einnahme vor dem Schlafen vorteilhaft sein.
Bexaroten
Meist 150–300 mg/Tag (bis maximal 600 mg). Die Dosis muss an die UAW (erhöhte Serumlipide, Hypothyreose) adaptiert werden.
Isotretinoin
Bei Acne conglobata initial 0,5–0,75 mg/kg KG pro Tag über 4–12 Wochen. Anschließend wird bei guter Wirksamkeit die Tagesdosis langsam zurückgenommen. In der Regel werden 6 Monate zur effektiven Abheilung benötigt. Eine niedrige Initialdosis geht meist mit höherer Rezidivrate einher. Erfahrungen zeigen, dass eine Langzeittherapie mit 2- bis 3-mal 10–20 mg pro Woche ein Rezidiv herauszögern kann und die Seborrhoe unterdrückt. Eine Niedrigdosistherapie (<0,3 mg/kg/KG/Tag) geht mit höheren Rezidivraten bei schwerer Akne einher.
Die kombinierte Gabe von Isotretinoin mit Desloratadin kann die Wirkungen bei schwerer Akne verbessern und die Nebenwirkungen von Isotretinoin vermindern.
Tretinoin
Bei systemischer Gabe 45 mg/m2 KOF pro Tag verteilt auf 2 Einzeldosen.

Rheologika

Störungen der Mikrozirkulation spielen bei einer Reihe von Hautkrankheiten eine wesentliche Rolle, insbesondere bei arteriellen und venösen Durchblutungsstörungen der Beine und ihrer Folgeerkrankungen wie Ulcus cruris venosum, Ulcus mixtum, diabetischem Fuß oder systemischer Sklerodermie. Unterschiedliche Substanzen können erfolgreich angreifen.

Bosentan

Mechanismus
Das Neurohormon Endothelin-1 (ET-1) ist ein starker Vasokonstriktor, an fibrosierenden Prozessen beteiligt und wirkt teils proinflammatorisch. Bei pulmonalarterieller Hypertonie, systemischer Sklerodermie und Arteriosklerose scheint die Konzentration von ET-1 im Gewebe erhöht zu sein. Bosentan ist ein Antagonist an ETA- und ETB-Rezeptoren und reduziert dadurch fibrosierende und arteriosklerotische Prozesse.
Indikationen
Primäre und sekundäre (bei systemischer Sklerodermie) pulmonalarterielle Hypertonie, digitale Ulzerationen bei systemischer Sklerodermie. Off-label-use: Thrombangitis obliterans und ischämische Hautläsionen durch Vaskulitis im Rahmen eines Lupus erythematodes.
Kontraindikationen
Ciclosporin A, mittlere/schwere Leberfunktionsstörungen (Leberwerterhöhung >3-Faches der Norm, Child-Pugh B/C), Schwangerschaft und Stillzeit.
Wichtige unerwünschte Wirkungen
Leberwerterhöhung, Kopfschmerzen, Synkopen, Palpitationen, Flush, Hypotonie, gastrointestinale Beschwerden, Erytheme.
Dosierung
Initial 2-mal 62,5 mg/Tag über 1 Monat, dann Steigerung auf 2-mal 125 mg/Tag Erhaltungsdosis.

Pentoxifyllin

Mechanismus
Das 3-fach substituierte Methylxanthinderivat verbessert die Verformbarkeit von Erythrozyten und steigert die Beweglichkeit polymorphkerniger Granulozyten. Die Aggregationsneigung von Thrombozyten wird gemindert. Pentoxifyllin supprimiert die Freisetzung von TNF-α.
Indikationen
Periphere arterielle Durchblutungsstörungen mit erhaltener Durchblutungsreserve, insbesondere Claudicatio intermittens (off-label-use).
Kontraindikationen
Frischer Myokardinfarkt, hämorrhagischer Insult oder andere Blutungen, Ulzera, hämorrhagische Diathese, Schwangerschaft und Stillzeit.
Wichtige unerwünschte Wirkungen
Gastrointestinale Beschwerden, Flush, Fieber.
Dosierung
Initial 100 mg/Tag intravenös über 90–180 min, dann nach Verträglichkeit auf maximal 300 mg/Tag steigern.

Sildenafil

Mechanismus
Relativ selektiver Inhibitor der Phosphodiesterase Typ-5 (PDE5), des Enzyms, das für den Abbau von zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP) verantwortlich ist. Abgesehen von seinem Vorliegen im Corpus cavernosum des Penis findet sich PDE5 vorwiegend auch in den Lungengefäßen. Die cGMP-Spiegel innerhalb der glatten Muskelzellen des Corpus cavernosum, der Lungengefäße und geringer auch in peripheren Gefäßen steigen und es kommt zu einer Entspannung und Vasodilatation.
Indikationen
Erektile Dysfunktion, primäre und sekundäre pulmonalarterielle Hypertonie (bei systemischer Sklerodermie). Off-label-use: Digitale Ulzerationen bei systemischer Sklerodermie.
Kontraindikationen
Nitrate (inklusive Nicorandil, lebensgefährliche Hypotonie), nicht arteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION), schwere Herz-Kreislauf-Erkrankungen (einschließlich instabile Angina pectoris, schwere Herzinsuffizienz), schwere Leberinsuffizienz, Hypotonie (<90/50 mmHg), kürzlich Herzinfarkt/Schlaganfall, erblich bedingte Formen der Retinitis pigmentosa mit Funktionsstörungen der retinalen PDE, bestimmte Medikamente (Ritonavir, Saquinavir, starke CYP3A4-Inhibitoren wie Itraconazol/Ketoconazol).
Wichtige unerwünschte Wirkungen
Kopfschmerzen, Schwindel, Sehstörungen (Veränderung des Farbsehens), Flush, Exanthem, Tachykardie, verstopfte Nase, Dyspepsie, Myalgien.
Dosierung
Nach Klinik und UAW sollte eine maximale Dosis von 100 mg/Tag (in 2–5 Einzeldosen) angestrebt werden. Auch geringe Dosen (20 mg/Tag) können zur Behandlung digitaler Ulzerationen in Kombination mit Bosentan ausreichend sein.

Serotonin-5-HT3-Rezeptor-Antagonisten

Ihre Einführung stellt einen erheblichen Fortschritt in der Verhinderung der postoperativen und chemotherapiebedingten Emesis dar (Granisetron, Ondansetron, Tropisetron). Aufgrund von klinischen und experimentellen Untersuchungen haben sie zusätzlich Wirkungen auf Pruritus und können allein oder in Kombination mit Antihistaminika in sonst unzureichend ansprechenden Fällen eingesetzt werden, so bei hepatischem und urämischem Pruritus, kutanem T-Zell-Lymphom und Pruritus sine materia. Für weitergehende Informationen wird auf die Fachinformationen verwiesen. Zur Prophylaxe von postoperativer Übelkeit und Erbrechen stehen auch Neurokinin-Rezeptor-1-(NKR1) Antagonisten wie Aprepitant zur Verfügung (Abschn. 21, Weitere Substanzen).

Sexualsteroide und Antiandrogene

Sie werden detailliert bei den entsprechenden andrologischen (Kap. Andrologie) und dermatologischen Indikationen dargestellt. Eine Reihe von dermatologischen Wirkstoffen imitiert oder blockt Hormonwirkungen. Antiandrogene werden oft in Kombination mit oralen Kontrazeptiva für Akne und Hirsutismus verwendet (Kap. Akne und Rosazea und Erkrankungen der Haare). Die modifizierten Androgene Stanazol und Danazol werden beim hereditären Angioödem eingesetzt (Kap. Urtikaria und Angioödem), wobei hier auch neue Therapieformen wie der Bradykinin-B2-Rezeptor-Antagonist Icatibant (Abschn. 21, Weitere Substanzen) bei akuten Attacken zum Einsatz kommen.

Virustatika

Eine ausführliche allgemeine Beschreibung findet sich unter Herpesinfektionen (Kap. Humane Herpesviren) und bei HIV/AIDS (Kap. HIV/AIDS).

Zytostatika

Grundlagen

Zytostatika werden bei malignen Tumoren und lymphoproliferativen Erkrankungen der Haut eingesetzt und in niedriger Dosierung auch bei entzündlichen Dermatosen, so Methotrexat (MTX) bei Psoriasis oder Cyclophosphamid bei Autoimmundermatosen und Vaskulitiden. Als Folge ihrer Hemmwirkung auf Proliferation oder Proteinsynthese zeigen sie gleichzeitig auch immunsuppressive Effekte, die eine verminderte Abwehr gegenüber Mikroorganismen bedingen. Darüber hinaus können sie eine Tumorprogression bewirken. Ihr Einsatz bedarf daher einer regelmäßigen Überwachung.
Die in der Dermatologie häufig eingesetzten Wirkstoffe werden kurz zusammengestellt. Je nach Angriffspunkt können sie entweder einzelne Phasen des Zellzyklus selektiv blockieren oder zyklusunabhängig den Zellstoffwechsel stören.
Alle Zytostatika haben dosisabhängig auch gegenüber gesunden Körperzellen ein Toxizitätsprofil, insbesondere bedeutsam für rasch proliferierende Gewebe wie Knochenmark, Dünndarmepithel, Haarmatrix und Hodentubuli. Die Indikation ist daher stets streng zu stellen. Die Dosierungen erfolgen individuell, nach international anerkannten Schemata oder in Leitlinien beschriebenen Einzel- oder Kombinationsanwendungen.

Alkylierende Substanzen

Einführung
Die vier wichtigsten Alkylanzien sind Stickstofflost (topische Anwendung), Alkylsulfate, Nitrosoharnstoffpräparate und Triamzene. Insbesondere sind zu nennen Cyclophosphamid, Ifosfamid, Chlorambucil, Busulfan, Melphalan, Dacarbazin (DTIC) und Temozolomid, ferner Carboplatin, Cisplatin, Carmustin (BCNU), Lomustin (CCNU) und Fotemustin.
Mechanismus
Alkylierende Substanzen sind hochreaktive Verbindungen, die mit zellulären Makromolekülen einschließlich DNA kovalente Bindungen eingehen, zu DNA-Strangbrüchen führen und daher deren Verdopplung in der S-Phase und anderen Phasen des Zellzyklus nachhaltig stören.
Indikationen
Maligne Lymphome der Haut, aber auch schwere Verläufe von Autoimmunerkrankungen wie Pemphigus vulgaris, bullöses Pemphigoid, granulomatöse Vaskulitiden, Pyoderma gangraenosum, Dermatomyositis, systemischer Lupus erythematodes sowie als Tumoren das Melanom und nichtmelanozytäre Hautneoplasien. Häufig wird mit Glukokortikoiden kombiniert.
Wichtige unerwünschte Wirkungen und Kontraindikationen
Siehe Buchkapitel und Fachinformationen.

Ausgewählte alkylierende Substanzen

Carmustin (BCNU) und Mechlorethamin
In verdünnter Form zur topischen Behandlung früher Stadien der Mycosis fungoides (Kap. Maligne Lymphome der Haut). In diesem Zusammenhang agieren die Substanzen als potente Irritanzien und Allergene.
Chlorambucil
Schneller Wirkungseintritt und gute Verträglichkeit bei 4–8 mg/Tag als glukokortikoidsparendes Arzneimittel. Die wesentliche UAW ist eine moderate Knochenmarkdepression.
Cyclophosphamid
In Dosen von 50–200 mg/Tag ist es das effektivste Medikament der Gruppe. Cyclophosphamid hat eine gewisse Selektivität der Wirkung auf Plasmazellen und wird zur Therapie der Wegener-Granulomatose verwendet und auch als Stoßtherapie bei Pemphigus-Erkrankungen. Wesentliche UAW sind hämorrhagische Zystitis (MESNA-Prophylaxe), Neutropenie, Sterilität und ein 5- bis 10 %iges Lebenszeitrisiko für Malignome (Lymphome, Leukämien, solide Tumoren). Zum Teil kommt Cyclophosphamid (meist 50 mg/Tag) auch bei kutanen Amyloidosen zum Einsatz.
Dacarbazin (DTIC)
Medikament für die Behandlung des metastasierten Melanoms (Kap. Melanom, auch Ipilimumab als Therapie: Abschn. 4.2 Antikörper). Gegeben wird DTIC in einer Dosierung von 850–1000 mg/m2 KOF in normalerweise monatlichen Abständen.
Fotemustin und Lomustin (CCNU)
Dies sind weitere Medikamente, die die Blut-Hirn-Schranke passieren und zur Behandlung zerebraler Melanommetastasen dienen.
Ifosfamid
Ähnlich wie Cyclophosphamid. Anwendung im Rahmen mancher Protokolle zur Behandlung von kutanen Lymphomen.
Melphalan
Zur regionalen Perfusionstherapie beim malignen Melanom.
Temozolomid
Ein Prodrug von DTIC, das die Blut-Hirn-Schranke passiert und zur Behandlung zerebraler Melanommetastasen verwendet wird.

Antimetaboliten

Antimetaboliten sind Strukturanaloga natürlich vorkommender zellulärer Bausteine oder zur Zellvermehrung notwendiger Kofaktoren. Durch ihre stoffwechselaktive Wirkung heben sie die Funktion der jeweiligen natürlich vorkommenden Verbindung auf und üben dadurch einen zytotoxischen Effekt aus. Insbesondere sind Aciclovir, Cytosinarabinosid, Azidothymidin, Methotrexat, Azathioprin und 5-Fluorouracil zu nennen. Die Virustatika werden dabei an entsprechender Stelle im Buch abgehandelt. Hier wird auf die zwei für die dermatologische Systemtherapie wichtigsten Antimetaboliten eingegangen: Methotrexat und Azathioprin.

Methotrexat

Mechanismus
Methotrexat (MTX) hemmt die Bindung der Folsäure an die Dihydrofolatreduktase (DHFR) und dadurch die Synthese der Tetrahydrofolsäure als Vorläufer der Thymidin- und Purinbasensynthese. Die Wirkung geschieht hauptsächlich in der S-Phase, wodurch eine erhöhte Toxizität für rasch proliferierende Zellen besteht.
Indikationen
Schwere Psoriasis, Psoriasisarthritis (bei Wirbelsäulenbeteiligung eher monoklonale Antikörper), bullöse Dermatosen, Dermatomyositis, granulomatöse Vaskulitiden, Lupus erythematodes, schwere Formen der zirkumskripten Sklerodermie, Morbus Reiter (seronegative Arthritis, Urethritis, Uveitis, teils mit Reiter-Dermatose ähnlich Psoriasis an Gelenken) sowie glukokortikoidresistente Sarkoidose. Bei generalisierter Psoriasis, psoriatischen Erythrodermien und generalisierten Pustulosen wird Methotrexat einmal wöchentlich oral, intramuskulär oder nach dem Weinstein-Schema verordnet (Kap. Psoriasis). MTX kann als glukokortikoidsparendes Medikament eingesetzt werden. Intraläsionales MTX kommt bei Keratoakanthomen zur Anwendung.
Kontraindikationen
Kein MTX in Schwangerschaft und Stillzeit (Teratogenität) und bei Frauen unter MTX-Therapie zuverlässiger doppelter Konzeptionsschutz 1 Monat vor Therapiebeginn bis 3 Monate nach Therapieende. Akute Infektionen, Knochenmarkdepression (absolute KI: Leukozyten <3000/μl, Thrombozyten <100.000/μl), Lebererkrankungen (absolute KI: Transaminase >2-Faches der Norm), daher vorher Leberwerte, sonografische Leberuntersuchung, Prokollagen-III-N-terminales-Propeptid (PIIINP) als Fibrosemarker bereits vor der Therapie bestimmen und kontrollieren, Nierenfunktionsstörungen (absolute KI: Kreatininclearance <20 ml/min), Vorsicht: MTX kumuliert bei Niereninsuffizienz.
Wichtige unerwünschte Wirkungen
Vor allem reagieren sich schnell teilende Gewebe wie Darmepithel und Knochenmark auf Überdosierung. Neben akuten Reaktionen wie Brechreiz, Übelkeit, Fieber, Schüttelfrost, Leukopenie, Thrombo- und Panzytopenie (bei Überdosierung infolge Niereninsuffizienz ohne adäquate Dosisanpassung) sind mukokutane Veränderungen mit Erosionen und Ulzerationen von Mundschleimhaut und Haut zu nennen. Eine seltene UAW ist das MTX-assoziierte lymphoproliferative Syndrom bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, aber nicht bei Organtransplantierten. Betroffene Patienten entwickeln kutane Infiltrate atypischer plasmazytoider B-Zellen, die sich nach Therapieende rückbilden.
Dosierung
7,5–25 mg einmal wöchentlich intravenös, intramuskulär (beste Compliance) oder peroral (häufig gastrointestinale UAW). Die Wochendosis kann auch auf drei Dosen im Abstand von je 12 h aufgeteilt werden (Weinstein-Schema). Um MTX-Überdosierungen zu vermeiden, kann parallel Folsäure oral oder bei Toxizität Kalziumfolinat (Leucovorin) als parenterales Antidot gegeben werden.

Purinanaloga (Azathioprin)

Mechanismus
Azathioprin (Imidazolderivat von 6-Mercaptopurin) ist ein als mittelstarkes Immunsuppressivum angewendetes Zytostatikum. Es hemmt die DNA- und RNA-Synthese.
Indikationen
Hauptindikationen sind die Pemphigusgruppe und die Pemphigoidgruppe, wobei Azathioprin in der Regel mit Glukokortikoiden kombiniert wird und dadurch häufig eine deutliche Reduktion der Glukokortikoiddosis erreicht werden kann. Weitere Indikationen sind Vaskulitiden, Lupus erythematodes, Pyoderma gangraenosum und Dermatomyositis.
Kontraindikationen
Eine gleichzeitige Anwendung mit Allopurinol sollte mit Vorsicht erfolgen, da Allopurinol die Xanthinoxidase und damit den Abbau von Azathioprin hemmt.
Wichtige unerwünschte Wirkungen
Die Toxizität von Azathioprin besteht vor allem bei Langzeittherapie in einer Knochenmarkdepression. Kurzzeitig sind unter Azathioprin hepatobiliäre Störungen aufgetreten.
Dosierung
Die Dosierung liegt zwischen 1- und 4-mal 50 mg/Tag.
Cave: Vor einer Azathioprin-Therapie sollte die Aktivität der Thiopurinmethyltransferase (TPMT) bestimmt werden, da ein Mangel dieses Enzyms zu einer Kumulation und damit Überdosierung von Azathioprin führen kann.

Antitumor-Antibiotika

Einführung
Einige wirken zytostatisch und blockieren in unterschiedlicher Weise die DNA-, RNA- oder Proteinsynthese. Zu dieser Gruppe gehören Neomycin, Actinomycin D, Bleomycin und Doxorubicin, wobei Letzteres auch in pegylierter Form zunehmend bei malignen Lymphomen der Haut oder Angiosarkomen, insbesondere der Kopfhaut, und Kaposi-Sarkom angewandt wird. Für Details wird hier auf die einzelnen Kapitel im Buch und die Fachinformationen verwiesen. Nur zwei Präparate werden in diesem Kontext kurz erwähnt: Bleomycin und Doxorubicin.
Bleomycin wird in der Dermatologie kaum benutzt, ist jedoch aufgrund seines Spektrums an UAW interessant, die sehr an Symptome der systemischen Sklerodermie erinnern. Zu nennen sind unter Bleomycin Lungenfibrose, akrale Sklerose und Raynaud-Phänomen sowie streifige Hyperpigmentierungen (Flagellaten-Dermatitis).
Doxorubicin wird in der liposomalen Form (mit Methoxypolyethylenglykol) angewandt bei Angiosarkom, Kaposi-Sarkom und kutanen Lymphomen. Insbesondere die Kardiotoxizität von Doxorubicin ist zu beachten. Doxorubicin führt im Falle von Paravasaten zu ausgedehnten Gewebeschädigungen.

Hydroxyharnstoff (Hydroxyurea, Hydroxycarbamid)

Mechanismus
Hemmt die Ribonukleosiddiphosphatreduktase und damit die DNA-Synthese in der S-Phase; Wirkung nach 6 Wochen.
Indikationen
Psoriasis arthropathica, Kryoglobulinämie, Pyoderma gangraenosum, Skleromyxödem.
Wichtige unerwünschte Wirkungen
Alopezie, Hyperpigmentierung (Haut, Nägel), makulopapulöse Exantheme, Trockenheit und Atrophie der Haut sowie unter Langzeittherapie Ulzerationen der Haut an den Beinen, die vorwiegend oberhalb der Malleoli auftreten (teils schmerzhaft). Pseudo-Dermatomyositis oder Hydroxyurea-Dermatopathie nach langjähriger Therapie (Teleangiektasien, Atrophie, Schuppung, Erythem, Pigmentverschiebungen) an Handrücken und dorsalen Fingerabschnitten. Hauttumoren (spinozelluläre Karzinome, Basalzellkarzinome) ebenfalls nach mehrjähriger Therapie mit Hydroxycarbamid. Weiterhin gastrointestinale Beschwerden.
Kontraindikationen
Schwere Knochenmarkdepression, Schwangerschaft und Stillzeit. Männer: Wegen möglicher Infertilität eventuell Spermakonservierung vor Therapie und unbedingt Konzeptionsschutz bis 6 Monate nach Abschluss der Behandlung.
Dosierung
Als Langzeittherapie 15–30 mg/kg KG pro Tag. Als Intervalltherapie 80 mg/kg KG jeden dritten Tag.

Kolchizin

Mechanismus
Das Alkaloid der Herbstzeitlose Colchicum autumnale hemmt die Mikrotubuli in der Metaphase und damit die Mitose.
Indikationen
Morbus Behçet, nekrotisierende Vaskulitis
Kontraindikationen
Niereninsuffizienz (DANI: Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz: Halbierung der Dosis bei GFR <50 %).
Wichtige unerwünschte Wirkungen
Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Haarausfall, Nerven-, Muskel- und Knochenmarksschädigung, Oligo- und Azoospermie bei Morbus Behçet.
Dosierung
In der Regel 1–2 mg/Tag (bei Gichtanfall bis 8 mg/Tag) in 2 Einzeldosen bis zu 3 Monaten.

Vincaalkaloide (Vinblastin, Vincristin)

Mechanismus
Vinblastin und Vincristin blockieren die Zellen in der Metaphase durch Zerstörung der Mikrotubuli während der Mitose.
Indikationen
Melanom (nur noch selten), maligne Lymphome und Nicht-Langerhans-Zell-Histiozytosen.
Wichtige unerwünschte Wirkungen
Starke Knochenmarkdepression (insbesondere Leukopenie), Alopezie, neurologische Nebenwirkungen mit peripherer Neuropathie sowie starke lokale Injektionsschäden an Haut, Unterhaut und Gefäßen.
Kontraindikationen und Dosierung
Siehe Fachinformationen.

Weitere Substanzen

Antimalariamittel (Chloroquin und Hydroxychloroquin)

Mechanismus
Chloroquin wurde als Nachfolgepräparat von Chinin zur Prophylaxe und Therapie der Malaria synthetisiert. In den Lysosomen wird die Anlagerung von Antigenen an den Haupthistokompatibilitätskomplex gehemmt und eine Stimulation von aktivierten T-Zellen verhindert. Die Verminderung der Antigenprozession hemmt die Antigenproduktion und Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen, IL-1, 2 sowie von TNF-α. Bei der Porphyria cutanea tarda erhöht Chloroquin durch Komplexbildung mit Porphyrin dessen Ausscheidung im Urin.
Indikationen
Kutaner und systemischer Lupus erythematodes, Granuloma eosinophilicum faciei, REM-Syndrom (retikuläre erythematöse Muzinose), Porphyria cutanea tarda, polymorphe Lichtdermatose und Lichen ruber.
Kontraindikationen
Gleichzeitige Anwendung anderer hepatotoxischer Stoffe, Retinopathie und Gesichtsfeldeinschränkungen, Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel (G6PDH-Mangel), Myasthenia gravis, Erkrankungen des blutbildenden Systems, Schwangerschaft und Stillzeit (Teratogenität): Doppelter Konzeptionsschutz bei Chloroquin und Hydroxychloroquin 1 Monat vor Therapie und bis 3 Monate nach Beendigung.
Wichtige unerwünschte Wirkungen
Insbesondere die Retinopathie ist eine wesentliche UAW, daher ist vor Therapie ein augenärztliches Konsil durchzuführen (Wiederholung alle 3 Monate). Da die Substanzen sehr langsam eliminiert werden, können Überdosierungen auftreten. Bei Plasmawerten >600 nmol/l treten unerwünschte Wirkungen besonders häufig auf. Quinacrin kann bei Auftreten von Augenproblemen als Reservesubstanz verwendet werden. Morbilliforme Hautreaktionen bis zu Lyell-Syndrom, blau-schwarze Hyperpigmentierungen, Hypopigmentierung (speziell der Haare). Hydroxychloroquin verstärkt die Wirkung von Digitalis und Praziquantel. Chloroquin kann zu Funktionsstörungen der Skelettmuskulatur (myasthenieartige Symptome) führen. Bei Hydroxychloroquin müssen die Funktionen der Skelettmuskulatur und Sehnenreflexe in 2-monatlichen Abständen kontrolliert werden, da therapielimitierende Schäden auftreten können.
Dosierung
Chloroquin
2,5 mg/kg KG Chloroquin (4 mg Chloroquinphosphat) pro Tag. Die kumulative Gesamtdosis von 50 g Chloroquin sollte aufgrund dann häufiger Retinopathien nicht überschritten werden. Bei Erstanwendung maximale sollte man die Gesamtdauer der Anwendung aus Körpergewicht, Dosierung und Maximaldosis 50 g Chloroquin berechnen.
Hydroxychloroquin
Bei Hydroxychloroquin 1- bis 3-mal 200 mg/Tag initial, dann 1- bis 2-mal 200 mg/Tag zur Erhaltung. Bei Porphyria cutanea tarda wird Hydroxychloroquin 2-mal 100 mg pro Woche empfohlen. Eine kumulative Dosis von 200 g Hydroxychloroquin sollte nur unter sehr strengen Kontrollen überschritten werden, da Retinopathien dann häufig sind (bei Erstanwendung maximale Gesamtdauer der Anwendung aus Körpergewicht, Dosierung und Maximaldosis 200 g Hydroxychloroquin berechnen).
Bei beiden Substanzen Therapieerfolg je nach Indikation meist nach 1–3 Monaten. Die Therapie sollte abgebrochen werden, falls nach 6 Monaten kein deutlicher Erfolg eintritt.

Aprepitant

Mechanismus
Neurokinin-Rezeptor-1-(NKR1)Antagonist.
Indikationen
Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen nach Chemotherapie, off-label-use: therapierefraktärer Pruritus.
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen Bestandteile, gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, die via CYP3A4 metabolisiert werden (Pimozid, Terfenadin, Astemizol).
Wichtige unerwünschte Wirkungen
Unwohlsein, Appetitlosigkeit, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Transaminasenerhöhung, Hautreaktionen.
Dosierung
Je nach Wirkung 40–125 mg/Tag, in Studien 80 mg/Tag bei therapierefraktärem Pruritus, bei Chemotherapien feste Schemata in Fachinformation.

Betablocker

Eine ausführliche allgemeine Beschreibung findet sich bei Hämangiomen im Kindesalter (Kap. Infantile Hämangiome und Fehlbildungen von Gefäßen, Fettgewebe und Bindegewebe).

Clofazimin

Mechanismus
Clofazimin, ein Riminophenazin, übt auf Mycobacterium leprae einen bakteriostatischen und schwach bakteriziden Effekt aus. Der genaue Wirkungsmechanismus ist nicht geklärt. Clofazimin bindet an die DNA der Mykobakterien und hemmt deren Replikation und Wachstum. Die selektive Wirkung gegen Gram-positive Bakterien wird offenbar lysophospholipidabhängig vermittelt. Es kommt wohl zu einer Inaktivierung von Kaliumtransportern (Natrium-Kalium-ATPase), unter anderem in Lymphozyten. Clofazimin wirkt auch antiinflammatorisch und zeigt proapoptotische Effekte in Makrophagen.
Indikationen
Lepra (vor allem multibazilläre), Erythema nodosum leprosum, off-label-use: Melkersson-Rosenthal-Syndrom (einschließlich monosymptomatischer Varianten wie Cheilitis granulomatosa und Metopitis granulomatosa), Stomatitis aphthosa, diskoider Lupus erythematodes, Sweet-Syndrom, Lobomykose (Infektion mit Lacazia loboi, vor allem im Amazonasgebiet).
Kontraindikationen
Nie als Monotherapie der Lepra, Schwangerschaft und Stillzeit.
Wichtige unerwünschte Wirkungen
Gastrointestinale UAW (50 %), Enteropathie (Akkumulation/Präzipitation in Darmwand), teils mit Darmverschluss, Verfärbungen: Haare (75–100 %), Bindehaut, Tränenflüssigkeit, Schweiß, Sputum, Urin, Faeces, Nasenschleim, Sperma und Muttermilch sowie rötliche bis bräunlich-schwarze Verfärbung der Haut. Patienten darauf hinweisen, dass Hautverfärbungen reversibel sind, doch unter Umständen erst Monate bis Jahre nach Therapie. Depression und Suizid wegen Hautverfärbungen.
Dosierung
Bei multibazillärer Lepra: 300 mg 1-mal pro Monat unter Überwachung und 50 mg/Tag. Bei den meisten anderen dermatologischen Indikationen: 50–100 mg/Tag (gegebenenfalls höhere Dosierungen nach Klinik und UAW, Dosen >100 mg/Tag nicht länger als 3 Monate). Ansprechen meist nach 1–3 Monaten.

Cromoglicinsäure

Mechanismus
Mastzellstabilisator.
Indikationen
Nahrungsmittelinduzierte Allergien.
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen Bestandteile, Schwangerschaft und Stillzeit.
Wichtige unerwünschte Wirkungen
Nausea, Hautausschlag, Gelenkschmerzen.
Dosierung
Bis 14. Lebensjahr 4-mal 100 mg/Tag, ab 15. Lebensjahr 4-mal 200 mg/Tag.

Dapson (Diaminodiphenylsulfon, DADPS)

Mechanismus
Das Anilinderivat wirkt antibakteriell und beeinflusst die Funktion von Zellen der Phagozytose besonders der Neutrophilen-und Eosinophilenreihe, Chemotaxis und Lymphozytenfunktion. Es hemmt die α-Protease und wirkt auf den Cyclooxygenase- und Lipoxygenasemetabolismus. Die Hemmung der LTB4-Synthese ist besonders hervorzuheben.
Indikationen
Lepra, Morbus Duhring (früher diagnostisch eingesetzt, heute rein zur Therapie), lineare IgA-Dermatose, bullöses Pemphigoid, subkorneale Pustulose, Erythema elevatum et diutinum, Pyoderma gangraenosum, leukozytoklastische Vaskulitiden, Polychondritis recidivans und eingeschränkt Melkersson-Rosenthal-Syndrom (auch monosymptomatische Formen wie Metopitis granulomatosa). Acne inversa, Acne conglobata sowie Rosacea fulminans (off-label) sind weniger gut belegt.
Kontraindikationen
Schwere hämatologische, pulmonale, kardiale und nephrologische Vorleiden sowie eine herabgesetzte Aktivität der Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PDH) müssen vor der Therapie ausgeschlossen werden, ebenso eine Schwangerschaft.
Wichtige unerwünschte Wirkungen
Besonders zu beachten ist die Induktion von Methämoglobin, die dosisabhängig obligat ist. Hämolytische Anämie sowie Agranulozytose können auftreten. Die Komedikation mit Vitamin C und E ist sinnvoll. An der Haut können Exantheme vorkommen.
Dosierung
Beginn mit 50 mg/Tag, dann bei Verträglichkeit 100 mg/Tag.

Gabapentin

Mechanismus
Verwandt mit der Gamma-Aminobuttersäure (GABA). Interagiert wohl mit der präsynaptischen Membran von Pruritus/Schmerz-mediierenden Nervenfasern. Der genaue Wirkmechanismus ist unklar.
Indikationen
Dermatologisch: Zoster (zur Behandlung und Prävention der Postzoster-Neuralgie) und chronischer Pruritus (off-label).
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen Wirkstoff.
Wichtige unerwünschte Wirkungen
Müdigkeit, gastrointestinale Beschwerden, Virusinfektionen, Leukopenie, Thrombozytopenie, zentralnervöse Störungen (inklusive Schwindel, Sehstörungen), Gesichtsödeme, Impotenz.
Dosierung
Beginn mit 300 mg an Tag 1, dann 600 mg an Tag 2 und 900 mg an Tag 3. Alternativ an Tag 1–3 je 900 mg. Dann bei Verträglichkeit bis 3,6 g/Tag (bis Erreichen 3 Wochen).

Icatibant

Mechanismus
Selektiver Bradykinin-B2-Rezeptor-Antagonist.
Indikationen
Symptomatische Behandlung akuter Attacken eines hereditären Angioödems.
Kontraindikationen
Akute ischämische Herzkrankheit, instabile Angina pectoris, erste Wochen nach ischämischem Insult.
Wichtige unerwünschte Wirkungen
Meist lokale Hautreaktionen.
Dosierung
30 mg subkutan, bei Persistenz bis zu 3-mal 30 mg/Tag subkutan.

Lenalidomid

Mechanismus
Lenalidomid ist dem Thalidomid verwandt und wirkt antiproliferativ, antiangiogenetisch, erythropoesestimulierend und immunmodulierend. Lenalidomid hemmt die Proliferation hämatopoetischer Tumorzellen (MM-Plasmazellen, Zellen mit Chromosom-5-Deletionen), fördert die T-Zell- und NK-(Natural Killer)-Zell-vermittelte Immunität (erhöhte NK-Zell-Konzentration) und reduziert proinflammatorische Zytokine (TNF-α, IL-6) von Monozyten. Die Migration und Adhäsion von Endothelzellen sowie die Bildung von Mikrogefäßen werden blockiert.
Indikationen
Multiples Myelom nach einer Vortherapie (Zulassung); off-label-use: diskoider Lupus erythematodes, nekrobiotisches Xanthogranulom, Kaposi-Sarkom (Wirksamkeit umstritten), POEMS-Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonale Gammopathie, skin changes), möglicherweise kutane Lymphome.
Kontraindikationen
Schwangerschaft (doppelter Konzeptionsschutz 1 Monat vor bis 1 Monat nach Therapie) und Stillzeit, Männer mit Sexualpartnerin ohne Kondombenutzung. Schwangerschaftstest muss innerhalb 3 Tagen vor Behandlungsbeginn negativ sein, jeden Monat wiederholt und einen Monat nach Behandlungsende kontrolliert werden. Schwere Leber- und Nierenfunktionsstörungen, schwere Neutropenie, vorbestehende Erkrankungen im Sinne unten genannter UAW.
Wichtige unerwünschte Wirkungen
Teratogenität, Müdigkeit, Somnolenz, akneiforme Follikulitis (ähnlich der durch EGFR-Antagonisten induzierten Hautreaktionen), Neutropenie, Thrombozytopenie, kardiovaskuläre Ereignisse (Myokardinfarkt, Myokarditis, Thromboembolien), Hautreaktionen (einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse), möglicherweise periphere Neuropathien, Urtikaria.
Dosierung
In der Dermatologie meist low-dose 5–10 mg/Tag p.o. ausreichend (maximal 25 mg/Tag p.o.) über 21 Tage, dann Dosisanpassung (nach Klinik und UAW).

Montelukast

Mechanismus
Die Cysteinyl-Leukotriene (LTC4, LTD4, LTE4) sind Arachidonsäuremetaboliten und werden unter anderem von Mastzellen und Eosinophilen freigesetzt. Cysteinyl-Leukotriene werden nach Allergenexposition aus der Nasenschleimhaut freigesetzt und binden an Cys-LT1-Rezeptoren, die für die Pathophysiologie der allergischen Rhinitis wichtig sind. Montelukast ist ein Leukotrienrezeptor-Antagonist, der kompetitiv die Wirkung von LTD4 an Cys-LT1-Rezeptoren (exprimiert in Atemwegen, Eosinophilen, bestimmten Knochenmarkstammzellen) hemmt.
Indikationen
Prophylaxe und Langzeitbehandlung von Asthma bronchiale, Anstrengungsasthma und allergischer Rhinitis.
Kontraindikationen
Allergie gegen Inhaltsstoffe.
Wichtige unerwünschte Wirkungen
Rachenentzündung, gastrointestinale Beschwerden, grippale Symptome. Selten tritt bei Patienten mit Asthma eine Eosinophilie auf (vaskulitische Veränderungen wie bei Churg-Strauss-Syndrom), die mit systemischen Glukokortikoiden behandelt werden muss. Weiterhin sind neuropsychiatrische Symptome beschrieben (Angstzustände, Insomnie, Depression).
Dosierung
Bei allergischer Rhinitis 10 mg/Tag.

Pregabalin

Mechanismus
Bindung an auxiliare Untereinheit2δ-Protein) von spannungsabhängigen Kalziumkanälen im ZNS. Vermutlich auch Interaktion mit präsynaptischer Membran peripherer Pruritus/Schmerz-mediierender Nervenfasern.
Indikationen
Dermatologisch: Zoster (zur Behandlung und Prävention der Postzoster-Neuralgie) und chronischer Pruritus (off-label).
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff.
Wichtige unerwünschte Wirkungen
Müdigkeit, gastrointestinale Störungen, Muskelkrämpfe, Nasopharyngits, gesteigerter Appetit, zentralnervöse Störungen (Agitiertheit, Schlaflosigkeit, Libidoverlust, Sehstörungen, Schwindel).
Dosierung
Beginn mit 150 mg/Tag, dann bei Verträglichkeit bis 300 mg/Tag in Woche 2. Maximal 600 mg/Tag ab Woche 3. Wichtig: Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz (DANI).

Sonidegib

Mechanismus
Bei Basalzellkarzinomen (insbesondere bei lokal weit fortgeschrittenen sowie metastasierenden Formen) findet man Loss-of-function-Mutationen von patched homologue 1 (PTCH1) oder Gain-of-function-Mutationen von smoothened homologue (SMO). Die dadurch bewirkte Aktivierung der Hedgehog-Signaltransduktion scheint eine entscheidende Rolle für Tumorwachstum und Metastasierung zu spielen. Vismodegib blockiert SMO.
Indikationen
Lokal weit fortgeschrittenes oder metastasierendes Basalzellkarzinom.
Kontraindikationen
Schwangerschaft und Stillzeit, verlängertes QT-Intervall, intravenöse Antibiose, (Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut führen zu Wirkverlust).
Wichtige unerwünschte Wirkungen
Muskelkrämpfe und -schmerzen, Haarausfall und -anomalien, Störungen des Geschmackssinns, Hyponatriämie, Amenorrhoe, Müdigkeit, Kopfschmerzen, gastrointestinale Beschwerden, Dyspnoe, Vorhofflimmern, Lymphopenie. Für weitere UAW siehe Literatur.
Dosierung
200 mg/Tag peroral (2 h vorher und 1 h nachher nichts essen).

Thalidomid

Mechanismus
Nicht aufgeklärt; diskutiert werden Anti-Angiogenese, Unterdrückung der TNF-α-Produktion, Hemmung bestimmter an der Leukozytenmigration beteiligter Adhäsionsmoleküle, Verschiebungen im Verhältnis CD4+/CD8+-Lymphozyten und Wirkungen auf Interleukine und Interferon-γ. Beide Enantiomere von Thalidomid werden in vivo ineinander umgewandelt und es geht daher von beiden ein hohes teratogenes Potenzial aus, auch wenn früher eher dem S-Enantiomer die teratogene Wirkung zugeschrieben wurde.
Indikationen
Für die Typ-II-Lepra-Umkehrreaktion zugelassen. Auf besonderen Antrag kann die Substanz auch für weitere Indikationen als Immunsuppressivum eingesetzt werden: Prurigo nodularis, aktinische Prurigo, chronisch-rezidivierende Aphthose, Morbus Behçet, diskoider Lupus erythematodes, Pyoderma gangraenosum, Erythema elevatum et diutinum, suppurative Pannikulitis, rezidivierende ausgedehnte lymphozytische Infiltration und nekrobiotisches Xanthogranulom.
Kontraindikationen
Schwangerschaft (doppelter Konzeptionsschutz 1 Monat vor bis 1 Monat nach Therapie) und Stillzeit, Männer mit Sexualpartnerin ohne Kondombenutzung. Schwangerschaftstest muss innerhalb von 3 Tagen vor Behandlungsbeginn negativ sein, jeden Monat wiederholt und einen Monat nach Behandlungsende kontrolliert werden. Schwere Leber- und Nierenfunktionsstörungen, schwere Neutropenie, vorbestehende Erkrankungen im Sinne unten genannter UAW.
Wichtige unerwünschte Wirkungen
Ausgeprägte Teratogenität (Contergan-Opfer), Müdigkeit, Somnolenz, Neutropenie, Thrombozytopenie, kardiovaskuläre Ereignisse (Myokardinfarkt, Myokarditis, Thromboembolien), Hautreaktionen (inklusive Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse), periphere Neuropathien, Urtikaria.
Dosierung
Bei Erythema nodosum leprosum initial 100 mg/Tag, dann bei Verträglichkeit um je 100 mg/Tag auf maximal 400 mg/Tag erhöhen.

Vismodegib

Mechanismus
Bei Basalzellkarzinomen (insbesondere bei lokal weit fortgeschrittenen sowie metastasierenden Formen) findet man loss-of-function-Mutationen von patched homologue 1 (PTCH1) oder gain-of-function-Mutationen von smoothened homologue (SMO). Die dadurch bewirkte Aktivierung der Hedgehog-Signaltransduktion scheint eine entscheidende Rolle für Tumorwachstum und Metastasierung zu spielen. Vismodegib blockiert SMO.
Indikationen
Lokal weit fortgeschrittenes oder metastasierendes Basalzellkarzinom.
Kontraindikationen
Schwangerschaft und Stillzeit, verlängertes QT-Intervall, intravenöse Antibiose, CYP-Induktoren (Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut führen zu Wirkverlust).
Wichtige unerwünschte Wirkungen
Muskelkrämpfe und -schmerzen, Haarausfall, Haaranomalien, Störungen des Geschmackssinns, Hyponatriämie, Amenorrhoe, Müdigkeit, Kopfschmerzen, gastrointestinale Beschwerden, Dyspnoe, Vorhofflimmern, Lymphopenie. Für weitere UAW siehe Literatur.
Dosierung
150 mg/Tag peroral.
Literatur
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Altmeyer P, Paech V (2011) Enzyklopädie Dermatologie, Allergologie und Umweltmedizin, 2. Aufl. Springer, BerlinCrossRef
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