Urtikaria und Angioödem sind sehr häufige Symptome. Ihre Zuordnung zu einem Krankheitsbild entsprechend der aktuellen Nomenklatur/Klassifikation ist meist unproblematisch. Bei den meist für viele Jahre persistierenden chronischen Formen dagegen stellen Ursachensuche, Management und die adäquate Therapie eine Herausforderung für den Behandler dar.
Die Erstbeschreibung der Urtikaria erfolgte durch Hippokrates 400 v.Chr., die Erstbezeichnung durch William Cullen 1769.
Das Angioödem wurde 1586 von Marcello Donati erstmals beschrieben, die Erstbezeichnung hereditäres Angioödem geht zurück auf Osler 1888.
Histamin als ätiopathogenetischer Hauptmediator wurde von Dale und Laidlow 1910 beschrieben; das erste Antihistaminikum wurde von Bovet und Staub 1937 entdeckt.
Definition
Die Urtikaria zählt zu den häufigsten Krankheiten in der Dermatologie und Allergologie. Sie stellt ein Reaktionsmuster auf zahlreiche interne und externe Faktoren dar. Das Reaktionsmuster ist meist durch Blick diagnostizierbar, die Pathogenese aber multifaktoriell und nicht immer zu identifizieren.
Eine Urtikaria ist definiert durch akut oder chronisch auftretende, oberflächliche, juckende, erythematöse Schwellungen der Haut, Quaddeln (auch Urtika, lat. Urtica), welche durch Druck mit dem Glasspatel abblassen. Das klinische Bild ähnelt der typischen Hautreaktion nach Kontakt mit Urtica dioica oder Urtica urens, der Brennessel. Die einzelne Urtica verschwindet normalerweise nach einigen Minuten bis Stunden spontan. Flüchtigkeit und Juckreiz sind wichtige Charakteristika zur differenzialdiagnostischen Abgrenzung.
Das Angioödem ist definiert als plötzliche, meist für bis zu 3 Tage anhaltende, starke Schwellung der tieferen Dermis und des subkutanen oder submukosalen Gewebes und wird eher schmerzhaft als juckend wahrgenommen. Je nach Lokalisation (Zunge, Rachen, Glottis) kann akute Erstickungsgefahr bestehen.
Morphologie, Verteilung, Dauer der einzelnen Quaddeln/Schwellungen sowie weitere Symptome erleichtern die Zuordnung des Urtikaria- beziehungsweise Angioödemtyps. In den meisten Fällen treten Angioödeme zusätzlich zur Urtikaria auf, können aber auch ohne Quaddeln vorkommen.
Akute Urtikaria und/oder Angioödem können Frühzeichen beziehungsweise Begleitsymptom einer lebensbedrohlichen Anaphylaxie (Kap. Soforttyp-Allergie: Rhinokonjunktivitis, Asthma bronchiale, Anaphylaxie) oder einer anaphylaktoiden Reaktion (nicht immunologisch vermittelt) sein.
Epidemiologie
Mit einer geschätzten Lebenszeitprävalenz von 20 % gehört die Urtikaria zu den häufigen Hauterkrankungen. Eine aktuelle Befragung einschließlich bestätigender medizinischer Untersuchung von zufällig ausgewählten Berlinern ergab eine Lebenszeitprävalenz von 8,8 % für alle Urtikariatypen.
Ätiopathogenese
Mechanismen der Quaddelbildung
Der Pathomechanismus der Urtikaria ist lokale Vasodilatation (Erythem) mit erhöhter Kapillarpermeabilität und Plasmaaustritt (Ödem, Quaddel), Axonreflex (Erythemhof) sowie Stimulation sensorischer Nerven (Juckreiz), bei länger bestehenden Läsionen auch Ansammlung von Immunzellen (Infiltrat). Diese klinisch als erythematöse, juckende Quaddel imponierende Reaktion wird durch den in Mastzellen präformiert vorliegenden Mediator Histamin, möglicherweise auch durch Leukotriene und weitere Mastzellmediatoren, vermittelt. Sie entspricht der Lewis-Trias (Lewis 1927) oder Dreifachreaktion (Erythem, Ödem, Erythemhof), die nach intrakutaner Injektion von Histamin zu beachten ist.
Als Schlüssel zur Diagnose und Therapie gilt das Verständnis des Auslösers der Mastzellaktivierung mit Degranulation und Freisetzung von Mediatoren.
Der Auslöser der Mastzellaktivierung ist bei den einzelnen Urtikariaformen bislang nicht im Detail geklärt. Mögliche assoziierte Ursachen sind in Tab. 1 dargestellt, die Wahrscheinlichkeit für eine bestimmte Ursache hängt vom Urtikariatyp ab (Tab. 2).
Geschätzte Häufigkeit unterschiedlicher Ätiologien ausgewählter Urtikariaformen bei je 100 betroffenen Erwachsenena
Infektiös
Allergisch
Pseudoallergisch, nichtallergisch
Autoreaktiv
Unbekannt
Akute spontane Urtikaria
50
10
25
0
20
Chronische spontane Urtikaria
50
<1
20
35
20
Kälteurtikaria
10
0
0
0
90b
Kontakturtikaria
0
60
40
0
0
Anstrengungsinduzierte Urtikaria
0
30
0
0
70b
aKombinationen sind möglich; bAuslöser ist bekannt, aber nicht die Ätiologie
Mastzellen sind in der Nähe von Blutgefäßen, Hautadnexen und Nerven anzutreffen. Ihre Degranulation kann durch immunologische Stimulation mit Aktivierung des hochaffinen IgE-Rezeptors (FcεRI) oder durch nichtimmunologische IgE-unabhängige Stimulation erfolgen (durch direkte Histaminliberation von Opiaten oder Neutrotransmittern wie Substanz P, physikalisch-chemische Reize, durch Pseudoallergene wie Acetylsalicylsäure, Infekte über möglicherweise Komplementaktivierung, Immunkomplexe, Pathogen-spezifisches IgG oder IgE, bakterielle Toxine). Die Aktivierung von FcεRI kann durch Kreuzvernetzung der an den Rezeptor gebundenen spezifischen IgE-Antikörper erfolgen (allergische Überempfindlichkeitsreaktion vom Soforttyp, Typ I nach Gell und Coombs) (Gell und Coombs 1963) (Kap. Grundprinzipien von Allergie- und Intoleranzreaktionen) oder durch Autoantikörper, die direkt an den Rezeptor oder an IgE selbst binden (autoreaktiv).
Letzteres konnte bisher nur für die chronische spontane Urtikaria gezeigt werden, für die es die meisten Untersuchungen zur Ätiopathogenese gibt. Bereits vor über 30 Jahren wurde bei chronischer Urtikaria gezeigt, dass die Histaminfreisetzungsfähigkeit von Mastzellen nach Stimulation mit Anti-IgE gestört ist (Kern und Lichtenstein 1976). Dieses Konzept wurde in den letzten Jahren neu untersucht und bestätigt. Es hatte sich gezeigt, dass nicht nur Mastzellen, sondern auch die einfacher zu untersuchenden basophilen Granulozyten im peripheren Blut bei chronischer Urtikaria Effektorzellen zu sein scheinen. Bei etwa einem Drittel der Patienten mit chronischer Urtikaria sind IgG-Autoantikörper gegen IgE beziehungsweise den hochaffinen IgE-Rezeptor (anti-FcεRI) nachzuweisen, die zum Teil funktionelle Aktivität auf basophile Granulozyten und/oder Mastzellen haben (Induktion von Histaminfreisetzung, Sulfidoleukotrienproduktion, Oberflächenexpression von Aktivierungsmarkern wie CD63, CD203c). Weiterhin ist bei einer Untergruppe die intrakutane Testung von autologem Serum positiv (autologer Serumtest), was aber nicht mit dem Vorhandensein oben genannter Autoantikörper korreliert. Das Testergebnis des autologen Serumtests wird nicht durch die Depletion von IgG oder Komplement-Inaktivierung durch Erhitzen des Serums beeinträchtigt. Es wird diskutiert, dass ein bisher nicht näher charakterisierter Serumfaktor die Aktivität von Mastzellen beziehungsweise Basophilen supprimiert. Ebenso könnte die Aktivierungsfähigkeit von Mastzellen beziehungsweise Basophilen durch Veränderungen in der Signaltransduktion insbesondere des FcεRI-Pathways gestört sein. Auf welche Weise andere Triggerfaktoren, wie persistierende Infekte oder Pseudoallergene (Acetylsalicylsäure, Nahrungsmittelzusatzstoffe), zur Mastzelldegranulation führen, ist bislang unklar.
Nach Aktivierung sezernieren die kutanen Mastzellen präformierte (Histamin, Heparin, Proteasen) sowie neu gebildete (Prostaglandine, Leukotriene) Mediatoren und Zytokine (Tumornekrosefaktor α, Interleukin-8).
Da Antihistaminika die Symptome oft nicht ausreichend behandeln, sind offenbar neben Histamin weitere Mastzellmediatoren (Prostaglandine, Leukotriene C4 und D4, Bradykinin und Mastzellproteasen) beteiligt. Eine Rolle weiterer Immunzellen und ihrer Mediatoren, beispielsweise von Eosinophilen, Basophilen oder Lymphozyten bei der Urtikaria, wird ebenfalls vermutet.
Die neuroimmunologische Plastizität zwischen Mastzellen und Nervensystem ist weitgehend unverstanden. Über diese wird erklärt, dass auch psychovegetative Einflüsse die Mastzellmediatorfreisetzung steuern.
Neuere Untersuchungen zur Pathogenese betreffen das extrinsische Gerinnungssystem (Bildung von Thrombin und Fibrin) sowie das Enzym Matrix-Metalloprotease 9.
Der Grund für die flüchtige und unvorhersehbare Lokalisation beziehungsweise Verteilung der Urticae (oder Angioödeme) ist unklar, könnte aber durch lokale Durchblutungsverhältnisse oder andere lokale Faktoren bedingt sein.
Zumindest für die chronische spontane Urtikaria wurde ein multifaktorielles Modell entwickelt, bei dem bei den Betroffenen die Schwelle zur Entwicklung einer Urtikaria durch erhöhte Mastzellaktivierungsfähigkeit niedriger liegt als bei Gesunden. Die Herabsetzung der Schwelle bis zur Entwicklung der Urtikaria könnte durch intrinsische Faktoren (genetische Faktoren wie HLA-Assoziation, Autoantikörper gegen FcεRI oder unbekannte Faktoren) bedingt sein. Externe Faktoren wie Pseudoallergene oder Infekte könnten die Empfindlichkeit der Betroffenen erhöhen und so die Variabilität des klinischen Bildes beim individuellen Patienten erklären.
Mechanismen der Angioödembildung
Die meisten nicht C1-Esterase-Inhibitor-defizienten Angioödeme gelten wie die Urtikaria als histaminvermittelt durch IgE-abhängige oder IgE-unabhängige Mastzellaktivierung (siehe Mechanismen der Quaddelbildung). Bei C1-Inhibitor-Mangel sowie ACE-Hemmer- oder Angiotensin-II(ATII)-Rezeptorblocker-induzierten Angioödemen ist Bradykinin der Hauptmediator der klinischen Symptomatik.
Histopathologie
Sie ist unspezifisch und zeigt ein Ödem im Stratum papillare und Stratum reticulare, Dilatation der kleinen Venolen der oberen Dermis sowie bei länger persistierenden Urticae ein perivaskuläres Infiltrat mit vorwiegend CD4-positiven T-Lymphozyten, Monozyten und teilweise Granulozyten (Neutrophile, Eosinophile, Basophile mit individuell unterschiedlicher Ausprägung). Das Infiltrat ähnelt dem einer Spätphase-Reaktion. Es gibt keine epidermale Beteiligung. Ob bei der Urtikaria Mastzellen vermehrt oder aktiviert sind, ist umstritten. In einigen Studien wurden erhöhte Mastzellzahlen in der Haut gefunden, in anderen dagegen nicht. Ob Mastzellmediatoren wie Histamin oder Tryptase erhöht sind, ist ebenfalls nicht eindeutig. Das zelluläre Infiltrat und das Zytokinmuster sind bei Patienten mit und ohne funktionelle Autoantikörper gegen FcεRI identisch.
Eine Beurteilung des Schweregrades der Urtikaria, der Ätiologie oder der Prognose hinsichtlich des Verlaufs oder Therapieansprechens ist histopathologisch nicht möglich. Biopsien sind somit nur zur Abgrenzung von Differenzialdiagnosen wie Urtikariavaskulitis sinnvoll (typisch: Leukozytoklasie, Erythrozytenextravasate, Ablagerungen von Fibrin, C3, IgG).
Klinik
Primäreffloreszenz ist die Quaddel (Urtica), ein tastbar erhabenes, scharf begrenztes Erythem, das juckt und auf Glasspateldruck die gelbliche Farbe des Serumaustritts zeigt (Abb. 1 und 2). Um die einzelne Quaddel entsteht durch den Axonreflex (Signale von Hautrezeptoren werden auch über eine Kollaterale zu Blutgefäßen geleitet) ein unterschiedlich breites, manchmal fleckiges Erythem: Reflexerythem.
Abb. 1
Urtikaria
Abb. 2
Urtikaria mit teilweise zentral abgeblassten Quaddeln
×
×
Größe, Anzahl und Form der einzelnen Urticae können stark variieren. Die typische Urtica entwickelt sich innerhalb von Sekunden bis Minuten und verschwindet meist innerhalb von 3–4 h mit einer restitutio ad integrum. An anderer Lokalisation können aber neue Urticae auftreten. Gewöhnlich sind Quaddeln hellrot (Urtica rubra), können infolge Kompression oberflächlicher Gefäße durch das kutane Ödem aber auch weißlich-anämisch aussehen (Urtica porcellanea). Urticae können stecknadelkopfgroß sein (bei cholinergischer Urtikaria), zu handflächengroßen Herden konfluieren (Urtica gigantea), durch zentrale Rückbildung anulär (Urticaria anularis), girlandenartig oder polyzyklisch begrenzt, landkartenartig (Urticaria circinata) aussehen. Selten kann es bei stärkerer Exsudation auch zu zentralen Blasen (Urticaria bullosa) kommen, beispielsweise bei Kleinkindern mit multiplen Insektenstichen und assoziierter Urtikaria.
Der Juckreiz (Pruritus) wird oft als stechend oder brennend beschrieben und ist häufig abends oder nachts (parasympatikotone Reaktionslage) am meisten ausgeprägt. Typischerweise werden die Effloreszenzen gerieben, gescheuert oder gedrückt und nicht aufgekratzt. Sekundäreffloreszenzen wie Exkoriationen oder Narben sind somit nicht vorhanden. Urticae können grundsätzlich an jeder Stelle des Integuments auftreten. Seltener treten assoziierte Allgemeinsymptome wie Müdigkeit, Abgeschlagenheit, respiratorische, gastrointestinale Beschwerden, Arthralgien, Fieber (Nesselfieber) auf. Palmoplantare Kribbelparästhesien, Übelkeit, Brechreiz, Schwindel deuten auf eine beginnende anaphylaktische Reaktion hin, die zum anaphylaktischen Schock übergehen kann.
Entsteht das Ödem in der Subkutis, so entsteht eine umschriebene, hautfarbene Schwellung, das Angioödem (Urticaria profunda), das meist eher schmerzt als juckt und für 2–3 Tage persistieren kann. Obwohl Angioödeme ebenfalls am gesamten Integument auftreten können, sind sie häufiger im Bereich der Lider, Lippen und Genitale zu finden, manchmal betreffen sie auch Zunge, Glottis oder Larynx (Frühzeichen: Heiserkeit), sodass sie lebensbedrohlich werden können. Die Lokalisation wechselt und ist in der Regel asymmetrisch.
Differenzialdiagnose
Eine Urtikaria ist meist mittels Blickdiagnose zu erkennen. Besonders bei Fehlen von Juckreiz, dem Vorhandensein tiefer Schwellungen (Druckurtikaria) oder Persistenz der Einzeleffloreszenzen sind Differenzialdiagnosen auszuschließen. Bestehen einzelne Urticae (Beobachtung des Verlaufs nach Markieren der Ränder) länger als 24 h, weisen eine hämorrhagische Komponente oder Abheilung mit Hyperpigmentierung auf, sollte mittels Probebiopsie histopathologisch der Ausschluss einer Urtikariavaskulitis erfolgen. Weitere Differenzialdiagnosen sind das urtikarielle Frühstadium eines bullösen Pemphigoids, verschiedene Formen figurierter Erytheme, Sweet-Syndrom oder Erythema elevatum diutinum.
Therapie
Die Therapie ist bei den jeweiligen Formen beschrieben (Abschn. 2 und 3).
Urtikaria
Einteilung und Klassifikation
Urtikaria ist ein Oberbegriff. Die große Anzahl verschiedener Urtikariaformen ist sehr heterogen und wird in Gruppen, die auch gleichzeitig bestehen können, unterteilt (Tab. 3) (Zuberbier et al. 2014).
Tab. 3
Einteilung der häufigsten Urtikariaformen
Spontane Urtikaria
Physikalische Urtikaria
Sonderformen
Subtyp
Definition
Subtyp
Definition
Subtyp
Definition
Akute spontane Urtikaria
Urticae spontan
<6 Wochen
Urticaria factitia
Entsteht durch mechanische Scherkräfte (Latenz 1–10 min)
Kontakturtikaria
Entsteht durch Kontakt zu urtikariogener Substanz
Chronische spontane Urtikaria
Urticae spontan
>6 Wochen
Kälteurtikaria
Entsteht durch Kontakt mit Kälte (Luft/Wasser/Wind)
Cholinergische Urtikaria
Entsteht durch erhöhte Körperkerntemperatur
Wärmeurtikaria
Entsteht durch Kontakt mit lokaler Wärme
Anstrengungsinduzierte Urtikaria
Entsteht durch körperliche Anstrengung
Verzögerte Druckurtikaria
Entsteht durch vertikalen Druck (Latenz 3–8 h)
Aquagene Urtikaria
Entsteht durch Wasserkontakt (temperatur-unabhängig)
Solare Urtikaria
Entsteht durch UV und/oder sichtbares Licht
Vibrationsurtikaria/-angioödem
Entsteht durch Vibrationskräfte
International existieren unterschiedliche Klassifikationen. Am gebräuchlichsten ist die klinische Klassifikation der internationalen Leitlinie, die spontane Urtikaria-, physikalische Urtikaria- und Sonderformen abgrenzt (Tab. 3). Physikalische Urtikaria und Sonderformen werden in Abgrenzung zur spontanen Urtikaria auch als induzierbare Urtikaria bezeichnet. Zunehmend wird der Begriff idiopathisch für ätiologisch unklare Formen vermieden und kommt in der internationalen Klassifikation nicht mehr vor.
Andere weniger gebräuchliche Einteilungen betonen die Ätiologie (ordinäre Urtikaria, Autoimmunurtikaria, Infekturtikaria), wobei Überschneidungen möglich sind. Weiterhin sind noch Einteilungen nach zeitlichem Verlauf, Erkrankungsalter oder Einschluss von aus historischen Gründen ähnlich bezeichneten Erkrankungen wie Urtikariavaskulitis oder Urtikaria pigmentosa (kutane Mastozytose) zu finden.
Etwa 80 % der Urtikaria ist spontan, 10 % physikalisch und weniger als 10 % einer Sonderform zugehörig.
Es können durchaus zwei oder selten mehr Urtikariatypen bei demselben Patienten vorkommen (zum Beispiel chronische spontane Urtikaria und Urticaria factitia oder chronische spontane Urtikaria und verzögerte Druckurtikaria).
Bei Patienten mit zwei oder mehreren Urtikariatypen ist die Urtikaria meist langwierig und sie sind schwer zu behandeln.
Spontane Urtikaria
Akute spontane Urtikaria
Synonym
Akute Urtikaria
Definition
Die akute spontane Urtikaria
ist definiert als spontanes Auftreten von Urticae, eventuell begleitet von Angioödemen, über einen Zeitraum von weniger als 6 Wochen Dauer, bei 99 % besteht sie nur für maximal 3 Wochen.
Epidemiologie
Die akute Urtikaria ist der häufigste Urtikariatyp und macht etwa ein Drittel aller Urtikariaformen und zwei Drittel der spontanen Urtikaria aus. Die Lebenszeitprävalenz liegt zwischen 15–20 %. Am häufigsten ist das junge Lebensalter betroffen, insbesondere Kinder mit atopischer Dermatitis. Beide Geschlechter sind etwa gleich häufig betroffen. Aufgrund des akuten Auftretens wird sie häufig in Notaufnahmen gesehen.
Ätiopathogenese
Am häufigsten ist die akute spontane nichtallergische Urtikaria, meist in Assoziation mit einem akuten Infekt des oberen Respirationstrakts (30–62 %), der Harnwege, des Gastrointestinaltrakts, nicht selten in Kombination mit einer nichtallergischen (pseudoallergischen) Reaktion auf die gleichzeitige Einnahme nichtsteroidaler Antiphlogistika (vor allem Cyclooxygenase-I-Hemmer wie Acetylsalicylsäure). Die Hemmung des Cyclooxygenase-Wegs durch nichtsteroidale Antiphlogistika führt zu vermehrtem Anfallen von Leukotrienen statt Prostaglandinen im Arachidonsäuremetabolismus, sodass der hemmende Einfluss von Prostaglandin E2 auf die Mastzelldegranulation sowie die Leukotrienproduktion abgeschwächt wird.
Die akute spontane allergische Urtikaria wird durch eine IgE-vermittelte Allergie (auf Nahrungsmittelallergene) verursacht. Auch wenn die meisten Patienten mit akuter spontaner Urtikaria eine Allergie auf ein Nahrungsmittel vermuteten, ist dies selten der Auslöser und kommt eher bei Atopikern vor, vor allem Kleinkindern mit extrinsischer atopischer Dermatitis (etwa auf Kuhmilch, Hühnerei, Weizen, Soja, Erdnuss). Bei Atopikern wie Nicht-Atopikern kann eine akute spontane allergische Urtikaria auch auf Medikamente (β-Laktam-Antibiotika) oder Insektengifte (Bienengift, Wespengift) auftreten. Bisher nur in Portugal und Spanien wurde als Auslöser einer akuten Urtikaria auch eine IgE-vermittelte Typ-I-Allergie auf den Fischnematoden Anisakis simplex (Anisakiasis) nach Genuss von rohem oder nicht ausreichend gegartem Fisch beschrieben.
Klinik
Die Urticae sind meist hellrot und größer als 1 cm im Durchmesser. Bei etwa 40 % der Patienten sind mehr als die Hälfte des Integuments betroffen oder systemische Begleitsymptome wie Kurzatmigkeit/Luftnot (7 %), Abgeschlagenheit, Übelkeit oder Durchfall treten auf.
Diagnostisches Vorgehen
Ein spezifischer diagnostischer Marker existiert nicht. Die Diagnose der akuten Urtikaria basiert auf einer sorgfältigen Anamnese hinsichtlich potenzieller Triggerfaktoren (atopische Erkrankungen, bekannte Allergien, Medikamenteneinnahme, Nahrungsaufnahme, Insektenstiche, körperliche Aktivität, Infektzeichen) sowie einer körperlichen Untersuchung.
Wenn anamnestisch keine Ursache zu eruieren ist, sind bei akuter spontaner Urtikaria weiterführende Untersuchungen aufgrund des selbstlimitierten Verlaufs nicht indiziert.
Es wird lediglich die Bestimmung eines Differenzialblutbilds sowie der BKS oder des C-reaktiven Proteins als unspezifische Hinweise auf Entzündung oder Infekt empfohlen. Der Nachweis einer spezifischen IgE-vermittelten Sensibilisierung (Prick-Test, spezifische IgE-Antikörper) sollte erfolgen, wenn anamnestisch begründete Hinweise für eine allergische Reaktion vorliegen.
Verlauf
Bei mehr als 90 % zeigt die akute spontane Urtikaria einen selbstlimitierten Verlauf innerhalb von 2–3 Wochen ohne Rezidiv. Obwohl jede chronische spontane Urtikaria per Definition als akute Urtikaria begonnen haben muss, ist eine Prognose darüber, welcher Patient einen chronischen Verlauf nimmt, nicht möglich. Daten zum spontanen Verlauf bei unbehandelten Patienten liegen nicht vor. Möglicherweise verhindert die adäquate symptomatische Therapie der akuten spontanen Urtikaria den Progress zur chronischen Form.
Therapie
Anamnestisch identifizierte Triggerfaktoren, wie Allergene oder Medikamente, sollten vermieden und Infekte adäquat behandelt werden. Eine stationäre Aufnahme ist bei Luftnot, Kreislaufstörung und generalisierter, schwerer Urtikaria sowie bedrohlichen Angioödemen indiziert. Die primäre symptomatische Therapie der akuten Urtikaria besteht aus H1-Antihistaminika (in alphabetischer Reihenfolge: Azelastin, Bilastin, Cetirizin, Desloratadin, Ebastin, Fexofenadin, Levocetirizin, Loratadin, Mizolastin und Rupatadin), bei fehlendem Ansprechen auf die Standarddosis nach 2 Wochen ist eine bis zu 4-fache Dosiserhöhung zu erwägen (off-label use, potenzielle Nebenwirkungen der Dosiserhöhung sind zu berücksichtigen). Als zweite Wahl eignet sich die zusätzliche, kurzzeitige Gabe von oralen Glukokortikoiden (für 3–4 Tage 40–50 mg Prednisolonäquivalent pro Tag).
In schweren akuten Fällen (assoziierte schwere Angioödeme) kann die initiale intravenöse Gabe von Glukokortikoiden (bis zu 100–250 mg Prednisolonäquivalent) parallel zu einem Antihistaminikum, auch wiederholt, erforderlich sein. Bei progredientem Verlauf bis hin zum anaphylaktischen Schock muss rechtzeitig mit Adrenalin behandelt werden.
Die Gabe von Kalzium hat keine rationale Grundlage.
Akute spontane Urtikaria im Kindesalter
Eine Urtikaria im Kindesalter ist meistens akut spontan. Angioödeme sind bei mehr als der Hälfte vorhanden. Das diagnostische Vorgehen sowie die Therapie der akuten spontanen Urtikaria im Kindesalter unterscheiden sich grundsätzlich nicht vom Vorgehen bei Erwachsenen. Bei Kindern, insbesondere Kleinkindern mit einer Atopie, sollten potenzielle IgE-vermittelte Auslöser (insbesondere Nahrungsmittelallergene wie Kuhmilch, Hühnerei, Soja, Weizen, Fisch) besonders beachtet werden.
Neuere H1-Antihistaminika, die auch als Saft oder Sirup zur Verfügung stehen, sollten auch bei Kindern den älteren, mit mehr Nebenwirkungen behafteten Präparaten, vorgezogen werden.
Persistieren spontan auftretende Urticae täglich oder nahezu täglich über einen Zeitraum von mehr als 6 Wochen, liegt eine chronische spontane Urtikaria vor. Eine Urtikaria mit selteneren Schüben über einen längeren Zeitraum wird episodische Urtikaria (intermittierende Urtikaria) genannt, eine allergische Genese sollte dann ausgeschlossen werden. Die Bezeichnungen chronisch-kontinuierlich oder chronisch-rezidivierend werden zunehmend vermieden.
Epidemiologie
Die Lebenszeitprävalenz der chronischen spontanen Urtikaria liegt bei 1–2 %. Bevorzugt ist das mittlere Lebensalter (20–60 Jahre) betroffen, das weibliche Geschlecht doppelt so häufig. Im Gegensatz zur akuten spontanen Urtikaria ist Atopie kein Prädispositionsfaktor.
Ätiopathogenese
Die Ursachen der Mastzellaktivierung bei der chronischen spontanen Urtikaria sind komplex, multifaktoriell und im Detail nicht geklärt. Eine IgE-vermittelte Sensibilisierung ist extrem selten Ursache der Symptome (Tab. 2). Es können aber viele direkte und indirekte, die Mastzellen aktivierende Faktoren beteiligt sein wie autoreaktive Mechanismen (Autoantikörper gegen FcεRI oder IgE), infektiöse Erkrankungen (viral, bakteriell, parasitär), insbesondere eine Helicobacter-pylori-assoziierte Gastritis, pseudoallergische Reaktionen (auf nichtsteroidale Antiphlogistika oder Nahrungsmitteladditiva) und andere wie psychoneurologische Faktoren oder sehr selten hämato- oder lymphoproliferative Erkrankungen oder andere Malignome. Nicht selten sind mehrere Faktoren bei einem Patienten zu finden.
Etwa ein Drittel der Patienten mit chronischer spontaner Urtikaria zeigt Hinweise für autoreaktive Mechanismen durch funktionell die Mastzellen stimulierende IgG-Antikörper gegen die α-Kette des hochaffinen IgE-Rezeptors (FcεRI), selten auch gegen IgE selbst. Bei positivem autologen Serumtest liegt auch häufiger eine Autoimmunthyreoiditis mit Schilddrüsenautoantikörpern vor (etwa 30 % der Patienten mit chronischer spontaner Urtikaria). Ob hier ein Kausalzusammenhang besteht, ist nicht geklärt.
Als Pseudoallergene, die IgE-unabhängig, dosisabhängig und ohne vorausgehende Sensibilisierungsphase eine Mastzellaktivierung mit unklarem Mechanismus verursachen, können Acetylsalicylsäure, weitere nichtsteroidale Antiphlogistika und als direkte Histaminliberatoren andere Mastzellen aktivierende Medikamente wie Morphin, Kodein, Muskelrelaxanzien, Röntgenkontrastmittel und Dextran die Symptome einer Urtikaria verschlimmern und Exazerbationen auslösen. Eher selten liegen nichtallergische Überempfindlichkeitsreaktionen auf einzelne Nahrungsmitteladditiva wie (Azo-)Farbstoffe, Konservierungsstoffe oder Antioxidanzien vor. Die als Entität umstrittene Histaminunverträglichkeit wurde als Auslöser einer chronischen spontanen Urtikaria bisher nicht gezeigt.
Eine kausale Rolle chronisch persistierender Infekte ist bislang nicht eindeutig belegt, dennoch kann die oft langjährige Beschwerdesymptomatik nach Eradikation eines Fokus (Helicobacter pylori-assoziierte Gastritis; Streptokokken oder Staphylokokken: chronische Tonsillitiden, Sinusitiden, Kieferabzesse; Yersinia enterocolitica: persistierende Yersiniose; Infestationen mit Blastocystis hominis, Giardia lamblia, Entamoeba histolytica) verschwinden. Am besten untersucht ist die Assoziation der chronischen spontanen Urtikaria mit einer Helicobacter-pylori-assoziierten Gastritis. Nach gesicherter Eradikation profitieren etwa doppelt so viele Patienten mit kompletter oder signifikanter Besserung ihrer Urtikaria im Vergleich zu nicht eradizierten Helicobacter-positiven oder -negativen Patienten. Die Anwendung strenger Evidenzkriterien führt allerdings nur zu einem qualitativ niedrigen Empfehlungsgrad für die Eradikationstherapie. Grundsätzlich haben Patienten mit chronischer spontaner Urtikaria Infekte nicht häufiger als Kontrollen, scheinen aber eine besondere Empfänglichkeit für die Entwicklung einer Urtikaria aufzuweisen. Neben bakterienspezifischem IgE werden molekulares Mimikry von bakteriellen Antigenen mit der Induktion von Autoantikörpern diskutiert sowie Permeabilitätsveränderungen durch die Entzündungsreaktion. Einer intestinalen Kandidose wird entgegen früherer Annahmen keine Rolle für die chronische spontane Urtikaria mehr zuerkannt.
Etwa die Hälfte der Betroffenen berichtet außerdem, dass psychoneurologische Faktoren wie Stress, insbesondere akute Belastungssituationen, die Symptomatik verschlechtern. Bislang ist unklar, ob die psychopathologischen Auffälligkeiten primär vorhanden sind oder reaktiv – beispielsweise durch zentralnervöse Wirkung von Histamin – entstehen.
Klinik
Die Urticae bei chronischer spontaner Urtikaria sind meist hellrot und rund mit einem variablen Durchmesser von einem bis zu mehreren Zentimetern (Abb. 3). Bei mehr als 50 % der Patienten treten zusätzlich zu den Quaddeln Angioödeme auf, bei etwa 30 % nur Quaddeln und bei 10 % Angioödeme ohne Quaddeln.
Abb. 3
Quaddeln bei chronischer spontaner Urtikaria
×
Urticae und/oder Angioödeme können jederzeit und überall an der Haut auftreten, am häufigsten abends und an den Extremitäten. Angioödeme können spontan auch nachts auftreten und sind meist am Kopf lokalisiert (vor allem Augenlider, Lippen, Zunge), aber auch an Händen, Füßen und Genitale. Begleitsymptome wie Fieber, Kopfschmerzen, Arthralgien oder gastrointestinale Symptome, aber auch Luftnot sind möglich. Bei 10 % kommt es täglich zu Symptomen. Die Lebensqualität ist aufgrund des starken Juckreizes, der Schlafstörungen und der sekundären psychosozialen Probleme deutlich eingeschränkt.
Differenzialdiagnose
Bei juckenden, urtikariellen Hautveränderungen sind differenzialdiagnostisch urtikarielle Stadien einer bullösen Autoimmundermatose (insbesondere bullöses Pemphigoid), Skabies und andere Arthropodenreaktionen, frühe Stadien einer Vaskulitis und eines Erythema multiforme, in der Schwangerschaft auch polymorphes Exanthem der Schwangerschaft beziehungsweise Pemphigoid gestationis zu erwägen.
Differenzialdiagnostisch abzugrenzen ist das konzeptionell verwirrende Krankheitsbild der urtikariellen Dermatitis, welche meist bei älteren Patienten vorkommt und mit länger als 24 h persistierenden, stark juckenden Plaques mit teils urtikarieller, teils ekzematöser Morphe einhergeht. Die Verteilung ist meist bilateral und symmetrisch am Stamm oder den proximalen Extremitätenabschnitten. Histologisch zeigt sich eine vorwiegend dermale ekzematöse Reaktion mit Ödem im Stratum papillare, superfiziell perivaskulärem Infiltrat mit Eosinophilen und minimaler epidermaler Spongiose. Ursächlich kann eine Arzneireaktion oder eine nicht näher definierte Dermatitis zugrunde liegen. Die epidermale Beteiligung ermöglicht die Abgrenzung zur Urtikaria.
Bei nicht juckenden Quaddeln und fehlendem Ansprechen auf H1-Antihistaminika muss differenzialdiagnostisch an autoinflammatorische Syndrome mit Urtikaria-ähnlichen Hautveränderungen gedacht werden. Autoinflammatorische Syndrome unterscheiden sich von Autoimmunerkrankungen dadurch, dass Autoantikörper oder autoreaktive Lymphozyten fehlen. Autoinflammatorische Syndrome sind durch persistierendes oder rezidivierendes Fieber charakterisiert.
Zu den hereditären autosomal-dominant vererbten Differenzialdiagnosen mit Mutation von NLRP3 (nucleotide-binding oligomerization domain-leucine rich repeats containing pyrin domain 3) zählen die Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndrome (CAPS) durch Mutation von CIAS1 (cold induced autoinflammatory syndrome 1) auf Chromosom 1q44 (kodierend für Cryopyrin). Hierzu gehören das familiäre kälteinduzierte autoinflammatorische Syndrom (FCAS, auch als familiäre Kälteurtikaria bezeichnet), das NOMID (neonatal onset multisystem inflammatory disease) und das Muckle-Wells-Syndrom mit Urtikaria, Fieberschüben, Taubheit, Nephropathie und Amyloidose (Kap. Hereditäre Immundefekte).
Das Schnitzler-Syndrom mit Arthralgien, Fieberschüben, monoklonaler IgM-Gammopathie (Kap. Hautveränderungen durch Gammopathien) ist dagegen ein nicht hereditäres autoinflammatorisches Syndrom. Für einige autoinflammatorische Syndrome stehen antagonistisch gegenüber Zytokinen wirkende Antikörper zur Verfügung (IL-1-Rezeptor-Antagonist Anakinra wurde erfolgreich beim Schnitzler-Syndrom beschrieben, IL-1β-Antikörper Canakinumab ist bei CAPS zugelassen).
Ein verbessertes pathogenetisches Verständnis dieser seltenen, mit urtikaria-ähnlichen Hautveränderungen einhergehenden Differentialdiagnosen könnte zukünftig für die Abgrenzung der Urtikaria sowie ihre ätiologische Klärung hilfreich sein.
Diagnostisches Vorgehen
Die Diagnose basiert auf einer sorgfältigen und strukturierten Anamnese unter Berücksichtigung potenzieller Triggerfaktoren (siehe Übersicht). Hilfreich ist ein vom Betroffenen zu führendes Beschwerdetagebuch mit zusätzlicher Dokumentation von Nahrungsmitteln, Medikamenten und Aktivitäten. Zur Diagnostik gehört eine körperliche Untersuchung einschließlich Überprüfung des Dermographismus, weiterhin Laboruntersuchungen und, falls erforderlich, zusätzliche weiterführende Untersuchungen wie konsiliarische Untersuchungen (zahn-, HNO-ärztlich, gynäkologisch) oder bildgebende Verfahren (Röntgen/Computertomografie Nasennebenhöhlen, Sonografie).
Entscheidende Fragen in der Anamnese sind:
Was glauben Sie ist die Ursache Ihrer Quaddeln?
Was hat Ihnen bisher geholfen?
Anamnese bei Urtikaria
Zeitliche Aspekte:
Zeitpunkt des Erstauftretens
Häufigkeit und Dauer der Quaddeln
Tägliche Schwankungen
Bezug zu Wochenende, Urlaub, Reisen, Menstruation, Schwangerschaft
Routine-Prick-Tests auf Inhalations- und Nahrungsmittelallergene sind von geringem diagnostischem Wert. Eine Biopsie wird bei Verdacht auf Differenzialdiagnosen (insbesondere Urtikariavaskulitis, bullöses Pemphigoid) empfohlen. Bei Verdacht auf physikalische Urtikaria müssen standardisierte physikalische Tests durchgeführt werden, die in den entsprechenden Abschnitten dargestellt sind.
Jeder Versuch eine Ursache oder einen Triggerfaktor zu finden, ist ratsam, da die Identifikation und Elimination die beste therapeutische Strategie darstellt. Dies gilt insbesondere für länger als 6 Monate bestehende chronische spontane Urtikaria.
Es empfiehlt sich, den Schweregrad anhand eines etablierten vom Patienten täglich zu erhebenden Urtikaria-Aktivitäts-Score(UAS) festzulegen (Tab. 4), der häufig für 7 Tage (UAS7) bestimmt wird.
Tab. 4
Urtikaria-Aktivitäts-Score (UAS)
Befunde
Punkte
Wie viele Quaddeln sind in den letzten 24 h aufgetreten?
Keine
0
Wenige (<20 Quaddeln)
1
Viele (21–50 Quaddeln)
2
Sehr viele (>50 Quaddeln oder große konfluierende Areale)
3
Wie stark war der Juckreiz in den letzten 24 h?
Kein Juckreiz
0
Leicht (vorhanden, aber nicht beeinträchtigend)
1
Mittelstark (keine deutliche Beeinträchtigung täglicher Aktivitäten oder des Schlafs)
2
Sehr stark (deutliche Beeinträchtigung der täglichen Aktivitäten oder des Schlafs)
3
Urtikaria-Aktivitäts-Score (UAS) eines Tages
Summe der Punkte (0–6)
UAS7 = Summen-Score einer Woche (Maximum 42 Punkte)
Zur Beurteilung der Einschränkung der Lebensqualität wurde ein in Italien entwickeltes Instrument (ChronicUrticaria Quality of Life Questionnaire– CU-Q2oL) ins Deutsche übersetzt und validiert. Dieser CU-Q2oL hat sich bereits im Rahmen von klinischen Studien durchgesetzt.
Als besonders praktikabel hat sich der in den letzten Jahren etablierte und validierte Urtikaria Control Test (UCT) erwiesen. Er eignet sich zur Beurteilung der Krankheitssituation der letzten vier Wochen aller Patienten mit chronischer Urtikaria (CSU und CINDU) und zur Monitorierung von Therapieentscheidungen durch eine standardisierte und zuverlässige Dokumentation. Der UCT besteht aus 4 Fragen mit jeweils 5 Antwortmöglichkeiten (Tab. 5). Je höher die erreichte Punktzahl, desto besser ist die Urtikaria unter Kontrolle. Ab einem Cut-off-Wert von 12 Punkten kann von einer guten Kontrolle ausgegangen werden. Bei Werten <12 sollte geprüft werden, ob eine Optimierung der Therapie erforderlich ist.
Tab. 5
Urtikaria-Control-Test (UCT)
Frage
Antwort
Punkte
1. Wie sehr haben Sie in den letzten 4 Wochen unter den körperlichen Beschwerden der Urtikaria (Juckreiz, Quaddeln und/oder Schwellungen) gelitten?
Sehr stark
Stark
Mittelmäßig
Wenig
Gar nicht
0
1
2
3
4
2. Wie sehr war Ihre Lebensqualität in den letzten 4 Wochen wegen der Urtikaria beeinträchtigt?
Sehr stark
Stark
Mittelmäßig
Wenig
Gar nicht
0
1
2
3
4
3. Wie oft hat die Therapie für Ihre Urtikaria in den letzten 4 Wochen nicht ausgereicht, um die Urtikariabeschwerden zu kontrollieren?
Sehr oft
Oft
Gelegentlich
Selten
Gar nicht
0
1
2
3
4
4. Wie gut hatten Sie Ihre Urtikaria in den vergangenen 4 Wochen insgesamt unter Kontrolle?
Gar nicht
Kaum
Mittelmäßig
Gut
Vollständig
0
1
2
3
4
Cut-off-Wert 12 Punkte: Es kann von einer guten Kontrolle ausgegangen werden.
Werte <12: Prüfung, ob eine Optimierung der Therapie erforderlich ist
Beim Labor wird routinemäßig lediglich die Bestimmung eines Differenzialblutbildes sowie von BKS beziehungsweise C-reaktivem Protein als grobes Raster auf entzündliche/infektiöse Prozesse empfohlen, die weiterführende Diagnostik ist abhängig von der Anamnese sowie dem klinischen Bild.
Bewährt hat sich die in Tab. 6 gezeigte weiterführende Diagnostik.
Tab. 6
Bewährte Diagnostik bei chronischer spontaner Urtikaria
Monoklonaler Stuhlantigentest oder 13C-Harnstoff-Atemtest oder Histopathologie
Der nichtinvasive monoklonale Stuhlantigentest ist sehr sensitiv; Karenzzeiten zur Einnahme von Antazida und Protonenpumpenhemmern sowie Antibiotika beachten. Serologie unzuverlässig
IgA und mehrere Banden im Immunoblot deuten auf persistierende Yersiniose
Autoreaktiv
Schilddrüse
TSHbasal
Schilddrüsen-Peroxidase-Antikörper
Thyreoglobulin-Antikörper
TSH-Rezeptor-Antikörper
Bei TSH-Auffälligkeiten auch FT3, FT4 bestimmen
FcεRI (IgE), Serumfaktor(en)
Autologer Serumtest
Direkter Anti-FcεRI-Autoantikörpernachweis steht kommerziell nicht zur Verfügung; Funktionelle Untersuchungen des Serums auf Spenderbasophilen wie Histaminfreisetzung, Leukotrienproduktion, CD63- oder CD203c-Expression sind in der Routine zu aufwendig
Stuhl auf Wurmeier (bei Eosinophilie, erhöhtem Gesamt-IgE, Verdacht auf Parasitose)
Biopsie (bei >24 h persistierenden Einzeleffloreszenzen zur differenzialdiagnostischen Abgrenzung von urtikarieller Dermatitis, bullösem Pemphigoid, Urtikariavaskulitis, kutaner Mastozytose)
Basale Serum-Tryptase (zur Abgrenzung einer Mastozytose)
Spezifische IgE-Antikörper (bei Verdacht auf IgE-vermittelte Auslöser)
Der gebräuchlichste Test zur Bestimmung der Autoreaktivität ist der autologe Serumtest, da kommerziell erhältliche Tests zur Bestimmung der Autoantikörper gegen IgE beziehungsweise FcεRI nicht erhältlich sind und funktionelle Tests (Histaminfreisetzungstest, Sulfidoleukotrienproduktion oder durchflusszytometrische Bestimmung von Aktivierungsmarkern wie CD63 auf Basophilen) aufgrund des logistischen Aufwandes spezialisierten Zentren im Rahmen von Studien vorbehalten sind. Die Durchführung und Beurteilung des autologen Serumtests wurde auf europäischer Ebene abgestimmt und ist im Detail in Abb. 4 dargestellt. Das Ergebnis wird aktuell jedoch lediglich zur Subklassifikation der chronischen spontanen Urtikaria in autoreaktiv und nicht autoreaktiv eingesetzt. Eine therapeutische Konsequenz hat sich bisher nicht ergeben.
Abb. 4
Durchführung und Beurteilung des autologen Serumtests. (Konstantinou et al. 2009)
×
Bei unauffälliger Basisdiagnostik kann nach qualifizierter Ernährungsberatung eine ambulante 4-wöchige standardisierte pseudoallergenarme Diät versucht werden. Bei signifikanter Beschwerdebesserung sollte eine stationär durchgeführte Provokationstestung mit standardisierter pseudoallergenreicher Kost, eine Sammelexposition mit Nahrungsmittelzusatzstoffen und Einzelsubstanzaufschlüsselung erwogen werden. Für die Details wird auf entsprechende Literatur verwiesen. Insgesamt profitiert etwa ein Drittel der Patienten von der Diät (unkontrollierte Beobachtungsstudien), komplette Beschwerdefreiheit wird jedoch nur selten erzielt und eine anschließende Provokationstestung ist nur selten auffällig. Nach 3- bis 6-monatiger strenger pseudoallergenarmer Diät wird die schrittweise Zufuhr von Lebensmitteln von den meisten Patienten wieder vertragen.
Verlauf
Die chronische spontane Urtikaria besteht im Mittel für 3–5 Jahre, nur die Hälfte der Betroffenen zeigt eine Remission innerhalb von 10 Jahren.
Therapie
Therapieziel ist komplette Beschwerdefreiheit. Zu den Strategien zählen Beseitigung oder Vermeidung des Auslösers (beispielsweise Eradikation von Helicobacter pylori), Hemmung der Mediatorfreisetzung aus Mastzellen (Glukokortikoide, Phototherapie, Ciclosporin A) und Inhibition der Mediatorwirkung am Zielorgan (H1-Antihistaminika, Leukotrienrezeptorantagonisten). Einzelne Medikamente weisen Effekte mehrerer dieser Ansätze auf, von vielen ist die Wirkung im Detail nicht bekannt, so von Omalizumab.
Bei bedrohlichen Angioödemen, Anaphylaxie: Notfallmedikamente mitführen
Neben der Vermeidung unspezifisch aktivierender Faktoren (Übersicht) sollten identifizierte, persistierende bakterielle (Helicobacter pylori-Infektion) oder parasitäre Infektionen behandelt werden, da dies zur kompletten Beschwerdefreiheit führen kann. Der Erfolg der Therapie sollte überprüft werden (Die Resistenzen von Helicobacter pylori sind bekannt). Das Ansprechen der Urtikaria stellt sich oft erst nach 8–12 Wochen Verzögerung ein. Bei Schilddrüsenautoantikörpern kann eine Therapie bei Schilddrüsenfunktionsstörung indiziert sein, hat aber keinen Effekt auf die Urtikaria. Bei Besserung unter pseudoallergenarmer Diät kann eine schrittweise Lockerung nach 3–6 Monaten versucht werden. Eine spezifische Therapie bei positivem autologem Serumtest und/oder Vorhandensein von Autoantikörpern gegen FcεRI steht bisher nicht zur Verfügung.
Eine topische Therapie ist wenig effektiv, wird aber von manchen Patienten gern zusätzlich zur systemischen Therapie eingesetzt. Geeignet sind juckreizlindernde und kühlende Externa, zum Beispiel polidocanolhaltige (3–5 %) Lotionen oder Cremes. Topische Antihistaminika werden aufgrund ihres Sensibilisierungspotenzials nicht empfohlen.
Die symptomatische Standardtherapie auf der ersten Stufe (s. Übersicht) besteht aufgrund der zentralen Bedeutung von Histamin aus nicht oder wenig sedierenden H1-Antihistaminika (in alphabetischer Reihenfolge: Azelastin, Bilastin, Cetirizin, Desloratadin, Ebastin, Fexofenadin, Levocetirizin, Loratadin, Mizolastin und Rupatadin) in Standarddosierung. Es gibt bisher bei chronischer Urtikaria kaum direkte Vergleichsstudien dieser H1-Antihistaminika untereinander. In den beiden Studien, in denen ein Vergleich von Desloratadin mit Levocetirizin möglich ist, hat Levocetirizin besser abgeschnitten.
Sie blockieren die Histaminwirkung am H1-Rezeptor und somit Juckreiz, Erythem und Quaddel/Ödem. Eine regelmäßige und gegebenenfalls über den Tag verteilte Einnahme ist effektiver als die Einnahme nach Bedarf. Ältere H1-Antihistaminika (zum Beispiel Hydroxyzin) sollten insbesondere aufgrund der meist erforderlichen Dosiserhöhung nur eingesetzt werden, wenn eine Sedierung ausdrücklich gewünscht wird. Ihre negativen Einflüsse auf die REM-Schlafphase, Lernen und geistige Leistungsfähigkeit sind zu berücksichtigen.
Empfohlene symptomatische Therapie der chronischen spontanen Urtikaria
Empfohlener Behandlungsalgorithmus nach Evidenz und Konsens (Zuberbier et al. 2014)
Dosiserhöhung des nicht sedierenden H1-Antihistaminikums bis zu 4-fach (off-label)
Nach 1–4 Wochen ohne Ansprechen → Stufe 3
Stufe 3 (zusätzlich zu Stufe 2):
Omalizumab oder Ciclosporin A (off-label) oder Montelukast (off-label)
Bemerkungen:
Omalizumab mit Zulassung für die Indikation seit 2014
Bei Exazerbationen sind kurzzeitig (maximal 10 Tage) systemische Glukokortikoide möglich
Alle 3–6 Monate sollte die Notwendigkeit der Therapie überprüft werden.
Zulassungsstatus Stand 2017
Zugelassene Therapie:
Tägliche Standarddosis von wenig sedierenden H1-Antihistaminika
Bei Nichtansprechen auf H1-Antihistaminika: Omalizumab (300 mg s.c. alle 4 Wochen)
Nicht zugelassene Therapieoptionen:
Dosiserhöhung nicht sedierendes H1-Antihistaminikum bis zu vierfach
Omalizumab in anderer Dosierung
Montelukast
Dapson
Ciclosporin A
(Hydroxy-)Chloroquin
Komplette Beschwerdefreiheit ist mit der Standarddosis der H1-Antihistaminika und auch mit der Dosiserhöhung bis zu vierfach (off-label) nur bei wenigen Betroffenen zu erzielen.
Kommt es innerhalb von 2 Wochen nicht zu einem Ansprechen auf die Standarddosis, wird auf der zweiten Stufe (s. Übersicht) eine bis zu 4-fache Dosiserhöhung (off-label use) unter Berücksichtigung potenzieller Nebenwirkungen empfohlen. Aufgrund des individuell unterschiedlichen Ansprechens ist auch ein Wechsel auf ein anderes H1-Antihistaminikum zu erwägen.
Bei weiterer Therapieresistenz innerhalb der nächsten 1–4 Wochen wird auf der dritten Stufe (s. Übersicht) als Add-on-Therapie zur 2. Stufe Omalizumab (zugelassen), Ciclosporin A (off-label, Dosis 2,5–5 mg/kg Körpergewicht pro Tag, Ansprechen innerhalb von 4–6 Wochen) oder Montelukast (off-label, Dosis 10 mg zur Nacht) empfohlen.
Das Risiko-Nutzen-Profil sollte weitere Alternativen im off-label use (Dapson, Chloroquin, H2-Antihistaminika) aufgrund des niedrigen Evidenzniveaus sorgfältig abgewogen werden.
Omalizumab ist in Deutschland seit 2014 zugelassen für die Indikation chronische spontane Urtikaria, die nicht auf Antihistaminika anspricht. Etwa die Hälfte der Patienten mit chronischer spontaner Urtikaria spricht bereits nach 2 Injektionen (mittlere Zeit bis zum Ansprechen 6 Wochen) an. Kasuistisch und in Fallserien wurden mit Omalizumab auch bei anderen therapierefraktären schweren Urtikariaformen sehr gute Erfolge beschrieben. Nach Absetzen kommt es aber meist genauso rasch zu einem Rezidiv, sodass es sich um eine symptomatische Therapie handelt. Der Wirkmechanismus von Omalizumab (Anti-IgE-Antikörper) ist bislang ungeklärt. Der rasche Erfolg spricht gegen eine Herunterregulation von hochaffinen IgE-Rezeptoren auf Mastzellen.
Für Ciclosporin A besteht Evidenz für Wirksamkeit und Sicherheit bei der Indikation H1-Antihistaminika-resistente chronische Urtikaria aus randomisierten kontrollierten Studien. H2-Antihistaminika wurden nur in Kombination mit sedierenden H1-Anthistaminika in Studien mit widersprüchlichen Ergebnissen untersucht. Dapson eignet sich möglicherweise eher bei ausgeprägtem entzündlichem Infiltrat mit Neutrophilen und/oder Eosinophilen (bei druckassoziierter chronischer spontaner Urtikaria oder verzögerter Druckurtikaria). Andere in kleineren Studien oder Einzelfällen erfolgreiche Therapien sind (Hydroxy)chloroquin, Sulfasalazin, Tacrolimus, Methotrexat, Mycophenolat-Mofetil, Cyclophosphamid, Phototherapie mit UVB.
Eher als erfolglos beschrieben und/oder mit zum Teil nicht unerheblichen Nebenwirkungen belastet sind Antidepressiva (Doxepin), Mastzellstabilisatoren (Oxatomid, Ketotifen), Kalziumkanalblocker (Nifedipin), Sympathomimetika (Terbutalin), Antikoagulanzien (Warfarin), Stanazolol.
Systemische Glukokortikoide sollten höchstens kurzfristig (maximal 10 Tage) bei akuter Exazerbation eingesetzt werden, die initiale empfohlene tägliche Dosis liegt bei 0,5–1 mg/kg Körpergewicht Prednisolonäquivalent.
Regelmäßig sollte alle 3–6 Monate überprüft werden, ob eine Dosisreduktion oder ein Absetzen der Medikation bei eventuell eingetretener Spontanremission möglich ist.
Chronische spontane Urtikaria im Kindesalter
Die chronische spontane Urtikaria im Kindesalter ist seltener als bei Erwachsenen. Exakte epidemiologische Daten fehlen. Das diagnostische Vorgehen sowie die Therapie der chronischen spontanen Urtikaria im Kindesalter unterscheiden sich nicht vom Vorgehen bei Erwachsenen. Die Triggerfaktoren sind vergleichbar, wobei bevorzugt persistierende Streptokokkeninfekte vorkommen. Wie bei Erwachsenen findet sich bei einem Drittel ein positiver autologer Serumtest. Auch bei Kindern wird bei fehlendem Ansprechen auf die Standarddosis eine gewichtsadaptierte Dosiserhöhung moderner H1-Antihistaminika empfohlen. Omalizumab ist in der Indikation chronische spontane Urtikaria bereits ab dem 12. Lebensjahr zugelassen. Alternativen wie Montelukast und Ciclosporin A sind grundsätzlich im Kindesalter – allerdings für andere Indikationen – zugelassen. Nur für Ciclosporin A gibt es bisher unkontrollierte Beobachtungsstudien bei chronischer Urtikaria im Kindesalter.
Chronische induzierbare Urtikariaformen werden reproduzierbar durch Stimuli induziert. Hierzu zählen physikalische Urtikariaformen mit Auslösung durch externe mechanische Stimulation, wie Druck, Kälte, Wärme und Sonderformen (Kontakturtikaria, cholinergische Urtikaria und aquagene Urtikaria). Die anstrengungsinduzierte Urtikaria/Anaphylaxie ist meist assoziiert mit einer IgE-vermittelten Allergie vom Soforttyp auf Nahrungsmittel (meist Weizen, seltener Schalentiere oder andere) und wird daher den Nahrungsmittelallergien beziehungsweise der Anaphylaxie und nicht mehr den chronisch induzierbaren Urtikariaformen zugeordnet.
Bei der chronischen induzierbaren Urtikaria (CINDU) bestehen die einzelnen Urticae für maximal 1–2 h, mit Ausnahme der verzögerten Druckurtikaria. Obwohl sie klinisch sehr eindrucksvoll erscheinen, konnten weder die Pathomechanismen der chronischen induzierbaren Urtikaria im Einzelnen geklärt werden noch gibt es adäquate Evidenz für therapeutische Strategien aus kontrollierten Studien.
Die meisten chronischen induzierbaren Urtikariaformen bestehen 3–5 Jahre oder länger.
Die Diagnose wird durch sorgfältige Anamnese, klinische Untersuchung und standardisierte physikalische Testungen gestellt. Autoreaktivität im Sinne eines positiven autologen Serumtests oder von Autoantikörpern gegen IgE beziehungsweise den hochaffinen IgE-Rezeptor wurde nicht beschrieben.
Dermographismus
Synonym
Dermatographismus
Nach leichter, linearer Streifung der Haut mit einem harten Gegenstand (Holzspatel, Stift) rötet sich das berührte Areal durch reflektorische Vasodilatation strichförmig innerhalb von 15–20 s: Roter Dermographismus (Dermographismus ruber). Bei Patienten mit atopischer Diathese oder atopischen Erkrankungen tritt dagegen durch Vasokonstriktion häufig ein weißer Dermographismus (Dermographismus albus) auf. Beim atopischen Ekzem gehört der weiße Dermographismus zu den diagnostischen Minor-Kriterien.
Urtikarieller Dermographismus
Bei Anwendung leichter Scherkräfte (Reiben, Scheuern oder Schreiben mit einem harten Gegenstand) auf der Haut unter Druckausübung kommt es innerhalb von 5 min im Kontaktareal und leicht darüber hinaus zu einer urtikariellen Reaktion ohne Juckreiz, die Minuten bis über 1 h bestehen bleiben kann. Dieser asymptomatische urtikarielle Dermographismus ist ohne Krankheitswert und kommt bei etwa 5 % der Bevölkerung vor. Der sehr seltene urtikarielle Spätdermographismus entwickelt sich erst nach 3–6 h und kann bis zu 24 h bestehen bleiben.
Die Urticaria factitia ist charakterisiert durch wellenartiges Anfluten von quälendem Juckreiz, vielfach morgens nach dem Aufstehen oder abends beim Zubettgehen. Durch Ausübung leichter Scherkräfte unter Druckeinwirkung wie Reiben, Scheuern oder auch Schreiben mit einem Stift auf der Haut oder Verwendung eines standardisierten Dermographometers, mit dessen Spitze ein Druck von 20–160 g/mm2anwendbar ist (HTZ Limited, Vulcan Way, New Addington, Croydon, Surrey, UK), entwickeln sich innerhalb weniger Minuten im Kontaktareal der Haut und darüber hinaus stark juckende, linear angeordnete, konfluierende Urticae. Das Reiben von Kleidung oder Schmuck oder Abtrocknen mit einem Handtuch kann bereits Symptome auslösen. Die Urticae sind in der Regel nicht rund, sondern entsprechend dem Stimulus meist strich- oder streifenförmig angeordnet (Schreiben auf der Haut ist möglich) (Abb. 5). Da durch Reiben ausgelöste Quaddeln erneut Juckreiz verursachen, wird ein Circulus vitiosus ausgelöst. Ähnlich wie ein urtikarieller Spätdermographismus kann auch eine verzögert eintretende und lang anhaltende Urticaria factitia tarda vorkommen.
Abb. 5
Urtikarieller Dermografismus bei Urticaria factitia
×
Die Urticaria factitia ist der häufigste physikalische Urtikariatyp bei Erwachsenen und Kindern und dauert im Mittel 6,5 Jahre an. Häufig findet sich eine chronische spontane Urtikaria oder eine andere physikalische Urtikaria in Kombination.
Diagnostisches Vorgehen
Die Diagnose ist leicht zu stellen. Wenn die Betroffenen nicht bereits bei der Vorstellung die von ihnen selbst mechanisch induzierten strichförmigen Quaddeln aufweisen, ist die Auslösung mittels Überprüfung des Dermographismus einfach. Meist findet sich kein triggernder Faktor, in Einzelfällen kann aber eine Antibiotikatherapie (Penicillin), eine Skabies oder eine bakterielle Infektion auslösend sein.
Therapie
Die symptomatische Therapie besteht in erster Linie aus regelmäßig und meist über längere Zeit verabreichten modernen H1-Antihistaminika, gegebenenfalls mit Dosiserhöhung (off-label, bis zu 4-fach). Randomisierte plazebokontrollierte Therapiestudien liegen kaum vor. Die meisten Patienten sind mit H1-Antihistaminika in erhöhter Dosierung ausreichend behandelbar. Zur lokalen Juckreizbekämpfung eignen sich Zinkschüttelmixtur oder Cremes mit Zusatz von anästhesierendem Polidocanol (bis 5 %) oder kühlendem Menthol. Bei Therapieresistenz sind wie bei chronischer spontaner Urtikaria Versuche mit zusätzlich Omalizumab (off-label), Montelukast (off-label), oder Ciclosporin A (off-label) möglich. Auch eine Phototherapie (UVB 311 nm) wurde in einer Fallserie erfolgreich beschrieben.
Kälteurtikaria
Synonyme
Urticaria e frigore, Kältekontakturtikaria, Kältereflexurtikaria
Ätiopathogenese
Auch bei Kälteurtikaria gilt Histamin als zentraler Mediator. Mediatoren von Neutrophilen, Eosinophilen und Thrombozyten sind möglicherweise beteiligt. Die genaue Ätiopathogenese ist nicht geklärt. Unterschieden werden primäre, erworbene Kälteurtikaria (diskutiert wird eine allergische Typ-I-Reaktion) und sekundäre Kälteurtikaria mit Nachweis kältesensitiver Serumproteine (Kryoglobuline, Kälteagglutinine, Kryofibrinogen) bei etwa 2 % der Betroffenen, möglich im Rahmen eines malignen Lymphoms oder einer Leukämie oder bei Infektionskrankheit (Borreliose, HIV-Infektion/AIDS, infektiöse Mononukleose). Einige Patienten berichten auch eine Assoziation zur Hymenopterengiftallergie oder spezifischen Immuntherapie mit Insektengiften.
Klinik
Die erworbene Kälteurtikaria gehört zu den häufigen Formen der physikalischen Urtikaria. Sie tritt bevorzugt im jungen Erwachsenenalter, aber auch im Kindesalter, innerhalb von Minuten nach Kontakt zu kalten Gegenständen oder Wasser, aber auch kalter Luft, seltener auch kalten Speisen oder Getränken auf (Abb. 6). Bei Exposition großer Körperareale können Allgemeinsymptome (Abgeschlagenheit, Kopfschmerzen, Luftnot, Tachykardie) auftreten. Lebensbedrohliche Reaktionen bis hin zum Schock sind durch ausgedehnte kälteinduzierte Mediatorfreisetzung möglich (nach Sprung ins kalte Wasser). Werden Symptome durch kalte Speisen oder Getränke beschrieben, ist dies ein Warnhinweis für das Auftreten systemischer Reaktionen.
Abb. 6
Kälteurtikaria (nach 10-minütigem Armbad bei 10 °C)
×
Bei manchen Patienten entwickelt sich die Reaktion erst dann, wenn sie nach dem Aufenthalt in der Kälte in einen warmen Raum kommen. Andere geben an, dass bevorzugt kalter Wind zur Auslösung führt oder ein Temperaturabfall an der Haut (Steigen aus dem Meer, Verdunstungskälte beim Schwitzen) bedeutsamer ist als die absolute Temperatur.
Seltener sind entfernte Reaktionen nach örtlicher oder innerlicher (durch kalte Infusionslösungen) Kälteeinwirkung (Kältereflexurtikaria) zu beobachten. Die Kombination mit cholinergischer Urtikaria oder chronischer spontaner Urtikaria ist möglich.
Die mittlere Dauer der Kälteurtikaria liegt bei 5–10 Jahren.
Diagnostisches Vorgehen
Eine standardisierte Kältetestung wird durchgeführt, idealerweise mit Bestimmung der auslösenden Temperaturschwelle. Dies kann mittels serieller 10-minütiger kalter Armbäder mit definierten Temperaturen (mit Absinken bis auf 8–10 °C) oder einzeitig mit 5-minütiger Applikation von Temperaturen von 4–28 °C durch thermoelektrische Peltierelemente (mittels TempTest, Emo Systems GmbH, Berlin) erfolgen. Bei Provokation mit Eiswasser (0 °C), zerstoßenem Eis oder Eiswürfeln sind Kälteschäden unbedingt zu vermeiden (durch kontrollierte, vorsichtige und kurzzeitige Provokation für Sekunden bis wenige Minuten mit Gefäß oder in Plastiktüte).
Bei starken urtikariellen Reaktionen kann insbesondere bei seitlichem Druck ein Orangenhautphänomen auslösbar sein, verursacht durch Einziehung der Follikelmündungen infolge des Serumaustritts (Abb. 7).
Abb. 7
Orangenhautphänomen bei Kälteurtikaria. (Nach eisgefülltem Zylinder)
Besonders bei negativen Kälteprovokationstests müssen seltene Differenzialdiagnosen wie hereditäre autosomal-dominante familiäre Kälteurtikaria und familiäre Kälte-autoinflammatorische Syndrome (Muckle-Wells-Syndrom) ausgeschlossen werden.
Therapie
H1-Antihistaminika der neueren Generation stellen die Therapie der ersten Wahl dar, obwohl sie auch in erhöhter Dosis (off-label, bis zu 4-fach) die Symptome zwar besser als mit der Standarddosis, aber doch nicht immer komplett bessern können. Ob die prophylaktische H1-Antihistaminikagabe potenziell lebensbedrohliche systemische Symptome unterdrücken kann, wurde bisher nicht untersucht. Deshalb sollten Patienten mit ausgeprägter Kälteurtikaria eindringlich hinsichtlich Vermeidens der Auslöser beraten werden und ein Notfallset einschließlich Epinephrin-Autoinjektor erhalten.
Eine Toleranzinduktion durch steigende Kälteexposition (mehrfaches tägliches Duschen) kann Erfolg zeigen, ist aber nicht ungefährlich und meist nicht dauerhaft praktikabel.
Eine hochdosierte und längerfristige (3 Wochen) antibiotische Therapie mit Penicillin parenteral (1 Mega Benzylpenicillin i.m. oder 3-mal 5–10 Mega Penicillin G i.v.) kann bei 20–50 % der Patienten zur kompletten oder partiellen Remission führen. Erfolge wurden auch bei oraler Gabe von Penicillin sowie Tetrazyklinen (Doxycyclin) beschrieben. Der Wirkmechanismus ist unbekannt. Die Evidenz für Cyproheptadin, Ketotifen oder Montelukast ist niedrig. Zahlreiche positive Einzelfallberichte zeigten Erfolg unter Therapie mit Omalizumab (Anti-IgE-Antikörper).
Wärmeurtikaria
Synonyme
Urticaria e calore, Wärmekontakturtikaria
Eine Wärmeurtikaria ist äußerst selten und tritt wenige Minuten nach direktem Kontakt zu warmem Wasser, warmen Gegenständen oder warmer Luft (Auslösetemperaturen zwischen 38 °C und 50 °C) typischerweise mit kleinen und flüchtigen Urticae auf. Typische Auslöser sind das Anfassen von heißen Gegenständen, heißes Abwaschen, sehr heiße Bäder, Speisen, Sonnenbäder oder Föhnen.
Wie bei Kälteurtikaria sollte idealerweise durch standardisierte physikalische Wärmetestung die Reaktion ausgelöst und die Temperaturschwelle bestimmt werden. Hierfür geeignet sind 10-minütige warme Armbäder (38–42 °C), mit entsprechend temperiertem Wasser gefüllte Testzylinder auf der Haut des volaren Unterarms appliziert für 5–10 min oder das Gerät TempTest (s. Kälteurtikaria).
Therapie
Eine evidenzbasierte Therapieempfehlung gibt es nicht. Toleranzinduktion durch warme Bäder, H1-Antihistaminika, (Hydroxy-)Chloroquin oder Omalizumab wurden als erfolgreich beschrieben.
Verzögerte Druckurtikaria
Synonym
Delayed pressure urticaria
Klinik
Bei verzögerter Druckurtikaria
treten meist 4–8 h verzögert nach vertikalem Druck, Stoß oder Schlag an den Stellen der Reizeinwirkung eher schmerzhafte als juckende, tief liegende Schwellungen auf, die für bis zu 2 Tage bestehen können. Aufgrund des ausgeprägten Ödems (Urticaria profunda) kann insbesondere bei seitlichem Druck ein Orangenhautphänomen sichtbar sein, verursacht durch Einziehung der Follikelmündungen infolge des Serumaustritts (Abb. 7).
Typische Lokalisationen sind Handinnenflächen (nach längerem Fahrradfahren, Autofahren) und Fußsohlen (nach längerem Laufen, Stehen auf Leiter), Hüften, Schultern (Tragen von Taschen), Rücken und Haut unter BH-Trägern und Gürteln. Aufgrund des zeitlich verzögerten Auftretens nach Druckeinwirkung ist für die Betroffenen der Zusammenhang nicht immer erkennbar. Begleitend sind grippeähnliche Allgemeinsymptome wie Abgeschlagenheit, Myalgien, Arthralgien und Leukozytose nicht selten. Männer mittleren Alters sind häufiger und zum Teil bis zur Arbeitsunfähigkeit betroffen. Eine Druckurtikaria im Kindesalter ist eine absolute Rarität.
Die Dauer der Druckurtikaria beträgt durchschnittlich 6–9 Jahre. Kombinationen mit chronischer spontaner Urtikaria oder der physikalischen Urticaria factitia sind nicht selten.
Differenzialdiagnose
Differenzialdiagnostisch abzugrenzen ist eine druckaggravierte chronische spontane Urtikaria, bei der Urticae nicht nur spontan, sondern druckassoziiert (bevorzugt in druckbelasteten Arealen, Gürtelbereich) auftreten. Die Urticae treten dabei häufig nur nach 30 min im Drucktest auf, aber nicht verzögert nach mehreren Stunden.
Diagnostisches Vorgehen
Ein Drucktest ist auf verschiedene Arten möglich. Gut standardisiert ist die Applikation einer Gewichtsbelastung mit 0,5–1,5 kg/cm2 Haut durch entsprechende Zylinder für je 10 min in unterschiedlichen Arealen (Rücken, ventraler und dorsaler Oberschenkel). Die Ablesung erfolgt nach 30 min, 3 h, 6 h, eventuell 8 h und nochmals nach 24 h. Ungenauer ist die Einwirkung eines Gewichts von 3–10 kg auf einem Oberschenkel oder über einen Gurt auf die Schulter. Die Diagnose wird gestellt, sobald in einem oder mehreren Testarealen Schwellungen mit einer Verzögerung von 3–24 h auftreten.
Histopathologie
Bei verzögerter Druckurtikaria kann eine Biopsie aus einer induzierten Urtica sinnvoll sein. Das Infiltrat ist ausgeprägter als bei anderen Urtikariaformen, eine Abgrenzung zur Urtikariavaskulitis ist histopathologisch möglich. Frühe Läsionen (<5 h) zeigen vermehrt Neutrophile und Eosinophile, spätere Läsionen (>12 h) eher Lymphozyten und Eosinophile. Die tiefer liegenden Schwellungen gelten auch als histaminvermittelt, wobei die Expression von Adhäsionsmolekülen auf Endothelzellen und das neutrophilen- sowie eosinophilenreiche Infiltrat auf eine Rolle von Zytokinen hinweisen.
Therapie
Soweit möglich sollte vertikale Druckeinwirkung vermieden werden (durch Abpolsterung, Vergrößerung der Einwirkfläche). Dies kann in Einzelfällen auch die Aufgabe einer beruflichen Tätigkeit bedeuten.
H1-Antihistaminika, selbst in erhöhter Dosis, sind bei verzögerter Druckurtikaria oft wirkungslos, stellen aber mangels evidenzbasierter Alternativen die Standardtherapie dar. Einige Patienten profitieren von der zusätzlichen Gabe mittelhoch bis niedrig dosierter Glukokortikoide (40–20 mg Prednisolonäquivalent oder weniger), diese sollten längerfristig aber nur in Dosierungen unterhalb der Cushing-Schwelle gegeben werden. Dapson (50–150 mg täglich, 6 Tage pro Woche) wurde in Fallserien als erfolgreich beschrieben. Weitere Optionen sind Methotrexat (15 mg/Woche), Montelukast (10 mg/Tag), Ketotifen plus Nimesulid, Sulfasalazin (bis 3 g/Tag) oder bei begrenzter Lokalisation gegebenenfalls topisches Clobetasolpropionat 0,5 %. Auch Omalizumab wurde in Einzelfällen als erfolgreich beschrieben.
Solare Urtikaria
Synonym
Lichturtikaria
Ätiopathogenese und Klinik
Die solare Urtikaria macht etwa 4 % aller photosensitiven Dermatosen (Kap. Photodermatosen) aus und betrifft vorwiegend Frauen im 3. bis 4. Lebensjahrzehnt. Auslöser von Quaddeln sind ultraviolette Strahlen oder/und sichtbares Licht. Bedeckte Körperareale sind empfindlicher als Hände und Füße. Im Sommer können längerwellige UV-Strahlung oder sichtbares Licht auch durch Kleidung dringen und zu Hautveränderungen in bedeckten Arealen führen. Allgemeinsymptome wie Kopfschmerzen, Übelkeit, Luftnot, Abgeschlagenheit und sogar Bewusstlosigkeit sind möglich, wenn große Areale betroffen sind. Die meisten Patienten haben ganzjährig Beschwerden, andere nur von Frühling bis Herbst.
Histaminausschüttung aus Mastzellen wird als ursächlich angesehen, möglicherweise sind auch Eosinophile beteiligt. Je nach Aktionsspektrum wurden unterschiedliche Photoallergene mit Molekulargewichten von 25–1000 kD beschrieben.
Diagnostisches Vorgehen
Die standardisierte Provokationstestung mit Bestimmung der minimalen urtikariellen Dosis (MUD) sollte spezifische Wellenlängen eines Monochromators und eines Projektors (sichtbares Licht) für 10 min beinhalten. Die juckenden oder brennenden Quaddeln treten scharf abgegrenzt innerhalb von 5–10 min im belichteten Areal auf und verschwinden meist innerhalb von 15 min bis 3 h. Differenzialdiagnostisch sind Lupus erythematodes, erythropoietische Protoporphyrie und die viel häufigere polymorphe Lichtdermatose zu erwägen.
Therapie
An erster Stelle steht das Vermeiden des jeweiligen Aktionsspektrums, bei sichtbarem Licht allerdings kaum möglich. Nach 5 Jahren zeigten 12–58 % eine komplette Remission. H1-Antihistaminika stellen die Therapie der Wahl dar, sind bei einem Drittel der Betroffenen sehr erfolgreich, bei einem Drittel aber wirkungslos. Ein Photohardening kann erfolgreich sein, weitere Möglichkeiten sind Plasmapherese, Cyclosporin A, Photopherese, Plasmaaustausch, intravenöse Immunglobuline oder (Hydroxy-)Chloroquin. Auch Omalizumab wurde in therapierefraktären Fällen als erfolgreich beschrieben.
Als Rarität führen Vibrationskräfte
(Presslufthammer, Radfahren über Kopfsteinpflaster, Vibratoren, Massagegeräte, Blasinstrumente) zu Urtikaria oder Angioödemen (Vibrationsangioödem). Eine Provokation ist mithilfe eines laborüblichen Vorstex-Mischers möglich, der für 15 min am Unterarm appliziert wird. Therapeutisch sollten entsprechende Vibrationskräfte gemieden werden.
Nach der Erstbeschreibung einer hereditären Vibrationsurtikaria vor 40 Jahren wurde kürzlich eine zuvor unbekannte Missense-Substitution (p. C492Y) im ADGRE2-Gen (auch bekannt als EMR2-Gen) bei autosomal-dominanter Vibrationsurtikaria identifiziert (Boyden et al. 2016).
Bei der häufigen Kontakturtikaria
kommt es immunologisch (IgE-vermittelt) oder nichtimmunologisch (IgE-unabhängig) vermittelt innerhalb von wenigen Minuten nach Hautkontakt zu einer urtikariogenen Substanz zu Urticae im betroffenen Areal. Sie kann auch als Sonderform einer allergischen Kontaktdermatitis mit Sofortreaktion betrachtet werden. Aufgrund der Beschränkung auf den Ort der Einwirkung ist die Kontakturtikaria oft asymmetrisch lokalisiert und zeigt Streifen oder Abrinnspuren.
Eine Generalisation, Bronchoobstruktion oder Anaphylaxie ist selten, je nach Sensibilisierungsgrad, Antigenangebot und Expositionsweg aber möglich.
sehr selten auch humane Allergene (Seminalplasma).
Bei der allergischen Kontakturtikaria besteht eine durch vorherigen Kontakt ausgelöste IgE-abhängige Sensibilisierung. Eine Sonderform ist das orale Allergie-Syndrom bei dem es bei Atopikern nach Kontakt und Verzehr bestimmter pollenassoziierter Nahrungsmittel (Stein-/Kernobst, Gemüse) zu perioralen Rötungen und Schwellungen kommt.
Häufigste Ursache einer nichtallergischen Kontakturtikaria ist direkte Histaminliberation oder Freisetzung vasoaktiver Substanzen (biogene Amine, Leukotriene, organische Säuren und Toxine) mit direkter Wirkung auf Gefäße, glatte Muskulatur und Nerven durch Hautkontakt. Klassisches Beispiel ist die Berührung von Brennnesseln oder Wolfsmilchgewächsen. Andere Substanzen sind Irritanzien wie Perubalsam, Benzoesäure oder Zimtaldehyd in Kosmetika, aber auch Stoffe von Tieren (Raupen, Wespen, Bienen, Quallen, Ameisen) und Pflanzen oder Nahrungsmitteln wie Erdbeeren. Eine spezifische Sensibilisierung liegt nicht vor, sodass je nach Stärke des Auslösers und individueller Empfindlichkeit alle Exponierten Symptome zeigen.
Für zahlreiche Substanzen lässt sich der Auslösemechanismus nicht eindeutig festlegen, da Merkmale der allergischen wie nichtallergischen Kontakturtikaria vorliegen (zum Beispiel Ammoniumpersulfat, Perubalsam).
Diagnostisches Vorgehen
Bei Verdacht auf allergische Kontakturtikaria werden Pricktests und/oder – falls erhältlich – spezifische IgE-Antikörper im Serum untersucht, weiterhin offene oder geschlossene Epikutantests auf intakter oder vorgeschädigter (Ekzem-)Haut oder bei bislang fehlendem Sensibilisierungsnachweis gegebenenfalls Expositionstests analog normalem Kontakt (Tragen von Latexhandschuhen). Die Ablesung der Tests sollte nach 20, 40 und 60 min, gegebenenfalls auch 24 h erfolgen. Aus einer Kontakturtikaria kann sich bei wiederholter Exposition gerade bei Beschäftigten in der Nahrungsmittelindustrie aus der passageren Sofortreaktion eine prognostisch eher ungünstig verlaufende Proteinkontaktdermatitis (ekzemartiges Krankheitsbild, insbesondere der Hände) entwickeln. Die Proteinkontaktdermatitis ist anders als das typische allergische Kontaktekzem an das Vorhandensein spezifischer IgE-Antikörper gebunden. Deshalb ist eine frühzeitige Identifikation des Auslösers wichtig.
Therapie
Beste therapeutische Maßnahme ist Karenz. Bei allergischer Kontakturtikaria können H1-Antihistaminika wirksam sein, ebenso theoretisch eine Hyposensibilisierungsbehandlung. Letztere wird aufgrund des Aufwandes nicht routinemäßig angeboten und ist nicht immer unbedenklich (zum Beispiel potenzielle Infektiosität von Seminalplasma).
Cholinergische Urtikaria
Synonym
Schwitzurtikaria (veraltet: cholinerge Urtikaria)
Ätiopathogenese und Klinik
Die cholinergische Urtikaria betrifft aus ungeklärten Gründen geschlechtsunabhängig vorwiegend Jugendliche oder junge Erwachsene mit einer Prävalenz von 10 %. Sie wird ausgelöst durch eine Erhöhung der Körperkerntemperatur. Nach körperlicher Anstrengung, Fieber, passiver Überwärmung (heißes Bad), stark gewürzten Speisen und alkoholischen Getränken oder emotionalem Stress treten typischerweise flüchtige, für wenige Minuten bis 1 h bestehende, stark juckende 2–3 mm große kalottenförmige Urticae mit erythematösem Hof disseminiert am oberen Rumpf auf (Abb. 8). Allgemeinsymptome wie Übelkeit, Bauchkrämpfe, Diarrhoe, Kopfschmerzen, Schwindel und Bewusstlosigkeit können vorkommen. Parallel kann eine Kälteurtikaria bestehen.
Abb. 8
Cholinergische Urtikaria (nach körperlicher Anstrengung auf dem Ergometer)
×
Die cholinergische Urtikaria gilt ebenfalls als histaminvermittelt, wobei die Mechanismen der Mastzellaktivierung nicht bekannt sind. Die Beteiligung von Acetylcholin aus lokalen sympathischen Nervenendigungen oder cholinergischen Rezeptoren ist unklar. Beschrieben wurde, dass die intrakutane Injektion von Carbachol bei einigen Betroffenen Urticae auslöst. Bisher nicht weiter untersucht wurde ein Bericht einer Typ-I-Sensibilisierung auf Schweißantigene.
Diagnostisches Vorgehen
Die Provokation erfolgt unter Beobachtung in Notfallbereitschaft mittels körperlicher Belastung, auf einem Fahrradergometer mit Belastung bis zum Schwitzen oder gegebenenfalls durch ein heißes Teilkörperbad (40–42 °C für 10 min).
Treten Quaddeln nur im Bad auf, sind eine aquagene Urtikaria oder eine Wärmeurtikaria zu erwägen. Fällt dagegen nur der Belastungstest positiv aus, muss eine Anstrengungsurtikaria ausgeschlossen werden.
Therapie
Therapeutisch werden moderne H1-Antihistaminika (gegebenenfalls off-label in erhöhter Dosierung) regelmäßig oder 30–60 min vor typischen Situationen prophylaktisch eingesetzt. Nicht selten werden Symptome hierdurch nur teilweise unterdrückt. Eine Toleranzinduktion hinsichtlich körperlicher Anstrengung ist nur schwer zu erzielen. Optionale Medikamente mit niedrigem Evidenzgrad sind Omalizumab, Ketotifen, Danazol, H2-Antihistaminika, Montelukast, Doxepin, β-Blocker oder Prednisolon.
Die durchschnittliche Dauer der cholinergischen Urtikaria beträgt 7,5 Jahre. Verläufe über 30 Jahre wurden beschrieben.
Anstrengungsinduzierte Urtikaria
Synonym
Exercise-induced urticaria/anaphylaxis (EIA)
Ätiopathogenese und Klinik
Die anstrengungsinduzierte Urtikaria/Anaphylaxie (seltener auch Angioödem ohne Urticae) tritt nur nach körperlicher Anstrengung auf, nicht aber nach Erhöhung der Körpertemperatur durch andere Ursachen wie psychische Anstrengung oder passive Erwärmung durch ein Bad. Im Vergleich zur cholinergischen Urtikaria sind die Urticae größer und Allgemeinsymptome bis hin zum anaphylaktischen Schock (anstrengungsinduzierte Anaphylaxie) sind häufig. Einige Reaktionen treten abhängig von einer Nahrungsaufnahme gleich welcher Art innerhalb von 4–6 h zuvor (nahrungsmittel- und anstrengungsinduziert) auf, manche nur nach Genuss von Nahrungsmitteln, gegenüber denen eine IgE-vermittelte Sensibilisierung besteht (zum Beispiel Weizen, Schalentiere). Gegebenenfalls ist die Triggerung durch zusätzliche vorherige Einnahme von Acetylsalicylsäure erforderlich. Als Laborindikator für die weizenabhängige anstrengungsinduzierte Anaphylaxie hat sich spezifisches IgE auf Omega-5-Gliadin (rTri a19) herausgestellt.
Therapie
Nahrungskarenz 4–6 h vor körperlicher Belastung, gegebenenfalls nur von bestimmten Nahrungsmitteln (Weizen), kann zur Beschwerdefreiheit führen. Betroffene sollten Notfallmedikamente, einschließlich Epinephrin-Autoinjektor, mit sich führen. Die nahrungsmittelabhängige, anstrengungsinduzierte Urtikaria/Anaphylaxie wird seit einigen Jahren nicht mehr der chronischen induzierbaren Urtikaria zugeordnet, sondern den Nahrungsmittelallergien oder der Anaphylaxie.
Adrenergische Urtikaria (Shelley und Shelley 1985)
Synonym
Veraltet: Adrenerge Urtikaria
Aufgrund von extrem selten beschriebenen Fällen ist die Entität der adrenergischen Urtikaria umstritten. Nach Episoden von starkem emotionalem Stress soll es zu starkem Juckreiz und der Eruption von makulösen und urtikariellen 1–4 mm großen Effloreszenzen kommen, die einen typischen weißen Halo (3–5 mm) aufweisen und sich hierdurch von einer cholinergischen Urtikaria (roter Halo) unterscheiden. Die Ätiopathogenese ist nicht genau bekannt. Die intradermale Testung mit Adrenalin (10 ng in 0,02 ml physiologischer Kochsalzlösung) oder Noradrenalin soll typische Quaddeln mit Juckreiz provozieren. Eine Auslösung durch ein heißes Bad ist nicht möglich.
Therapeutisch erfolgreich beschrieben wurden β-Blocker wie Propanolol (2-mal 25 mg tgl.).
Extrem selten führt Wasserkontakt jeglicher Temperatur vermutlich durch Freisetzung eines wasserlöslichen Allergens aus dem Stratum corneum, das ins Korium diffundiert und dort Mastzellen aktiviert, nach 2–30 min zu kleinen Quaddeln im Kontaktareal. Die Provokationstestung erfolgt durch Auflegen feuchter 37 °C warmer Kompressen für 20 min. Die Haut sollte möglichst bei 37 °C warm gehalten werden, um einen Temperaturabfall zu verhindern. Differenzialdiagnostisch ist ein aquagener Pruritus abzugrenzen, bei dem es bei Wasserkontakt zu Juckreiz, aber nicht zu Quaddeln kommt. Bei aquagenem Pruritus kann eine Polycythaemia vera zugrunde liegen.
Therapie
Die prophylaktische Gabe von H1-Antihistaminika ist häufig ausreichend wirksam. Möglich ist auch das Einfetten der Haut vor Wasserkontakt oder bei starkem Juckreiz der Versuch mit topischen Capsaicin-Cremes. In therapierefraktären Fällen kann eine PUVA-Behandlung versucht werden.
Als Angioödeme werden 1–7 Tage andauernde, tiefer liegende Schwellungen (Ödeme) des Koriums, der Subkutis oder Submukosa bezeichnet, die in unregelmäßigen Abständen rezidivieren können (Abb. 9 und 10).
Abb. 9
a Angioödem der Oberlippe und linken Gesichtshälfte. b Quaddeln und Angioödem bei akuter Urtikaria
Abb. 10
Angioödem der Uvula und des linken oberen Gaumens nach oraler Provokationstestung mit Metamizol
×
×
Analog zum Urtikariaaktivitäts-Score (UAS) wurde in den vergangenen Jahren ein Angioödemaktivitäts-Score (AAS) entwickelt und validiert.
Die wesentlich häufigeren mastzellmediatorvermittelten (histaminvermittelten) Angioödeme werden von bradykininvermittelten Angioödemen unterschieden (Tab. 7). Weitere wichtige Unterscheidungskriterien in der Klassifikation von Angioödemen sind, ob sie erworben oder hereditär und mit oder ohne Mangel an C1-Inhibitor vorkommen.
Alle mit Schwellung (vor allem des Gesichts) einhergehenden Krankheitsbilder kommen differenzialdiagnostisch insbesondere in ihren Frühstadien infrage: Akute Kontaktdermatitis, akute Photodermatitis, Zoster, Erysipel, Cheilitis granulomatosa, Melkerson-Rosenthal-Syndrom, Dermatomyositis, Lymphabflussstörungen, obere Einflussstauung, V.-cava-superior-Syndrom, Blepharochalasis oder das seltene Ascher-Syndrom (Blepharochalasis, Doppellippe). Das episodische Angiödem mit Eosinophilie (Gleich-Syndrom (Gleich et al. 1984)) ist definiert durch Auftreten von Schüben mit Urtikaria, Fieber, Gewichtszunahme und Leukozytose (Eosinophilie) sowie IgM-Erhöhung. In Japan wurde auch ein nichtepisodisches (persistierendes) Angioödem mit Eosinophilie vorwiegend bei jungen Frauen an den Extremitäten und ohne IgM-Erhöhung beschrieben.
Mit Eosinophilie assoziierte Angioödeme sprechen meist auf systemische Glukokortikoide an.
Physikalische Urtikariaformen wie eine verzögerte Druckurtikaria, Kälteurtikaria oder ein vibratorisches Angioödem können durch entsprechende Provokationstestungen abgegrenzt werden.
Durch Mastzellmediatoren (histamin-)vermittelte Angioödeme ohne C1-INH-Mangel
Diese treten auf bei Urtikaria oder auch idiopathisch, allergisch oder pseudoallergisch.
Epidemiologie
Erworbene Angioödeme ohne C1-INH-Mangel sind häufig und können als Variante der Urtikaria angesehen werden. Exakte epidemiologische Daten liegen nicht vor. Männer und Frauen scheinen gleich häufig betroffen zu sein. Allergisch bedingte Angioödeme kommen häufiger bei Atopikern als bei Nicht-Atopikern vor.
Ätiopathogenese
Am häufigsten kommen Angioödeme ohne C1-INH-Mangel bei akuter oder chronischer spontaner Urtikaria (85 %) vor und sind dann meistens mit Quaddeln assoziiert. Mehr als 50 % der Patienten mit chronischer spontaner Urtikaria berichten über gelegentlich oder häufig auftretende Angioödeme. Diese können gleichzeitig oder im Wechsel mit der Urtikaria auftreten. Nur bei etwa 10–15 % kommt es isoliert zum Auftreten rezidivierender Angioödeme ohne Quaddeln. Die Pathogenese der Variabilität des klinischen Bildes ist unklar.
Weiterhin ist eine allergische (auf Nahrungsmittelallergene, Insektengifte, β-Laktam-Antibiotika) oder pseudoallergische Ursache (auf Acetylsalicylsäure oder andere nichtsteroidale Antiphlogistika) möglich. Dabei kommt es in der Regel zu zusätzlichen Symptomen wie Urtikaria, Bronchoobstruktion, Diarrhoe, Erbrechen, Kreislaufstörung bis hin zum anaphylaktischen beziehungsweise anaphylaktoiden Schock.
Alle diese Angioödeme gelten wie die Urtikaria als mastzellvermittelt, mit Histamin als Hauptmediator. Das Ansprechen auf Glukokortikoide und H1-Antihistaminika ist entsprechend gut.
Klinik
Das lokale Ödem ist durch eine in der Regel einseitige, unscharf begrenzte, meist blasse und eher schmerzhafte Schwellung charakterisiert.
Ohne C1-INH-Mangel sind Angioödeme in wechselnder Lokalisation zu finden, bevorzugt an der Haut sowie im Gesicht (Augenlider, Lippe, Wange) und Genitalbereich. Zunge, Glottis und Larynx sind außer bei schweren IgE-vermittelten allergischen Reaktionen eher selten betroffen. Die Schwellung erreicht ihr Maximum nach einigen Stunden und kann einen Tag oder länger anhalten.
Diagnostisches Vorgehen
Das diagnostische Vorgehen entspricht dem bei spontaner Urtikaria, je nachdem, ob es sich um ein einmaliges akutes Ereignis gehandelt hat (Abschn. 2.1, Akute spontane Urtikaria) oder um einen chronisch rezidivierenden Verlauf (Abschn. 2.1, Chronische spontane Urtikaria). Bei isoliertem Auftreten ohne Quaddeln sollte in jedem Fall mindestens die funktionelle Aktivität des C1-INH bestimmt werden, gegebenenfalls auch die C1-INH-Konzentration und die Komplementkomponente C4, um ein Angioödem mit C1-INH-Mangel (siehe dort) auszuschließen. Auf Einnahme von ACE-Hemmern und AT-II-Rezeptorblockern ist besonders zu achten (Abschn. 2.2).
Therapie
Sie entspricht der Therapie bei akuter beziehungsweise chronischer spontaner Urtikaria: Das Vermeiden beziehungsweise die Behandlung identifizierter Triggerfaktoren und die symptomatische Therapie. Bei akutem Auftreten müssen H1-Antihistaminika und Glukokortikoide gegebenenfalls intravenös verabreicht werden. Akute Angioödeme der Zunge und des Larynx können auch auf zusätzliche Inhalation mit Epinephrin (am besten über das Reservoir einer Sauerstoffmaske) ansprechen. Kontrollierte Therapiestudien zu histaminvermittelten, isoliert auftretenden rezidivierenden Angioödemen ohne Quaddeln liegen nicht vor. Die spontane Remissionsrate ist wahrscheinlich geringer als bei chronischer spontaner Urtikaria.
Bei häufigen Rezidiven wird die regelmäßige Gabe von H1-Antihistaminika, gegebenenfalls in erhöhter Dosierung (bis zu 4-fach) empfohlen. Die zusätzliche Gabe des Leukotrienrezeptorantagonisten Montelukast wird von einigen Autoren als nützlich erachtet. Erfolgreiche unkontrollierte Einzelfallberichte liegen auch für Omalizumab vor.
Da kein C1-INH-Mangel vorliegt, ist die Substitution nicht sinnvoll.
Liegen bei akuter, bedrohlicher Symptomatik keine Vorabinformationen hinsichtlich eines C1-INH-Mangels vor, ist aufgrund des viel häufigeren Vorkommens des histaminbedingten Angioödems zunächst ein Behandlungsversuch mit hochdosierten Glukokortikoiden und H1-Antihistaminika mit Nachbeobachtung des Patienten gerechtfertigt.
Erworbene bradykininvermittelte Angioödeme ohne C1-INH-Mangel
Diese sind pharmakologisch induziert durch die medikamentöse Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems (durch ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorblocker). Es gibt Hinweise, dass auch Dipeptidylpeptidase-IV-Inhibitoren (Saxagliptin) und Neprilysin-Inhibitoren (Sacubitril) Angioödeme auslösen.
Epidemiologie
Pharmakologisch bedingte Angioödeme kommen bei 0,1–2,2 % der mit ACE-Hemmern behandelten vor. Besonders häufig betroffen sind Schwarze. Möglicherweise sind Frauen häufiger betroffen als Männer.
Das erstmalige Auftreten ist auch noch Monate bis mehrere Jahre nach Beginn der Medikamenteneinnahme möglich, sodass der ursächliche Bezug oft verspätet erkannt wird. Durch den hohen Verbrauch an ACE-Hemmern in Deutschland kommt diese Form des Angioödems nicht selten vor, vor allem bei älteren Patienten. Das Risiko, auch auf AT-II-Rezeptorblocker ein Angioödem zu entwickeln, liegt bei Patienten, die durch ACE-Hemmer induzierte Angioödeme haben, zwischen 2 % und 17 %.
Ätiopathogenese
Durch die medikamentöse Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems kommt es bei Prädisponierten (Ursache unklar) zu einem vermehrten Anfallen von Bradykinin, welches wie bei Angioödemen mit C1-INH-Mangel zu einer erhöhten Gefäßpermeabilität und somit zum Ödem führt.
Klinik
Bei pharmakologisch bedingten Angioödemen sind häufig Gesicht und Zunge betroffen. Durch Verschluss der oberen Atemwege können Todesfälle durch Erstickung vorkommen. Selten wurden auch durch ACE-Hemmer induzierte Ödeme des Magen-Darm-Trakts mit entsprechenden Schmerzen beschrieben.
Diagnostisches Vorgehen
Entscheidend sind die Medikamentenanamnese sowie der Verlauf nach Umsetzung beziehungsweise Absetzen von ACE-Hemmern oder AT-II-Rezeptorblockern.
Therapie
An erster Stelle steht das Vermeiden von ACE-Hemmern und AT-II-Rezeptorblockern (gegebenenfalls ist die Aushändigung eines Notfallausweises mit entsprechender Eintragung sinnvoll). Selbst nach Absetzen können noch monatelang Angioödeme auftreten.
Bei lebensbedrohlicher Situation mit hochgradiger Dyspnoe sind gegebenenfalls Sofortmaßnahmen zum Offenhalten der Atemwege erforderlich (Intubation, Koniotomie, Tracheotomie).
Bezüglich der Wirksamkeit von H1-Antihistaminika und Glukokortikoiden gibt es bei diesen bradykininvermittelten Angioödemen keine Studien, ihr Einsatz wird kontrovers diskutiert. Der Bradykinin-2-Rezeptorantagonist Icatibant (siehe Hereditäres Angioödem) zeigte sich in Fallberichten und einer kontrollierten Studie erfolgreich, ist aber für diese Indikation nicht zugelassen.
Hereditäre bradykininvermittelte Angioödeme mit C1-INH-Mangel (Donaldson und Evans 1963)
Definition
Es werden zwei Typen von hereditärem Angioödem (HAE) mit C1-INH-Mangel (HAE Typ I und HAE Typ II) von einem erworbenen C1-INH-Mangel abgegrenzt. Seit einigen Jahren ist ein weiteres hereditäres Angioödem mit Faktor-XII-Genmutation und meist normalem C1-INH bekannt, das bisher fast nur bei Frauen beschrieben wurde (HAE Typ III).
Bei HAE Typ I, II und III gilt vermehrtes Anfallen von Bradykinin als ursächlich.
Hereditäres angioneurotisches Ödem
, Hereditäres Angioödem, Typ I und II
OMIM 106100
AD
11q11-q13.1
C1INH
C1-Inhibitor
Epidemiologie
Die Prävalenz des hereditären Angioödems (HAE) mit C1-INH-Mangel liegt bei 1:50.000. In Deutschland sind etwa 1200 Betroffene beschrieben werden. Frauen und Männer sind, soweit bekannt, gleich häufig betroffen, bei Frauen ist die Erkrankung häufig stärker ausgeprägt.
Ätiopathogenese
Der C1-INH kontrolliert als multifunktionaler Serinproteaseinhibitor die spontane Autoaktivierung der ersten Komplementkomponente C1 und aktiviertes C1. C1-INH wird überwiegend in Hepatozyten gebildet, geringfügig auch in Monozyten, Fibroblasten und Nabelschnurendothelzellen.
Bei C1-INH-Mangel kommt es zur unkontrollierten Aktivierung der Anfangsphase des Komplementsystems mit permanenter Verminderung der Komplementkomponente C4 im Plasma. Ätiopathogenetisch entscheidender ist aber die fehlende inhibitorische Wirkung von C1-INH auf das Kallikrein-Kinin-System (Plasmakallikrein und Faktor XIIa). Durch die unkontrollierte Aktivierung des Kontaktsystems entsteht vermehrt Bradykinin, welches durch Erhöhung der Gefäßpermeabilität die Ödeme verursacht. Außerdem ist das Fibrinolysesystem durch Interaktion mit Kontakt- und Komplementsystem ebenfalls beeinträchtigt.
Das HAE mit C1-INH-Mangel wird autosomal-dominant vererbt, jeder Patient ist für den C1-INH-Defekt heterozygot. 85 % der Betroffenen besitzen ein normal exprimiertes C1-INH-Gen auf Chromosom 11 (q11.2-q13) und ein abnormales oder deletiertes Gen, das nicht exprimiert wird (HAE Typ I). Beim HAE Typ II (15 % der Patienten) liegen ein normal exprimiertes und ein durch Punktmutationen abnormales und exprimiertes Gen vor (Synthese eines dysfunktionellen C1-INH).
Zu beachten ist, dass 20 % der Patienten mit HAE Typ II durch Neumutationen entstehen (unauffällige Familienanamnese).
Auslöser von Ödemattacken sind Traumen, Infekte, psychischer Stress, Druck, Menstruation, Ovulation. Die Einnahme von ACE-Hemmern und AT-II-Rezeptorblockern, bei Frauen auch von Östrogenen (Kontrazeptiva, Hormonsubstitution), verstärkt die Attacken und ist daher kontraindiziert. Die meisten Attacken entstehen aber spontan ohne erkennbaren Auslöser.
Klinik
Beim HAE kommt es in der Regel beginnend bereits in der ersten oder zweiten Lebensdekade zu rezidivierenden Angioödemen in wechselnder und asymmetrischer Lokalisation. Patienten mit früherer Erstmanifestation scheinen schwerer betroffen zu sein als solche mit späterer Erstmanifestation. Die Frequenz der Angioödeme variiert von 12 oder weniger Attacken jährlich (70 %) bis zu mehr (30 %).
Betroffen sind häufig Extremitäten, Gesicht, Larynx, Schleimhaut des Mund- und Rachenraums, aber auch äußeres Genitale und Urogenitaltrakt. Weiterhin kommt es durch Ödeme im Gastrointestinaltrakt zu schmerzhaften Magen-Darm-Attacken (selten mit Kreislaufsymptomen, Erbrechen, Diarrhoe). In 25 % der Fälle können die Magen-Darm-Attacken, die häufig bereits in der frühen Kindheit beginnen, den Angioödemen der Haut vorangehen.
Todesfälle, insbesondere bei nicht diagnostizierten Patienten, kommen bei Zungen-, Glottis- und Larynxödemen vor. Frühsymptome sind Kloß- und Engegefühl, Schluckbeschwerden, Heiserkeit, beginnende Dyspnoe.
HAE entwickeln sich zeitlich etwas langsamer (über 12–36 h) als mastzellbedingte Angioödeme ohne C1-INH-Mangel, bestehen oft länger (mehrere Tage), und können Prodromi aufweisen wie Müdigkeit, Frösteln, Gelenkbeschwerden, Fieber oder ein gyriertes Erythem des Oberkörpers. Typische Quaddeln finden sich dagegen nicht.
Auslöser für Attacken sind lokale Traumen wie zahnärztliche Behandlungen, Tonsillektomie, hormonelle Umstellungen, psychischer Stress, gelegentlich Nahrungsmittel oder Medikamente.
Diagnostisches Vorgehen/Labor
Bei klinischem Verdacht auf C1-INH-Mangel sollten folgende Laborparameter untersucht werden:
Beim HAE-Typ I sind diese Werte im Plasma stets erniedrigt. Die C1-INH-Konzentration liegt im Intervall unter 50 % (beweisend), meist sogar unter 25 %, mit weiterem Abfall bei akuter Attacke. C4 ist infolge des Komplementverbrauchs fast immer vermindert.
Beim HAE-Typ II ist die Proteinkonzentration im Normbereich oder erhöht, während die Aktivität weniger als 30 % der Norm beträgt und C4 ebenfalls vermindert ist.
Der kritische Schwellenwert für die Auslösung der Symptomatik ist eine C1-INH-Aktivität von etwa 40 %.
Die Diagnose HAE mit C1-INH-Mangel ergibt sich aus dem typischen klinischen Bild und Verlauf, der positiven Familienanamnese sowie der verminderten C1-INH-Aktivität und (meist) verminderten C1-INH-Konzentration sowie vermindertem C4 im Plasma. Das gleichzeitige Vorliegen einer Urtikaria schließt ein hereditäres Angioödem nahezu aus.
Bei widersprüchlichen Laborergebnissen sollte die Indikationsstellung zu einer genetischen Untersuchung (Detektionsrate von 90–95 %) in einem HAE-Behandlungszentrum gestellt werden.
Untersuchungen der Blutsverwandten auf die drei Laborparameter sind empfehlenswert (Neumutationen sind möglich).
Cave: Da Infekte Attacken auslösen können – dies wurde auch für die Infektion mit Helicobacter pylori beschrieben – sollten sie diagnostiziert und adäquat behandelt werden.
Therapie
Da eine kurative Therapie des hereditären Angioödems nicht möglich ist, stehen symptomatische Behandlung und Prophylaxe im Vordergrund.
Bei HAE mit C1-INH-Mangel sowie HAE ohne C1-INH-Mangel sind H1-Antihistaminika, Glukokortikoide, Adrenalin und Epinephrinderivate unwirksam.
Geringfügige Schwellungen von Füßen und Händen sind meist nicht behandlungsbedürftig. Bei leichten Magen-Darm-Attacken können krampflösende Suppositorien (Butylscopolamin) ausreichen.
Gesichtsschwellungen sollten, da sich ein Larynxödem ergeben kann, behandelt werden, ebenso stark schmerzhafte abdominelle Attacken. Ein HAE des Pharynx oder Larnyx muss sofort notfallmäßig stationär behandelt werden. Bei vitaler Bedrohung sind Intubation oder gegebenenfalls Koniotomie erforderlich.
Die Therapie der Wahl ist die frühzeitige Behandlung der akuten Attacke mit einem intravenösen C1-INH-Konzentrat (aus Blutplasma aufgereinigt, pasteurisiert und lyophilisiert, seit 1979 in Deutschland für Erwachsene und Kinder zugelassen in einer Dosierung von 20 U/kg Körpergewicht; bei nicht lebensbedrohlichen Angioödemen können 500–1000 U ausreichen) oder mit Icatibant subkutan (30 mg Icatibant in 3 ml Lösung als Fertigspritze, maximal 3 Injektionen/24 h) subkutan.
Mit dem humanen C1-INH-Konzentrat besteht langjährige Erfahrung. Das Präparat zeigte sich auch bei HAE-Typ I in Schwangerschaft und Stillzeit sicher und wirksam. Meist beginnen sich innerhalb von 30–60 min die ersten Symptome zu bessern. Bei unter 1:1000 Anwendungen kommt es zu anaphylaktischen Reaktionen und/oder Temperaturanstieg. Theoretisch besteht ein infektiöses Restrisiko. Eine Hepatitis-B-Immunisierung wird empfohlen. Nach dem deutschen Transfusionsgesetz ist eine Chargendokumentationspflicht vorgeschrieben.
Im Oktober 2010 wurde zur Behandlung von akuten Angioödem-Anfällen bei erwachsenen HAE-Patienten mit C1-Esterase-Inhibitormangel ein rekombinantes humanes C1-INH-Präparat aus der Milch von transgenen Kaninchen zugelassen (Conestat alfa).
Weiterhin erhielt im Juni 2011 ein pasteurisiertes und nanofiltriertes, aus Blutplasma gewonnenes intravenös zu applizierendes C1-Inhibitor-Produkt für die Behandlung und die Prophylaxe von Angioödem-Attacken bei Erwachsenen und Jugendlichen mit hereditärem Angioödem (HAE) die europäische Zulassung.
Der selektive Bradykinin-B2-Rezeptorantagonist Icatibant antagonisiert die Wirkung von Bradykinin am Rezeptor und ist in der EU seit 2008 zur Therapie der akuten HAE-Attacke bei Erwachsenen zugelassen. Icatibant zeigte sich wirksamer als orale Tranexamsäure. Meist beginnen sich innerhalb von 30–60 min die ersten Symptome zu bessern. Kurzzeitige lokale Reaktionen an der Injektionsstelle sind sehr häufig. Bei 10 % der Behandelten wurde ein Reboundphänomen mit Wiederauftreten der Schwellung nach 6 oder mehr Stunden beobachtet.
Die Therapie mit frischem Gefrierplasma (FFP) wird aufgrund seines Gehalts an bradykininfördernden Proteinen des Kallikrein-Kinin-Systems und der fehlenden Virusinaktivierung in Deutschland nur im Notfall empfohlen, wenn C1-INH-Konzentrat oder Icatibant nicht erhältlich sein sollten.
Androgene sind zur Behandlung akuter Attacken nicht geeignet.
Prophylaxe
Die Einnahme von ACE-Hemmern und AT-II-Rezeptorblockern ist bei HAE kontraindiziert. Bei Frauen ist zusätzliche Östrogenzufuhr zu vermeiden. Im Juni 2011 wurde für die Prophylaxe von schweren und rezidivierenden Angioödem-Attacken bei Erwachsenen und Jugendlichen (vor Eingriffen und zur Routineprophylaxe), wenn diese Patienten eine oral verabreichte Prophylaxe nicht vertragen oder nicht ausreichend darauf ansprechen oder wenn Patienten mit einer wiederholten Akuttherapie nicht ausreichend behandelt werden können, ein intravenös zu applizierendes C1-Inhibitor-Produkt zugelassen.
Bewährt hat sich bei besonders häufig auftretenden Attacken (>12-mal jährlich) oder mehrfachen Larynxödemen die Langzeit-Prophylaxe mit attenuierten Androgenen (Danazol 50–400 mg/Tag, Stanozolol, Oxandrolon). Prophylaktisch wirksam sind nur 17-α-alkylierte Androgene, die vermutlich die Synthese von C1-INH in der Leber steigern. Die durchschnittliche jährliche Attackenfrequenz konnte beispielsweise mit Danazol von 33 vor Behandlung auf 5 nach Behandlung gesenkt werden. Bei Langzeitbehandlung sind allerdings unerwünschte Nebenwirkungen wie Gewichtszunahme, Menstruationsstörungen, Virilisierung, kardiovaskuläre Erkrankungen, Hepatotoxizität und hepatozelluläre Tumoren zu beachten. In der Praxis sollte eine Erhaltungsdosis von unter 200 mg Danazol täglich angestrebt werden. In Deutschland unterliegen Danazol, Stanozolol und Oxandrolon den Einschränkungen nach Paragraf 6a des Arzneimittelgesetzes und müssen importiert werden, wobei der Arzt ihren Einsatz rechtfertigen und den Patienten über Doping aufklären muss.
Idealerweise sollte die Behandlung mit attenuierten Androgenen in einem HAE-Behandlungszentrum eingeleitet werden.
Auch zwei antifibrinolytische Substanzen sind in der Langzeitprophylaxe wirksam, ε-Aminocapronsäure und die besser verträgliche Tranexamsäure. Sie hemmen die Plasminogen-Aktivierung und damit die Fibrinolyse, was zu einem verringerten Verbrauch von C1-INH führt. Tranexamsäure (initial 20–50 mg/kg Körpergewicht, Maximum 3 g bei Erwachsenen) wirkt allerdings deutlich schwächer als attenuierte Androgene.
Grundsätzlich eignet sich C1-INH-Konzentrat ebenfalls zur Langzeitprophylaxe (bis zu 2-mal wöchentlich 500–1000 E), sollte aber besonders schweren Krankheitsfällen vorbehalten bleiben.
Eine Kurzzeit-Prophylaxe kann vor bekannten Auslösern von Attacken wie operativen Eingriffen oder traumatischen zahnärztlichen Behandlungen erforderlich sein. Bei kleinen Eingriffen kann die Verfügbarkeit von C1-INH-Konzentrat oder Icatibant zur sofortigen Verwendung ausreichen. Auch eine orale Prophylaxe mit Danazol (5 Tage vor bis 2 Tage nach dem Eingriff mit 2,5–10 mg/kg KG täglich, nicht in den ersten beiden Trimestern der Schwangerschaft) oder Stanazolol (48 h vor und nach dem Eingriff mit 2–6 mg täglich) wird von manchen Autoren empfohlen.
Eine Stunde vor größeren Eingriffen (mit Intubation) oder zahnärztlichen Operationen müssen 1000 U C1-INH-Konzentrat infundiert werden. Sicherheitshalber sollten weitere Dosen zur Verfügung stehen.
Patienten mit HAE sollten mit einem Notfallausweis ausgestattet werden, der über die Therapie informiert. Die Familienangehörigen müssen gegebenenfalls untersucht und informiert werden. Günstig ist die Zusammenarbeit mit einem HAE-Behandlungszentrum. Betroffene sollten als Notfallmedikamente drei Ampullen des C1-INH-Konzentrats oder eine Fertigspritze Icatibant zuhause vorrätig halten und bei Reisen mit sich führen. Das nächstgelegene Krankenhaus sollte informiert sein und die Präparate vorrätig halten.
Die diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten bei HAE haben sich in den letzten Jahren wesentlich verbessert, dennoch kommen Todesfälle weiterhin vor.
Hereditäre bradykininvermittelte Angioödeme ohne C1-INH-Mangel
Hereditäres Angioödem, Typ III, ohne C1-INH-Mangel (Dewald und Bork 2006)
Synonym
Östrogenabhängiges hereditäres Angioödem
OMIM 610618
AD
5q33-qter
F12 (HAF)
Faktor XII (Hagemann-Faktor)
Epidemiologie
Das HAE-Typ III wird vererbt, weist aber keinen C1-INH-Mangel auf. Die Prävalenz ist unbekannt. Seit 2000 wurden nur wenige Familien beschrieben. Betroffen ist fast nur das weibliche Geschlecht.
Ätiopathogenese
Fast ausschließlich bei Frauen wurde erstmals 2000 ein hereditäres Angioödem (HAE-Typ III) mit normalem C1-INH beschrieben, bei dem verschiedene Mutationen im Faktor-XII-Gen (p.Thr309Lys, p.Thr309Arg, p.Thre328Lys) nachgewiesen werden konnten. Die FXII-Aktivität und -Konzentrationen sind anscheinend nicht verändert.
Zumindest bei einem Teil der Patientinnen spielen Östrogene (Kontrazeptiva, Schwangerschaft, Hormonsubstitutionstherapie) als Auslöser und Verstärker eine wesentliche Rolle.
Klinik
Das klinische Bild beim HAE-Typ III entspricht dem oben beschriebenen des HAE mit C1-INH-Mangel. Alle Attacken bisher untersuchter Frauen betrafen das Gesicht, andere Lokalisationen waren seltener. Als Auslöser wurden Trauma, physikalischer Druck und emotionaler Stress beschrieben sowie ein Beginn der Attacken nach oralen Kontrazeptiva, Schwangerschaft, Hormonersatztherapie, ACE-Hemmern oder AT-II-Rezeptorblockern.
Diagnostisches Vorgehen
Die Labordiagnostik entspricht dem Vorgehen bei HAE-Typ I und II (siehe oben). Die C1-INH-Aktivität ist nur bei wenigen Patienten vermindert und scheinbar im Intervall nicht unter 50 %, die C1-INH-Konzentration ist normal und C4 im Plasma nicht vermindert (Tab. 7).
Therapie
Bisher gibt es wenig Erfahrung mit dem HAE-Typ III. Eine Östrogenzufuhr ist unbedingt zu vermeiden.
In akuten Attacken hat sich C1-INH-Konzentrat wirksam gezeigt. Eine Langzeitprophylaxe mit Danazol scheint möglich. Als Besonderheit ist eine effektive Prophylaxe einiger Patientinnen mit Progesteron zu nennen.
Andere Formen Hereditärer Angioödeme ohne C1-INH-Mangel (Bork et al. 2000)
Nicht in allen Familien mit hereditärem Angioödem ohne C1-INH-Mangel (C1-INH-Aktivität und -Konzentration normal) konnte ein Faktor-XII-Gendefekt nachgewiesen werden (siehe HAE-Typ III). Der Defekt bei diesen Betroffenen ist bisher unbekannt.
Erworbene bradykininvermittelte Angioödeme mit C1-INH-Mangel (Caldwell et al. 1972; Alsenz et al. 1987)
Epidemiologie
Die Prävalenz des erworbenen Angioödems mit C1-INH-Mangel ist unbekannt. Betroffen ist bei Erstmanifestation eher das höhere Lebensalter.
Ätiopathogenese
Beim Angioödem mit erworbenem Mangel an C1-INH liegt ein erhöhter Katabolismus des C1-INH vor. Häufig liegen lymphoproliferative Erkrankungen, die die B-Lymphozyten betreffen, vor (Non-Hodgkin-Lymphome oder monoklonale Gammopathie, auch Lupus erythematodes) (erworben, Typ I). Durch die Produktion von Immunkomplexen kommt es zur Komplementaktivierung mit Verbrauch von C1q und erhöhter Fixierung des C1-INH.
Bei einem zweiten Typ kommt es zur Bildung von Autoantikörpern gegen C1-INH ohne zugrunde liegende Erkrankung (erworben, Typ II).
Klinik
Das klinische Bild beim erworbenem C1-INH-Mangel-Angioödemen entspricht dem des HAE mit C1-INH-Mangel.
Diagnostisches Vorgehen
Bei klinischem Verdacht auf erworbenen C1-INH-Mangel sollten zusätzlich zur C1-INH-Konzentration und Aktivität sowie C4 noch folgende Parameter untersucht werden:
C1q
CH50
C1-INH-Autoantikörper
C1q, C4 und die C1-INH-Aktivität sind bei erworbenem C1-INH-Mangel typischerweise vermindert, bei normaler oder leicht erhöhter C1-INH-Konzentration. Beim Typ II sind zusätzlich Autoantikörper gegen C1-INH nachweisbar.
Therapie
Die Behandlung der Grunderkrankung steht bei Typ I im Vordergrund.
Auch bei erworbenem C1-INH-Mangel sind H1-Antihistaminika, Glukokortikoide und Adrenalin unwirksam. Die Therapie unterscheidet sich nicht vom Vorgehen bei HAE mit C1-INH-Mangel. Icatibant zeigte sich ebenfalls wirksam, ist aber nicht für diese Indikation zugelassen. Auch die Langzeitprophylaxe mit Danazol oder ε-Aminocapronsäure wird als wirksam angegeben.
Beim autoimmunen Typ II kann eine immunsuppressive Therapie erforderlich sein.
Literatur
Beck LA, Bernstein JA, Maurer M (2017) A review of international recommendations for the riagnosis and management of chronic crticaria. Acta Derm Venereol 97:149–158. doi:10.2340/00015555-2496 [Epub vor Druck]CrossRefPubMed
Bork K (2016) A decade of change: recent developments in pharmacotherapy of hereditary angioedema (HAE). Clin Rev Allergy Immunol 51:183–192CrossRefPubMed
Bork K, Maurer M, Bas M et al (2012) Hereditäres Angioödem durch C1-Inhibitor-Mangel. AWMF-Leitlinie. Allergo J 21:109–120CrossRef
Boyden SE, Desai A, Cruse G et al (2016) Vibratory urticaria associated with a missense variant in ADGRE2. N Engl J Med 374:656–663
Brodell LA, Beck LA, Saini SS (2008) Pathophysiology of chronic urticaria. Ann Allergy Asthma Immunol 100:291–297CrossRefPubMed
Cicardi M, Aberer W, Banerji A et al (2014) Classification, diagnosis, and approach to treatment for angioedema: consensus report from the hereditary angioedema international working group. HAWK under the patronage of EAACI (European academy of allergy and clinical immunology). Allergy 69:602–616CrossRefPubMed
Church MK, Maurer M, Simons FE et al (2010) Risk of first-generation H(1)-antihistamines: a GA(2)LEN position paper. Allergy 65:459–466CrossRefPubMed
Farkas H, Martinez-Saguer I, Bork K et al (2017) International consensus on the diagnosis and management of pediatric patients with hereditary angioedema with C1-Inhibitor deficiency. Allergy. doi:10.1111/all.13001 [Epub vor Druck]PubMed
Guillèn-Aguinaga S, Jáuregui Presa I, Aguinaga-Ontoso E et al (2017) Up-dosing non-sedating antihistamines in patients with chronic spontaneous urticaria: a systematic review and meta-analysis. Br J Dermatol 175:1153–1165CrossRef
Kaplan A, Ferrer M, Bernstein JA et al (2016) Timing and duration of omalizumab response in patients with chronic idiopathic/spontaneous urticaria. J Allergy Clin Immunol 137:474–481CrossRefPubMed
Konstantinou GN, Asero R, Maurer M et al (2009) EAACI/GA(2)LEN task force consensus report: the autologous serum skin test in urticaria. Allergy 64:1256–1268CrossRefPubMed
Krause K, Grattan CE, Bindslev-Jensen C et al (2012) How not to miss autoinflammatory diseases masquerading as urticaria. Allergy 67:1465–1474CrossRefPubMed
Magerl M, Altrichter S, Borzova E et al (2016) The definition, diagnostic testing, and management of chronic inducible urticarias – the EAACI/GA(2) LEN/EDF/UNEV consensus recommendations 2016 update and revision. Allergy 71:780–802CrossRefPubMed
Maurer M, Rosen K, Hsieh HJ et al (2013) Omalizumab for the treatment of chronic idiopathic or spontaneous urticaria. N Engl J Med 368:924–935CrossRefPubMed
Pite H, Wedi B, Borrego LM et al (2013) Management of childhood urticaria: current knowledge and practical recommendations. Acta Derm Venereol 93:500–508CrossRefPubMed
Potter PC, Kapp A, Maurer M et al (2009) Comparison of the efficacy of levocetirizine 5 mg and desloratadine 5 mg in chronic idiopathic urticaria patients. Allergy 64:596–604CrossRefPubMed
Reese I, Zuberbier T, Bunselmeyer B et al (2009) Diagnostisches Vorgehen bei Verdacht auf eine Pseudoallergische Reaktion auf Nahrungsmittelzusatzstoffe. J Dtsch Dermatol Ges 7:70–77PubMed
Sabroe RA, Greaves MW (2006) Chronic idiopathic urticaria with functional autoantibodies: 12 years on. Br J Dermatol 154:813–819CrossRefPubMed
Staevska M, Gugutkova M, Lazarova C et al (2014) Night-time sedating H1-antihistamine increases daytime somnolence but not treatment efficacy in chronic spontaneous urticaria: a randomized controlled trial. Br J Dermatol 171:148–154CrossRefPubMedPubMedCentral
Wedi B (2010) Therapy of urticaria. In: Zuberbier T, Grattan C, Maurer M (Hrsg) Urticaria and angioedema. Springer, Berlin, S 129–139CrossRef
Wedi B (2015) Successful treatment of the different urticaria subtypes. Curr Dermatol Rep 4:71–76CrossRef
Wedi B, Kapp A (2016) Urticaria and angioedema. In: Mahmoudi M (Hrsg) Allergy and asthma: practical diagnosis and management. Springer International, Switzerland, S 143–165CrossRef
Wedi B, Raap U, Wieczorek D et al (2009) Urticaria and infections. Allergy Asthma Clin Immunol 5:10CrossRefPubMedPubMedCentral
Wedi B, Wieczorek D, Raap U, Kapp A (2013) Urtikaria … und die Therapie versagt. Hautarzt 64:656–663CrossRefPubMed
Wedi B, Wieczorek D, Raap U et al (2014) Urticaria. J Dtsch Dermatol Ges 12:997–1007PubMed
Weller K, Peveling-Oberhag A, Altrichter S et al (2016) Instruments for the determination of disease activity, disease control, and impairment of quality of life in patients with chronic urticaria and angioedema. Allergologie 39:6–15CrossRef
Wieczorek D, Langhorst J, Kapp A, Wedi B (2013) Urtikaria. Manchmal doch IgE-vermittelt? Hautarzt 64:644–649CrossRefPubMed
Wieczorek D, Kapp A, Wedi B (2016) Omalizumab in Urticaria: one for all? Allergologie 39:22–28CrossRef
Zhao ZT, Ji CM, Yu WJ et al (2016) Omalizumab for the treatment of chronic spontaneous urticaria: a meta-analysis of randomized clinical trials. J Allergy Clin Immunol 137:1742–1750CrossRefPubMed
Zuberbier T, Grattan C, Maurer M (Hrsg) (2010a) Urticaria and angioedema. Springer, Berlin
Zuberbier T, Balke M, Worm M et al (2010b) Epidemiology of urticaria: a representative cross-sectional population survey. Clin Exp Dermatol 35:869–873CrossRefPubMed
Zuberbier T, Aberer W, Asero R et al (2014) EAACI/GA(2)LEN/EDF/WAO guideline forthe definition, classification, diagnosis and management of urticaria. The 2013 revision and update. Allergy 69:868–887CrossRefPubMed
Erstbeschreiber
Alsenz J, Bork K, Loos M (1987) Autoantibody-mediated acquired deficiency of C1 inhibitor. N Engl J Med 316:1360–1366CrossRefPubMed
Bork K, Barnstedt SE, Koch P et al (2000) Hereditary angioedema with normal C1-inhibitor activity in women. Lancet 356:213–217CrossRefPubMed
Bovet D, Staub A (1937) Action protectrice des éthers phenoliques au cours de l’intoxication histaminique. C R Soc Biol 124:547
Boyden SE, Desai A, Cruse G et al (2016) Vibratory urticaria associated with a missense variant in ADGRE2. N Engl J Med 374:656–663
Caldwell JR, Ruddy S, Schur PH et al (1972) Acquired C1 inhibitor deficiency in lymphosarcoma. Clin Immunol Immunopathol 1:39–52CrossRef
Cullen W (1769) Synopsis nosologiae methodicae. Pars quatra, Edinburgi
Dale HH, Laidlow PP (1910) The physiological action of imidiazolethylamine. J Physiol (Lond) 41:318CrossRef
Dewald G, Bork K (2006) Missense mutations in the coagulation factor XII (Hageman factor) gene in hereditary angioedema with normal C1 inhibitor. Biochem Biophys Res Commun 343:1286–1289CrossRefPubMed
Dinkelacker E (1882) Ueber acutes Oedem. Medizinische Dissertation, Universität Kiel, Mohr Kiel
Donaldson VH, Evans RR (1963) A biochemical abnormality in hereditary angioneurotic edema: absence of serum inhibitor of C1-esterase. Am J Med 35:37–44CrossRefPubMed
Donati M (1586) De medica historica mirabilis, Bd 6. Osana, Mantuae
Duke WW (1924) Urticaria caused specifically by the action of physical agents. JAMA 83:3–9CrossRef
Gell PGH, Coombs RRA (1963) The classification of allergic reactions underlying disease. In: Coombs RRA, Gell PGH (Hrsg) Clinical aspects of immunology. Blackwell, Oxford
Gleich GJ, Schroeter AL, Marcoux P et al (1984) Episodic angioedema associated with eosinophilia. N Engl J Med 310:1621–1626CrossRefPubMed
Hjorth N, Roed-Petersen J (1975) Berufsekzeme durch Proteine. Z Hautkr 50:851–852PubMed
Kossard S, Hamann I, Wilkinson B (2006) Defining urticarial dermatitis: a subset of dermal hypersensitivity reaction pattern. Arch Dermatol 142:29–34PubMed
Lewis ST (1927) The blood vessels of the human skin and their responses. Shaw, London
Milton JL (1876–1877) On giant urticaria. Edinb Med J 22:513–526
Osler W (1888) Hereditary angio-neurotic oedema. Am J Med Sci 95:362–367CrossRef
Patterson R, Mellies CJ, Blankenship ML, Pruzansky JJ (1972) Vibratory angioedema: a hereditary type of physical hypersensitivity. J Allergy Clin Immunol 50:174–182CrossRefPubMed
