Braun-Falco's Dermatologie, Venerologie und Allergologie
Autoren
Cord Sunderkötter

Vaskulitis und Vaskulopathien

Vaskulitiden sind Entzündungen, die sich initial und primär in der Gefäßwand abspielen. Kutane Vaskulitiden können auf die Haut begrenzt sein, wie die kutane Polyarteriitis nodosa (PAN) oder IgA-Vaskulitis, oder eine Systemerkrankung widerspiegeln (wie die PAN oder die Purpura Schönlein-Henoch) und sind dann ein wichtiges diagnostisches Symptom. Das klinische Bild der verschiedenen kutanen Vaskulitiden wird maßgeblich durch die Größe der hauptsächlich betroffenen Gefäße bestimmt. Am häufigsten sind in der Dermatologie die Vaskulitiden der kleinen Gefäße und darunter die verschiedenen Immunkomplexvaskulitiden. Das Kapitel beschreibt alle Vaskulitiden mit Hautsymptomen einschließlich der Therapie. Vaskulopathien mit teilweisem oder vollständigem Verschluss der Gefäßlumina sind Folge einer Embolie oder eines thrombotischen Verschlusses oder einer pathologischen, nicht vaskulitisbedingten Veränderung der Gefäßwand. Klinisch gehen sie fast alle mit einer Livedozeichnung oder retiformen Purpura einher. Das Kapitel nennt die unterschiedlichen Ursachen sowie die wichtigsten klinischen und histologischen Zeichen.

Vaskulitiden

Definition
Vaskulitiden sind Entzündungen, die sich initial und primär in der Gefäßwand abspielen.
Klinik und Histopathologie
Das klinische Bild der verschiedenen Vaskulitiden an der Haut und an den inneren Organen wird maßgeblich durch Kaliber oder Größe der hauptsächlich betroffenen Gefäße bestimmt (Tab. 1, Abb. 1).
Tab. 1
Interdisziplinäre Nomenklatur der Vaskulitiden unter Einbeziehung der kutanen Vaskulitiden (CHCC 2012 und EADV)**
Name (CHCC 2012)
CHCC 2012 Definition (gekürzt)
Kutane Vaskulitis als Teil der systemischen Vaskulitis
Kutan begrenzte (= nur an der Haut sich abspielende) Variante
Systemische und kutane Vaskulitiden der großen Gefäße, Aorta und Äste (large vessel vasculitis, LVV)
Arteriitis, oft granulomatös, vor allem der Aorta und ihrer Äste, Erkrankungsbeginn <50. Lebensjahr
Keine Vaskulitis an der Haut
Keine auf die Haut beschränkte Variante bekannt
Arteriitis, oft granulomatös, der Aorta und/oder ihrer Hauptäste sowie der Karotis- und Vertebralarterien. Erkrankungsalter >50 Jahre
Vaskulitis der extrakutanen Arterien kann an der Haut und Schleimhaut ischämische Nekrosen verursachen. Sehr selten Beteiligung der kleineren Arterien in der Subkutis oder Submukosa
Keine auf die Haut beschränkte Variante bekannt
Systemische und kutane Vaskulitiden der mittelgroßen Gefäße (medium vessel vasculitis, MVV)
Polyarteritis nodosa (PAN)
Nekrotisierende Arteriitis der mittelgroßen und kleinen Arterien ohne Glomerulonephritis, ohne Beteiligung von Arteriolen, Kapillaren oder Venolen, ANCA-negativ
Akute Arteriitis der kleinen Arterien oder Arteriolen, die sich klinisch als digitale Arteriitis, Purpura, und/oder kutane Knoten mit Ulzera manifestieren. Möglicherweise gibt es eine Untergruppe mit Beteiligung auch postkapillärer Venolen an der Haut
Kutane PAN (kutane Arteriitis):
Arteriitis der kleinen Arterien im Panniculus (septale Pannikulitis), die sich in die Arteriolen der dermal-subkutanen Zone ausdehnt, aber nicht in die postkapillären Venolen
Arteriitis mit mukokutanem Lymphknoten-Syndrom, der mittelgroßen und kleinen Arterien, betroffen sind meist Säuglinge und Kleinkinder
Eine kutane Vaskulitis ist selten. Typische nichtvaskulitische mukokutane Läsionen
Keine auf die Haut beschränkte Variante bekannt
Systemische und kutane Varianten von Vaskulitiden hauptsächlich der kleinen Gefäße (small vessel vasculitis, SVV)
Nekrotisierende Vaskulitis vorwiegend der kleinen Gefäße mit wenigen oder keinen Immunglobulinablagerungen, ANCA-positiv
 
Kutan begrenzte ANCA-assoziierte Vaskulitis (nicht weiter spezifiziert)
Nekrotisierende Vaskulitis vorwiegend der kleinen Gefäße mit wenigen oder keinen Immunglobulinablagerungen an den Gefäßwänden, ANCA-positiv
Vaskulitis vorwiegend der kleinen Gefäße (postkapilläre Venolen, Arteriolen, Venolen, oder kleine Arterien) in der Haut, oft mit Leukozytoklasien und ohne granulomatöse Entzündung
Kutan begrenzte MPA einschließlich kutane medikamenteninduzierte MPA
Vaskulitis der kleinen Gefäße (postkapilläre Venolen, Arteriolen, Venolen oder kleine Arterien) in der Haut, oft mit Leukozytoklasien und ohne granulomatöse Entzündung; assoziiert mit ANCA, keine systemische Vaskulitis
Granulomatosis mit Polyangiitis (GPA) (früher Wegener-Granulomatose)
Nekrotisierende granulomatöse Entzündung der oberen und unteren Atemwege mit nekrotisierender Vaskulitis der kleinen und mittelgroßen Gefäße (Kapillaren, Venolen, Arteriolen, Arterien und Venen)
Vaskulitis vorwiegend der kleinen Gefäße (postkapilläre Venolen, Arteriolen, kleine Venen oder kleine Arterien) in der Haut, oft mit Leukozytoklasie und mit nichtvaskulitischen, extravaskulären granulomatösen Entzündungen
Kutan begrenzte GPA (einschließlich kutane medikamenteninduzierte GPA)
Vaskulitis der kleinen Gefäße (postkapilläre Venolen, Arteriolen, Venolen oder kleine Arterien) in der Haut, oft mit Leukozytoklasien und mit nichtvaskulitischer extravaskulärer, granulomatöser Entzündung, aber ohne Eosinophilie und ohne Asthma in der Vorgeschichte; assoziiert mit ANCA, keine systemische Vaskulitis
Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) (früher Churg-Strauss- Syndrom)
Eosinophilenreiche und nekrotisierende granulomatöse Entzündung der oberen und unteren Atemwege mit nekrotisierender Vaskulitis der kleinen und mittelgroßen Gefäße, zusätzlich Asthma und Eosinophilie
Eosinophilenreiche Vaskulitis vorwiegend der kleinen Gefäße (postkapilläre Venolen, Arteriolen, kleine Venen, kleine Arterien) in der Haut, mitunter mit Leukozytoklasie und mit nichtvaskulitischen extravaskulären granulomatösen Entzündungen
Kutan begrenzte EGPA (einschließlich kutane medikamenteninduzierte EGPA)
Eosinophilenreiche Vaskulitis der kleinen Gefäße (postkapilläre Venolen, Arteriolen oder kleine Arterien) in der Haut, und mit nichtvaskulitischer extravaskulärer, granulomatöser Entzündung; assoziiert mit ANCA und mit Asthma in der Vorgeschichte, aber ohne systemische Vaskulitis
Immunkomplexvaskulitis
Vaskulitis der kleinen Gefäße (Kapillaren, Venolen, Arteriolen, kleine Arterien) mit Ablagerungen von Immunglobulinen und/oder Komplement
Kutane leukozytoklastische Immunkomplex-Vaskulitis der kleinen Gefäße (vor allem postkapilläre Venolen, mitunter kleine Venen oder Arteriolen)
Auf die Haut beschränkte Immunkomplex-Vaskulitis, ohne klinisch feststellbare Vaskulitis an anderen Organen
Vaskulitis der kleinen Gefäße (Kapillaren, Venolen, Arteriolen) mit Ablagerungen von Kryoglobulinen in der Gefäßwand, Befall einhergehend mit Kryoglobulinen im Serum
Kutane leukozytoklastische Vaskulitis der kleinen Gefäße (vor allem postkapilläre Venolen, kleine Venen oder Arteriolen) in Verbindung mit Kryoglobulinen (meist Typ II und III)
Kutan begrenzte kryoglobulinämische Vaskulitis
Kryoglobulinämische Vaskulitis der Haut ohne systemische Vaskulitis
IgA-Vaskulitis (Schönlein-Henoch)
Vaskulitis der kleinen Gefäße (Kapillaren, Venolen, Arteriolen) mit IgA1-Immunkomplexen
Leukozytoklastische Vaskulitis mit Immunglobulinablagerungen vorwiegend aus IgA1, die kleinen Gefäße befallend (vorwiegend Kapillaren, Venolen [vor allem postkapilläre Venolen], kleine Venen oder Arteriolen) mit vaskulären IgA-Ablagerungen
Kutan begrenzte IgA-Vaskulitis
Kutane Vaskulitis mit vornehmlich vaskulären IgA-Ablagerungen ohne klinisch manifeste systemische Vaskulitis
Hypokomplementämische Vaskulitis (HUV) (anti-C1q-Vaskulitis) (Syndrom der hypokomplementämischen urtikariellen Vaskulitis)
Vaskulitis der kleinen Gefäße (Kapillaren, Venolen, Arteriolen) mit Urtikaria und Hypokomplementämie und anti-C1q-Antikörpern
Kutane leukozytoklastische Vaskulitis vor allem der postkapillären Venolen mit vaskulären Immunglobulinablagerungen und mit anhaltenden Urticae; C1q-Antikörper können vorhanden sein
Kutan begrenzte hypokomplementämische Vaskulitis:
ohne systemische Vaskulitis, aber mit Hypokomplementämie und oft mit anderen Systemerkrankungen assoziiert (LE)
Vaskulitis mit variabler Größe der befallenen Gefäße (variable vessel vasculitis) (Vaskulitis von Gefäßen jeder Art und Größe)
Vaskulitis arterieller und venöser Gefäße bei Patienten mit Morbus Behçet. Kennzeichnend für Morbus Behçet sind rezidivierende orale und/oder genitale aphthöse Ulzerationen sowie Manifestation an Haut, Augen, Gelenken, Gastrointestinaltrakt und/oder ZNS. Es können Vaskulitiden der kleinen Gefäße, Thromboangiitis, Thrombose, Arteriitis und arterielle Aneurysmen auftreten
Eine gefäßzentrierte neutrophile Reaktion mit Leukozytoklasie und Vaskulitis der kleinen, meist venösen (muko)kutanen Gefäße und/oder Thrombophlebitis, einhergehend mit Vaskulitiden in anderen Organen
Kutan begrenzte Vaskulitis bei Morbus Behçet
(Muko)kutane Vaskulitis bei Patienten mit Morbus Behçet ohne systemische Vaskulitis
Cogan-Syndrom
Vaskulitis bei Patienten mit Cogan-Syndrom in Form von Arteriitis, Aortitis oder Aortenaneurysmen sowie Aorten- und Mitrallappenentzündung
Sehr seltene Vaskulitis der kleinen Arterien im Pannikulus und in der dermo-subkutanen Zone und kleiner Gefäße in der Dermis
Keine auf die Haut beschränkte Variante bekannt
Vaskulitis verbunden mit einer Systemerkrankung
Vaskulitis, verbunden mit und eventuell verursacht durch eine Systemerkrankung (beispielsweise Vaskulitis bei rheumatoider Arthritis, SLE, Sarkoidose und andere). Im Englischen wird die Vorsilbe der Diagnose vorangestellt (rheumatische Vaskulitis, Lupus-Vaskulitis)
Kutane Vaskulitiden als Teil der systemischen Vaskulitis. Die Form der kutanen Vaskulitis (SSV oder MVV) ist unterschiedlich und hängt von der zugrunde liegenden systemischen Erkrankung ab
Kutane Vaskulitis ohne systemische Vaskulitis. Diese Vaksulitiden sollten als kutane Vaskulitis bei entsprechender Systemerkrankung bezeichnet werde, zum Beispiel: kutan begrenzte Vaskulitis bei rheumatoider Arthritis, bei SLE oder bei Sarkoidose
Vaskulitis mit wahrscheinlicher Ätiologie
Vaskulitis mit bekannter Ätiologie (Medikamente, Infektion, Sepsis, Neoplasie)
Kutane Vaskulitiden als Teil der systemischen Vaskulitis. Zum Beispiel die septische Vaskulitis
Kutane Vaskulitis ohne systemische Vaskulitis. Zum Beispiel die septische Vaskulitis an der Haut ohne Zeichen einer systemischen Vaskulitis
Vaskulitis, die auf ein einzelnes Organ (die Haut) beschränkt ist (single-organ vasculitis, SOV)
Kutane IgM/IgG-Immunkomplex-Vaskulitis
D-CHCC Definition:*
Vaskulitis der kleinen Gefäße (vor allem der postkapillären Venolen) mit vaskulären Ablagerungen von vorwiegend IgM und/oder IgG
Nicht beschrieben
Kutane IgM- oder IgG-dominante
leukozytoklastische Vaskulitis der kleinen Gefäße (vor allem postkapilläre Venolen) ohne systemische Beteiligung oder Kryoglobuline
Noduläre kutane Vaskulitis (Sonderform: Erythema induratum Bazin)
D-CHCC Definition:*
Lobuläre Pannikulitis mit verschiedenen Kombinationen einer Vaskulitis der Venolen in den Lobuli und/oder Venen oder Arterien in den Septen, gelegentlich Koagulations- oder verkäsende Nekrose bei lymphozytärer, neutrophiler oder granulomatöser Entzündung
Nicht beschrieben
Vaskulitis mit lobulärer Pannikulitis der kleinen Gefäße im Fettlappen, meist Venolen in den Lobuli, in unterschiedlichen Kombinationen mit Vaskulitiden der septalen Gefäße
Erythema elevatum et diutinum (EED)
D-CHCC Definition:*
Neutrophile Dermatose und chronische, fibrosierende leukozytoklastische Vaskulitis meist der postkapillären Venolen, oft mit vaskulären Immunglobulinablagerungen; eosinophilen- und plasmazellreiche Entzündung mit angiozentrischer und bastmattenartiger Fibrose
Nicht beschrieben
Eine neutrophile Dermatose und chronische lokal fibrosierende leukozytoklastische Vaskulitis oft assoziiert mit monoklonaler Gammopathie, hämatologischer Erkrankung oder HIV-Infektion
Rezidivierende makuläre Vaskulitis bei Hypergammaglobulinämie (Synonym: benigne hypergammaglobulinämische Purpura Waldenström)
D-CHCC-Definition:*
Rezidivierende kutane Vaskulitis der kleinen Gefäße mit transienten Maculae und Purpura, einhergehend mit vaskulären Immunglobulinablagerungen und mit polyklonaler Hypergammaglobulinämie
Nicht beschrieben
Chronische, episodisch auftretende Vaskulitis der kleinen Blutgefäße mit transienten Maculae und Purpura, einhergehend mit vaskulären Immunglobulinablagerungen und fast immer assoziiert mit einer polyklonalen Hypergammaglobulinämie
Normokomplementämische urtikarielle Vaskulitis (ohne Anti-C1q-Antikörper)
D-CHCC-Definition:*
Kutane leukozytoklastische Vaskulitis, vor allem der postkapillären Venolen mit vaskulären Immunglobulinablagerungen und mit anhaltenden Urticae, bei Normokomplementämie ohne Anti-C1q-Antikörper
Nicht beschrieben
Kutane leukozytoklastische Vaskulitis, vor allem der postkapillären Venolen mit vaskulären Immunglobulinablagerungen und mit anhaltenden Urticae, bei Normokomplementämie ohne Anti-C1q-Antikörper.
Möglicherweise ein Teil im Spektrum der neutrophilen urtikariellen Dermatose
*D-CHCC-Definition = Definition einer Kategorie kutaner Vaskulitis, die nicht in die ursprüngliche CHCC 2012 eingeschlossen war und für die dermatologische Ergänzung definiert wurde.
**Deutsche Übersetzung aus Sunderkötter et al. 2018
ANCA: Antineutrophile cytoplasmatische Antikörper; RA: rheumatoide Arthritis; SLE: systemischer Lupus erythematodes
Das histologische Charakteristikum einer Gefäßentzündung muss definitionsgemäß ein Infiltrat in der Gefäßwand sein. Diese Entzündung kann zur Zerstörung der Gefäßwand führen, durch fibrosierende Prozesse zu Stenosen oder durch Thrombosen an der Endotheloberfläche zur Okklusion des Lumen, da die antikoagulatorische Eigenschaft des Endothels durch die Entzündung beeinträchtigt wird. Ein intramurales Infiltrat ist erst bei Gefäßen mit einer Tunica media (Muskelschicht) auszumachen. Bei der Vaskulitis der postkapillären Venolen, zu denen die häufige Immunkomplexvaskulitis gehört, ist die Wand zu schmal für eine erkennbare Ansammlung von Infiltratzellen. Es müssen daher histologisch indirekte Kriterien herangezogen werden, wie streng perivaskuläres granulozytäres Infiltrat mit Leukozytoklasie, fibrinoide Verquellung um die Gefäßwände und Erythrozytenextravasate als Folge der Zerstörung der dünnen Gefäßwand. Die auffällige Leukozytoklasie ist, obgleich sie den Begriff leukozytoklastische Vaskulitis geprägt hat, kein pathognomonisches Zeichen der Vaskulitis kleiner Gefäße, sondern Ausdruck eines Zerfalls neutrophiler Granulozyten, der leichter ins Auge fällt, wenn viele Neutrophile vorhanden sind.
Klinisch zeigt eine Vaskulitis der postkapillaren Venolen somit Einblutungen und durch das Infiltrat bedingte Papeln, die palpable Purpura. Mitunter treten zusätzlich eingeblutete Plaques mit zentralen hämorrhagischen Blasen oder Nekrosen und mit rankenförmigen Ausläufern auf, eine verzweigte (retiforme) Purpura (der Begriff wurde von W. Piette geprägt). Sie resultiert offenbar aus einem langsam einsetzenden kompletten Gefäßverschluss ohne ausreichende Kollateralbildung in denjenigen Gefäßen, welche das Livedomuster verursachen. Die Einblutung um das dermale Gefäß ist wahrscheinlich der Schädigung der Gefäßwand vor der langsam eintretenden kompletten Ischämie geschuldet.
Bei Vaskulitiden der Arteriolen und der kleinkalibrigen Arterien im subkutanen Gefäßplexus erscheint das intramurale und perivaskuläre Infiltrat als sichtbarer oder nur tastbarer Knoten. Die Stenosen und intravasalen Thrombosen führen je nach Ausmaß und Zeitablauf zu einer Livedozeichnung, retiformen Purpura und ischämischen Nekrose. Bei schnell eintretendem Gefäßverschluss weist die Purpura kein entzündliches Randerythem auf, wie sonst bei Vaskulitiden (nichtentzündliche versus entzündliche retiforme Purpura). An größeren viszeralen Arterien entstehen durch die Schädigung der Gefäßwand auch Aneurysmen.
Ein entzündliches Infiltrat in und um die Gefäßwand findet man auch in der Folge primärer Thrombophlebitiden, vaskulärer Embolien und anderer okkludierender Vaskulopathien, doch erst sekundär im Rahmen der postthrombotischen Entzündungen. Somit ziehen Vaskulitiden thrombosierende Vorgänge nach sich, während Gefäßverschlüsse Infiltrate in den Gefäßwänden bedingen, aber auch primäre Vaskulitiden begünstigen können (bei Kryoglobulinen).
Somit ist die Entwicklung der Effloreszenz (life of lesion) und damit der Zeitpunkt einer Biopsie sehr wichtig für die Diagnose. In der Biopsie einer Vaskulitis älteren Stadiums fallen auch sekundäre thrombotische Prozesse auf, die als primäre Thrombose befundet werden können, wogegen in einer Gewebeprobe aus einer abgelaufenen Thrombose das intramurale Infiltrat und der bereits einsetzende Abbau des Thrombus zu der Diagnose Vaskulitis verleiten. Für einen primären thrombotischen Verschluss spräche das Vorliegen von Zeichen einer Rekanalisation. Dieser Umstand erklärt, warum man sich bei manchen Erkrankungen bis heute nicht vollkommen sicher ist, ob es sich primär um Vaskulitiden oder okkludierender Vaskulopathien oder beides handelt (septische Vaskulitis, Typ-I-Kryoglobulinämien oder andere monoklonale Gammopathien).
Klassifikation
Bei der Nomenklatur der Vaskulitiden hat sich das System der Chapel Hill Consensus Conference (CHCC) durchgesetzt. Da es die kutanen Vaskulitiden wenig berücksichtigt hat, wurde inzwischen von Dermatologen zusammen mit Mitgliedern der CHCC ein Zusatz verfasst, der die an der Haut sich abspielenden Vaskulitiden definiert (Tab. 1). Er trägt der Tatsache Rechnung, dass an fast allen der in der CHCC 2012 definierten systemischen Vaskulitiden auch die Haut beteiligt ist, wie die palpable Purpura bei der Purpura Schönlein-Henoch.
Von einigen dieser systemischen Vaskulitiden gibt es Varianten, die sich klinisch offenbar nur an der Haut abspielen, im System der dermatologisch ergänzten CHCC eine auf die Haut begrenzte Variante der systemischen Vaskulitis (skin-restricted) genannt (beispielsweise die kutane IgA-positive Vaskulitis).
Zusätzlich gibt es die CHCC-Kategorie der Einzelorganvaskulitis (single-organ vasculitis), in welche Vaskulitiden fallen, die auf die Haut begrenzt sind, und sich klinisch, histologisch und pathophysiologisch von den definierten systemischen Vaskulitiden und ihren kutanen Varianten deutlich unterscheiden, wie noduläre Vaskulitis, Erythema elevatum et diutinum.
Mit einer auf die Haut limitierten, rein kutanen Vaskulitis ist gemeint, dass keine klinisch erkennbare oder manifeste systemische Beteiligung innerer Organe vorliegt. Ein sicherer, das heißt zum Beispiel histologischer Ausschluss einer Organbeteiligung ist kaum durchführbar, aber wahrscheinlich klinisch auch nicht relevant. Wenn zum Beispiel an der Haut eine IgA-Vaskulitis diagnostiziert wird und keine Erythrozyturie oder andere Symptome nachgewiesen werden, liegt eine kutan begrenzte IgA-Vaskulitis vor; allerdings kann ohne Biopsie der Niere oder anderer Organe eine subklinische, nur histologisch erkennbare Vaskulitis nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden. Sie hätte nach bisherigen Erkenntnissen aber klinisch auch keine Bedeutung.

Vaskulitis der großen Gefäße

Riesenzellarteriitis

(Hutchinson 1889; Horton et al. 1932)
Synonyme
Bing-Horton-Erkrankung, Arteriitis temporalis (nicht korrekt, da auch andere Arterien außer der A. temporalis betroffen sind), giant cell arteritis
Definition
Die Riesenzellarteriitis (RZA) ist eine chronische, oft granulomatöse Vaskulitis der Aorta und ihrer Äste, bevorzugt der A. carotis und vor allem der A. temporalis sowie der A. vertebralis, deren murale Granulome Riesenzellen enthalten. An der Haut gibt es keine großen Gefäße, die RZA kann aber Arterien befallen, welche die Haut versorgen, wodurch es zu Nekrosen in deren Versorgungsgebiet, meist am Kapillitium, aber auch im Mund, kommen kann. Nur sehr selten ist eine Fortsetzung der Vaskulitis in die kleinen Gefäße der Subkutis beobachtet worden, ähnlich wie bei dem Befall der kleinen Aa. ciliares, der zur Erblindung führen kann.
Epidemiologie
Die RZA ist in der Altersgruppe über 50 Jahren die häufigste systemische Vaskulitis. Die jährliche Inzidenz in Nordeuropa liegt bei >17/100.000 Personen über 50 Jahren, in Südeuropa bei <12/100.000 Personen über 50 Jahren; sie ist bei Frauen häufiger als bei Männern. Häufig ist eine Polymyalgia rheumatica assoziiert.
Ätiopathogenese
Sie ist unbekannt, allerdings scheinen Alter (>50 Jahre), genetische Faktoren und Infektionen an der Entstehung beteiligt zu sein. Es besteht eine Verbindung mit bestimmten HLA-Klasse-II-Genen, aber auch mit Nicht-HLA-Loci und Varianten in Genen für proinflammatorische Zytokine, durch welche die Empfänglichkeit für eine RZA erhöht wird.
Klinik
Häufiges kutanes Symptom ist der beidseitige, zunehmende, brennende oder stechende Kopfschmerz der behaarten Kopfhaut oder an den Schläfen. Die gefürchtetste Komplikation ist die Erblindung bei Ischämie im Bereich des N. opticus, wenn neben Ästen der A. carotis externa auch Äste der A. carotis interna befallen sind (10–20 % der Fälle), unter anderem die Aa. ciliares. Vorboten sind Sehschwäche und Amaurosis fugax. Ein charakteristischer Befund an der Haut ist die oft beidseits harte, druckschmerzhafte A. temporalis superficialis. Häufig ist auch ein Befall der A. vertebralis mit transitorisch-ischämischer Attacke oder Apoplex. Bei Minderdurchblutung der Kau- und Zungenmuskulatur entsteht die typische Claudicatio masseterica . In schweren Fällen treten an der Zunge oder an der Kopfhaut ischämische Nekrosen auf.
Die Riesenzellarteriitis ist bei etwa 50 % der Patienten mit einer Polymyalgia rheumatica assoziiert, deren Symptome einer Riesenzellarteriitis vorausgehen, sie begleiten oder ihr erst nach Monaten folgen. Etwa bei einem Drittel der Patienten mit Polymyalgia rheumatica findet man im MRT subklinische Entzündungsherde in den Wänden der großen Gefäße.
Histopathologie
Der charakteristische Befund ist eine granulomatös infiltrierte Gefäßwand. Die typischen mehrkernigen Riesenzellen sind unregelmäßig verteilt, sodass ihr Nachweis nicht zwingend ist. In späteren Stadien zeigt sich das Lumen durch die Entzündungen, narbige Fibrosierung und Thrombosen eingeengt.
Für eine Gewebeprobe bieten sich die gut zugänglichen Aa. temporales superficiales an. Das Gewebestück sollte lang genug sein (0,5–2 cm). Zuvor wird wegen des segmentalen Befalls mittels (Doppler-)Sonografie der Entnahmeort bestimmt und geschaut, dass die A. temporalis superficialis nicht für Kollateralkreisläufe der Karotiden und ihrer wichtigsten Äste notwendig ist.
Vor einer Biopsie sollte eine dopplersonografische Untersuchung durchgeführt werden, um die Notwendigkeit der Biopsie, den Entnahmeort und mögliche Kontraindikationen (Kollateralkreisläufe über A. temporalis superficialis) festzustellen.
Diagnostisches Vorgehen
Obgleich die Histologie als Standard für die Sicherung der Diagnose gilt, ist sie entbehrlich, wenn im Ultraschall der beiden Aa. temporales entzündliche Veränderungen gesehen werden. Eine Biopsie ist auch nicht notwendig, wenn sonografisch bei keiner Arterie ein verdächtiger Befund gesehen wird. Ein FDG-PET, vor allem in Verbindung mit CT oder NMR, vermag bereits im frühen Stadium entzündliche Infiltrate in den Gefäßwänden der Aorta und ihrer Äste sowie deren Schäden zu zeigen. Es hat eine ähnlich hohe Spezifität wie eine CT-Angiografie, ist aber weniger invasiv.
Labor
Charakteristisch sind die sehr hohe BSG (>50 mm/h) und ein hohes CRP. Für Differenzialdiagnostik und Therapie sind folgende Werte zu bestimmen: Rheumafaktor und/oder Antikörper gegen CCP (cyclisch citrulliniertes Peptid), CRP und/oder BSG, Differenzial-BB, Glukose, Kreatinin, Transaminasen, Kalzium, alkalische Phosphatase und Urinstatus, ergänzt durch Proteinelektrophorese, TSH, Kreatinkinase, Vitamin D, ANA, ANCA und eine Tuberkulosediagnostik.
Therapie
Glukokortikoide verhindern die schweren Komplikationen wie Erblindung, wenn sie rechtzeitig und in ausreichender Dosis gegeben werden (etwa 1 mg/kg Körpergewicht, nach 2–4 Wochen vorsichtige Reduktion und Erhaltungstherapie über wenigstens 1–2 Jahre). Die Therapie sollte sofort begonnen werden, eine histologische Diagnose ist bei 80 % der Patienten dann noch innerhalb 1 Woche möglich. Die Kopfschmerzen gehen 2 Tage nach Beginn der Therapie zurück. Eine ergänzende Verordnung von Methotrexat senkt die kumulative Steroiddosis und Rezidivrate, wenn auch nur mäßig, und kann daher bei langen Verläufen empfohlen werden. Tocilizumab zusätzlich zu Glukokortikoiden hat die Remissionsrate um das 2- bis 4-Fache erhöht. Keine eindeutige Empfehlung kann zur zusätzlichen Gabe von Acetylsalicylsäure gegeben werden.
Verlauf
Seit Einführung der Glukokortikoide ist die Mortalität innerhalb von 5 Jahren nicht höher als in der entsprechenden Altersgruppe.

Polymyalgia rheumatica

Definition
Es handelt sich um ein ätiologisch unklares Krankheitsbild der gleichen Altersgruppe wie bei der Riesenzellarteriitis (>50 Jahre, oft >65 Jahre) mit neu auftretenden Schmerzen und morgendlichen muskel- oder gelenkbedingten Bewegungseinschränkungen des Nackens, beider Schultern (manchmal Bursitis subdeltoidal), beider Oberarme und des Beckengürtels, erhöhter BSG (>40 mm/h), Gewichtsverlust und/oder Symptomen einer Depression.
Diagnostisches Vorgehen
Im Rahmen einer Ausschlussdiagnostik sollten Rheumafaktor und/oder Antikörper gegen CCP, CRP und/oder BSG, Differenzialblutbild, Glukose, Kreatinin, Transaminasen, Kalzium und alkalische Phosphatase bestimmt werden, ergänzt durch Urinstatus, Proteinelektrophorese, TSH, Kreatinkinase, Vitamin D, ANA, ANCA oder Tuberkulosediagnostik.
Differenzialdiagnose
Bei Nekrosen der Kopfhaut sind erosive pustulöse Dermatitis und bullöse Autoimmundermatosen zu berücksichtigen.
Therapie
Die Erkrankung spricht bereits nach 2 Tagen auf niedrigere Prednisolon-Dosen an als die Riesenzellarteriitis, weshalb die niedrigste wirksame Glukokortikoiddosis den nichtsteroidalen Antiphlogistika vorgezogen wird (nach 4–8 Wochen Reduktion auf 10 mg/Tag, nach Remission um 1 mg alle 4 Wochen). Bei Risikofaktoren für Rezidive oder Nebenwirkungen sollte früh zusätzlich Methotrexat (MTX) angesetzt werden (7,5–10 mg/Woche).
Die Behandlung der Vaskulitiden großer Gefäße erfolgt zunächst mit systemischen Glukokortikoiden.

Takayasu-Arteriitis

(Adams 1827; Takayasu 1908)
Synonyme
Entzündliches Aortenbogensyndrom, pulseless disease
Epidemiologie
Die Takayasu-Arteriitis (TA) kommt bei Menschen unter 40 Jahren im asiatischen Raum häufig vor und zählt dort zu der dritthäufigsten Vaskulitisform bei Kindern; zu 80–90 % sind Frauen (zwischen 15 und 40 Jahren) betroffen (Inzidenz in Europa 2/1 Mio.).
Ätiopathogenese
Unbekannt. Zuerst ist meist die linke proximale oder mittlere A. subclavia befallen, dann die Aa. carotis, vertebralis und brachiocephalica und die Aorta mit nachfolgender Einengung, Verschluss oder auch Erweiterung der Arterienabschnitte.
Klinik
Die Symptome sind Folgen von Durchblutungsstörungen, Einengung, Verschlüssen oder auch einer Erweiterung der befallenen Arterienabschnitte: subakuter Beginn mit Gewichtsverlust, geringem Fieber, Müdigkeit, Zyanose, Hypertonie, Claudicatio der Arme und Beine, Schwindel oder weitere zerebrovaskuläre Symptome.
Hautbefunde
Symptome an Haut und Schleimhaut können bei bis zu 30 % der Patienten vorkommen und werden oft als Erythema-nodosum-ähnliche Knoten, Pyoderma gangraenosum oder Erythema induratum beschrieben. Eine direkte Fortsetzung der Vaskulitis in die Arterien der Haut ist aber unwahrscheinlich. Der Befall der Extremitätenarterien führt zu einem Raynaud-Phänomen.
Histopathologie
Die Wände der Arterien sind von granulomatösen Infiltraten mit Monozyten, Riesenzellen, Lymphozyten und Plasmazellen durchsetzt.
Diagnostisches Vorgehen
Blutdruckmessungen, pathologische oder fehlende Pulse und auskultatorische Strömungsgeräusche über den Karotiden erregen Verdacht. Die Bestätigung der Diagnose erfolgt mittels bildgebender Verfahren, wenn in der NMR- (sonst auch CT-)Angiografie der Aorta und ihrer oberen Äste zunehmende Verengungen oder Verschlüsse, verbunden mit Verdickung der arteriellen Wand, gesehen werden. Im Frühstadium kann ein PET-CT bereits Entzündungen in der Aorta und ihren Ästen anzeigen.
Therapie
Durch Glukokortikoide (initial 45–60 mg) kommt es bei etwa 50 % der Patienten zur Remission, einschließlich früher Stenosierungen, bei den übrigen Patienten ist die zusätzliche Gabe von Azathioprin, Mycophenolat, Methotrexat, Tocilizumab, Leflunomid oder Cyclophosphamid hilfreich. Angioplastie oder gefäßchirurgische Verfahren sind bei Aneurysmen oder schweren Stenosen angezeigt.
Verlauf
Die Überlebensrate nach 5 Jahren liegt bei 70–93 %.

Vaskulitis der mittelgroßen Gefäße

Polyarteriitis nodosa

(Rokitansky 1852; Kussmaul und Maier 1866)
Synonyme
Periarteriitis nodosa, Kussmaul-Maier-Syndrom
Epidemiologie
Die klassische Polyarteriitis nodosa (PAN) ist seltener als ursprünglich angenommen, weil sie inzwischen von mikroskopischer Polyangiitis (MPA), der Vaskulitis bei rheumatoider Arthritis, Hepatitis-C-assoziierten kryoglobulinämischen Vaskulitiden und der kutanen PAN abgegrenzt wird. Der impfbedingte Rückgang der Hepatitis B könnte zusätzlich die geringe Inzidenz erklären.
Ätiopathogenese
Es wird eine Reaktion auf eine Infektion angenommen. Neben der früher häufiger assoziierten Infektion mit Hepatitis-B-Virus können auch andere chronische Virusinfektionen (Hepatitis-C-Virus, HIV) oder Streptokokken eine Polyarteriitis nodosa induzieren.
Es gibt aber verschiedene Varianten der PAN. Eine PAN-ähnliche Form ist mit einer Mutation des CECR1-Genes und Mangel an Adenosin-Deaminase 2 (ADA2 deficiency) verknüpft (autosomal-rezessiver Erbgang). Diese Mutation ist klinisch variabel, das klinische Bild reicht von meist in der Kindheit beginnender Livedo ähnlich wie bei einer Vaskulopathie oder einer dem Sneddon-Syndrom ähnlichen Symptomatik oder einer kutanen PAN bis zur schweren multisystemischen PAN mit rezidivierenden ischämischen Apoplexen oder Nekrosen der Finger.
Klinik
Die typischen Symptome sind ulzerierende Nekrosen an den Fingern, Livedo racemosa und subkutane Knoten wie bei kutaner PAN sowie hämorrhagische Maculae oder Papeln.
Systemische Manifestationen sind Abdominalkoliken, nekrotisierende Magen-Darm-Läsionen, Aneurysmen der Nierenarterie, Hypertonie, Insulte des ZNS als direkte Folge eines Gefäßverschlusses, Mononeuritis multiplex, Gelenke (Arthritis), Myositis, dilatative Kardiomyopathie und Epididymitis (Hodenschmerz).
Da die PAN viszeral nur mittelgroße und kleine Arterien befällt, nicht aber Arteriolen, Kapillaren und Venolen, kommt es weder zu einer Glomerulonephritis noch zu einer Beteiligung der kleinen Lungengefäße.
Diagnostisches Vorgehen
Wenn Symptome wie bei einer kutanen PAN, oder ein Verschluss von Digitalarterien, und gleichzeitig systemische Symptome, einschließlich Gewichtsverlust, Abgeschlagenheit, Fieber, Arthralgien, vorliegen, sollte eine weitere Diagnostik in Richtung einer systemischen PAN erfolgen.
Wegen der vielgestaltigen Symptome sollte eine Biopsie aus einem befallenen Organ durchgeführt werden. Wenn das nicht ausreicht, gilt der angiografische Nachweis von Perfusionsstörungen und Aneurysmen im abdominellen Gefäßbett als wichtiges Kriterium für die klassische PAN, oft in Form perlschnurartiger Kaliberschwankungen. Angesichts der Risiken einer Angiografie wird vermehrt die digitale Subtraktionsangiografie und Magnetresonanztomografie (MRT) angewandt. Ein PET-CT ist zur Erkennung von Vaskulitiden mittelgroßer Gefäße nicht gut geeignet.
Histopathologie
Segmental in den Gefäßwänden kleiner und mittelgroßer Arterien Infiltrate und fibrinoide Nekrosen.
Labor
Parameter für eine chronische HBV- und HCV- sowie für eine HIV-Infektion, Anti-Streptokokkentiter sind zu bestimmen. ANCA, Immunkomplexe, ANA und Rheumafaktoren sind negativ, bei positiven Kryoglobulinen, beispielsweise bei HCV, muss die PAN von einer kryoglobulinämischen Vaskulitis unterschieden werden.
Differenzialdiagnose
Riesenzellarteriitis, ANCA-assoziierte Vaskulitiden, kryoglobulinämische Vaskulitiden, rheumatoide Vaskulitis, Thrombangiitis obliterans, andere Pannikulitiden mit Vaskulitis, angiozentrisches Lymphom sowie Tuberkulose, Syphilis oder Systemmykosen sind zu unterscheiden. Im Gegensatz zur mikroskopischen Polyangiitis (MPA) sind primär nur arterielle Gefäße betroffen, wenn auch mit intramuraler Leukozytoklasie. Im Gegensatz zur nodösen Vaskulitis mit lobulärer Pannikulitis ist die PAN eine Vaskulitis mit septaler Pannikulitis.
Verlauf
Die Überlebensrate innerhalb von 5 Jahren beträgt 75–80 % (ohne Therapie nur 13 %).
Therapie
Glukokortikoide (Prednison 1–2 mg/kg KG/Tag für 4 Wochen, dann Reduktion) scheinen die Prognose der Erkrankung deutlich zu bessern und bei leichten Formen auszureichen. Wenn aber Niereninsuffizienz, neuer oder zunehmender Hypertonus oder andere, symptomatische Arterienstenosen (an Extremitäten, am Herz, gastrointestinal, im ZNS) oder Aneurysmen hinzukommen, wird zusätzlich ein Immunsuppressivum erforderlich, meist Cyclophosphamid (in der Erhaltungsphase Azathioprin, Methotrexat oder Mycophenolat).
Eine Behandlung einer aktiven Hepatitis B oder C erfolgt je nach Schwere der PAN vor oder nach der Immunsuppression.

Polyarteriitis nodosa cutanea

(Lindberg 1931; Fisher und Orkin 1964)
Synonyme
Kutane Arteriitis; für bestimmte Stadien: Lymphozytäre Arteriitis, makuläre Arteriitis
Epidemiologie
Die kutane PAN ist häufiger als die klassische systemische PAN. In den meisten Fällen ist die kutane PAN eine eigene Entität und geht nicht in eine PAN über, die Manifestationen bei ADA2-Mutation zeigen aber, dass es Formen mit pathophysiologischen Gemeinsamkeiten gibt.
Ätiopathogenese
Ablagerungen von Immunglobulinen an den kleinen Arterien liegen vor. Die nicht seltene Assoziation mit Nachweis von Streptokokken oder Anti-Streptolysin-Titer, Hepatitis B/C, Tuberkulose, relevanten ANA-Titern, Antiphospholipid-Antikörpern (APL), Rheuma-Faktor oder Kryoglobulinen sowie die häufige Lokalisation am Unterschenkel, aber auch an anderen Körperarealen (vor allem wenn dort Lymphödeme bestehen), lassen auf eine humorale Immunantwort schließen, einhergehend mit einem verzögerten Abtransport von Antigenen oder Antikörpern.
Klinik
Die kutane PAN geht fast immer mit einer lokal begrenzten Livedo racemosa einher und je nach Umfang und Schwere der befallenen Gefäße mit Maculae und tastbaren subkutanen Knoten, die zuweilen ulzerieren (Abb. 2).
Manche Fälle sind äußerst schmerzhaft, besonders die mit Nodi, was entweder durch ischämische Ulzera oder eine Polyneuropathie bedingt ist. Diese Schmerzen bleiben, ebenso wie mögliche Arthralgien und Myalgien, auf das anatomische Gebiet der Vaskulitis begrenzt.
Es ist nicht sicher, ob das heterogene klinische Bild verschiedene Subentitäten widerspiegelt; bisherige Versuche, solche zu definieren, wie bei der lymphozytären oder makulösen Arteriitis, sind noch nicht ausreichend.
Diagnostisches Vorgehen
Klinik und Histologie aus einer tiefen Spindelbiopsie führen zur Diagnose. Bei starken Schmerzen sollte eine neurologische Abklärung möglicher Ursachen erfolgen, um sie gezielter zu therapieren. Nur wenn weitere systemische Symptome vorliegen, ist es nötig, eine systemische PAN auszuschließen (Tab. 2).
Tab. 2
Unterschiede zwischen systemischer und kutaner PAN (kutane Arteriitis)
Parameter
Systemische PAN
Kutane PAN (kutane Arteriitis)
Verlauf
Akut
Chronisch
Vaskulitis der Aa. digitales
Ja
Selten
Hämorrhagische Maculae oder Plaques, Purpura (Vaskulitis kleiner Gefäße)
+ (in speziellen Fällen)
Livedo
+
+ in 60 %
Subkutane Knoten
+
+ in >80 %
Prädilektion Beine
Nein
+ in >80 %
Systemische Vaskulitis
+
Übergang in systemische PAN fraglich
Histopathologie
Die kutane PAN ist eine chronische Arteriitis und vor allem Arteriolitis, welche die kleinen Arterien und Arteriolen in der Subkutis (Panniculus) betrifft (im Schema der CCHC mittelgroße Gefäße, Abb. 1) und die sich in die Arteriolen des subdermalen Gefäßplexus an der dermo-subkutanen Grenzzone erstrecken.
Differenzialdiagnose
Zur Unterscheidung von der systemischen PAN dienen die in Tab. 2 genannten Merkmale. Außerdem sollten die kutanen Varianten der systemischen PAN-Erkrankungen ausgeschlossen werden, insbesondere die ANCA-assoziierte, kryoglobulinämische und rheumatoide Vaskulitiden sowie die nodöse Vaskulitis.
Therapie
Ein potenziell auslösendes Medikament (Minozyklin) sollte abgesetzt, eine Hepatitis behandelt und eine eventuell vorliegende pharyngeale Besiedlung im Rachen mit hämolysierenden Streptokokken mit Penicillin saniert werden. Ob Penicillin nur aufgrund erhöhter Streptolysin- oder Antihyaluronidase-Titer gegeben werden soll, ist strittig.
An symptomatischen Behandlungen sollten wegen des nicht lebensbedrohlichen Verlaufs eine Kompressionstherapie und NSAID, sowie langfristig Dapson, bei ungenügendem Ansprechen Colchicin oder Methotrexat eingesetzt werden. Manchmal sind die Schmerzen dadurch nicht beherrschbar, sodass Neurologen oder Schmerztherapeuten konsultiert werden. Bei ausgeprägter Symptomatik mit Ulzerationen können im akuten Stadium oder bei beginnenden Rezidiven systemische Glukokortikoide gegeben werden (0,4–0,5 mg/kg KG), ebenso wenn die Erkrankung trotz der Behandlung fortschreitet. Dann sollten, da in manchen Fällen über Jahre eine Behandlung erforderlich ist, zunächst ergänzend Methotrexat (initial 25–30 mg/Woche, dann 10–15 mg/Woche; es kann aber auch alleine wirksam sein), Hydroxychloroquin, Azathioprin, Pentoxiphyllin oder Mycophenolatmofetil angesetzt werden. In einzelnen therapierefraktären Fällen waren Immunglobuline hilfreich.

Kawasaki-Syndrom

(Kawasaki 1967)
Synonyme
Mukokutanes Lymphknoten-Syndrom, akutes febriles mukokutanes Lymphknoten-Syndrom
Es ist eine akute, hochfieberhafte Erkrankung des Kleinkindesalters mit Schleimhautläsionen, Exanthem, schmerzhafter zervikaler Lymphadenopathie. Eine Vaskulitis der mittelgroßen Koronararterien ist häufig, aber keine Vaskulitis an der Haut. Hier treten andere typische Symptome auf.
Beim Kawasaki-Syndrom spielt sich die Vaskulitis nicht an der Haut ab, dort treten aber typische, nicht direkt durch eine Vaskulitis verursachte Effloreszenzen auf.
Epidemiologie
Die Erkrankung ist häufiger in Südostasien (Inzidenz 112/100.000 Kindern <5 Jahren) und in der afrokaribischen Bevölkerung als in Europa (8,1/100.000 in England, 25/100.000 in den USA), kardiovaskuläre Komplikationen geschehen bei 20–35 % der Fälle. Selten tritt sie auch bei Erwachsenen auf.
Ätiopathogenese
Sie ist unklar, geht aber wahrscheinlich einher mit einer genetischen Prädisposition, der veränderten Aktivität einer C-Kinase, welche in die Aktivierung von T-Lymphozyten regulierend eingreift (1,4,5-triphosphate-3-Kinase C), und einer Auslösung durch Infekte.
Klinik
Typisch ist ein mindestens 5 Tage anhaltendes unklares Fieber mit variablen Veränderungen an Haut und Schleimhaut, die nicht immer gleichzeitig auftreten: morbiliforme oder multiforme Exantheme (70–90 %), Palmar- sowie Plantarerytheme mit anschließender Desquamation und begleitende Ödeme (50–85 %), Schleimhautläsionen, mit Fissuren einhergehende Cheilitis, Erdbeerzunge und Pharyngitis (90 %), bilaterale Konjunktivitis (>75 %) und eine schmerzhafte zervikale, nichteitrige Lymphadenopathie (25–75 %). Ein weiteres Hautsymptom sind Querrillen an den Fingernägeln. Weitere wichtige Verdachtsmomente, vor allem bei Kindern unter 6 Monaten, sind Reizbarkeit und aseptische Meningitis sowie eine nicht durch Infektion erklärbare Schocksymptomatik. Unbehandelt kann die Erkrankung innerhalb von 12 Tagen abheilen.
Die häufigen kardialen Komplikationen treten 12–28 Tage nach Krankheitsbeginn auf. Sie äußern sich als Koronaritis und können als Folge zu (Riesen-)Aneurysmen, Thrombosierungen, Stenosierung, Myokardinfarkt, Herzversagen, Arrhythmien oder peripherer arterieller Verschlusskrankheit führen.
Diagnostisches Vorgehen
Die Klinik leitet zur Diagnose, oft müssen aber die Untersuchungen mehrmals durchgeführt werden, gefolgt von einer Kontrolle der kardialen Funktionen und Bildgebung der Gefäße.
Differenzialdiagnose
Virusexantheme (Masern, infektiöse Mononukleose), Scharlach oder akutes rheumatisches Fieber (durch β-hämolysierende A-Streptokokken), systemische juvenile chronische Arthritis.
Gegen ein Kawasaki-Syndrom sprechen exsudative Konjunktivitis (→ Adenoviren), eitrige Pharyngitis (→ Streptokokken-Infekt), diskrete Enantheme (→ Koplik-Flecken bei Masern), bullöse Exantheme (→ Stevens-Johnson-Syndrom), Splenomegalie oder generalisierte Lymphadenopathie (→ Epstein-Barr-Virus-Infektion).
Verlauf
Wichtig sind eine frühe Diagnose und Therapie. Die Überlebensrate nach 5 Jahren liegt bei 98 %; einzelne Todesfälle sind aber auch später nicht ausgeschlossen, in 50 % der Fälle tritt jedoch eine volle Rückbildung der Koronaropathie ein.
Therapie
Kombinationstherapie mit intravenösen Immunoglobulinen (IVIG, 2 g/kg KG) und Acetylsalicylsäure während der febrilen Phase, welche in niedriger Dosierung (3–5 mg/kg KG/Tag) so lange fortgesetzt wird, bis im EKG keine Anomalitäten der Koronararterien mehr nachgewiesen werden.

Vaskulitis der kleinen Gefäße

Primäre Vaskulitiden vornehmlich der kleinen Gefäße sind die leukozytoklastischen Immunkomplex-Vaskulitiden und ihre Varianten (kryoglobulinämische, mit rheumatoider Arthritis oder LE-assoziierte Vaskulitis, Tab. 1) sowie die ANCA-assoziierten Vaskulitiden.
Neben diesen Formen, die systemische Vaskulitiden mit Hautbeteiligung darstellen, gibt es Varianten, die sich nur an der Haut abspielen, sowie eigene kutan begrenzte Entitäten, die sich deutlich von den systemischen Vaskulitiden und ihren kutanen Verwandten unterscheiden (Erythema elevatum et diutinum, rezidivierende makuläre Vaskulitis bei Hypergammaglobulinämie).

ANCA-assoziierte Vaskulitiden (AAV)

Diese primären Vaskulitiden gehen mit diagnostisch und wahrscheinlich auch pathogenetisch relevanten Auto-Antikörpern einher, welche vor allem gegen Enzyme in den zytoplasmatischen Granula neutrophiler Granulozyten gerichtet sind. Die hauptsächlichen Autoantigene sind Myeloperoxidase (→ MPO-ANCA) oder Proteinase 3 (→ PR3-ANCA). ANCA liegen bisweilen auch bei SLE oder Colitis ulcerosa vor, sind dann aber meist gegen andere Antigene gerichtet, wie Lactoferrin, Elastase oder Lysozym. Daher wird für die AAV-Diagnostik nicht mehr die Immunfluoreszenz, sondern nur noch der ELISA mit Proteinase 3 und Myeloperoxidase-Untersuchung empfohlen.
Die AAV befallen Venolen, Arteriolen, kleine Arterien oder Kapillaren in mehreren Organen, vor allem Lunge und Niere, und sind daher oft ernste Systemerkrankungen.
Ätiopathogenese
Die Ätiologie der ANCA-assoziierten Vaskulitiden ist ungeklärt. Sie umfasst spezifische Immunantworten, die sich in der Bildung der Antikörper gegen MPO und PR3 äußert. Die Prävalenz der ANCA und damit wahrscheinlich auch ihr Anteil am Ausmaß der systemischen Vaskulitis ist bei den drei AAV unterschiedlich: Sie liegen bei >80 % bei der granulomatösen Polyangiitis (GPA), der mikroskopischen Polyangiitis (MPA) und der renal-begrenzten Vaskulitis vor sowie in ungefähr bei 40 % der Patienten mit eosinophiler Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA).
Zu den Auslösern gehören Infektionen, genetische Faktoren oder Einflüsse aus der Umgebung. Auffällig ist, wie häufig Infektionen einer GPA vorangehen und wie in solchen Fällen Cotrimoxazol die Vaskulitis aufhalten kann. Auch Medikamente vermögen sowohl kutan begrenzte als auch schwere AAV auszulösen (meist MPO-ANCA, bei mit Levamisol verunreinigtem Kokain auch PR3-ANCA), aber diese AAV sistieren in der Regel mit Absetzen der Auslöser.
Bei den granulomatösen Formen (GPA, EGPA) tritt eine zelluläre Entzündung hinzu, die über T-Helferzellen, Monozyten und B-Zellen zu Granulomen führt.
Klinik
Folgende Symptome an der Haut und Schleimhaut können bei ANCA-assoziierten Vaskulitiden auftreten.
Leukozytoklastische Vaskulitis der postkapillären Venolen, die sich manchmal in die Arteriolen oder kleinen Venen fortsetzt, äußert sich klinisch als hämorrhagische Maculae, Papeln und Plaques und mit rankenartigen Ausläufern, wenn Gefäße befallen sind, die größer als postkapilläre Venolen sind (verzweigte oder retiforme Purpura). Die Effloreszenzen sind nicht so zahlreich und nicht so betont an den Unterschenkeln lokalisiert wie bei der Immunkomplexvaskulitis, sondern auch an Armen und Stamm (Abb. 3).
Zusätzlich oder stattdessen kann auch eine Vaskulitis der kleinen Arterien auftreten, die klinisch neben entzündlicher retiformer Purpura auch subkutane Knötchen unter Erythemen hervorbringt. Bei schnellem Verschluss befallener Gefäße entstehen eine nichtentzündliche retiforme Purpura ohne erythematösen Rand und Pyoderma-gangraenosum-artige Ulzera (Abb. 4), manchmal bei Befall der Aa. digitales auch Fingerarterienverschlüsse.
Bei den granulomatösen Formen (bei GPA und EGPA, früher Churg-Strauss-Syndrom) finden sich extravaskuläre granulomatöse Entzündungen mit hautfarbenen oder bräunlichen Knoten sowie diffuse interstitielle Infiltrate (palisadenartig angeordnete Makrophagen) mit rotbraunen Plaques. Die Granulome sitzen, anders als in den viszeralen Organen, an der Haut nicht in der Gefäßwand, sondern extravaskulär und treten unabhängig von vaskulitischen Effloreszenzen auf, an der Haut nicht gleichzeitig, an der Schleimhaut mitunter gleichzeitig. An der Nasenschleimhaut und in der Mundhöhle bilden sich nekrotisierende Ulzera (Abb. 5).
Granulomatose mit Polyangiitis
(Klinger 1931; Wegener 1936)
Epidemiologie
Die Inzidenz liegt bei 0,5–1,0/100.000 Einwohnern/Jahr.
Klinik
Die GPA ist bei voller Ausprägung eine nekrotisierende granulomatöse Entzündung des oberen und unteren Respirationstrakts und eine nekrotisierende Vaskulitis kleiner bis mittelgroßer Gefäße, häufig mit nekrotisierender Glomerulonephritis. An der Haut sind alle Manifestationen des oben genannten Spektrums möglich (Abb. 3, 4 und 5).
Diagnostisch wegweisend sind neben den charakteristischen Laborbefunden ein Befall der oberen Atemwege mit einer chronischen Sinusitis (anamnestisch blutiger Schnupfen), Ulzerationen an der Nasenschleimhaut, Otitis media oder Mastoiditis, welche länger als 3 Monate anhalten. Aus den Entzündungen können retro-orbitale Raumforderungen (Protrusio bulbi), subglottische Stenosen und eine Sattelnase als Folge der Knorpelzerstörung hervorgehen. In der Lunge entstehen Bronchialstenosen oder über einen Monat bestehende, knotige oder Kavernen-artige Infiltrate oder Hohlräume. Jedes Organsystem kann befallen werden: Augen mit Skleritis, Episkleritis oder Retinavaskulitis; Nervensystem mit Mononeuritis multiplex oder Granulomen oder Vaskulitis.
Anamnestisch werden entsprechend Husten, Fieber, Arthralgien oder Gewichtsverlust und reduzierter Allgemeinzustand angegeben.
Diagnostisches Vorgehen
Wenn klinisch der Verdacht auf eine ANCA-assoziierte Vaskulitis oder gezielt auf eine GPA besteht (s. Übersicht), so sollte die weitere Diagnostik und zeitgleich die Therapie interdisziplinär erwogen werden. Für die Diagnostik wichtig sind eine Bildgebung der Lunge (Röntgen oder CT), Bronchiallavage, Biopsie von Haut und Niere. Bei allen ANCA-assoziierten Vaskulitiden liegt oft eine fokale nekrotisierende, halbmondförmige Glomerulonephritis ohne auffällige Immunglobulinablagerungen vor.
Hochverdächtig für eine GPA sind granulomatöse Entzündungen mit Veränderungen der oberen Atemwege (Sinusitis), über 1 Monat bestehende pathologische Lungenbefunde (noduläre Infiltrate, Kavernen) oder Bronchialstenosen, positive PR3-ANCA, MPO-ANCA, Proteinurie und Hämaturie.
Hinweise auf eine systemische ANCA-assoziierte Vaskulitis
  • Schlechter Allgemeinzustand, Fieber
  • Hämorrhagische oder nekrotisierende subkutane Knoten
  • Hämorrhagische Papeln oder palpable, retiforme Purpura (teils inflammatorisch, teils nichtinflammatorisch)
  • Sinusitis (blutiges Nasensekret)
  • Otitis media oder Mastoiditis
  • Serologischer Nachweis von PR3-ANCA oder MPO-ANCA
  • Zeichen der Glomerulonephritis
  • Heiserkeit, Husten, Dyspnoe, Stridor, Giemen
  • Hämoptyse, Hämorrhagie in der Lunge
  • Granulome in der Lunge
  • Eosinophilie (Blut, Gewebe)
  • Plötzliche Schwerhörigkeit, Anosmie und andere zentralnervöse Symptome
  • Perivaskuläre Granulome
  • Wells-Syndrom
  • Geringes Ansprechen auf Colchizin, Dapson oder Kortikosteroide
Histopathologie
Leukozyten in und um die Gefäßwand der befallenen Gefäße (Venolen, Arteriolen, kleine Arterien, in der Haut seltener als in viszeralen Organen Kapillare oder Venen), mit Leukozytoklasie, außerdem Granulome mit Riesenzellen im perivaskulären Gewebe der Haut, nur an den viszeralen Organen auch einmal in der Gefäßwand.
Labor
In 90 % der Fälle werden ANCA nachgewiesen, in der Frühphase schon bei über 60 %. Meist sind es PR3-ANCA, in 10–20 % aber auch MPO-ANCA.
Im Urinstatus zeigen sich eine Proteinurie (2+) und Hämaturie (2+) mit Erythrozytenzylindern oder über 10 dysmorphe Erythrozyten im Sediment als Zeichen der rapiden progressiven (segmental fokalen) Glomerulonephritis; die Kreatinin-Clearance ist erniedrigt.
Häufig sind Leukozytose, Thrombozytose (>400.000/μl), normochrome Anämie und erhöhtes CRP.
Differenzialdiagnose
Andere ANCA-assoziierte Vaskulitiden, eine Medikamenten-induzierte, ANCA-assoziierte Vaskulitis, andere Vaskulitiden der kleinen Gefäße, klassische PAN oder Goodpasture-Syndrom sind abzugrenzen. Im Gegensatz zu PAN fehlen Infarkte, Stenose oder Mikroaneurysmen der Nierengefäße, während dafür ANCA sowie Glomerulonephritis vorliegen. Im Gegensatz zur IgA und vor allem IgG/IgM-Immunkomplexvaskulitis werden auch Arteriolen befallen, und die direkte Immunfluoreszenz (DIF) ist negativ.
Cave: Bei ernsten Krankheitszeichen wie Hämoptysis, pulmonalen Infiltraten, positiven ANCA-Titern und Glomerulonephritis sollte umgehend eine immunsuppressive Therapie eingeleitet werden.
Therapie
Die GPA und MPA sind verwandte Erkrankungen, die ähnlich behandelt werden. Angestrebt wird eine aggressivere Induktionstherapie mit dem Ziel der Remission, danach eine mildere und besser verträgliche Erhaltungstherapie. Auch bei vollständiger Remission können als Folgen der Entzündung und Schädigung noch Schleimhautveränderungen der Atemwege, Proteinurie und Niereninsuffizienz vorliegen.
Bei lokalisierter WG (strikt granulomatöser Befall nur des oberen und/oder unteren Respirationstrakts ohne Zeichen der Vaskulitis) ist Cotrimoxazol, allein oder in Kombination mit Glukokortikoiden, ausreichend.
Bei systemischer, nicht organbedrohender ANCA-assoziierter Vaskulitis (GPA oder MPA mit Rhinosinusitis, Arthritis oder pulmonalen Rundherden, aber ohne aktive Glomerulonephritis, Lungenblutung, Vaskulitis im ZNS) reichen zur Induktion Glukokortikoide mit Methotrexat, bei Kontraindikationen oder mangelndem Ansprechen Rituximab, ansonsten Cyclophosphamid.
Bei organ- oder lebensbedrohender Erkrankung (Lungenblutung, sich verschlechternde Nierenfunktion, motorische Neuropathie): Glukokortikoide in Kombination mit Rituximab oder Cyclophosphamid (Fauci-Schema: täglich initial 2 mg/kg KG Cyclophosphamid bis zum Eintreten einer Remission nach 3 bis maximal 6 Monaten, dazu Glukokortikoide [Prednisolon 1 mg/kg KG/Tag, welches innerhalb von 6 Monaten auf 10 mg reduziert und dann langsam weiter gesenkt wird], oder Cyclophosphamid 0,6–0,7 g/m2 intravenös alle 3 Wochen); bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin >4,0 mg/100 ml) oder Lungenblutung zusätzlich Plasmapherese.
Verlauf
Unbehandelt verlaufen GPA und MPA innerhalb von 2 Jahren in 90 % der Fälle letal, meist wegen Lungen- oder Nierenversagens. Unter Therapie wird eine 5-Jahres-Überlebensrate von 70 % (Patienten mit Nierenbeteiligung) und nahezu 100 % (Patienten ohne Lungen- und Nierenbeteiligung) erreicht. Risikofaktoren sind eine glomeruläre Filtrationsrate <15 ml/min, höheres Alter, hoher Birmingham vasculitis activity score, niedriges Hämoglobin und Leukozytose.
Mikroskopische Polyangiitis
(Wohlwill 1923)
Synonyme
Mikroskopische Polyarteriitis, mikroskopisch erkennbare Periarteriitis
Epidemiologie
Die Inzidenz liegt bei 0,6–0,8/100.000/Jahr.
Ätiopathogenese
Anders als die GPA und E-GPA geht die mikroskopische Polyangiitis (MPA) nicht mit Granulomen einher.
Klinik
Die klinischen Symptome zeigen im Verlauf viele Überlappungen (ebenso wie der Typ der ANCA) mit den anderen AAV. Auch haben die Patienten gewöhnlich Allgemeinsymptome wie Müdigkeit, Gewichtsverlust, Fieber, Arthralgien (s. Übersicht: Hinweise auf eine systemische ANCA-assoziierte Vaskulitis). Dieser reduzierte Allgemeinzustand kann dem Auftreten spezifischer Organsymptome um Wochen vorausgehen.
Die MPA geht innerhalb von 2 Jahren bei bis zu 85 % der Patienten mit einer nekrotisierenden Glomerulonephritis und/oder einer pulmonalen Kapillaritis und Lungenblutungen einher. Beide Organbeteiligungen können auch unabhängig voneinander und abgeschwächt ablaufen, zum Beispiel als leichte Lungenkapillaritis mit Hämoptysen oder als fokale Glomerulonephritis mit Mikrohämaturie ohne Nierenversagen. Der Lungenbefall bedingt Heiserkeit, Husten, Dyspnoe, Stridor, Giemen, Hämoptyse oder Pleuritis.
Hautbefunde
Symptome an der Haut und Schleimhaut treten, wie bei der GPA, ungefähr bei der Hälfte der Patienten auf. Meist sind es hämorrhagische Maculae oder Plaques an den Beinen (leukozytoklastische Vaskulitis), aber auch Urtikaria, Livedo reticularis und teilweise Knoten.
Diagnostisches Vorgehen
Auch ohne Vorliegen von Granulomen kann eine schwere Vaskulitis bestehen. Im Vergleich zum Vollbild mit alveolärem Hämorrhagie-Syndrom und Nierenversagen sind die Abortivformen schwieriger zu erkennen. Das weitere differenzialdiagnostische Vorgehen entspricht dem bei GPA.
Eine leukozytoklastische Vaskulitis kann auch Zeichen ANCA-assoziierter Vaskulitiden sein, vor allem bei negativer direkter Immunfluoreszenz.
Histopathologie
Möglich sind eine leukozytoklastische Vaskulitis und der Befall auch der größeren Gefäße in der Dermis oder Subkutis (mittelgroße Gefäße), aber keine Granulome.
Labor
Meist sind MPO-ANCA (pANCA) nachweisbar, bei etwa 20 % der Patienten können aber auch PR3-ANCA vorliegen. Ansonsten entsprechen die Befunde denen bei GPA.
Differenzialdiagnose
Der definierende Unterschied zwischen GPA und MPA ist der histopathologische Nachweis von Granulomen. Die klinischen Symptome und Spezifitäten der ANCA alleine reichen für eine Unterscheidung nicht aus. Ansonsten sind Differenzialdiagnosen wie bei GPA zu beachten.
Verlauf
Dieser ähnelt dem Verlauf bei GPA; hohes Erkrankungsalter, Beteiligung von Nieren, Leber oder ZNS und hohe PR3-ANCA-Titer sind prognostisch ungünstig.
Therapie
Zur Therapie siehe die Ausführungen bei GPA.
Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis
(Churg und Strauss 1951)
Synonyme
Churg-Strauss-Syndrom, allergische granulomatöse Vaskulitis, allergische Granulomatose und Angiitis
Epidemiologie
Die Inzidenz beträgt 0,1–0,5/100.000/Jahr.
Ätiopathogenese
Es ist nicht bekannt, warum sich aus einem Asthma bronchiale oder einem (idiopathischen) hypereosinophilen Syndrom eine eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) entwickelt und warum es zu Vaskulitiden oder kardialen Komplikationen kommt.
Klinik
Die EGPA ist eine eosinophilenreiche, granulomatöse Entzündung des Respirationstrakts und nekrotisierende Vaskulitis hauptsächlich der kleinen und mittelgroßen Gefäße, die in drei Phasen abläuft:
  • Allergische Rhinitis oder Sinusitis (70 %) oder chronisches Asthma (95 %), beginnend oft in der 2. oder 3. Dekade;
  • Phase der Eosinophilie in Blut und Organen (Lunge, Herz, Magen-Darm-Trakt);
  • Entwicklung von Vaskulitiden an der Haut, den Nerven (Hörverlust) mit extravaskulären Granulomen und Allgemeinsymptomen.
Häufig und gefürchtet ist die kardiale Beteiligung (Infarkt, Perikarditis, Herzinsuffizienz). Nicht selten kommt es zur peripheren Neuropathie (sensorisch oder motorisch), auch zu Mononeuritis multiplex, oft unilateral und asymmetrisch. Sie führen in der vaskulitischen Phase zu Parästhesien und Schmerzen der Nn. peronei, tibiales und ulnares.
Eine Glomerulonephritis entwickelt sich nur bei etwa 25 % der Patienten. Eine eosinophile, gastrointestinale Beteiligung geht mit abdominalen Schmerzen, Diarrhoe und Darmblutungen einher. Gut ein Drittel der Fälle zeigt eine Lymphadenopathie. An der Haut erscheinen subkutane Knoten, palpable Purpura, vorwiegend an den Beinen.
Hautbefunde
Die kutane Symptomatik entspricht der anderer ANCA-assoziierter Vaskulitiden (hämorrhagische Papeln oder Plaques) (Abb. 6), zusätzlich randbetonten Plaques mit oft bräunlichem Zentrum (ein Teil des Wells-Syndroms), kutanen und subkutanen Knoten und größeren Nekrosen.
Diagnostisches Vorgehen
Dieses entspricht dem bei den anderen ANCA-assoziierten Vaskulitiden. Bei entsprechendem Verdacht sind Computertomografie der Lunge und des Kopfs oder der Nebenhöhlen, Elektromyografie sowie Nierenbiopsie oder Bronchoskopie mit bronchoalveolärer Lavage bei schweren Verläufen indiziert.
Histopathologie
Wegweisend sind eosinophile Infiltrate, extravaskuläre Granulome (nur in etwa 10–20 % der Fälle nachweisbar) und Vaskulitiden. Deren Spektrum entspricht histologisch dem der GPA, aber mit vielen Eosinophilen und oft weniger Leukozytoklasie. Im Gewebe treten diffuse interstitielle Infiltrate mit vielen Eosinophilen und Flammenfiguren auf sowie dermale granulomatöse Entzündungen mit unterschiedlich ausgeprägten eosinophilen nekrotischen Zonen.
Allerdings muss bei der leukozytoklastischen Vaskulitis kein eosinophiles Infiltrat oder fibrinoide Nekrose vorliegen.
Labor
MPO-ANCA sind in 40–60 % der Fälle nachweisbar; sie sind oft mit Glomerulonephritis, Mononeuritis multiplex, neutrophilenreicher Vaskulitis und alveolärer Hämorrhagie assoziiert, ANCA-negative Fälle eher mit Herzbeteiligung und eosinophilenreicher Vaskulitis. Bei über 80 % der Patienten findet sich eine deutliche Bluteosinophilie (mindestens 1500/mm3 oder >10 % der Leukozyten). Ansonsten entsprechen die Befunde denen bei GPA.
Für die Differenzialdiagnostik sind folgende Parameter wichtig: Immunoglobuline mit IgG-Subklassen (IgG4), Rheumafaktor, ECP, ggf. FIP1L1/PDGFRA-Fusionsgene oder Lymphozytensubpopulationen (zum Ausschluss lymphozytärer Formen des Hypereosinophilie-Syndroms), Stuhl auf Wurmeier oder andere Parasiten.
Differenzialdiagnose
Zusätzlich zu GPA und deren Differenzialdiagnosen Löffler-Syndrom oder anderen Ursachen der Eosinophilie sind folgende zu beachten: Hypereosinophilie-Syndrom, parasitäre Infektionen, DRESS, pulmonale allergische Aspergillose, IgG4-Erkrankungen.
Therapie
Zur prognostischen und therapeutischen Einschätzung wird ein inzwischen modifizierter Five Factor Score (FFS) herangezogen. Er vergibt je einen Punkt für Alter >65 Jahre, kardiale (Herzinsuffizienz), gastrointestinale und renale Beteiligung (Niereninsuffizienz mit Kreatinin >150  μmol/l oder 1,7 mg/dl) und Fehlen von Manifestationen an Ohr, Nase oder Hals.
Bei Patienten mit FFS von 0 oder 1 reicht oft eine Monotherapie mit Glukokortikoiden (Prednison 0,5 mg/kg KG, Reduktion über 12–18 Monate, sobald Aktivität kontrolliert erscheint, Rezidive sind dann selten).
Bei Patienten mit FFS von ≥2 Punkt (oder ≥1 mit Vaskulitis an Herz oder ZNS) ist außer Prednison bis 1,5  mg/kg KG eine zusätzliche immunsuppressive Therapie gerechtfertigt, meist mit Cyclophosphamid (2  mg/kg KG/Tag oder als Stoß alle 4 Wochen).
Bei FFS von 1 ohne schwere Vaskulitis reichen Azathioprin oder Methotrexat, die auch als Erhaltungstherapie wirksam sind.
Verlauf
Die Überlebensrate nach 5 und 10 Jahren ist mit 80–90 % besser als bei GPA oder MPA. Kutane Symptome und positive ANCA sind Prädiktoren für mögliche Rückfälle. Todesfälle, oft aufgrund kardialer Komplikationen, liegen bei <10 %. Das Fehlen von Manifestationen an Ohr, Nase oder Hals ist ein ungünstiges Zeichen.
Medikamenteninduzierte ANCA-assoziierte Vaskulitiden
Diese Vaskulitiden betreffen einzelne Organe, so auch die Haut. Die Erkrankungen verlaufen oft leicht, da sie nach Absetzen des auslösenden Medikaments zurückgehen. Dennoch können Niere und Lunge befallen sein und eine immunsuppressive Therapie erforderlich machen. Auslöser sind Propylthiouracil, Minocyclin und Hydralazin. Wahrscheinlich handelt es sich auch bei der Entzündung, welche durch mit Levamisol gestrecktem Kokain ausgelöst wird, um eine AAV. Meist sind MPO-ANCA, selten PR3-ANCA positiv.

Immunkomplexvaskulitiden

(Gougerot 1932; Ruiter und Brandsma 1948)
Synonyme
Vasculitis allergica, leukozytoklastische Vaskulitis, Purpura Schönlein-Henoch
Einteilung der Formen
Als klassische Immunkomplexvaskulitis mit zirkulierenden Immunkomplexen galt die Serumkrankheit, zirkulierende Komplexe sind gesichert auch für die Vaskulitis bei Kryoglobulinämie und Rheumafaktor-positiver rheumatoider Arthritis.
Alle verschiedenen Formen der systemischen Immunkomplex-Vaskulitiden gehen gemäß der Nomenklatur der CHCC 2012 (außer dem Goodpasture-Syndrom) einerseits mit Vaskulitiden an der Haut in Form der typischen palpablen rundovalen und manchmal auch verzweigten (retiformen) Purpura einher. Andererseits gibt es zu diesen systemischen Vaskulitiden ein Pendant, welches sich exklusiv nur an der Haut abzuspielen scheint, klinisch sowie histologisch dort aber die gleichen kutanen Manifestationen aufweist. Man spricht dann von einer auf die Haut begrenzten oder kutanen Form der jeweiligen systemischen Vaskulitis (beispielsweise kutane IgA-Vaskulitis) (Tab. 1).
Ätiopathogenese
Die reine Immunkomplexvaskulitis verläuft meist an den postkapillären Venolen: Sie ist charakterisiert durch Ablagerung von Immunoglobulinen (mit oder ohne Komplement) vor allem an den postkapillären Venolen und damit genau an den Gefäßabschnitten, wo Leukozyten aus dem Blut in Entzündungsherde einwandern. Ein entscheidender Auslöser ist wohl die Anheftung von Immunglobulinen an der Gefäßwand. Zusätzlich kommt es zu einer Aktivierung des Endothels, des Gerinnungssystems und der Granulozyten.
Bei der Purpura Schönlein-Henoch scheint eine verminderte Galaktosidierung des IgA1-Moleküls zumindest in der Niere Voraussetzung dafür zu sein, dass es im Mesangium leichter abgelagert wird, meist zusammen mit IgG. Die Ursachen für die Ablagerung der Immunglobuline an den Hautgefäßen sind noch nicht alle geklärt. Die Serumkrankheit ist ein Beispiel dafür, dass bei fast äquimolaren Konzentrationen von Antigen und Antikörpern große Immunkomplexe entstehen und in bestimmten Organen (Gelenke, Niere, Darm, Haut) an der Gefäßwand präzipitieren.
Klinik
Klinisch ist das Kardinalsymptom der Immunkomplexvaskulitis die palpable rundovale und teilweise verzweigte (retiforme) Purpura mit deutlicher Prädilektion an den distalen Abschnitten der Beine oder an Stellen, wo der orthostatische Druck am stärksten ist, die Gefäße erweitert oder Endothelzellen aktiviert und leichte Ödeme vorhanden sind (s. Übersicht, Tab. 3).
Tab. 3
Vom Kardinalsymptom zur Diagnose
Kardinalsymptom
Wahrscheinliche Diagnose
Makulöse Hämorrhagien und teilweise retiforme entzündungsbedingte Purpura, an den Akren oder disseminiert
Bakteriämie/Sepsis
Makulöse Hämorrhagien, vor allem an den Beinen
Rezidivierende makuläre Vaskulitis bei Hypergammaglobulinämie oder genuine IgG-/IgM-Vaskulitis
Palpable rundliche Purpura ohne Knoten mit Prädilektion für die Unterschenkel und auslösbar durch vasodilatierende Reize
Am ehesten IgG-/IgM-Immunkomplexvaskulitis, aber auch initiale oder leicht verlaufende IgA1- oder kryoglobulinämische Vaskulitis
Palpable rundliche und inflammatorische retiforme Purpura mit Prädilektion für die Unterschenkel und auslösbar durch vasodilatierende Reize
IgA1-Vaskulitis, aber auch kryoglobulinämische Vaskulitis
Palpable rundliche, inflammatorische beziehungsweise nichtinflammatorische retiforme Purpura ohne klare Prädilektion der Beine
Bakteriämie, ANCA-assoziierte Vaskulitis
Knoten (teilweise ulzeriert), umgeben von Livedo racemosa und teilweise retiformer Purpura
Vor allem kutane Panarteriitis nodosa (an Unterschenkeln), ANCA-assoziierte Vaskulitis, kryoglobulinämische oder rheumatoide Vaskulitis, schwere IgA1-Vaskulitis (PSH)
Wenn die Prädilektion weniger ausgeprägt ist oder neben den postkapillären Venolen oft Arteriolen oder gar auch mittelgroße Gefäße befallen sind, liegen meist weitere pathophysiologische Mechanismen vor, wie bei rheumatoider Arthritis mit hohem Rheumafaktor, SLE oder urtikarieller Vaskulitis.
Differenzialdiagnose bei palpabler, retiformer Purpura (nach Piette 2012)
Kleine Petechien (<4 mm)
Makuläre Purpura (>4 mm)
  • Beginnende Immunkomplexvaskulitis
  • Rezidivierende makuläre Vaskulitis bei Hypergammaglobulinämie (benigne hypergammaglobulinämische Purpura Waldenström)
  • Viele kutane Entzündungen bei gleichzeitig vorliegender Thrombozytopenie
Ekchymosen
  • Antikoagulation und Trauma (unter Cumarinen, Verbrauchskoagulopathie)
  • Störungen des bindegewebigen Halteapparates für die Gefäße (aktinische, solare, senile oder steroidinduzierte Purpura, Vitamin-C-Mangel, systemische Amyloidose/Leichtketten, Ehlers-Danlos-Syndrom)
  • Störungen der Thrombozytenfunktion und Trauma (von-Willebrand-Erkrankung)
Palpable Purpura
Retiforme Purpura ohne anfänglich ausgeprägtes Erythem
  • Gefäßverschluss infolge vor allem mikrovaskulärer Thrombozytenthromben (Heparinnekrosen, paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie)
  • Embolien (Cholesterinembolie, Oxalatkristalle, nichtinfektiöse Endokarditiden, Vorhofmyxom)
  • Verschluss durch Erythrozyten oder Retikulozyten (infolge hoher Retikulozytenzahlen, Sichelzellanämie, schwerer hämolytischer Anämie)
  • Gelierung von Kryoproteinen (monoklonale Kryoglobulinämie Typ I, Kryofibrinogenämie, Kälteagglutinine)
  • Proliferation und Ansammlung von Mikroorganismen im Lumen oder in der Gefäßwand (Schimmelpilze oder Hefen; Pseudomonas [Ecthyma gangraenosum] oder andere Gram-negative Bakterien, disseminierte Strongyloidiasis)
  • Systemische Störung der Koagulation (Protein-C- und -S-Mangel; Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom)
  • Nichtvaskulitische okkludierender Vaskulopathie der Gefäßwand (zum Beispiel Livedo-Vaskulopathie mit stärkerer thrombotischer als entzündlicher Komponente, maligne atrophe Papulose [Morbus Degos])
  • Kalzifizierung oder andere einengende Prozesse in der Media (Kalziphylaxie, Ulcus hypertonicum)
  • Intravasales B-Zell-Lymphom
Retiforme entzündungsbedingte Purpura (aus initialem Erythem)
  • Vaskulitiden von Gefäßen (meist größer als postkapilläre Venolen): schwere IgA1-Vaskulitis, kryoglobulinämische Vaskulitis, Vaskulitis bei Systemerkrankungen, ANCA-assoziierte Vaskulitiden, schwere kutane Polyarteritis nodosa
  • Vornehmlich entzündungsbedingte Okklusion oder Einengung der Gefäße (Livedo-Vaskulopathie mit entzündlicher Komponente, septische Vaskulitis, Chilblain-Lupus)
Histopathologie
Histologisch wegweisend sind Leukozytoklasie und fibrinoide Nekrosen, beides zentriert um die betroffenen Gefäße, sowie der Austritt von Erythrozyten und das Fehlen der zerstörten Venolen im subpapillären Plexus.
Der Begriff leukozytoklastische Vaskulitis (LcV) ist deskriptiv und kein Synonym für die Immunkomplexvaskulitis, da eine Leukozytoklasie auch bei anderen Vaskulitiden der kleinen Gefäße zu sehen ist. Außerdem tritt das Muster der LcV auch sekundär auf, wie bei kutanen Porphyrien oder am Rande von Ulzera.
IgA-Vaskulitis (Purpura Schönlein-Henoch)
(Schönlein 1832; Henoch 1868)
Synonym
Leukozytoklastische Vaskulitis mit IgA-haltigen Immunkomplexen
Epidemiologie
Die Inzidenz der Purpura Schönlein-Henoch (PSH) (Altersgipfel 3–8 Jahre) liegt bei 15/100.000 Kindern/Jahr und ist bei Erwachsenen 10-fach geringer.
Ätiopathogenese
Siehe oben: Immunkomplexvaskulitiden.
Klinik
Leitsymptom ist die distal betonte und nach proximal aufsteigende, palpable Purpura (Abb. 7). Häufig entstehen auch sekundäre, hämorrhagische Blasen und Nekrosen (Abb. 8), meist zentral auf Plaques mit netzartigen, gewinkelt aufgezweigten erythematösen Ausziehungen oder gar Verbindungen untereinander (inflammatorische retiforme oder netzartige Purpura) (s. Übersicht: Differenzialdiagnose bei palpabler, retiformer Purpura, Tab. 3). Bei wiederholten Schüben und länger währender Immunkomplexvaskulitis ist das gleichzeitige Auftreten verschiedener Stadien typisch, also von frischen, geröteten Herden bis zu abheilenden, livid-bräunlichen Effloreszenzen. Die Läsionen machen oft keine Beschwerden, manchmal jucken oder brennen sie leicht, die Ulzera sind schmerzhaft.
PSH des Kindesalters
Schwerwiegende Organkomplikationen mit bleibenden Schäden sind selten. Es treten transiente, manchmal wandernde Oligo-Arthritiden mit periartikulären Weichteilschwellungen auf. Die Schmerzen führen zu Bewegungseinschränkungen, aber nicht zu bleibenden Schäden.
Eine gastrointestinale Beteiligung mit Übelkeit, Erbrechen, transientem paralytischen Ileus, Bauchschmerzen (verstärkt nach Mahlzeiten), tritt bei der Hälfte der Kinder auf, meist innerhalb von 8 Tagen (Hämoccult bei >50 % der Kinder positiv). Schwerere Komplikationen wie Blutung, Invagination (3 % der Kinder; meist im Dünndarm, eher keine ileokolische Invagination) oder Gangrän der Darmwand sind selten. Der häufige Anstieg von α1-Antitrypsin im Stuhl und eine Hypoalbuminämie ohne (renale) Proteinurie deuten an, dass an der Darmschleimhaut eine Vaskulitis auch ohne klinische Symptome abläuft.
Eine Nierenbeteiligung (Glomerulonephritis) mit Erythrozyturie und Proteinurie haben 20–54 % der meist älteren Kinder.
Eine Beteiligung des Skrotums in Form von Berührungsschmerz und Schwellung des Hodens oder Skrotums muss sonografisch oder per Szintigrafie von einer Hodentorsion abgegrenzt werden.
Selten sind Beteiligungen des zentralen und peripheren Nervensystems (Kopfschmerzen, Krämpfe, Enzephalopathie) oder der Lunge (klinisch transiente Abnahme der Diffusionskapazität).
PSH des Erwachsenenalters
An der Haut entstehen in >50 % der Fälle Blasen und Nekrosen, eine Arthritis der Kniegelenke und Sprunggelenke ist häufig, abdominelle Beschwerden und Darmblutungen sind seltener und dann meist nicht so gravierend wie im Kindesalter.
Etwa 30 % der Patienten können innerhalb von 4 Monaten Zeichen einer Niereninsuffizienz aufweisen (Kreatininclearance < 50 ml/min/m2). Unabhängige Risikofaktoren für eine Niereninsuffizienz sind:
  • Alter (Erwachsene häufiger als Kinder)
  • Geschlecht (Frauen häufiger als Männer)
  • Proteinurie im Verlauf (nicht wenn initial und transient) (das relative Risiko steigt für jedes 1 g/Tag).
Bei früher Nierenbeteiligung liegen die Chancen für eine Remission nur bei 20 %.
Diagnostisches Vorgehen
Sicherung der Art und des Ausmaßes der Immunkomplexvaskulitis, Ursachensuche sowie Ausschluss einer anderen Form der Vaskulitis kleiner Gefäße sind wichtig.
Die distal betonte, palpable rund-ovaläre und retiforme Purpura ist fast pathognomonisch (s. Übersicht Differenzialdiagnose bei palpabler, retiformer Purpura, Tab. 3), sodass bei eindeutiger Klinik eine direkte Immunfluoreszenz empfohlen wird, um den Typ der Immunkomplexvaskulitis zu bestimmen. Hierfür sollte eine frische, makulöse Effloreszenz gewählt werden, für die Histologie eine eingeblutete Papel.
Bei vaskulären IgA-Ablagerungen sollten Urinstatus mit Sediment, Hämoccult und Blutdruck kontrolliert werden (s. Übersicht). Eine Nierenbiopsie sollte bei einer Proteinurie >1 g/Tag oder eingeschränkter Nierenfunktion erfolgen. Bei Bauchschmerzen erfolgt eine Sonografie des Abdomens.
Ausgeschlossen werden sollten Infekte der oberen Atemwege, Pharyngitis durch hämolysierende Streptokokken, Hepatitis B oder C, Infektion mit Parvovirus B19, Malignome oder Paraproteinämien.
Auslösende Medikamente sind häufig NSAID, Sulfonamide, Penicilline, Cephaclor, Diuretika, Allopurinol, Chinolone, Hydralazin, Methotrexat und Ovulationshemmer. Bei systemischer IgA-Vaskulitis empfiehlt sich ein Tumorscreening, da bei einigen Patienten Malignome (Adenokarzinome, hämolytische Neoplasien) gefunden wurden.
Vorgehen bei Vaskulitis der kleinen Gefäße
1)
Ausschluss einer Bakteriämie und Sepsis
 
2)
Ausschluss einer ANCA-assoziierten Vaskulitis
 
3)
Direkte Immunfluoreszenz aus frischer Läsion oder umgebender Haut auf Immunkomplexe
Vorgehen je nach Befund:
 
4a
Wenn IgA positiv → IgA1-Vaskulitis → Untersuchung auf Systembeteiligung und Ermittlung möglicher Auslöser (Infektionen), Verlaufskontrollen (Urinstatus)
 
4b
Wenn IgG- bzw. IgM-positiv, aber nicht IgA-positiv → Ausschluss kryoglobulinämische Vaskulitis, Vaskulitis bei rheumatischer Arthritis, oder SLE, urtikarielle Vaskulitis, Paraproteinämie, rezidivierende makuläre Vaskulitis bei Hypergammaglobulinämie;
  • wenn alle ausgeschlossen → genuine IgG/IgM-Vaskulitis, dann systemische Beteiligung selten (sicherheitshalber 3-mal Urinstatus) → Suche nach Auslöser (Medikamentenanamnese), ohne Rezidive keine weiteren Kontrollen erforderlich.
 
4c.
Wenn direkte Immunfluoreszenz negativ und wenn keine klare palpable Purpura, ohne Knoten, aber mit Prädilektion für die Unterschenkel → dann ANCA bestimmen und sicherheitshalber 3-mal Urinstatus und Hämoccult:
  • wenn eines davon positiv, dann Nephritis und Darmbeteiligung möglich → Vorgehen wie bei systemischer IgA-Vaskulitis.
  • wenn negativ: Suche nach Auslöser (Medikamentenanamnese), ohne Rezidive keine weiteren Kontrollen erforderlich.
 
Histopathologie
Leukozytoklastische Vaskulitis, in der direkten Immunfluoreszenz zeigen sich perivaskuläre IgA-Präzipitate. In der Niere gleichen die histologischen Befunde denen bei IgA-Nephropathie, das heißt, es kommt zu IgA-Ablagerungen im Mesangium, im Serum hochtitrig Galaktose-armes IgA1 (die IgA Nephropathie im engeren Sinn geht ohne Hautsymptome einher).
Differenzialdiagnose
Andere Immunkomplexvaskulitiden, ANCA-assoziierte Vaskulitiden, septische Vaskulitis, thrombozytopenische Purpura, Purpura pigmentosa progressiva, Gerinnungsstörungen, Pityriasis lichenoides et varioliformis acuta sind abzugrenzen.
Therapie
Bei Immunkomplexvaskulitiden sollte nach dem auslösenden Agens gesucht, und es, wenn möglich, ausgeschaltet oder eine assoziierte Grunderkrankung behandelt werden. Ein akuter Schub ist häufig selbstlimitiert und dauert oft nur wenige Tage bis Wochen.
Meist genügt eine symptomatische Therapie mit ausreichend Flüssigkeit und Analgetika gegen Arthralgien (wegen der Nebenwirkungen eher Paracetamol als NSAID). Kortikosteroide sind oft nicht notwendig, ebensowenig ein längerer Schulausfall. Elastische Verbände an den Beinen und Antihistaminika können bei leichtem Phlebolymphödem durch Unterdrückung der Gefäßdilatation und Steigerung des Blutflusses die Ablagerung von Immunglobulinen verringern.
Der Einsatz systemischer Kortikosteroide ist in Abhängigkeit vom Hautbefund dann indiziert, wenn sich über Blasen die Entstehung von Nekrosen andeutet, zumal Ulzera infolge der Gefäßschäden nur langsam abheilen. Kortikosteroide sollten nach 1 Woche versuchsweise abgesetzt werden.
Nierenbeteiligung/Systembeteiligung
Wenn bei der PSH Zeichen einer deutlichen systemischen Beteiligung auftreten, wie Arthralgien oder starke Bauchschmerzen, können systemische Glukokortikoide (1–2 mg/kg KG/Tag p.o. oder parenteral Methylprednisolon 0,8–1,6 mg/kg KG/Tag) die Dauer der Schmerzen und anderer Symptome verkürzen. In dieser Indikation werden sie über Wochen ausgeschlichen, also langsamer als bei Einsatz wegen Hautnekrosen. Die Nierenbeteiligung betreffend gibt es bislang keine randomisierte kontrollierte Studie, die eine therapeutische oder prophylaktische Wirkung von Kortikosteroiden bei PSH im Kindesalter oder Erwachsenenalter sicher bewiesen hätte. Für die PSH-Nephritis werden somit Expertenvorschläge herangezogen (KDIGO, http://kdigo.org/home/guidelines/, zugegriffen am 11.12.2017), die bei anhaltender Proteinurie von >0,5–1 g/Tag pro 1,73 m2 zunächst ACE-Hemmer oder AT1-Antagonisten vorschlagen und erst bei ausbleibender Besserung für 6 Monate Glukokortikoide. Sollte bereits eine PSH-Nephritis mit Halbmonden in >50 % der Glomeruli und eine rasche progressive Verschlechterung der Nierenfunktion vorliegen, dann werden analog der IgA-Nephropathie Steroide und Cyclophosphamid vorgeschlagen (analog zur ANCA-Vaskulitis). Gute Studien gibt es zur IgA-Nephropathie unabhängig von einer Purpura Schönlein-Henoch; aber auch sie sehen keinen generellen Nutzen für immunsuppressive Therapien, sondern allenfalls bei hoher Proteinurie (dort bei 3,5 g/Tag) und schnellem Abfall der glomerulären Filtrationsrate, auch bei Anwesenheit zirkulierender Immunkomplexe aus Galaktose-defizientem IgA1. Nicht angezeigt ist bei Kindern eine Glukokortikoidgabe zur Prävention einer PSH-Nephritis.
Verlauf
Bei Erwachsenen sind zwar klinische Remissionen nicht seltener als bei Kindern, aber Komplikationen verlaufen in der Regel schwerer und verschlechtern die Prognose. Mädchen mit PSH und schwerer Nierenbeteiligung haben bei einer späteren Schwangerschaft ein erhöhtes Risiko für Hypertonus, Proteinurie oder Präeklampsie. Patienten mit PSH und Nierenbeteiligung sollten langfristig nachbeobachtet werden.
IgG-/IgM-positive (IgA-negative) Immunkomplexvaskulitis
(Sunderkötter et al. 2018)
Synonyme
Kutane Vaskulitis, kutane leukozytoklastische Angiitis, Vasculitis allergica, Hypersensitivitätsvaskulitis
Epidemiologie
Wenn an den Gefäßen kein IgA, sondern IgG oder IgM nachgewiesen wird, liegt häufig ein anderer Subtyp einer Immunkomplexvaskulitis vor, beispielweise eine kryoglobulinämische Vaskulitis oder eine mit Immunvaskulitiden einhergehende Systemerkrankung wie rheumatoide Arthritis oder LE.
Primäre IgG-/IgM-Vaskulitiden, analog zu IgA1-Vaskulitiden, sind viel seltener als ursprünglich angenommen. Für sie wurde teilweise der Begriff Hypersensitivitätsvaskulitis verwendet, sie sind aber als Entität noch nicht gesichert.
Ätiopathogenese
Ablagerung von IgG- oder IgM-haltigen Immunkomplexen liegt der Erkrankung zugrunde.
Klinik
Palpable Purpura wie bei PSH (Tab. 3), weniger oft eine verzweigte retiforme Purpura, da fast nur postkapilläre Venolen und selten größere Gefäße betroffen sind.
Diagnostisches Vorgehen
Ausschluss einer Rheumafaktor-positiven rheumatoiden Arthritis (Rheumafaktor, anti-CCP), Hypokomplementämie, Kryoglobulinämie, monoklonalen Gammopathie, außerdem Anti-dsDNA, Ro-, La-Antikörper, ANCA, C1q, gegebenenfalls Anti-C1q-Antikörper (s. Übersicht Vorgehen bei Vaskulitis der kleinen Gefäße). Die Diagnostik entspricht ansonsten der bei PSH.
Histopathologie
Leukozytoklastische Vaskulitis: In der direkten Immunfluoreszenz früher Läsionen zeigen sich IgG- oder IgM-, aber keine IgA-Präzipitate. Bei negativer direkter Immunfluoreszenz trotz typischer Klinik sollte eine erneute Biopsie erfolgen.
Differenzialdiagnose
Siehe PSH.
Therapie
Siehe PSA.
Verlauf
Die Prognose ist gut für die primären IgG-/IgM-Vaskulitiden, ansonsten abhängig von der Grunderkrankung.
Kryoglobulinämische Vaskulitis
Diese Vaskulitis betrifft vornehmlich die kleinen Gefäße, kann aber auch mittelgroße Gefäße einbeziehen.
Ätiopathogenese
Kryoglobuline sind Immunoglobuline, die in vitro bei Temperaturen unter 37 °C ausfallen (in vivo auch darüber, abhängig von pH, Ionenkonzentration, hohem Anteil an hydrophoben Aminosäuren, geringem Anteil an Tyrosinresten oder an Galaktose und Sialinsäure). Bei der Typ-II-Kryoglobulinämie bildet monoklonales IgM einen Komplex mit IgG, welches wiederum das non-enveloped core protein des Hepatitis-C-Virus gebunden hat und welches dann über eine Konformationsänderung im Komplex bei Kälte ausfallen kann.
Bei der Typ-I-Kryoglobulinämie gelieren die monoklonalen Kryoglobuline direkt bei Kälte sowie zusätzlichem Vorliegen einer der oben genannten Faktoren und verursachen dadurch ein Hyperviskositätssyndrom mit Gefäßverschluss und ischämischer Nekrose (Kap. „Hautveränderungen durch Gammopathien“). Allerdings können sich Verlangsamung des Blutstroms, Abkühlung und Gelierung sowie Ablagerung von Immunkomplexen gegenseitig beeinflussen und verstärken. So kommt es, wenngleich sehr selten, auch bei gemischten Kryoglobulinämien zu einem Hyperviskositätssyndrom (<3 %) und bei Kryoglobulinämie Typ I zu einer Vaskulitis. Kryoglobuline können auch an großen viszeralen Gefäßen (Aorta und Äste) Vaskulitiden verursachen.
Diagnostisches Vorgehen
Bei hochtitriger Typ-I-Kryoglobulinämie (M-Protein >4 g/dl) erfolgt die Bestimmung der Blutviskosität (>4 Centipoise) und bei entsprechenden Symptomen Plasmapherese (Kap. „Hautveränderungen durch Gammopathien“). Bei bis zu 50 % der Typ-I-Kryoglobulinämien liegt der Kryokrit >5 %, aber nur bei <5 % der Typ-II-Kryoglobulinen. Bei kryoglobulinämischer Vaskulitis sollten HCV-Diagnostik, Ausschluss von Hypothyreose und Diabetes mellitus erfolgen.
Therapie
Siehe Kap. „Hautveränderungen durch Gammopathien“ (zum Beispiel antiviral gegen Hepatitis C und Rituximab gegen Antikörperbildung).
Urtikarielle Vaskulitis
(McDuffie et al. 1973)
Definition
Diese Vaskulitis ist definitionsgemäß eine leukozytoklastische Vaskulitis der kleinen Gefäße mit klinisch persistierenden (länger als 24 h) urtikariellen Plaques.
Unterschieden werden die beiden auf die Haut begrenzten Formen der normokomplementämischen und hypokomplementämischen urtikariellen Vaskulitis (HUV) und die systemische C1q-Vaskulitis. Die kutane HUV geht in vielen Fällen mit einer nichtvaskulitischen Systemerkrankung einher (SLE, Serumkrankheit, Hepatitis B).
Epidemiologie
Alle Formen sind selten. Die Existenz oder klar abgrenzbare Eigenständigkeit der beiden auf die Haut begrenzten Formen ist umstritten. Sie bilden wahrscheinlich mit der neutrophilen urtikariellen Dermatose (NUD) ein Spektrum unter den neutrophilenreichen Dermatosen.
Die C1q-Vaskulitis (ursprünglich Syndrom der hypokomplementämischen urtikariellen Vaskulitis) liegt vor, wenn bei einer hypokomplementämischen Vaskulitis Antikörper gegen C1q vorhanden sind, sowie Angioödeme (50 %), Uveitis (30 %) und eine schwere, chronisch obstruktive Lungenerkrankung (50 %) auftreten. Die Lungenbeteiligung ist schwer behandelbar und prognostisch ungünstig. Allerdings entwickelt nicht jeder Patient mit HUV und Antikörpern gegen C1q diese Komplikationen im Sinne einer C1q-Vaskulitis, und nicht jede C1q-Vaskulitis weist Antikörper gegen C1q auf.
Ätiopathogenese
Es handelt sich nicht um eine reine Immunkomplexvaskulitis, da die typische Betonung auf die distalen Körperareale fehlt. Die Ursache für die urtikarielle Komponente ist nicht bekannt.
Klinik
Die im Zusammenhang mit Schnitzler-Syndrom oder anderen autoinflammatorischen Syndromen beschriebenen urtikariellen Vaskulitiden sind eher eine NUD (klinisch gekennzeichnet durch blassrote Maculae oder flache Plaques). Wenn ein Schaden der kleinen Gefäße auftritt, sind in den disseminiert auftretenden urtikariellen Plaques (Abb. 9) feine, punktförmige Hämorrhagien zu erwarten und nachfolgend bräunliche Hyperpigmentierungen. In den schweren Formen einer C1q-Vaskulitis (HUVS) ähneln die Hautveränderungen denen bei Immunkomplexvaskulitis.
Diagnostisches Vorgehen
Genaue Dokumentation der urtikariellen Plaques sowie Histologie zur Abgrenzung einer NUD. Bei niedrigem Komplementspiegeln sollten C1q und Anti-C1q-IgG bestimmt werden.
Histopathologie
Nachweis einer leukozytoklastischen Vaskulitis mit Gefäßschaden und Erythrozytenextravasaten. Eine Leukozytoklasie alleine reicht nicht aus; sie ist, wenn sie mit Neutrophilen in der Epidermis oder im Epithel der Anhangsorgane verknüpft ist, eher ein Hinweis auf eine NUD, ein Reaktionsmuster, welches bei autoinflammatorischen Syndromen oder LE vorkommt. Die Unterscheidung ist schwierig, wenn das neutrophile Infiltrat nicht streng perivaskulär liegt und die fibrinoide Nekrose aus zerstörten Endothelzellen, Neutrophilen und Serumbestandteilen nicht ausgeprägt ist.
Therapie
Die Behandlung sollte mögliche Grundkrankheiten einbeziehen. In leichteren Fällen helfen Hydroxychloroquin oder Colchicin. Bei einer C1q-Vaskulitis helfen zunächst systemische Glukokortikoide, die weitere Behandlung erfolgt in Kooperation mit Rheumatologen. Da manche autoinflammatorischen Syndrome mit NUD gut auf IL1-Antagonisten ansprechen, ist die entsprechende Differenzialdiagnostik wichtig.
Serumkrankheit
(Pirquet und Schick 1905)
Ätiopathogenese
Die Serumkrankheit ist ein Paradigma einer systemischen Immunkomplexerkrankung (Typ-III-Reaktion). Heute tritt sie vor allem nach Gabe von Antithymozyten-Globulin (Kaninchen-Serum) auf, aber auch nach Gabe anderer Fremdseren (Gegengifte), nach Rituximab, Streptokinase oder anderen Medikamenten (Serumkrankheit-ähnliche Erkrankung). Die Symptome gehen wahrscheinlich auf eine je nach Antigen unterschiedlich starke Beteiligung der aktivierten Komplementkaskade und von IgE zurück.
Klinik
Die typischen Symptome sind anhaltendes Fieber, Arthralgien oder Arthritiden meist der großen Gelenke, Lymphadenopathie und ein polymorphes Bild mit Urticae, makulopapulösem Exanthem, juckenden Papeln oder palpable Purpura.
Die Symptome treten 7–14 Tage nach primärer und 2–4 Tage nach erneuter Gabe eines Fremdproteins, wie Fremdserum, auf. Im Gegensatz zur IgA- oder IgG-/IgM-Vaskulitis tritt nicht allein die typische palpable Purpura an den Beinen auf.
Histopathologie
Teilweise urtikarielle Vaskulitis; in der direkten Immunofluoreszenz IgM, IgA, IgE oder C3 an den dermalen Gefäßen.
Differenzialdiagnose
Infektion (anhaltendes Fieber, Arthritiden, Lymphadenopathie, erhöhte BSG, Leukozytose), rheumatoide Arthritis, Syndrome mit Urtikaria, IgA-Vaskulitis (meist ohne Fieber und ohne Symptome einer Typ-I-Reaktion).
Diagnostisches Vorgehen
Nach 10–12 Tagen sind hohe Spiegel an zirkulierenden Immunkomplexen nachweisbar, während C4 und C3 am 10. Tag deutlich fallen, und C3a Anaphylatoxin erhöht ist. Außerdem treten erhöhte BSG und Leukozytose auf, manchmal auch Eosinophilie, Hämaturie und Proteinurie.
Therapie
Gabe des Fremdproteins beenden, hochdosiert intravenöse Glukokortikoide für circa 3 Tage.

Vaskulitis bei Morbus Behçet und Cogan-Syndrom

Bei diesen Syndromen treten Vaskulitiden an Gefäßen aller Größen auf.
Klinik
Die typischen klinischen Symptome des Morbus Behçet (orale und genitale Aphthen, Erythema-nodosum-artige Knoten, oberflächliche Thrombophlebitiden, Pathergiephänome) zeigen außer den akneiformen follikulären Pusteln im Frühstadium eine neutrophilenreiche, perivaskuläre Entzündung mit Leukozytoklasie und manchmal eindeutige Vaskulitis mit fibrinoider Nekrose. Größere thrombosierte Gefäße weisen eine Vaskulitis der Vasa vasorum auf.
Erythema-nodosum-ähnliche Hautveränderungen bei Morbus Behçet sind chronische, makrophagenreiche Plaques und Knoten, welche im frühen Stadium eine leukozytoklastische Vaskulitis innerhalb der Septen und eine lobuläre Pannikultis zeigen (daher kein klassisches Erythema nodosum).
Einige Patienten haben nur eine kutan begrenzte Vaskulitis ohne die systemische Vaskulitis der Gefäße im Hirnparenchym oder Hirnstamm, des Gastrointestinaltrakts oder der Pulmonalarterien.
Vaskulitiden und andere klinische Zeichen eines Morbus Behçet erscheinen auch bei Patienten mit rezidivierender Polychondritis (MAGIC-Syndrom für mouth and genital ulcers with inflamed cartilage).
Das Cogan-Syndrom führt zu vaskulitischen Schäden vor allem am Auge (bilaterale Episkleritis, Choroiditis, retinale Vaskulitis) sowie am Ohr und Gleichgewichtsorgan (Hörverlust und Schwindel, Tinnitus). Sehr selten kommt es auch an der Haut zu Vaskulitiden der kleinen Arterien im Pannikulus und in der dermo-subkutanen Zone und kleiner Gefäße in der Dermis.

Vaskulitiden in Verbindung mit systemischen Erkrankungen (Kollagenosen)

Ein heterogenes Bild mit Befall von Gefäßen verschiedener Größe ist bestimmend für die Vaskulitiden bei SLE, Sjögren-Syndrom, rheumatoider Arthritis oder Sarkoidose. Der Verlauf ist abhängig von der Grunderkrankung. Diese Gruppe und die Gruppe der „Vaskulitiden mit wahrscheinlicher Ätiologie“ (Abschn. 1.6) werden im System der CHCC als eigenständige Gruppen neben den Vaskulitiden der kleinen, mittelgroßen und großen Gefäße geführt, aber es ist damit zu rechnen, dass die Gruppe der „Vakulitiden mit wahrscheinlicher Ätiologie“ wegen Überlappungen langfristig in den anderen Gruppen aufgehen wird.
Die Vaskulitis bei rheumatoider Arthritis tritt bei hohen Titern des Rheumafaktors, erosiver Arthritis und oft erst nach jahrelangem Verlauf auf. Sie umfasst eine oft IgG-/IgM-, manchmal auch IgA-positive leukozytoklastische Vaskulitis der postkapillären Venolen, zusätzlich eine PAN-ähnliche Vaskulitis mittelgroßer Gefäße an der Dermis-Subkutis-Grenze oder an Fingern und Nagelfalzen, die ulzerierende Knoten oder Gangrän nach sich ziehen. Befall der Vasa nervorum führt zur Neuropathie. Dieser Befall mittelgroßer Gefäße unterscheidet sie von der IgA- oder IgG-/IgM-Vaskulitis. Eine systemische Vaskulitis ist möglich.
Beim SLE, auch bei Dermatomyositis oder systemischer Sklerose treten ähnlich vielfältige Vaskulitiden der kleinen und mittelgroßen Gefäße auf. Beim SLE können kutane IgG-positive leukozytoklastische Vaskulitiden oder Glomerulonephritiden isoliert vorkommen, ebenso eine kutane (hypokomplementämische) urtikarielle Vaskulitis.
Im akuten Schub eines SLE, aber auch eines subakuten kutanen Lupus erythematodes (SCLE) treten an den Fingerspitzen äußerst schmerzhafte, kleine hämorrhagische Knötchen auf, gepaart mit palmarer livedoartiger Zeichnung und Atrophie-blanche-ähnlichen Herden aufgrund kleiner Infarzierungen. Histologisch finden sich Zeichen der Livedovaskulopathie und gelegentlich der LcV (akrale Vaskulopathie bei Lupus erythematodes).
Beim Sjögren-Syndrom treten mitunter belastungsabhängig petechiale Maculae auf (→rezidivierende makuläre Vaskulitis bei Hypergammaglobulinämie) (Abb. 10, Tab. 1) oder auch kryoglobulinämische Vaskulitiden. Eine initiale Vaskulitis mit Serum-C4-Erniedrigung weist auf ein erhöhtes Lymphomrisiko hin.
Bei Sarkoidose kann in seltenen Fällen eine kutane, leukozytoklastische oder granulomatöse Vaskulitis auftreten, erstere eher bei akuter Sarkoidose mit systemischen Symptomen (Fieber, Arthralgien), letztere eher bei chronischer Sarkoidose und systemischer Vaskulitis, dann mit Symptomen wie bei GCA, aber auch mit Befall kleiner Gefäße.

Vaskulitiden mit wahrscheinlicher Ätiologie

Hierunter werden in der CHCC-2012-Klassifikation Vaskulitiden gezählt, deren Ursachen wie Medikamente, Infektionen (Hepatitis B und C) oder Malignome bekannt sind.
Medikamenteninduzierte Vaskulitiden können systemisch oder kutan ablaufen. Mit Minocyclin assoziierte Arteriitiden können Symptome einer kutanen oder systemischen PAN aufweisen, medikamenteninduzierte ANCA-assoziierte Vaskulitiden als kutane Variante einer AAV oder als systemische AAV mit Glomerulonephritis oder Lungenbeteiligung auftreten. Durch Medikamente ausgelöste Immunkomplexvaskulitiden kommen bei den IgA1- und vermeintlichen IgG-/IgM-Vaskulitiden vor. Wichtig für Patienten und Epidemiologie ist, dass medikamenteninduzierte Vaskulitiden in der Regel nach Absetzen des Medikaments abklingen.
Zu dieser Gruppe gehört auch die Vaskulitis bei Bakteriämie oder Sepsis (s. unten).

Vaskulitis und Koagulopathie bei Bakteriämie oder Sepsis

Septische Vaskulitis (mit und ohne DIC)
Die septische Vaskulitis ist eine Vaskulitis der kleinen Gefäße ohne direkte Infektion der Gefäßwand, typischerweise auch an den Kapillaren der dermalen Papillen, meist begleitet von einer disseminierten intravasalen Koagulation (DIC), gelegentlich aber auch ohne DIC, wie bei der schwelenden (smoldering) Vaskulitis im Rahmen einer Gonokokken-Bakteriämie.
Sie gehört in die Gruppe der Vaskulitiden mit wahrscheinlicher Ätiologie, wird aber im Zusammenhang mit den anderen Vaskulitiden oder Ursachen für Purpura besprochen, welche bei Infektionen auftreten können.
Epidemiologie
Insgesamt ist die septische Vaskulitis selten, aber wichtig im Rahmen von Bakteriämien und Sepsis.
Ätiopathogenese
Pathogenetisch liegt eine mögliche Variante der Shwartzman-Reaktion vor: Gefäßendothel und Gerinnungssystem werden durch Bakterienprodukte (Endotoxine, Superantigene) unphysiologisch aktiviert. Die Aktivierung fest am Gefäß adhärierender Leukozyten durch erneute Ausschwemmung oder Zirkulation von LPS führt zur Schädigung der Gefäßwand.
Klinik
Die Patienten weisen einzelne, unregelmäßig verteilte, kleine hämorrhagische Maculae oder Papeln, oft mit zentraler Nekrose, oder Splitterblutungen (splinter hemorrhages) meist zusätzlich zu den klinischen Symptomen einer gleichzeitig bestehenden DIC auf.
Eine septische Vaskulitis ist nicht immer leicht von einer ANCA-assoziierten oder schweren Immunkomplexvaskulitis zu unterscheiden, auch wenn letztere oft durch die Verteilung ausgeschlossen werden kann.
Häufiger ist bei Sepsis eine DIC mit Vaskulopathie, die sich klinisch mit verschiedenen hämorrhagischen Effloreszenzen zeigt: Petechien, palpable Purpura, Ekchymosen und vor allem netzförmig aufzweigende, retiforme und teilweise nekrotisierende Purpura (histologisch blande intravasale Thromben in Gefäßen, welche auch das Livedomuster verursachen) (s. Übersicht in Abschn. 1.2.3: Differenzialdiagnose bei palpabler, retiformer Purpura). Sie zeigt größere Plaques und breitere Ausziehungen als bei der IgA-Vaskulitis und einen geringen oder keinen erythematösen Randsaum, weil sie Ergebnis eines primären Gefäßverschlusses und nicht einer primären Entzündung ist.
Diagnostisches Vorgehen
Bei ausschließlichem Vorkommen unregelmäßiger, kleiner hämorrhagischer Maculae, Papeln oder retiformer Purpura ohne die typische Verteilung einer IgA-Vaskulitis und schnell eintretenden Nekrosezeichen sollte eine Biopsie gewonnen werden.
Labor
Nach Thrombozytopenie, Verbrauchskoagulopathie, Fibrinolyse, Thrombosen oder Blutungen ist zu fahnden: Fibrinmonomere, Fibrinopeptid A (beweisend für intravasale Gerinnung), D-Dimere (reaktive Hyperfibrinolyse) Thrombozyten, Fibrinogen und Antithrombin (zeigen Schwere der Verbrauchskoagulopathie an).
Purpura fulminans (kongenitaler Protein-C-Mangel, bei Sepsis und postinfektiös)
Das klinische Bild einer beginnenden Purpura fulminans ist eine wichtige Differenzialdiagnose bei Vaskulitiden.
Die kongenitale Form entsteht infolge Protein-C-Mangels und Thrombose innerhalb von 3 Tagen nach Geburt.
Die erworbene Purpura fulminans ist eine Maximalform der kutanen Manifestationen einer Sepsis und DIC im Sinne einer schweren, oft schnell tödlich endenden Erkrankung, gekennzeichnet durch eine sich schnell ausbreitende retiforme und nekrotisierende Purpura (Abb. 11), Fieber oder Schock.
Die postinfektiöse Form ist eine Reaktion auf Infektionen, vor allem auf Varizella-Zoster-Virus oder Streptokokken.
Im weiteren Sinn werden mit Purpura fulminans auch großflächig verteilte hämorrhagische Effloreszenzen gemeint, die infolge einer akuten DIC nach Trauma, Geburtskomplikationen oder bei Malignom entstanden sind.
Eine mögliche Vorstufe oder lokale Variante einer Purpura fulminans mit thrombotischem Verschluss vieler Kapillare und kleiner Gefäße in den dermalen Papillen sieht man manchmal in der Umgebung schwerer Weichgewebe-Infektionen, mit beispielsweise Morganella morganii und wahrscheinlich anderen Gram-negativen Erregern bei Patienten unter langer Glukokortikoidtherapie oder anderen Formen der Immunsuppression. Diese Patienten haben meist bereits Symptome einer beginnenden Sepsis.
Mit Waterhouse-Friderichsen-Syndrom wird eine Form der Sepsis bezeichnet, bei der es zu bilateralen Einblutungen in die Nebenniere und zu Hypotonie kommt.
Epidemiologie
Die erworbene Form ist bei Erwachsenen selten, bei Kindern etwas häufiger (Bakteriämien mit Meningokokken, nach Varizellen).
Ätiopathogenese
Die kongenitale Form entsteht infolge Protein-C-Mangels und führt kurz nach Geburt zu Thrombosen berieits.
Die erworbene Form findet man bei Infektion mit Meningokokken, aber auch bei Sepsis mit Staphylococcus aureus, β-hämolysierenden Streptokokken, Pneumokokken, Haemophilus influenzae, Haemophilus aegyptius und Morganella morganii. Sie kann durch eine DIC getriggert werden oder eine DIC auslösen und ist wahrscheinlich durch einen zusätzlichen schweren Mangel oder Funktionsverlust (<20 %) an Protein C bedingt. Protein C und Thrombomodulin schützen die dermalen Gefäße, indem aktiviertes Protein C beispielsweise zu verhindern hilft, dass die Blutgerinnung sich vom Ort der Aktivierung zu weit ausbreitet. Bei einem Mangel kommt es zu intravasalen Thromben.
Die postinfektiöse Form tritt etwa 2 Wochen nach bestimmten Infektionen (Varizellen) als Purpura im Kindesalter auf und ist durch Funktionseinbußen von Protein S bedingt, da infektionsbedingt Autoantikörper gegen beispielsweise Phospholipide gebildet werden, die Protein S binden und es hemmen.
Klinik
Es treten akut nichtentzündliche retiforme und teilweise nekrotisierende Purpura, Livedo racemosa, Ekchymosen (Abb. 11) auf, gewöhnlich begleitet von Zeichen einer DIC und eines Schocks sowie von akuter Verschlechterung des Allgemeinzustandes.
Cave: Die Purpura fulminans kann Frühsymptom einer schweren Sepsis sein. Daher sollte bei akuter palpabler und retiformer Purpura mit schnell sich verschlechterndem Krankheitsverlauf auf Zeichen eines septischen Schocks (Fieber, Blutdruckabfall, Tachykardie, allgemeines Unwohlsein, Bewusstseinsveränderung, entsprechendes Labor) geachtet werden.
Diagnostisches Vorgehen
Wichtig ist die schnelle serologische Bestätigung einer DIC.
Histopathologie
Es zeigt sich ein ausgedehnter Verschluss dermaler Gefäße durch Thromben.
Differenzialdiagnose
Abzugrenzen sind Gefäßverschlüsse (s. unten Abschn. 2.2 und Übersicht in Abschn. 1.3: Differenzialdiagnose bei palpabler, retiformer Purpura) durch Embolien (Cholesterin, Endokarditiden), mikrovaskuläre Thrombozytenthromben, Kryoproteine, Mikroorganismen im Lumen, Protein-C-Mangel und vaskulär bedingte Koagulopathien; bei Patienten im oder nach einem septischen Schock können akrale Nekrosen an Fingern und Zehen auch unerwünschte Ereignisse infolge hoher Norardenalingabe sein.
Therapie
Angezeigt ist eine intensivmedizinische Therapie des septischen Schocks und der Verbrauchskoagulopathie. Eine früh begonnene antibiotische Therapie bewirkt eine bessere Prognose. Zugängliche Infektionsherde (Weichgewebe-Infektionen) sind chirurgisch und antibiotisch zu behandeln. Selbst bei rascher Diagnose und Therapie verläuft die Purpura fulminans in 30–40 % der Fälle tödlich. In bestimmten Phasen sollte daher Konzentrat mit nicht aktiviertem Protein-C versucht werden.
Die Behandlung der postinfektiösen Purpura fulminans mit Störung der Protein-S-Funktion wird mit Plasmapherese, Glukokortikoiden und Heparin versucht.
Bei der Sonderform der neonatalen Purpura fulminans wird Konzentrat mit nicht aktiviertem Protein-C gegeben.
Hämorrhagische Papeln oder Maculae bei Bakteriämie (Osler-Knoten, Janeway-Flecken)
Osler-Knötchen sind schmerzhafte, rote Papeln und Knoten, manchmal mit Pusteln am Rand und weißem Zentrum, an den Finger- oder Zehenendgliedern sowie an Thenar oder Hypothenar. Sie sollen teilweise auf eine Immunkomplexvaskulitis zurückgehen.
Die schmerzarmen, hämorrhagischen Janeway-Flecken oder Papeln an Palmae und Plantae sind wahrscheinlich Folge bakterieller Emboli oder einer Vaskulitis (vor allem die kleineren Herde).
Weitere Symptome sind Splitterblutungen und konjunktivale Petechien.
Differenzialdiagnose
Hier kommen andere mikrobielle Embolien, Cholesterinemboli (→ Anamnese einer Angiografie und Arteriosklerose, in den letzten Monaten angesetzte Gerinnungshemmer) und Kryoproteinämien in Betracht.

Vaskulitis durch Infektion der Endothelzelle oder der Gefäßwand

Ätiopathogenese
Endothelzellen können von Mikroben wie Rickettsien (Rocky Mountain spotted fever), aber auch Varizella-zoster-Viren infiziert werden (s. Übersicht). Die Schädigung der kleinen Gefäße kann direkt durch die intraendothelialen Erreger verursacht werden, meist ist es aber die gegen die Erreger einsetzende Entzündungsreaktion.
Bei neutropenischen oder stark immunsupprimierten Patienten werden Vasa vasorum, Adventitia und Media der subkutanen Gefäße durch verschiedene Bakterien infiziert: Pseudomonas spp. (→ Ecthyma gangraenosum im engeren Sinn), Serratia marcescens, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Aeromonas hydrophila, Vibrio vulnificus, Moraxella spp., Morganella morganii, Staphylococcus aureus), manchmal auch durch Pilze (Candida albicans, Mucor spp., Aspergillus fumigatus, Fusarium spp.). Die Vermehrung der opportunistischen Erreger in der Arterienwand führt zu einer allmählichen Einengung des Lumens und Nekrose des versorgten kegelförmigen Hautsegments sowie zu Thrombosen der Gefäße in diesem Areal. Ohne Neutropenie käme es wahrscheinlich eher zu einer Entzündung als zu einem Gefäßverschluss durch ungehemmte Erregervermehrung.
Klinik
Es zeigen sich Einblutungen (hämorrhagischer Zoster), hämorrhagische Maculae und hämorrhagisch-nekrotische Papeln (Rickettsiosen), nekrotisierende Knoten (Lucio-Phänomen der diffusen lepromatösen Lepra, entsprechend einer Infektion und Zerstörung von vor allem Arteriolen durch Mycobacterium leprae) und Aneurysma der großen Gefäße (Aorta) durch Treponema pallidum.
Therapie
Die Therapie erfolgt erregerspezifisch; dadurch lassen sich Neutropenie und Immunsuppression beheben.
Hämorrhagische Effloreszenzen bei Infektionen: Differenzialdiagnostisch mögliche Ursachen
  • Disseminierte intravaskuläre Koagulation (DIC) mit Vaskulopathie
  • Septische Vaskulitis (meist mit, selten auch einmal ohne DIC – wie bei der schwelenden Vaskulitis unter Gonokokken-Bakteriämie)
  • Direkte Infektion der Gefäßwand
  • Erregerhaltige septische Emboli wie bei Meningokokken-Bakteriämie

Primär kutane Vaskulitiden

Noduläre Vaskulitis

(Bazin 1861)
Synonyme
Nodöse Vaskulitis, Erythema induratum Bazin (bei hypererger Reaktion auf Mycobacterium tuberculosis)
Definition
Die noduläre Vaskulitis ist eine lobuläre Pannikulitis, die oft mit einer Vaskulitis kleiner Gefäße der Fettlobuli einhergeht.
Epidemiologie
Die Erkrankung ist selten. Meist sind Frauen betroffen; es gibt eine breite Altersverteilung, mit Gipfel um die 6. Dekade; in Tuberkulose-Endemiegebieten um die 4. Dekade.
Ätiopathogenese
Sie ist unklar. Wenn die nodöse Vaskulitis auftritt, dann oft bei Frauen mit Lipödemen, Akrozyanose und Livedo reticularis (Cutis marmorata). Vermutlich liegt zusätzlich eine Typ-IV-Immunreaktion vor, in endemischen Gebieten oft auf Mycobacterium tuberculosis (dann oft deutliche granulomatöse Reaktion). Andere mögliche Auslöser sind: Hepatitis B/C, Nokardien, Fusarium, Chlamydophila pneumoniae, an nicht infektiösen, assoziierten Erkrankungen rheumatoide Arthritis, SLE, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, chronisch lymphatische Leukämie, Hypothyreose, Morbus Addison, an Medikamenten Propylthiouracil, Etanercept.
Klinik
Druckschmerzhafte Knoten im subkutanen Fettgewebe, meist an der dorsalen Seite der Unterschenkel mit tiefroten Erythemen, manchmal auch diskrete rankenförmige Purpura (Abb. 12). Schmerzen sind mäßig, im Verlauf ulzerieren einzelne Knoten infolge der Vaskulitis. Meist sind es Frauen mittleren Alters mit Lipödemen und chronisch venöser Insuffizienz. Manchmal sind Livedo reticularis oder follikuläre Erythrocyanosis sichtbar. Die Abheilung erfolgt langsam und hinterlässt atrophe Narben.
Histopathologie
Die lobuläre Pannikulitis ist assoziiert mit Vaskulitiden, welche in absteigender Reihenfolge folgende Gefäße oder Gefäßkombinationen befallen: Venolen in den Lobuli, Venolen in den Lobuli in Kombination mit septalen Venen, nur septale Venen, septale Venen und Arterien sowie Venolen in den Lobuli und nur septale Venen und Arterien. Die Vaskulitis kann neutrophil, lymphozytär oder granulomatös sein; manchmal wird keine Vaskulitis angetroffen. Die Pannikulitis zeigt in unterschiedlicher Ausprägung Koagulationsnekrosen und verkäsende Nekrose sowie extravaskuläre Granulome und gemischtzellige Infiltrate.
Labor
Bei Verdacht auf Infektion mit Mykobakterien sind Interferon-Release-Assay und Röntgenaufnahmen des Thorax durchzuführen. Ergänzend sind Differenzialblutbild, Transaminasen sowie der Nachweis/Ausschluss von Hepatitis B/C, Mykoplasmen, Chlamydien und Streptokokken sinnvoll.
Differenzialdiagnose
PAN, Erythema nodosum, infektionsbedingte Pannikulitis, traumatisch oder artifiziell bedingte Pannikulitis sind zu unterscheiden.
Therapie
Bei Tuberkulose-Nachweis tuberkulostatische Therapie (Dreierkombination über 9 Monate). Ansonsten symptomatisch Umschläge, Kompression, nichtsteroidale Antiphlogistika, systemische Glukokortikoide, Clofazimin, Colchicin oder Kaliumjodat.

Erythema elevatum et diutinum

Erythema elevatum et diutinum (EED) und Granuloma eosinophilicum faciei sind neutrophile Dermatosen mit einer chronischen, lokalisierten fibrosierenden und kutanen Vaskulitis, die sich zu Beginn als leukozytoklastische Vaskulitis der postkapillären Venolen äußert, mit vaskulären Immunglobulinablagerungen, Infiltraten aus Plasmazellen und Eosinophilen, gefolgt von Korbmattengeflecht-artiger, angiozentrischer Fibrosklerose, in Verbindung mit monoklonaler Gammopathie, aber auch Autoimmunerkrankungen, Infektionen (HIV) oder hämatologischen Erkrankungen (Kap. „Erythematöse, papulonodöse und erythematosquamöse Erkrankungen“). Mittel erster Wahl ist Dapson.
Das Granuloma eosinophilicum faciei wurde als EED des Gesichts bezeichnet. Anders als das EED wird es auch dem Spektrum der IgG4-Erkrankungen zugerechnet (Kriterien: dichtes Infiltrat aus Lymphozyten und Plasmazellen, Fibrose, obliterierende Phlebitis) (Kap. „Erythematöse, papulonodöse und erythematosquamöse Erkrankungen“).
Die Therapie erscheint noch schwieriger als beim EED. Mittel erster Wahl ist Dapson, gegebenenfalls danach Clofazimin oder vorsichtige Entfernung mittels gepulstem Farbstofflaser.

Akutes hämorrhagisches Ödem der Kindheit

(Finkelstein 1938)
Epidemiologie
Das Erkrankungsalter liegt zwischen 4 und 24 Monaten, aber auch ältere Kinder sind betroffen.
Ätiopathogenese
Vaskulitis mit neutrophiler Dermatose. Vorausgehend oftmals Infektionen der Atemwege, Impfungen oder Medikamenteneinnahmen. Ödemneigung im frühen Kindesalter und die Lokalisation der leukozytoklastischen Vaskulitis in der tieferen Dermis können einen Teil der Symptomatik erklären.
Klinik
Es beginnt akut mit kokardenförmigen oder anulären, 1–6 cm großen hämorrhagischen Plaques an Extremitäten, Skrotum, Ohren und Gesicht, die netzartig konfluieren können. Besonders im Gesicht und am Handrücken werden sie von ausgeprägten Ödemen begleitet. Es fehlt auch die für IgA- der IgG-/IgM-Vaskulitiden typische Betonung der distalen Körperpartien. Die Kinder haben meist nur leichtes Fieber und keine systemische Beteiligung.
Histopathologie
Leukozytoklastische Vaskulitis, meist in der tieferen Dermis, und gelegentlich IgA-Ablagerungen.
Differenzialdiagnose
Kindesmissbrauch (wegen der Ödeme und Hämatom-ähnlichen Hämorrhagien), Gerinnungsstörungen und Kawasaki-Syndrom sind hier in Betracht zu ziehen.
Therapie
In der Regel nicht notwendig.
Verlauf
Meist heilt die Erkrankung nach 1–3 Wochen ab.

Rezidivierende makuläre Vaskulitis bei Hypergammaglobulinämie

(Waldenström 1944)
Synonym
Benigne hypergammaglobulinämische Purpura Waldenström
Ätiopathogenese
Diese chronische, episodisch auftretende Vaskulitis der kleinen Blutgefäße geht einher mit vaskulären Ablagerungen von wahrscheinlich relativ kleinen Immunkomplexen oder Immunglobulinen und ist fast immer assoziiert mit einer Hypergammaglobulinämie (meist polyklonal, gelegentlich auch monoklonal) und oft erhöhter BSG. Gelegentlich lässt sich IgG- oder IgA-Rheumafaktor im Serum nachweisen.
Sie ist nicht gleichzusetzen mit der retiformen Purpura oder Livedo, die manchmal durch monoklonale Gammopathie verursacht wird.
Klinik
Meist nach längerem Stehen und Alkoholgenuss treten rezidivierend und plötzlich viele (>50) kleine, nur für 1–2 Tage sichtbare hämorrhagische Maculae an den Unterschenkeln auf (Abb. 10). Subjektiv geben die Patienten oft ein Brennen an.
Diagnostisches Vorgehen
Wichtig ist die Bestimmung von IgG- oder IgA-Rheumafaktor (zusätzlich zu dem üblichen IgM-Rheumafaktor) sowie von Antikörpern gegen Ro und La (zum Ausschluss eines Sjögren-Syndroms oder SLE).
Differenzialdiagnose
Hier sind PSH, IgG-/IgM-Vaskulitis, Purpura pigmentosa progressiva und thrombozytopenische Purpura zu beachten.
Therapie
Kompressionsstrümpfe sind hilfreich, ein Versuch mit Dapson kann erfolgen.
Verlauf
Typisch sind rezidivierende Schübe mit postinflammatorischer Hyperpigmentierung.

Vaskulitiden von fraglicher Eigenständigkeit

Golfer-Vaskulitis (Exercise-induced vasculitis)

(Ramelet 2006)
Klinisch treten eine palpable Purpura oder rezidivierende hämorrhagische Maculae nach ausgiebigem Sport oder nach längerem Stehen auf. Es handelt sich wahrscheinlich um eine leichte Form der Immunkomplexvaskulitis oder der rezidivierenden makulösen Vaskulitis bei Hypergammaglobulinämie.

Lymphozytäre Vaskulitis

Eine lymphozytäre Vaskulitis wäre eine Entzündung, die zu einem primär durch Lymphozyten verursachten Schaden der Gefäßwand (fibrinoide Gefäßnekrose) führt. Es ist vorstellbar, dass zytotoxische Lymphozyten Antigene auf Endothelzellen oder Muskelzellen angreifen und dadurch ein Gefäß schädigen, aber noch fehlt ein allgemein akzeptierter Nachweis für eine solche Vaskulitis.
Möglicherweise trifft eine solche Definition zu für die Pityriasis lichenoides acuta oder Arteriitiden im Rahmen einer EBV-Infektion. Der Begriff ist auch verwendet worden für spätere Stadien anderer Vaskulitiden, in denen das lymphozytäre Infiltrat in der Gefäßwand den Granulozyten gefolgt ist (Morbus Behçet, SLE oder PAN). Der Begriff lymphozytäre Vaskulitis beschreibt, ähnlich wie bei Zustand nach Thrombosen, ein Reaktionsmuster, bei dem Lymphozyten die Gefäßwand durchwandern, aber keine eigene Vaskulitisform.

Vaskulitis bei monoklonaler Gammopathie

Obgleich eine monoklonale Gammopathie an sich keinen Immunkomplex darstellt, ist in einzelnen Fällen einer Paraproteinämie (wie auch bei Typ-I-Kryoglobulinämie) eine histologisch gesicherte leukozytoklastische Vaskulitis beschrieben worden, die in der Immunofluoreszenz vaskuläre Ablagerungen der betreffenden Immunglobulinklasse aufwies. Daneben liegen klinisch (Livedo) und histologisch meist Zeichen einer okkludierenden Vaskulopathie vor, welche bei monoklonalen Gammopathien häufiger ist.
Der deskriptive Begriff Purpura pigmentosa progressiva beschreibt daher ebenfalls keine primäre lymphozytäre Vaskulitis (Kap. „Hämorrhagische Diathesen und Hyperkoagulabilität“).

Eosinophile Vaskulitis

Dieser Begriff ist für eine eosinophilenreiche, leukozytoklastische Vaskulitis bei der EGPA genauso benutzt worden wie für eine eosinophilenreiche Arteriitis im Rahmen von Riesenzellarteriitis, Kollagenosen, Wells-Syndrom oder anderen Erkrankungen mit deutlicher Eosinophilie. Beim Hypereosinophilie-Syndrom (>1500/mm3 über 6 Monate und Organbefall) werden auch nicht vaskulitische Gefäßverschlüsse gesehen. Vermutlich beeinträchtigt das eosinophile kationische Protein die Gefäßwand oder Thrombomodulin.

Granulomatöse Vaskulitis

Dieser Begriff steht für ein Reaktionsmuster, wie es bei Riesenzellarteriitis, Takayasu-Arteriitis, GPA, EGPA und sarkoidaler Vaskulitis gesehen wird.

Erythema (nodosum) leprosum

Das Erythema (nodosum) leprosum (ENL) ist eine zwar immunvermittelte Systemerkrankung, die bei multibazillärer Lepra auftritt und erythematöse, druckempfindliche subkutane Knoten oder Plaques aufweist, histologisch aber neben initialen neutrophilen Infiltraten in der tieferen Dermis eine lobuläre Pannikulitis ohne Immunkomplexvaskulitis zeigt.

Pyoderma gangraenosum

(Brocq 1916; Brunsting et al. 1930)
Synonyme
Dermatitis ulcerosa. Der Name (eitrige Haut mit Gangrän) ist irreführend, da die Ulzera zwar eitrig belegt sind, der Terminus Pyodermie aber eine bakterielle Infektion meint.
Das Pyoderma gangraenosum ist keine Vaskulitis, stellt aber eine wichtige Differenzialdiagnose dar.
Epidemiologie
Die Inzidenz liegt bei etwa 0,3–1,0/100.000 (etwas häufiger bei Frauen), der Häufigkeitsgipfel in der 3.–6. Dekade.
Ätiopathogenese
Pathogenetische Faktoren sind hyperreagible oder unzureichend deaktivierte neutrophile Granulozyten, gestörte Lymphozytenfunktionen oder erhöhte Zytokinfreisetzung (IL-1 TNF-α, IL-6, IL-8). Das Pyoderma gangraenosum gehört zum Spektrum der neutrophilen Dermatosen mit Pusteln oder Pseudovesikeln, dichtem granulozytärem Infiltrat und häufiger Assoziation mit inneren Erkrankungen.
Klinik
Typisch sind äußerst schmerzhafte, nicht infektiös bedingte Ulzera mit blau-lividem, ödematös aufgeworfenem, unterminiertem, druckdolentem Rand, serpinginöser Kontur und einem schmierig-nekrotischen Grund ohne viel Granulation (Abb. 13). Das Ulkus entsteht aus einzelnen, sterilen, schmerzhaften Pusteln, häufig nach Bagatelltraumen oder Operationen. Die progredienten Ulkusränder sind von einem lividen Erythem umgeben, aber typischerweise ohne Livedo oder retiforme Purpura. Unter Abheilung entstehen manchmal typische, wie gestrickt aussehende Narben. Das Pathergie-Phänomen tritt in 50 % der Patienten auf (sterile Pustel 24–48 h nach intrakutaner Injektion von Kochsalzlösung). Prädilektionsstellen sind die Beine oder peristomale Regionen. Fraglich ist der Befall der Mundschleimhaut (Pyostomatitis vegetans).
In einigen Fällen wurden parallel zum Hautbefall neutrophile Infiltrate in Gelenken, Lunge, Herz, ZNS, Gastrointestinaltrakt sowie Abszesse in Milz, Leber und Augen beschrieben. Wahrscheinlich handelt es sich hierbei um Mitbefall dieser Organe im Rahmen autoinflammatorischer Syndrome oder assoziierter Erkrankungen. Das Pyoderma gangraenosum ist in 50–70 % der Fälle mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen oder Arthritiden assoziiert, gefolgt von Paraproteinämien und malignen hämatologischen Erkrankungen (s. Übersicht).
Erkrankungen, die mit Pyoderma gangraenosum assoziiert sind
Häufig
Seltener
Diagnostisches Vorgehen
Die typische Klinik zeigt sich mit kraterförmigen Ulzera, aus denen sich bei Druck Eiter entleert. Initial entwickeln sich Pusteln (anamnestische Angaben sind allerdings oft nicht verlässlich), unterminierte Ulkusränder, Eiter um ein Stoma. In der Übersicht sind die Diagnosekriterien zusammengefasst. Die Diagnose ist trotz der Charakteristika des Pyoderma gangraenosum nicht immer einfach und birgt in 10 % der Fälle das Risiko einer Fehldiagnose.
Diagnostische Kriterien zur Diagnose des Pyoderma gangraenosum
Zur Diagnosesicherung sollten zwei Haupt- und zwei Nebenkriterien erfüllt sein.
Hauptkriterien
1.
Auftreten von primär sterilen, schmerzhaften Ulzerationen mit lividen, unterminierten Wundrändern, die ohne Therapie zur Chronizität neigen
 
2.
Ausschluss differenzialdiagnostisch relevanter Erkrankungen (Ulzerationen aufgrund arterieller oder venöser Gefäßerkrankungen, Ulcus hypertonicum, Vaskulitis, Necrobiosis lipoidica, primäre Infektion, Morbus Behçet, Livedovaskulopathie)
 
Nebenkriterien
1.
Histopathologie vereinbar mit Pyoderma gangraenosum
 
2.
Vorhandensein einer relevanten, assoziierten Systemerkrankung (chronisch-entzündliche Darmerkrankungen, Arthritiden, Paraproteinämien oder maligne hämatologische Erkrankungen)
 
3.
Positives Pathergie-Phänomen
 
4.
Schnelles Ansprechen auf eine systemische immunsuppressive Therapie
 
Histopathologie
Sie ist vereinbar mit anderen neutrophilen Dermatosen und nicht spezifisch. Es zeigt sich ein dermaler Abszess aus Neutrophilen mit Leukozytoklasie, aber ohne Vaskulitis, der in ein gemischtzelliges Infiltrat übergeht, begleitet von einem deutlichen Ödem der papillären Dermis, seitlich abgehobene, später nekrotische Epidermis, zum Teil Thrombose kleinerer Gefäße.
Labor
Laborwerte sind unspezifisch; es zeigen sich erhöhte Entzündungsparameter (BSG, CRP, Leukozytose, Fibrinogen) sowie Parameter möglicher Grund- oder Begleiterkrankungen.
Differenzialdiagnose
Abzugrenzen sind Ulzera bei Vaskulitiden der kleinen oder mittelgroßen Gefäße (granulomatöse Polyangiitis, Panarteriitis nodosa, rheumatoide oder kryoglobulinämische Vaskulitis), Ulcus hypertonicum, PAPA-Syndrom und die Variante Syndrom der Hyperzinkämie und Hypercalprotektinämie (s. unten), Ekthyma oder Sporotrichose, ulzerierende maligne Tumore, Halogenoderme, Kalziphylaxie, andere neutrophile Dermatosen (kutane Ulzera bei Morbus Behçet), Pemphigus vegetans oder auch Artefakte.
Die Differenzialdiagnose zu Ulcus hypertonicum oder Infektionen ist therapeutisch sehr wichtig, da das bei Ulcus hypertonicum angemessene großzügige Débridement bei Pyoderma gangraenosum kontraindiziert ist, Steroide aber kontraindiziert sind bei Infektionen und dem oft mit schwerem Diabetes mellitus einhergehenden Ulcus hypertonicum. Ein klinisches Unterscheidungsmerkmal ist die um das Ulcus hypertonicum auftretende reitforme Purpura.
Therapie
Bei initialen, kleinen Pusteln oder Ulzera kann eine Lokaltherapie mit Calcineurin-Inhibitoren, Ciclosporin (1:2 in Olivenöl) oder potenten Glukokortikoiden erfolgen. Wenn nicht in 24 h Besserung der Schmerzen eintritt oder wenn schon größere Ulzera vorliegen, sind systemische Glukokortikoide oder Cyclosporin A Mittel der Wahl. Hoch genug dosiert bringen Glukokortikoide in fast allen Fällen innerhalb 24–72 h Besserung; bei Erwachsenen wird oft eine Dosis von 1–1,5 mg/kg KG/Tag Prednisolonäquivalent bis zum Beginn der Reepithelisierung gegeben. Zur Vermeidung von Rezidiven (meist ab einer Reduktion auf 20 mg) sollte ein steroidsparendes Medikament hinzugenommen werden. Substanzen mit steroidsparenden Effekten sind Clofazimin, Azathioprin, Methotrexat, Dapson (DADPS), Thalidomid oder Cyclophosphamid.
Bei fulminantem oder großflächigem PG ist eine Stoßtherapie mit 1 g Methylprednisolon/Tag über 3–5 Tage möglich.
Bei Kontraindikationen gegen Steroide oder Cyclosporin A gibt es Alternativen mit Infliximab (plazebokontrollierte Studie, indiziert bei begleitendem Morbus Crohn), andere TNF-α-Antagonisten, Clofazimin (wenige unerwünschte Wirkungen) oder hochdosierte Immunglobuline (2 g/kg KG/Tag in 3 Dosen über 3–4 Tage bei Fehlen einer assoziierten Systemerkrankung). Diese Therapeutika können bei schwer behandelbarem Pyoderma gangraenosum auch in Zweifach- oder Dreifachkombination gegeben werden.
Verlauf
Die Erkrankung verläuft in der Regel chronisch-rezidivierend und erreicht ohne Therapie nach Wochen bis Monaten einen Stillstand. Komplikationen treten infolge von Infektionen und der immunsuppressiven Behandlung ein. Akut verlaufende Fälle können zu foudroyant fortschreitenden bullösen hämorrhagischen Nekrosen führen.

PAPA-Syndrom und Syndrom der Hyperzinkämie und Hypercalprotectinämie

(Lindor et al. 1997; Sampson et al. 2002; Holzinger et al. 2015)
Sie gehören zu der Gruppe der autoinflammatorischen Syndrome und stellen aufgrund ihrer ausgeprägten Ulzera eine wichtige Sonderform mit Pyoderma gangraenosum dar. Das Akronym PAPA steht für Pyogene sterile Arthritis, Pyoderma gangraenosum und Akne. Es ist oft verbunden mit insulinabhängigem Diabetes mellitus und Proteinurie. Dem autosomal-dominanten Gendefekt liegt eine Missense-Mutation im PSTPIP1-Gen zugrunde, wodurch die Aktin-Reorganisation und durch das Zytoskelett vermittelte Signalwege beeinträchtigt werden, welche über damage associated molecular patterns (DAMP) für eine Entzündung sorgen. Eine verwandte Sonderform mit unterschiedlicher Mutation am gleichen Gen ist das Syndrom der Hyperzinkämie und Hypercalprotectinämie, welches durch 1000- bis 10.000-fach erhöhte Spiegel an Calprotectin (S100A8/A9), einem endogenen DAMP, charakterisiert ist. Es verläuft schwerer und geht mit Hepatosplenomegalie, Stau der Pfortader, Arthritis und Anämie einher. Im Vergleich zum klassischen Pyoderma gangraenosum können die Ulzera sehr ausgedehnt sein, multipel auftreten und sehr lange persistieren. Sie zeigen einen blaulividen, ödematös aufgeworfenen, aber nicht immer unterminierten Ulkusrand.
Therapie
Neben Glukokortikoiden ist der IL1-Rezeptor-Antagonist Anakinra wirksam.

Vaskulopathien

Livedo

Livedozeichnung und retiforme Purpura

Ätiopathogenese und diagnostisches Vorgehen
Die Livedozeichnung kommt zustande, wenn sauerstoffarmes Blut durch erweiterte Venen fließt, welche am Rand eines von einem zentralen Gefäß versorgten Segments liegen. Gespeist werden die jeweiligen Versorgungsgebiete von einer senkrecht hochsteigenden Arteriole, die sich in die Kapillaren aufzweigt und in den subpapillären Plexus drainiert. Jeder Vorgang, der die Deoxygenierung des Bluts verstärkt, wie verlangsamte Flussgeschwindigkeit zur und durch die Haut, Stau und reduzierter Abtransport, führt durch das durchscheinende, sauerstoffarme, blauvenöse Blut zu dem klinischen Bild einer Livedo.
Je nach Ursache ist die Livedo in Form, Ausmaß und Verteilung unterschiedlich ausgeprägt: Wenn das Netz über größere Areale regelmäßig kleinmaschig ist (Livedo reticularis), liegt eine gleichmäßige Strömungsverlangsamung des Bluts (Gefäßdilatation nach Spasmen, Viskositätsänderung bei zum Beispiel monoklonaler Gammopathie) ohne zusätzliche Behinderungen zugrunde.
Dagegen führen pathologisch-anatomische Veränderungen der Gefäßwand oder thromboembolische Prozesse zu einer Einengung oder Verlegung des Lumens an nur bestimmten Stellen und dadurch zu einer unregelmäßigen Livedozeichnung und fleckförmigen Verteilung. Bei dieser konstant, auch bei Wärme, vorliegenden Livedo racemosa (Abb. 14) sind Behinderungen oder Abbrüche des Blutstroms unregelmäßig über das Gefäßbett verteilt.
Bei nahezu vollständigem Verschluss kommt es durch die zerstörte Gefäßwand zu Einblutungen um das Gefäßbett und dem Bild einer nichtinflammatorischen retiformen Purpura. Sie ist im Gegensatz zur Livedo nicht mehr wegdrückbar.
Zur lividen Zeichnung kommen im Laufe der Rezidive postinflammatorische Hyperpigmentierungen hinzu, an den Stellen ischämischer Ulzera in der Folge atrophe Narben (Abb. 14).
Die Größe und Ausgestaltung der unvollständigen Maschen sind an die Größe der befallenen Gefäße geknüpft (bei Sneddon-Syndrom größere Gefäße als bei vielen Formen der Livedo-Vaskulopathie, bei Antiphospholipid-Syndrom Gefäße unterschiedlicher Größe). Das Ausmaß der Livedo racemosa ist sehr unterschiedlich. Sie kann bei Sneddon-Syndrom oder Antiphospholipid-Syndrom generalisiert sein (Abb. 15), bei intravaskulären Metastasen flächig ein größeres Areal einnehmen. Die Livedo racemosa ist in der Regel begrenzter als eine Livedo reticularis. Bei manchen Vaskulopathien ist sie nur auf ein kleines Areal um das Ulkus beschränkt.
Histopathologie
Die spindelförmige Probe muss bis zur Faszie entnommen werden, um die Gefäße in und an der Grenze der Subkutis zu erfassen, und sollte neben einem Teil der Livedozeichnung auch bis mindestens in die Mitte des klinisch unauffälligen hellen Zentrums reichen, da dort die zentrale Arteriole verläuft. Wenn Ulzera bestehen, sollte auch von ihnen ein kleiner Teil in die Biopsie eingeschlossen werden. Die Probe wird längs und nicht quer angeschnitten.
Bei den meisten Formen mit Änderungen des Gefäßlumens und der Viskosität (Livedo reticularis) wird man keine histologischen Auffälligkeiten sehen.
Bei einer Livedo racemosa sind Vaskulitiden als Ursache auszumachen: Kalziumablagerungen in den Gefäßwänden und im Gewebe (Kalziphylaxie) oder stenosierende subkutane Arteriosklerose (Ulcus hypertonicum Martorell), intravaskuläre eosinophile Auskleidungen (monoklonale Kryoglobulinämie), Thrombozytenaggregationen (CD61-positiv; Heparinnekrosen, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura) oder Fibrinthromben.
Die jeweiligen Besonderheiten, einschließlich der Lokalisation der hauptsächlich betroffenen Gefäße, werden bei den folgenden Vaskulopathien kurz genannt.
Differenzialdiagnose
Erythema ab igne, retikuläre (erythematöse) Muzinose, virale Exantheme, retikuläre Poikilodermie bei Dermatomyositis und Mycosis fungoides sind zu unterscheiden.
Labor
Mögliche, für eine Livedo relevante Gerinnungsdefekte ist unter sind i Livedovaskulopathie beschrieben (2.2.1). Hinzu kommen: Kryoglobuline, Rheumafaktor, Paraproteine, Kryofibrinogen und Kälteagglutinine.

Cutis marmorata (Livedo reticularis bei vegetativer Dysregulation)

Bei der vegetativen Störung, die vor allem bei jungen Frauen auftritt, kommt es durch Änderung der Gefäßdurchmesser zu einer Strömungsverlangsamung ohne Thrombosen, welche zu erhöhter Deoxygenierung des Hämoglobins in den Gefäßabschnitten zu einer bläulichen Verfärbung der oberflächlichen kutanen Gefäßsegmente führt, insbesondere über größere Areale an den Beinen, aber auch an den Armen oder am Rumpf. Kälteexposition verstärkt die Symptome oder macht sie erst sichtbar, Wärme lässt sie manchmal verschwinden. Die Verfärbungen lassen sich wegdrücken.

Livedo reticularis durch Medikamente und neurologische Störungen

Mögliche seltene, pathologische Ursachen für eine gleichmäßige Strömungsverlangsamung in einem größeren Areal sind Medikamente (Amantadin, Interferon) oder zentralnervöse Störungen (Apoplexie, Traumen).

Livedo reticularis infolge Veränderung von Blutbestandteilen und verlangsamter Flussgeschwindigeit

Vermehrung der korpuskulären Elemente oder anomale Proteine im Blut (s. oben, Abschn. 1.2.3, Übersicht: Differenzialdiagnose bei palpabler, retiformer Purpura) fallen wegen der Verlangsamung der Flussgeschwindigkeit des Bluts durch eine Livedo reticularis auf, die ohne oder mit Anteilen einer Livedo racemosa auftreten kann.

Okkludierende Vaskulopathien

Nichtvaskulitische Gefäßstenosen infolge Veränderungen an der Gefäßwand

Bei Einengungen des Gefäßlumens infolge Veränderungen der Gefäßwand sind oft zusätzlich thrombotische Prozesse beteiligt.
Livedovaskulopathie
(Bard und Winkelmann 1967; Feldaker et al. 1955)
Synonyme
Livedovaskulitis (Fehlbezeichnung, da keine primäre Vaskulitis), Livedo reticularis mit Sommerulzerationen, segmental hyalinisierende Vaskulopathie, idiopathische Atrophie blanche (Fehlbezeichnung, da Atrophie blanche generell Folge einer gestörten Wundheilung ist).
Epidemiologie
Die Inzidenz liegt bei 1:100.000/Jahr, das Verhältnis Frauen zu Männern bei 3:1.
Ätiopathogenese
Aufgrund der histologisch charakteristischen Gefäßthromben und segmentalen Hyalinisierung des Bindegewebes, der in etwa 50 % der Patienten nachweisbaren prokoagulatorischen Anomalitäten, der häufigen Besserung unter Heparin (oft auch FXa-Inhibitoren) sowie der Bevorzugung des Gefäßbettes am distalen Unterschenkelbereich liegt der Livedovaskulopathie wahrscheinlich eine Kombination aus folgenden Faktoren zugrunde: Veränderungen am Endothel, pathologische Hyperkoagulabilität (Thrombophilie) und/oder gestörte Fibrinolyse. Zusätzlich Damit einhergehend sind lokal wirksame Faktoren (Stasis, Traumen, Hitze oder Kälte) pathogenetisch wirksam.
An diagnostisch zur Zeit erfassbaren Koagulopathien liegen am häufigsten eine pathologische Faktor-V-Leiden-Mutation und Antiphospholipid-Antikörper (Lupusantikoagulans-Aktivität) vor, gefolgt von Mangel an Protein C und Hyperhomocysteinämie. Außerdem wurden beschrieben: Mangel an Antithrombin III, Mutation im Promoter des Plasminogen-Aktivator-Inhibitors-1, erhöhte Werte von Lipoprotein A oder Fibrinopeptid A (ohne gesicherten kausalen Zusammenhang) sowie eine gestörte Freisetzung des Gewebe-Plasminogen-Aktivators aus der Gefäßwand und die folgende verminderte fibrinolytische Aktivität im Blut. Die Zukunft wird zeigen, inwieweit Livedovaskulopathien, die mit bestimmten Koagulopathien assoziiert sind, unterschieden werden müssen.
Klinik
An den Knöcheln entstehen beidseits Maculae. Papeln, Petechien oder flache Plaques jeweils mit Telangiektasien oder eine Purpura, und später eine lokal begrenzte Livedo racemosa. Dann entwickeln sich rezidivierend, oft asymmetrisch im Bereich der Knöchel, schmerzhafte, unregelmäßig konturierte, manchmal sternförmige, krustös belegte Ulzera. Sie heilen nur langsam ab unter Hinterlassung einer weißen, eingesunkenen Narbe (Atrophie blanche) infolge thrombotischen Verschlusses der kleinen Gefäße mit umgebenden Teleangiektasien oder kleinen, roten Maculae (Megakapillare) und Hyperpigmentierungen (Hämosiderin) (Abb. 14).
Die Ulzera können 1–5 mm oder bis 5 cm groß sein. Je nach Art der nur manchmal definierbaren Koagulopathie kann das Ausmaß der klinischen Symptome variieren. Die Livedo racemosa ist oft auf ein kleines Areal um das Ulkus beschränkt und danach manchmal nur anhand hyperpigmentierter Maculae zu erahnen, bei Antiphospholipid-Syndrom hingegen oft in einem größeren Bereich zu sehen.
Trias der Livedovaskulopathie: Livedo racemosa um hämorrhagische oder teleangiektatische Papeln und flache Plaques; schmerzhafte, rezidivierende, langsam heilende Ulzera in der Malleolarregion, Atrophie blanche.
Diagnostisches Vorgehen
Die Diagnose sollte klinisch und histologisch gesichert werden; danach kann versucht werden, einen Gerinnungsdefekt auszumachen, da beispielsweise ein Mangel an Protein C oder eine Hyperhomocysteinämie therapeutische Konsequenzen hätte.
Histopathologie
Im frühen Stadium zeigen sich intravasale homogene hyaline Thromben in vielen, in naher Nachbarschaft liegender, kleiner Gefäße des subpapillären Gefäßplexus und der mittleren Dermis, oft mit fibrinoidem Material in der Gefäßwand und an deren Rand im Bindegewebe. Komplette (Fibrin)Thromben in den dermalen Gefäßen führen zu keilförmigen Nekrosen, die atroph abheilen.
Später entwickeln sich Zeichen der dermalen Sklerose und Vernarbung mit einigen dilatierten lymphatischen Gefäßen und epidermaler Atrophie (Atrophie blanche), es zeigen sich perivaskuläre Infiltrate.
Labor
Es liegt eine prokoagulatorische Störung im Gerinnungssystem vor. Die Gerinnungswerte sind schwierig verwertbar, wenn der Patient unter Heparin oder Cumarinen steht. Eine Untersuchung auf die möglichen und nachweisbaren Gerinnungsdefekte ist nicht obligat, da sie nur selten therapeutisch relevante Befunde liefert. Solche wären, weil sie indirekt oder direkt korrigiert werden können, oder weil sie zum Teil generell auf eine Indikation zur prophylaktische Antikoagulation hinweisen: Homocystein (Hyperhomocysteinämie schädigt die Gefäßwand, dann auch C677T-Mutation der Methylen-Tetrahydrofolat-Reduktase, Vitamin B6, B12 und Folsäure untersuchen); Protein C, Protein S, Anti-Thrombin-III, Ausschluß eines Antiphospholipid-Syndroms (Lupusantikoagulans, Antikörper gegen Cardiolipin und β-2-GP1, siehe unten 2.2.8), Lipoprotein(a), Fbrinopeptid A, Tissue Plasminogen Aktivator; genetische Untersuchung auf APC-Resistenz (pathologische Faktor-V-Leiden-Mutation [R506Q- oder G1691A- Mutation]), Prothrombin-G20210A-Mutation, Mutation im Promoter des Plasminogen-Aktivator-Inhibitors -1 (PAI-1–4G/5G-Polymorphismus).
Differenzialdiagnose
Abzugrenzen ist eine Atrophie blanche bei chronisch venöser Insuffizienz (CVI): Sie ist am Unterschenkel häufig, aber bei Livedovaskulopathie eher bilateral an den Knöcheln und auf dem Fußrücken; beide Erkrankungen kommen nebeneinander vor. Zudem ist an kutane PAN, Embolia cutis medicamentosa, Kalziphylaxie und Ulcus hypertonicum zu denken.
Therapie
Eine gute Kompressionstherapie sollte immer versucht werden, da sie die Fibrinolyse stimuliert und gegen Ödeme und chronisch venöse Insuffizienz wirksam ist. Die Patienten sollten nicht rauchen.
Medikamentös kommt ausreichend, wie bei Thrombose dosiertes niedermolekulares Heparin zum Einsatz (bei Enalapril 1mg/kg Körpergewicht 1x pro Tag, bei fehlendem Ansprechen nach 3 Tagen 2x pro Tag) (außer bei Unterproduktion oder Defekt von AT III, da Heparin über AT III wirkt). Bei Besserung des Krankheitsbildes kann ein oral einnehmbarer Faktor-X-Inhibitor versucht werden (10 mg zweimal täglich, Reduktion auf einmal täglich nach deutlicher Schmerzlinderung). Eine Grundkrankheit oder ein prokoagulatorischer Defekt sollten, wenn möglich, gezielt behandelt werden (Antithrombin-Konzentrat bei AT-III-Mangel, Vitamin B12, Folsäure und Vitamin B6 bei Hyperhomocysteinämie). Bei Hyperfibrinogenämie, Kryofibrinogenämie oder histologisch fibrinreichen intravaskulären Thromben können Stanozolol oder Danozolol (fibrinolytische Aktivität) hilfreich sein, fibrinolytische Medikamente sollten wegen des Risikos starker Blutungen strengen Indikationen und darin erfahrenen Zentren vorbehalten sein.
Wichtig ist eine ausreichende Schmerzbehandlung. Ein durch Ulkus bedingter Schmerz tritt meist am Wundrand und während des Verbandwechsels (silikonhaltige Auflagen) auf, ein andauernder Schmerz geht auf Gefäßverschluss zurück mit nozizeptiven und neuropathischen Komponenten und sollte mit den trizyklischen Antidepressiva Pregabalin oder Gabapentin behandelt werden.
Reaktive Angioendotheliomatose
Dieses vaskuläre Reaktionsmuster mit intraluminalen Infiltraten taucht bei vielen unterschiedlichen Erkrankungen auf, auch bei solchen, die selbst aus anderen Gründen eine Livedo oder rankenförmige (retiforme) Purpura verursachen (APS, bakterielle Endokarditis, Kryoproteinämien).
Ätiopathogenese
Aufgrund einer verschließenden Vaskulopathie und Hypoxie wird offenbar eine Endothelproliferation und Neovaskularisation angestoßen. Klinisch resultieren daraus erythematöse-livide Maculae, die netzförmig angeordnet sind.
Histopathologie
Es zeigen sich Gefäßverschlüsse, die wie Thromben aussehen, aber CD31-positive Endothelzellen aufweisen; manchmal liegen auch eine Wandverdickung durch proliferierende Perizyten sowie Infiltrate in den kleinen Gefäßen des oberen Gefäßplexus vor.
Kutane kollagenöse Vaskulopathie
Diese Mikrovaskulopathie zeigt klinisch Teleangiektasien.
Histologisch findet man dilatierte Gefäße in der oberen Dermis mit verdickten Wänden, umgeben von hyalinem Material, welches sich mit Antikörpern gegen Kollagen IV anfärbt.
Ulcus hypertonicum (Martorell)
(Martorell 1945)
Kap. „Periphere arterielle Verschlusskrankheit“
Kalziphylaxie
Kap. „Kutane Kalzinosen“
Sneddon-Syndrom
(Ehrmann 1907; Sneddon 1965)
Synonym
Livedo racemosa generalisata mit zerebrovaskulärer Symptomatik
Epidemiologie
Die Inzidenz beträgt 0,4/100.000 pro Jahr und ist bei jüngeren Menschen und Frauen häufiger; die Letalität beträgt 10 % in 7 Jahren.
Ätiopathogenese
Ursache ist eine fokale Proliferation subendothelialer Muskelzellen ausschließlich in den kleinen Arterien an der Grenze zwischen Kutis und Subkutis. Diese Störung ist über das Integument verteilt. Der Auslöser hierfür ist nicht bekannt, ebensowenig wie für die multiplen Infarkte in den mittelgroßen zerebralen Arterien. Wegen des langsamen Verlaufs bilden sich in der Regel genügend Kollateralen, sodass bei Verschluss des befallenen Gefäßes ein ischämisches Ulkus verhindert wird.
Antiphospholipid-Antikörper kommen zwar vor, aber nur bei etwa 20 % der Patienten; sie erklären nicht das Syndrom.
Klinik
Kutanes Leitsymptom ist eine oft generalisierte Livedozeichnung (manchmal eher reticularis als racemosa) an Oberschenkeln, Oberarmen, Rücken und Gesäß. Die Livedozeichnung umschließt oft nahezu vollständig unregelmäßig konturierte Kreissegmente (Abb. 15). Im Vergleich zur Livedovaskulopathie sind diese Segmente oder Maschen größer und gehen nicht mit Ulzera einher, ebensowenig mit einer rankenförmigen (retiformen) Purpura. Bei Anwesenheit von Antiphospholipid-Antikörpern ist die Livedo meist unregelmäßiger im Sinne einer Livedo racemosa. Der Livedo können Prodromalsymptome wie Kopfschmerzen oder Schwindel vorausgehen.
Die neurologischen Herdsymptome (transiente ischämische Attacken, Lähmungen, sensible Ausfälle, epileptische Anfälle, neuropsychologische Beeinträchtigungen) können zeitgleich oder 4–5 Jahre nach Beginn der Livedo erscheinen. Da nur die mittelgroßen Arterien befallen sind, enden die multiplen Apoplexe meist nicht tödlich, führen aber auf Dauer zu funktionellen Einschränkungen und Demenz.
Diagnostisches Vorgehen
Klinik und Histologie führen zur Diagnose und sollen durch NMR des Kopfs ergänzt werden. Zusätzlich sollten Antiphospholipid-Antikörper (aPL) bestimmt werden.
Histopathologie
Pathognomonisch ist eine kissenartige, fokale Proliferation subendothelialer Muskelzellen in den kleinen Arterien oder großen Arteriolen an der Grenze zwischen Kutis und Subkutis. Venen sind nicht betroffen. Diese spezifische subendotheliale Hyperplasia der Intima und Media mit unterschiedlich ausgeprägten Verschlüssen müssen in Serienschnitten aufgesucht werden. Bevor die Gefäße vollkommen verschlossen sind, findet man dilatierte Kapillare in der Adventitia. Diese Zeichen einer kompensatorischen Angiogenese erklären das Fehlen ischämischer Ulzera. Nach kompletten Verschlüssen findet man Rekanalisationen.
Sneddon-Syndrom: Generalisierte Livedo ohne Ulzera und zerebrovaskuläre Herdsymptome.
Differenzialdiagnose
Die Livedovaskulopathie ist abzugrenzen.
Therapie
Aufgrund von Fallserien wird empfohlen eine Kombination aus ASS (100 mg), Clopidogrel (75 mg) oder Ticlopidin und einem ACE-Hemmer (Captopril 50 mg oder Ranipril 5 mg) ergänzt durch zunächst 4 wöchentliche Infusionen von Prostaglandin E. Es erfolgt eine regelmäßige, objektivierbare Kontrolle über ein MRT, da an der Haut der Verlauf schwierig zu quantifizieren ist. Auch Hydroxychloroquin kann empfohlen werden, da es antiinflammatorische und antikoagulative Wirkung hat.
Maligne und benigne atrophische Papulose
(Köhlmeier 1941; Degos 1949)
Synonyme
Morbus Köhlmeier-Degos, lokalisierter (kutaner) oder systemischer Morbus Degos
Epidemiologie
Diese Papulose ist selten. Es gibt zwei Formen: Eine auf die Haut beschränkte benigne Form und eine maligne Form mit Befall der Gefäße systemischer Organe, vor allem des ZNS und Darms, in deren Folge es zu lebensgefährlichen infarktbedingten Darmperforationen kommt.
Ätiopathogenese
Der Grund für die beiden verschiedenen Formen der Vaskulopathie ist nicht bekannt, könnte aber am unterschiedlichen Gefäßbett liegen.
Gegen einen einfachen ischämischen Infarkt sprechen die geringen Schmerzen und fehlende ulzerierende Nekrose. Es gibt Hinweise für eine Beteiligung von C5b-9 (lytischer Komplex) und Interferon-α.
Klinik
Die pathognomonische Effloreszenz ist eine 2–5 mm große, rote Papel, deren Zentrum sich nach 2–4 Wochen langsam einsenkt, sodass sich eine eingedellte, porzellanweiße Atrophie mit rosa-violettem Randsaum bildet, welcher mit feinen Teleangiektasien durchsetzt ist (Durchmesser 0,5–1 cm) (Abb. 16). Prädilektionsstellen sind Stamm und proximale Extremitätenabschnitte, ausgespart bleiben die Kopf- und Palmoplantarregion. Bei 60 % der Fälle kommt es innerhalb von 1–3 Jahren nach Auftreten der kutanen Symptome zu einer Beteiligung des Dünndarms mit kleinen Perforationen. Eine Beteiligung zerebraler Gefäße ist ebenfalls möglich.
Die atrophe Papulose führt zu einer typischen porzellanweißen, atrophischen Papel.
Diagnostisches Vorgehen
Es liegt eine typische Klinik vor, die Diagnosesicherung erfolgt histologisch. Es sollten regelmäßig Hämoccult-Tests durchgeführt werden (Hinweis auf Darmbeteiligung). Weiterhin gehören zur Diagnostik: Antiphospholipid-Antikörper, Gerinnungsdiagnostik, ANA, ANCA, Rheumafaktor.
Histopathologie
Die voll entwickelte Läsion zeigt eine typische keilförmige Nekrose und/oder Sklerose im Korium sowie an ihrer Spitze in der tiefen Dermis eine Arteriole mit sklerotisch hyalinisierter Gefäßwand und intraluminaler Thrombose. Verdickte hyalinisierte Gefäßwände weisen auch Gefäße in der oberen Dermis im Randbereich des Areals auf. In frühen Läsionen sieht man lymphozytäre Infiltrate perivaskulär und periadnexiell, Interface-Dermatitis und Muzinanreicherung in der Dermis, ähnlich wie bei LE, später Lymphozyten in der Media von venösen Gefäßen. Als Folge treten epidermale Atrophie und dermal Sklerose auf, ähnlich wie bei Lichen sclerosus.
In den betroffenen systemischen Organen finden sich ebenfalls Infarkte. Im Gastrointestinaltrakt sind die subserösen Arterien und Arteriolen betroffen und weisen eine obliterierende muzinöse fibrointimale Arteriopathie auf, manchmal auch eine Infiltrierung der Gefäßwand.
Differenzialdiagnose
Antiphospholipid-Syndrom, Artefakte, Livedovaskulopathie, SLE, Dermatomyositis, rheumatoide Arthritis, Thromboangiitis obliterans.
Verlauf
Bei systemischem Befall versterben die Patienten oft innerhalb von 2–3 Jahren, in 60 % der Fälle ist eine Darmperforation mit tödlicher Peritonitis die Todesursache.
Therapie
Ein Teil der Patienten spricht auf Eculizumab an (Inhibitor der Aktivierung von C5 und dadurch weniger C5b-9-vermittelte Apoptose und Perforationen). Da Eculizumab keine Wirkung auf durch Interferon vermittelte Schäden hat, wird unterstützend das Prostacyclin-Analogon Treprostinil empfohlen.

Okkludierende Vaskulopathie durch Embolien

Bei diesen Krankheitsbildern ist auch die Übersicht: Differenzialdiagnose bei palpabler, retiformer Purpura in Abschn. 1.3 zu beachten.
Cholesterinembolie
Livedo racemosa und retiforme Purpura sind wichtige Hinweise für systemische Embolien. Sie treten meist an den distalen Extremitätenabschnitten auf (blauer Zeh, nicht blauer Finger), bestehen aus akutem Schmerz, Livedo racemosa, retiformer Purpura, zyanotischer Verfärbung und können bis zur Gangrän und zum Ulkus fortschreiten.
Ätiopathogenese
Ursachen sind bei älteren Patienten abgelöste Partikel aus arteriosklerotischen Plaques, häufig infolge einer Änderung der antikoagulatorischen Therapie, weil dadurch das Fibringerüst langsam abgebaut und kleine Partikel aus dem arteriosklerotischen Plaque abgeschwemmt werden, aber auch infolge intravasaler Katheterisierungen und Lyse-Therapien. Im Blut findet sich oft eine Eosinophilie.
Histopathologie
Es zeigen sich intravaskuläre, bikonvexe, nadelartige Spalten in verschlossenen Arteriolen an der Dermis-Subkutis-Grenze (Abb. 17).
Oxalatembolie
Ätiopathogenese
Die primäre Oxalaturie ergibt sich aus drei bekannten Enzymdefekten und verursacht ähnliche Symptome wie die Cholesterinembolie. Der Verlauf ist chronisch und bedingt größere Ulzera.
Die sekundäre Oxalaturie als Folge von gastrointestinalen Absorptionsstörungen oder Nierenversagen, gefördert auch durch übermäßigen Genuss schwarzen Tees, spart die kutanen (aber nicht die renalen) Gefäße aus und führt an der Haut zu kristallinen Ablagerungen an den Fingerspitzen.
Histopathologie
In Gefäßen der tiefen Dermis sieht man gelbbraune, Alizarin-positive Kristalle.
Nichtbakterielle thrombotische Endokarditis
Die nichtbakterielle thrombotische Endokarditis (Libman-Sacks, APS) verursacht vorübergehende, schmerzhafte, rote Papeln an Finger- oder Zehenspitzen oder blassrote Maculae an Thenar und Hypothenar, aber kaum Livedo.
Histopathologisch findet sich ein Gefäßverschluss durch Fibrin und andere Blutbestandteile.
Bakterielle Endokarditis
Sie führt zu den vorübergehenden Osler-Knoten an der Ventralseite der Finger und den multiplen, hämorrhagischen Maculae oder flachen Papeln an Plantae, Palmae und Unterarmen (s. 1.6.1).
Histopathologisch zeigen sich häufig bakterienhaltige Emboli, manchmal eine leukozytoklastische Vaskulitis.
Vorhofmyxome
Vorhofmyxome treten spontan oder im Rahmen des Carney-Komplexes auf, verursachen neben Livedo racemos auch Purpura an den Fingerspitzen oder Petechien, Zehennekrose, Raynaud-Phänomen oder anuläre bis serpiginöse Effloreszenzen.
Histopathologisch findet man myxoides Material mit Fibroblasten in den Arteriolen der tiefen Dermis, manchmal nur Fibrin.
Kardiale Angiosarkome
Die klinischen Symptome sind denen eines Myxoms ähnlich.
Histopathologisch zeigen sich zellhaltige Emboli.
Intralymphatische Histiozytose
An den proximalen Extremitätenabschnitten entwickeln sich Maculae, Papeln, Knoten und Livedo reticularis, oft bei rheumatoider Arthritis.
Histopathologisch finden sich epitheloide Makrophagen mit granulärem, eosinophilem Zytoplasma innerhalb dilatierter Lymphgefäße.
Intravaskuläre Lymphome
An Symptomen sind neben einer Livedo reticularis auch indurierte Erytheme, Pannikulitis und Teleangiektasien möglich.
Histopathologisch zeigt sich eine Proliferation neoplastischer Lymphozyten ausschließlich innerhalb kleiner Gefäße aufgrund eines defekten ICAM-1-Rezeptors in Kapillaren und postkapillären Venolen.
Emboli aus Fremdkörpermaterialen
Ätiopathogenese
Gele aus hydrophilen Polymeren um Katheter oder medikamentenhaltige Mikrosphären bei der Chemoembolisation können eine Livedo verursachen.
Eine iatrogene Ursache ist auch die Livedo als seltene Komplikation einer CO2-Angiografie.
Embolia cutis medicamentosa
Synonyme
Nicolau-Syndrom, Livedo-like Dermatitis
Ätiopathogenese
Sie ist eine seltene Komplikation, die meist nach intramuskulärer, aber auch nach subkutaner, intravenöser und intraartikulärer Injektion von Glukokortikoiden, Antirheumatika, Depot-Penicillin, Lokalanästhetika, Hyaluronsäure, pegyliertem Interferon-α, Impfungen und Vitaminen beschrieben wurde. Ursachen können ein schwerer reaktiver Gefäßspasmus oder eine unbeabsichtigte intraarterielle Injektion mit arterieller Embolie sein.
Klinik
Kennzeichnend für das akute Stadium ist ein initial einsetzender Schmerz, zunächst mit Blässe der Haut, gefolgt von lividen Maculae und kurz danach von einer Livedozeichnung mit dendritischen Ausläufern entlang des betroffenen Gefäßes und seiner Äste. Sie wird zusehends hämorrhagisch und purpuriform und geht nach 1–2 Wochen in Nekrosen über, die bis in den Muskel reichen können.
Histopathologie
Thrombotische Verschlüsse in Kapillaren und Venolen in der Dermis und im subkutanen Fettgewebe mit Nekrosen und intraluminaler Endothelien in das Lumen.
Therapie
Wegen der Seltenheit der Erkrankung gibt es keine Empfehlung mit hohem Evidenzgrad. In Fallberichten wird eine erfolgreiche Behandlung beschrieben mit gefäßerweiternden Substanzen (Alprostadil oder Pentoxiphyllin, Dipyridamol [in Kombination mit ASS]), Iloprost oder/und einer Antikoagulation mit Heparin sowie Glukokortikoiden.
Im akuten Stadium ist eine angemessene Schmerztherapie erforderlich, auf keinen Fall sollen Lokalanästhetika unterspritzt werden.

Okkludierende Vaskulopathie durch Thrombozytenaggregate

Bei diesen Krankheitsbildern ist auch die Übersicht: Differenzialdiagnose bei palpabler, retiformer Purpura in Abschn. 1.3 zu beachten.
Heparininduzierte Hautnekrose
Ätiopathogenese
Ausgelöst durch einen Antikörper, der den Komplex aus Heparin und dem Faktor 4 auf Thrombozyten erkennt.
Klinik
Initial entwickeln sich 5–14 Tage nach Heparininjektion retiforme Purpura am Injektionsort, aber auch entfernt davon.
Histopathologie
Thrombozytenthromben (CD 61-positiv) in arteriellen und venösen Gefäßen des oberflächlichen und tiefen Gefäßplexus, aber auch Fibrin- und Erythrozytenthromben prägen das histologische Bild.
Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie
Ätiopathogenese
Diese Form der Hämoglobinurie ist Folge einer komplementbedingten Lyse der Erythrozyten, da ein Hemmer des lytischen Komplementkomplexes fehlt.
Klinik
Die Patienten weisen nichtentzündliche retiforme Purpura mit Übergang in Nekrosen, außerdem Ulzera, hämorrhagische Blasen und Petechien auf.
Histopathologie
Thrombozytenthromben (CD61-positiv) in arteriellen und venösen Gefäßen.
Myeloproliferative Syndrome wie Polycythaemia vera und essentielle Thrombozytose
Es liegen oft Mutationen im JAK-2-Gen vor. Infolge erhöhter Zahl und gestörter Funktion von Thrombozyten entstehen Livedo racemosa, Erythromelalgie, Raynaud-Phänomen, Akrozyanose, Ulzera und Thrombophlebitiden.
Histologisch zeigen sich Thrombozytenthromben (CD61-positiv), wenig Fibrin, die bei Livedo in Gefäßen der Dermis-Subkutis-Grenze zu finden sind.
Thrombotisch thrombozytopenische Purpura
Ätiopathogenese
Ursache ist ein Mangel an ADAMTS 13.
Klinik
An der Haut stehen die Folgen der Thrombozytopenie im Vordergrund, also vor allem Petechien.
Histopathologie
Falls eine rankenförmige Purpura eintritt, findet man Thrombozytenthromben (CD61-positiv) in arteriellen und venösen Gefäßen.

Okkludierende Vaskulopathie durch Erythrozyten

Bei diesen Krankheitsbildern ist auch die Übersicht: Differenzialdiagnose bei palpabler, retiformer Purpura in Abschn. 1.3 zu beachten.
Retikulozytenkrise bei Sichelzellenanämie
In einigen Fällen der Sichelzellenanämie kommt es zu Thromben aus Retikulozyten und Erythrozyten und zu einem hyperreaktiven Von-Willebrand-Faktor und damit zu einem Syndrom, welches mit der thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura verwandt ist.
Histologisch findet man Thromben aus Sichelzellen und Fibrinthromben gebündelt in den kleinen Gefäßen der oberen und tiefen Dermis sowie an der Grenze zur Subkutis.

Okkludierende Vaskulopathie durch kälteabhängige Gelierung oder Agglutination

Gelierung oder Agglutination können zu teilweisem Verschluss der Gefäße führen, bei alleiniger Erhöhung der Viskosität vor allem zu einer flächigen Livedo reticularis (s. Übersicht in Abschn. 1.3: Differenzialdiagnose bei palpabler, retiformer Purpura).
Monoklonale Kryoglobulinämie Typ I
Monoklonale Kryoglobuline Typ I, manchmal auch gemischte Kryoglobuline Typ II oder III, können bei Kälte im Gefäß gelieren und es verschließen (hingegen tritt die Immunkomplexvaskulitis aufgrund gemischter Kryoglobuline unabhängig von Kälte auf).
In etwa 20 % der Fälle tritt sie idiopathisch auf, ansonsten bei multiplem Myelom, Morbus Waldenström, Leukämien und Lymphomen. Klinisch erscheinen rankenförmige (retiforme) Purpura und ischämische Nekrosen, vor allem an den Akren, oft begleitet von Arthralgien und Schwäche.
Histologisch findet man homogene PAS-positive, eosinophile, in der direkten Immunfluoreszenz mit Anti-IgG oder -IgM anfärbbare Ablagerungen in den kleinen Gefäßen, auch im oberen Gefäßplexus.
Kryofibrinogenämie
Klinisch entwickeln sich neben Livedo racemosa und retiformer Purpura auch ein Raynaud-Phänomen sowie Hautnekrosen, akrale Ulzera und Gangrän, häufig auch systemische Manifestationen mit arteriellen und venösen Thrombosen. Eine Kryofibrinogenämie kommt primär oder sekundär vor bei Malignomen, Infektionen, Vaskulitis und Kollagenosen. Kryofibrinogene sind im Plasma (Kryoglobuline dagegen im Serum) nachweisbar, weil sie bei 4 °C mit Thrombin ein Gerinnsel bilden und reversibel ausfallen.
Der histopathologische Befund ähnelt dem bei Kryoglobulinen. Kryofibrinogen findet sich in kleinen und mittelgroßen Arterien, eosinophile Thromben in den Lumina.
Kälteagglutinine
Nach Kälteexposition entstehen rankenförmige (retiforme) Purpura und Nekrosen, auch Raynaud-Phänomen oder Kälteurtikaria.
Histologisch zeigt sich im Unterschied zu den fast zellfreien eosinophilen Kryoglobulinen intraluminal hyalines Material mit darin verfangenen Erythrozyten.

Okkudierende Vaskulopathie durch andere Serumfaktoren

Monoklonale Gammopathie
Sie kann eine Livedo reticularis, aber auch Livedo racemosa und retiforme Purpura verursachen, wie beim POEMS-Syndrom. Oft induziert sie zusätzlich eine reaktive Angioendotheliomatose, bei POEMS auch glomeruloide Hämangiome. In Einzelfällen ist auch eine leukozytoklastische Vaskulitis möglich (s. oben, Abschn. 1.3).

Medikamenteninduzierte okkludierende Vaskulopathie

Die durch Hydroxyurea bedingte Vaskulopathie mit schmerzhaften Ulzera um die Malleoli, ähnlich der Livedovaskulopathie, kann sich ab einer kumulativen Dosis von 1 g/Tag Hydroxyurea pro Jahr ereignen.
Histologisch zeigt sich eine dermale Fibrose, keine Vaskulitis; gelegentlich werden aber fibrinoide Thromben erkannt.
Levamisol in Kokain verursacht eine ANCA-assoziierte Vaskulitis oder Vaskulopathie.
Interferon-β kann eine rankenförmige (retiforme) Purpura (häufiger als nur Livedo racemosa) und Lipatrophie auslösen. Histologisch zeigen sich thrombosierte Gefäße und lobuläre Pannikulitis.

Okkludierende Vaskulopathie im Rahmen systemischer Koagulopathien

An der Haut führen, anders als in der Lunge und anderen systemischen Organen, fast nur Antiphospholipid-Antikörper und Mangel an Protein S und C zu Thrombosen. Das hierzu gezählte Antiphospholipid-Syndrom (APS) wird gesondert besprochen.
Histologisch finden sich bei Mangel an Protein S und C Fibrinthromben in allen Schichten der Dermis.
Purpura fulminans
Siehe oben, Abschn. 1.6
Kumarin- oder Marcumar-induzierte Nekrose
Siehe Disseminierte intravaskuläre Koagulation.
Antiphospholipid-Syndrom
(Hughes 1983)
Definition
Systemische Autoimmunerkrankung mit venösen und arteriellen Thrombosen und/oder Schwangerschaftskomplikationen bei Vorliegen von Antiphospholipid-Antikörpern (aPL).
Das Syndrom tritt primär oder sekundär bei SLE oder anderen systemischen Autoimmunerkrankungen auf. Hautveränderungen sind oft die ersten Zeichen der Systemerkrankung, die Livedo racemosa ist am häufigsten.
Das katastrophale Antiphospholipid-Syndrom ist eine lebensgefährliche Variante des APS wegen Thromboembolien in den kleinen Gefäßen mehrerer Organe innerhalb kurzer Zeit.
Die aPL sind eine heterogene Gruppe von Antikörpern, die meist nicht direkt an anionische Phospholipide in der Zellmembran binden, sondern an Plasmaproteine, welche ihrerseits eine hohe Affinität für Phospholipide haben: Antikörper gegen Antikardiolipin (IgG oder IgM), β2-Glykoprotein I (GP I; IgG oder IgM) oder Lupus-Antikoagulans.
Nicht einbezogen in die internationalen Klassifikationskriterien sind Antikörper gegen andere Phospholipide (Prothrombin, Phosphatidylserin oder Phosphatidylinositol).
Epidemiologie
Bis zu 10 % der gesunden Bevölkerung haben positive Titer von aPL; sie nehmen, wie andere Autoantikörper, im Alter zu.
Eine hohe Prävalenz von aPL besteht bei Patienten mit Thrombosen (4–20 %), Sjögren-Syndrom (40 %), systemischer Sklerose (25 %), (habituellen) Aborten (um 15 %) und SLE (15–50 %; aber nur 15–30 % der SLE-Patienten haben ein APS).
Das katastrophale APS kommt in 1 % der Fälle vor und endet in über der Hälfte der Fälle letal.
Ätiopathogenese
Die Thrombosen gehen offenbar auf Aktivierung unter Beteiligung des therapeutisch beinflussbaren mTOR-Signalwegs von Endothelzellen, Monozyten und Thrombozyten sowie des Gerinnungs- und Komplementsystems zurück, außerdem auf Hemmung der fibrinolytischen und antikoagulatorischen Systeme. Zusätzlich wird bei arteriellen Gefäßen morphologisch eine Intimahyperplasie beobachtet.
Beim APS finden sich Thrombosen sowohl in venösen als auch arteriellen Gefäßen aller Größen, während Thrombosen anderer bekannter hyperkoagulatorischer Diathesen auf ein bestimmtes Gefäßbett festgelegt sind (bei Protein-C-Mangel Phlebothrombosen und Lungenembolie). Da nur bei APS außerdem Herzklappenfehler und Thrombopenie auftreten, beeinflussen aPL oder die anderen pathogenetischen Faktoren offensichtlich zusätzlich bestimmte Organsysteme.
Unterschied zwischen APS und anderen Erkrankungen mit Hyperkoagulabilität und Thrombose: Beim APS treten thrombotische Verschlüsse aller Gefäße auf (in großen sowie kleinen Venen und Arterien) und es treten außerdem gerinnungsunabhängige Störungen anderer Organsysteme auf: Herzklappenfehler, Thrombopenie.
Klinik
Typisch sind Gefäßverschlüsse sowohl im venösen als auch arteriellen Gefäßbett, hohes Rezidivrisiko, rezidivierende Aborte sowie Schwangerschaftsmorbiditäten (s. Übersicht: Diagnostische Kriterien des Antiphospholipid-Syndroms).
Tiefe venöse Thrombosen treten bei etwa 30 % der Patienten auf, bevorzugt in den Beinvenen, seltener in den Vv. cava inferiores, iliofemorales, axillares, hepatis und renales sowie in der Pfortader. Arterielle Gefäßverschlüsse betreffen vor allem zerebrale Gefäße (transitorisch ischämische Attacke in 7 %, akuter zerebraler Infarkt in 13 %), aber auch Koronargefäße (Myokardinfarkt in 5 %). Neben diesen, auch für die Klassifikation herangezogenen Kriterien kommen folgende weitere klinische Manifestationen vor: Livedo racemosa als kutanes Leitsymptom, manchmal mit Ulzera wie bei der Livedovaskulopathie, Thrombophlebitis, Gangrän und subunguale Splitterblutungen.
Außerdem finden sich kardiale und neurologische Symptome wie Herzklappenveränderungen, Libman-Sachs-Endokarditis oder arterielle Durchblutungsstörungen, kognitive Einschränkungen, Krampfanfälle und entsprechend Läsionen in der weißen Hirnsubstanz, Nephropathien mit Mikroangiopathien und Thrombozytopenie. Ferner werden ein Raynaud-Phänomen und oder eine Erythromelalgie beobachtet.
Wenn bei einem Patienten mit aPL auch Livedo racemosa, Hypertonus und Hypercholesterinämie vorliegen, ist das Risiko einer arteriellen Thrombose erhöht, ebenso wenn er raucht oder wenn Frauen orale Kontrazeptiva einnehmen (7-fach höheres Schlaganfallrisiko). Die Kombination von SLE und aPL verstärkt ebenfalls das Thromboserisiko.
Diagnostisches Vorgehen
Dringender Verdacht sollte entstehen, wenn bei jungen Menschen plötzlich anderweitig nicht erklärbare venöse oder arterielle Thrombosen, Thrombozytopenien oder verlängerte Gerinnungszeiten (aktivierte partielle Thromboplastinzeit, aPTT) auftreten und wenn bestimmte Schwangerschaftskomplikationen eintreten (Abort nach oder multiple Aborte vor der 10. Schwangerschaftswoche, Frühgeburt infolge schwerer Präeklampsie oder Plazentainsuffizienz).
Das Vorliegen einer Autoimmunerkrankung, vor allem eines systemischen Lupus erythematodes (SLE), verstärkt den Verdacht, ebenso eine falsch-positive Syphilisserologie.
Die revidierten Klassifikationskriterien (s. Übersicht: Diagnostische Kriterien des Antiphospholipid-Syndroms) für die Definition des APS basieren auf der Kombination von klinischen Symptomen mit definierten Laborparametern.
Hilfreich sind Farbduplex-Untersuchungen der Gefäße an den Extremitäten. Hinweise gibt auch die Kapillarmikroskopie in Form von Kaliberschwankungen, Sludge, Dichteminderung und Blutung bei unauffälliger Kapillarmorphologie.
Bei Patienten mit Thrombosen erst im höheren Lebensalter und ohne vorangegangene Ereignisse im Sinne eines APS brauchen keine aPL bestimmt werden, da sie im Alter häufiger als in jungen Jahren erhöht sind, ohne dass eine Relevanz besteht.
Diagnostische Kriterien des Antiphospholipid-Syndroms (APS)
Ein APS liegt vor, wenn mindestens ein klinisches Kriterium und ein Laborkriterium erfüllt sind.
Klinische Kriterien:
  • Gefäßverschluss
  • Eines oder mehrere Ereignisse mit gesicherter venöser oder arterieller Thrombose oder Thrombose kleiner Gefäße in jedem Gewebe oder Organ (keine oberflächlichen venösen Thrombosen oder Thrombophlebitis)
  • Schwangerschaftsmorbidität:
    • Ein oder mehr ungeklärte Todesfälle von morphologisch normalen Feten während oder nach der 10. SSW
    • Eine oder mehrere vorzeitige Entbindungen eines morphologisch normalen Neonaten während oder nach der 34. SSW aufgrund von Eklampsie oder schwerer Präeklampsie, Zeichen einer Plazentainsuffizienz
    • Drei oder mehr ungeklärte spontane Aborte vor der 10. SSW nach Ausschluss einer anatomischen, hormonellen oder chromosomalen Abnormalität der Mutter beziehungsweise des Vaters
Laborkriterien:
  • Immunoassays auf Anticardiolipin- und Anti-β2-Glykoprotein-I-Antikörper (Anti-GKI-Ak) sowie ein Funktionstest auf Lupus-Antikoagulans
  • Nachweis von Lupus-Antikoagulans im Plasma
  • Nachweis von Anticardiolipin-Antikörpern (ACA) der IgG- oder IgM-Klasse (nicht IgA) im Serum oder Plasma
  • Nachweise von Anti-2-GKI-Ak in Serum oder Plasma
Die Laborkriterien gelten erst nach zwei oder mehr Nachweisen in einem zeitlichen Abstand von wenigstens 12 Wochen als erfüllt und sollten nicht länger als 5 Jahre vor einer klinischen Manifestation festgestellt worden sein.
Histopathologie
Es liegen komplette oder partielle Thrombosen der kleinen und mittelgroßen arteriellen oder venösen Gefäße vor, bei kutaner Symptomatik meist an der Kutis-Subkutus-Grenze.
Labor
Wichtig sind der Nachweis von aPL, eine LE-Diagnostik (ANA, wenn positiv, dann Anti-dsDNA) und Ausschluss von häufigeren hereditären und erworbenen Thrombophilieparametern (Faktor-V-Leiden, Prothrombinpolymorphismus).
Differenzialdiagnose
aPL können auch im Rahmen von Infektionskrankheiten auftreten: Dauerhaft (Hepatitis C, HIV) oder vorübergehend (Windpocken, Masern, Mumps, HSV, EBV, Syphilis, Malaria, Tuberkulose, Helicobacter pylori), bei bösartigen Tumoren und nach Einnahme von Medikamenten (Amoxicillin, Interferon, Kontrazeptiva, Phenothiazide, Phenytoin, Procainamid, Propanolol, Valproinsäure).
Ausschließen sollte man Erkrankungen, die ebenfalls mit arteriellen oder venösen Thromboembolien einhergehen (aber nicht mit aPL), wie hereditäre und erworbene Thrombophilien, anatomisch bedingter Verschluss von Gefäßen, paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH), heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT) und myeloproliferative Neoplasien.
Verlauf
Das Risiko einer Thrombose liegt bei positiven aPL zunächst bei 1 % pro Jahr, steigt aber nach einer Thrombose in der Vorgeschichte ohne Antikoagulation auf fast 30 % pro Jahr. Das Risiko eines Aborts oder einer Frühgeburt bei Patientinnen mit aPL scheint selbst ohne weitere Krankheitssymptome gegenüber Patientinnen ohne APA erhöht zu sein.
Therapie
Die Indikation für eine antikoagulatorische Therapie zur Prävention von Thrombosen muss gegen das Blutungsrisiko abgewogen werden. Bei Patienten mit aPL gibt es zwei Gruppen mit deutlich erhöhtem Thromboserisiko: Patienten mit Thrombose in der Vorgeschichte sowie Schwangere, insbesondere bei Zustand nach Abort.
Für alle Patienten gelten die Indikationen der allgemeinen Thromboseprophylaxe (zum Beispiel bei Operationen), Rauchverbot, Reduktion des Gewichtes und der Blutfette, Verzicht auf östrogenhaltige Medikamente.
Es ist nicht nachgewiesen, dass Patienten mit aPL, aber ohne vorangegangene Thrombose von einer zusätzlichen Prophylaxe profitieren. Bei Autoimmunerkrankungen und relevanten aPL-Titern besonders bei SLE und bei zusätzlichen Risiken (Hypertonus, hohe Titer von aPL oder andere thrombophile Dispositionen) sollten sie langfristig niedrig dosierte Acetylsalicylsäure (75–100 mg) einnehmen, Patienten mit SLE alternativ Hydroxychloroquin (200–400 mg) und je nach Risiko zusätzlich Acetylsalicylsäure. Aktuelle Empfehlungen sind zu beachten.
Patienten mit APS und erster vorangegangener venöser Thrombose sollten mit Vitamin-K-Antagonisten behandelt werden (INR-Zielwert von 2,0–3,0). Reduktion nur bei aPL-Profil von niedrigem Risiko und anderen auslösenden Faktoren (wie eine Operation) bei der Thrombose.
Zur Therapie von Patienten mit APS und vorangegangener arterieller Thrombose besteht kein Konsensus zur ersten Wahl zwischen oraler Antikoagulation mit INR-Ziel >3,0 oder 2,0–3,0, oder niedrig dosiertem ASS kombiniert mit Antikoagulation (INR-Ziel dann 2,0–3,0), oder nur niedrig dosiertem ASS. Die neuen oralen Antikoagulanzien wie der Thrombininhibitor Dabigatran und die Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban haben den Vorteil weniger Wechselwirkungen mit Medikamenten, Nahrungsaufnahme oder Alkohol und haben eine stabile antikoagulatorische und prophylaktische Wirkung nach Venenthrombosen gezeigt; im Falle arterieller Verschlüsse gibt es nicht genügend Evidenz.
Wenn es trotz Prophylaxe zu Thrombosen oder bei schwankendem INR zu Komplikationen (Blutungen) kommt, können alternativ niedermolekulare Heparine (Enoxaparin, Dalteparin) oder Hydroxychloroquin angesetzt werden.
Bei katastrophalem APS oder APS mit Thrombozytopenie und Hautulzera, aber vielleicht nicht bei allen Manifestationen eines APS (an Herz oder Niere), hat Rituximab Wirksamkeit gezeigt.
Für Schwangere mit APS (oder mit aPL und einer Schwangerschaftskomplikation) wird eine Behandlung empfohlen, da ohne Therapie nur 20–30 %, aber mit 70–80 % der Schwangerschaften erfolgreich enden. Es wird eine Antikoagulation mit Heparin (niedrig molekular) und ASS (niedrig dosiert, nur bis zur 34. SSW) empfohlen; die Heparinisierung sollte nur kurz peripartal unterbrochen und postpartal für 4–6 Wochen fortgeführt und durch Kompressionsstrümpfe der Klasse 2 unterstützt werden.
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