Lageanomalien der Hoden

Der Deszensus beider Hoden vollzieht sich in utero zwischen der 7. und 38. Gestationswoche. Hierbei wandern die Gonaden zwischen der 7. und 12. Woche von der Gegend der Nierenanlagen durch den Bauchraum nach caudal, was als „transabdominelle Phase“ des Deszensus bezeichnet wird.

Zwischen dem 3. und 7. Monat verweilen die Testes in der Gegend des Inguinalkanals.

Um die 25. bis 28. Woche herum migrieren die Hoden weiter durch die kurz vorher entstandenen Leistenkanäle, um zwischen der 35. und 40. Woche ihre definitive Position im Hodensack zu erreichen. Dies wird als „inguino-scrotal Phase“ des Deszensus testis bezeichnet (Hutson et al. 2013).

Die gerichteten Vorgänge vollziehen sich unter der Führung des Ligamentum genito-inguinale (= Gubernaculum). Darüber hinaus sind Hormone an der Steuerung des Deszensus testis beteiligt: Das bindegewebige Keimdrüsenband entsteht im Laufe der 7. Woche aus dem unteren Gonadenband und verbindet beim frühen Fetus sowohl beide Hoden, als auch die Urogenitalleiste mit der jeweiligen Inguinalregion. Ab der 7. Woche schwillt das Gubernaculum unter dem Einfluss des Leydigzell-Produkts Insulin-like hormone 3 (INSL3) an. Das Sertolizell-Produkt Anti-Müller-Hormon (AMH) und das Androgen 5-alpha-Dihydrotestosteron (DHT) verstärken das Wachstum des Gubernaculums. Die Bildung dieser testikulären Hormone wird bis zum Ende des dritten Monats (10–12. Woche) durch das humane Choriongonadotropin (hCG) aus der Placenta stimuliert. Bis zur 12. Woche verkürzt sich das Gubernaculum und zieht hierdurch den Hoden, die Ductus deferentes und ihre Gefäße nach unten, nahe an den späteren Annulus inguinalis internus, was die „transabdominelle Phase“ des Deszensus testis abschließt. Testosteron und DHT induzieren im Anschluss die Regression des cranial gelegenen Ligamentum suspensorium testis. Zeitgleich entsteht entlang des unteren Gonadenbandes eine Ausstülpung des Peritoneums, der Prozessus vaginalis.

Ab der 9.–14. Woche induziert das fetale hypothalamische Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) die fetale hypophysäre LH-Sekretion, wodurch die Hoden zur Testosteron-Bildung angeregt werden. Ab dem 7. Monat differenziert sich der Nervus genito-femoralis, das Gubernaculum elongiert weiter und migriert nach caudal. Unter dem Einfluss beider Androgene, Testosteron und DHT, und vermittelt über das Calcitonin gene-related Peptide (CGRP) wird die Kontraktion des Gubernaculums ausgelöst, welche den Hoden, durch den Inguinalkanal, am Processus vaginals vorbei, in Richtung Skrotum verlagert (Hughes und Acerini 2008; Hutson et al. 2009).

Während des ersten Lebensjahres obliteriert der obere Teil des Prozessus vaginalis, im unteren Bereich bleibt als Relikt der Aussackung der Peritonealhöhle ventral der Testes die seröse Doppelblattstruktur der Tunica vaginalis bestehen.

Die Ursachen einer Störung des Deszensus testis mit der Folge einer Lageanomalie der Hoden sind komplex und bis heute zum großen Teil ungeklärt.

Es wird vermutet, dass ein fetaler Androgenmangel für die inkomplette testikuläre Migration mitverantwortlich ist. Diese Hypothese ergibt sich aus der Beobachtung, dass ein testikulärer Maldeszensus gehäuft bei männlichen Neugeborenen mit einem kongenitalen hypogonadotropen Hypogonadismus (CHH) vorkommt (Pitteloud et al. 2002; Rohayem et al. 2016). Bei diesen Jungen besteht eine Störung der fetalen GnRH-Sekretion bzw. -Wirkung und infolgedessen ein intrauteriner Testosteronmangel. Darüber hinaus sind inguinale oder abdominelle Hodenlagen bei chromosomal männlichen Individuen mit einem Androgen-Rezeptor-Defekt zu finden, d. h. bei 46, XY-Individuen mit partieller (PAIS) oder kompletter Androgeninsensitivität (CAIS) (Hutson 1986). Auch chromosomal männliche Individuen mit einem 5-alpha-Reduktase-Defekt und mit einem hieraus resultierenden Mangel an DHT (Imperato-McGinley et al. 1974), sowie Individuen mit Störungen der Testosteron-Biosynthese und Untervirilisierung bei Geburt sind regelhaft von einem Hodenhochstand betroffen. Schließlich kommen Deszensusstörungen auch häufiger bei primären Anlagestörungen der Hoden infolge von Chromosomen-Anomalien (Klinefelter-Syndrom, XX testicular DSD; 46,XY/46,XX DSD) vor (Hiort et al. 2005). Aus diesen Beobachtungen resultiert, dass heute auch ein isolierter Maldeszensus testis als eine Störung der somato-sexuellen Entwicklung (DSD) betrachtet wird.

Eine weitere Hypothese zur Entstehung eines Maldeszensus beinhaltet, dass toxische (Nikotin, Ethanol, Pestizide), mechanische und neurologische Faktoren eine Rolle spielen könnten (Damgaard et al. 2008).

Anatomische Defekte, die über eine Hypotonie der Bauchwand zu einem erniedrigtem intraabdominellem Druck führen (z. B. beim Prune-Belly-Syndrom, bei einer Blasenexstrophie, Omphalozele oder Gastroschisis) finden sich in Assoziation mit einem Hodenhochstand. Es ist unklar, ob hier eine Kausalbeziehung besteht (Kaplan et al. 1986).

Zum einen ist bekannt, dass eine abnorm hohe Umgebungs-Temperatur der Hoden bei inguinaler Lage (35–37 °C), im Vergleich zur Temperatur bei Lage im Skrotum (33 °C), eine vermehrte Apoptose der Keimzellen begünstigt. Dies schränkt die Fertilität Betroffener ein und steigert das Entartungsrisiko der Keimzellen in den Gonaden (Zorgniotti 1982). Kürzlich wurde am Rattenmodell gezeigt, dass auch die Gen-Expression testikulärer Keimzellen temperatur-sensibel ist (Yadav et al. 2018).

Zum anderen wird vermutet, dass bei Jungen mit Lageanomalien der Hoden durch eine inadäquate Gonadotropin-Stimulation der Hoden zwischen dem 3. und 9. Lebensmonat (während der sog. „Mini-Pubertät“) die Umwandlung der Gonozyten in A-dark (Ad)-Spermatogonien beeinträchtigt wird (Hadziselimovic et al. 1986; Huff et al. 2001). Die Evidenz hierfür ist uneindeutig: Während einige Untersucher bei männlichen Säuglingen mit Lageanomalien der Hoden einen reduzierten Testosteron- (und LH-) Anstieg während der ersten 6 Lebensmonate beobachteten (Job et al. 1987, 1988; Pierik et al. 2009), maßen andere Untersucher normale LH-, FSH- und Testosteron- Spiegel (Barthold et al. 2004; Suomi et al. 2006; Cortes et al. 2016). Hadziselimovic postulierte, das eine Behandlung mit einem LHRH-Analogon nach einer Orchidopexie die Chancen für Fertilität im späteren Leben verbessert (Hadziselimovic und Herzog 1997). Von einigen Untersuchern wurden in der Histologie maldeszendierter Hoden eine erniedrigte Leydigzellzahl- bzw. eine Leydigzellhypoplasie beschrieben (Gotoh et al. 1984).

Die Erfolge der operativen Orchiolyse, der spannungsfreien Verlagerung ins Skrotum und Orchidopexie sind umso besser, je tiefer die primäre Hodenlage ist (Taran und Elder 2006). Die Gesamt-Erfolgsrate der Orchidopexie liegt bei ~90 % (Docimo 1995). Bei einer Hodenlage distal des äußeren Leistenringes (Häufigkeit: 25 %) beträgt die Erfolgsrate 92 %; bei Inguinalhoden (Häufigkeit: 69 %) liegt sie bei 87 %, bei intraabdominaler Hodenlage (Häufigkeit: 6 %) bei 74 %.

Bei Kryptorchismus und laparaskopischem Nachweis von makroskopisch unauffälligen Abdominalhoden wird die Orchiolyse und Pexie in gleicher Sitzung angestrebt. Für den Fall einer testikulären Atrophie (Häufigkeit: 45 %!), ist die Entfernung des gonadalen Restgewebes, sowie der Nebenhoden und Samenstranggebilde indiziert. Gegebenenfalls muss der Eingriff zweizeitig nach Fowler-Stephens (Stephens 1988) erfolgen.

Die Autotransplantation unter Anwendung mikrochirurgischer Techniken (Erfolgsrate ca. 86 %) wird erst im postpubertären Alter angesichts des zuvor geringen Gefäßdurchmessers erwogen oder (in spezialisierten Zentren) bei beidseitig hohen Abdominalhoden in laparoskopisch assistierter Technik (LATA) durchgeführt (Bukowski et al. 1995). Bei Bauchhoden liegen oftmals anatomische Veränderungen vor (Han et al. 2004).

Bei Patienten mit Abdominalhoden und zusätzlichen Leistenhernien, bei Patienten mit ektopen Hoden oder bei Zustand nach Voroperationen ist immer die primär chirurgische Therapie indiziert.

Häufigste Komplikationen einer Operation bei Maldezensus ist die Hodenatrophie. Diese wird in ca. 2 % der Fälle beobachtet, davon treten ca. 1 % nach Ligatur der A. testikularis (OP nach Fowler-Stephens) auf. Bei mikrovaskulärer Autotransplantation ist in 20–30 % mit einer Hodenatrophie zu rechnen. Weitere Komplikationen sind die Durchtrennung des N. ileo-inguinalis mit Hyposensibilität im betroffenen Hautareal, die Durchtrennung des Ductus deferens und die akzidentelle Einnaht des N. ileoinguinalis in die Faszie mit Schmerzfolge. Ein Rezidiv des Hochstandes nach Pexie tritt in 1–5 % auf.

Die Hormontherapie wird aktuell in den Leitlinien nur noch beim Gleithoden empfohlen, nachdem die nordischen Länder schon vor vielen Jahren die Hormontherapie in den Hintergrund gestellt hatten (Ritzén et al. 2007). In den vergangenen Jahren standen in Deutschland die Empfehlungen für das hormon-therapeutische Vorgehen noch mehr im Vordergrund (Henna et al. 2004). Die aktuelle Zurückhaltung resultiert daraus, dass eine schädigende Wirkung von hCG befürchtet wird: Es wurde beobachtet, dass hCG (oder GnRH) und/oder der nachfolgende Androgenentzug eine vermehrte Keimzell-Apoptose zur Folge hat, bzw. die Zahl der Spermatogonien/Tubulus reduziert, insbesondere, wenn nach dem ersten Lebensjahr behandelt wird (Dunkel et al. 1997; Heiskanen et al. 1996). Im Rahmen anderer histologischer Untersuchungen zeigte sich, dass eine hCG-Behandlung die Dichte an interstitiellem Gewebe und die Dichte an Blutgefäßen (im Vergleich zu Hoden in scrotaler Lage und im Vergleich zu Hoden ohne hormonelle Behandlung) erhöht (Kaleva et al. 1996). Wieder eine andere Gruppe beobachtete, dass bei 1–3 Jahre alten Jungen mit maldeszendierten Hoden und GnRH- oder hCG- Vorbehandlung die Zahl der Spermatogonien pro Tubulus („fertility index“) niedriger war als bei rein chirurgisch behandelten Jungen (Cortes et al. 2000). Im Gegensatz hierzu war in einer anderen Studienkohorte der „fertility index“ in der mit GnRH vorbehandelten Patienten höher als bei nicht behandelten (Schwentner et al. 2005).

Aufgrund dieser uneindeutigen Datenlage, werden in den aktuellen Leitlinien Hormontherapeutika nur nachrangig erwähnt.

Folgende Dosierungen sind etabliert:

Die Hormontherapie ist umso erfolgreicher, je weiter der Hoden primär spontan deszendiert ist (Kaleva et al. 1996). Eine zusätzliche Verabreichung von FSH führt nicht zu besseren Therapieergebnissen (Hoorweg-Nijman et al. 1994). Die Re-Aszensionsrate nach erfolgreicher Hormontherapie beträgt circa 24 % (Pyörälä et al. 1995).

Auch bei Adoleszenten mit einem kongenitalen hypogonadotropem Hypogonadismus (CHH) und mit einem bis dahin unbehandeltem Maldeszensus testis kann eine kombinierte Therapie mit hCG und rFSH (die primär mit dem Ziel der pubertären Reifungsinduktion durchgeführt wird) noch zu einem spontanen Deszensus führen (eigene Beobachtungen).

Auch wenn eine unilaterale oder bilaterale testikuläre Lageanomalie erfolgreich behandelt wurde, kann ein unzureichendes Wachstum des betroffenen Hodens in der Vorpubertät (Kollin et al. 2007, 2012) und in der Pubertät (Varela-Cives et al. 2015; Sadov et al. 2016) resultieren.

Der Hodenhochstand des Neugeborenen beeinflusst die Leydigzell-Funktion der Hoden im Erwachsenenalter: Männer mit ehemals uni- oder bilateralem Maldeszensus testis haben im Durchschnitt höhere LH- und geringfügig niedrigere Testosteronspiegel als gesunde Kontrollen (kompensierter hypergonadotroper Hypogonadismus). Selten kommt es zur endokrinen Dekompensation des Hypogonadismus (LH und FSH erhöht, Serum-Testosteron erniedrigt), so dass sich ein lebenslanger Testosteron-Supplementationsbedarf ergibt (Rohayem et al. 2017).

Die Testosteron-Substitution zur Pubertätsinduktion und lebenslangen Testosteron-Supplementation ist indiziert, wenn sich infolge einer testikulären Atrophie oder gonadalen Dysgenesie im Jugendalter eine Stagnation oder ein Abfall des Serum-Testosteronspiegels vor Erreichen eines Spiegels im adulten Bereich abzeichnet.

Der Hodenhochstand des Neugeborenen beeinflusst die spermatogenetische Funktion der Hoden im reproduktiven Alter des Mannes: Bei ehemals einseitigem Maldeszensus ist in über 70 %, bei ehemals beidseitigem Hodenhochstand in knapp 90 % mit einer Einschränkung der Spermienzahlen im Ejakulat (Oligo- oder Azoospermie) zu rechnen (Yavetz et al. 1992; Okuyama et al. 1989; D’Agostino et al. 1996; Cortes et al. 2001). Vaterschaftsraten bei Männern mit ehemals bilateralem Hodenhochstand liegen bei 65 %, versus 88 % bei Männern mit ehemals unilateralem Maldeszensus, versus 93 % in der Kontrollpopulation (Lee und Coughlin 2001; Miller et al. 2001; Lee 2005).

Die Hodentumor-Inzidenz nach Lageanomalie der Hoden beträgt 1: 2000 Männern (Inzidenz bei Männern ohne Hodenhochstand: 1: 10.000 Männern). Somit ergibt sich ein 5-fach (2,75- bis 8-fach) erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines malignen Tumors, auch nach erfolgreich behandeltem Maldeszensus (Giwercman et al. 1987; Pettersson et al. 2007). In 20 % ist der kontralaterale Hoden von einem Hodentumor betroffen. Es wurde gezeigt, dass durch eine Orchidopexie, die vor dem 12. Lebensjahr erfolgt, das Entartungsrisiko auf eine 2-bis 3-fache Erhöhung (im Vergleich zu Kontrollpopulation) reduziert werden kann (Pettersson et al. 2007; Cortes et al. 2001).

Bei Azoospermie im Erwachsenenalter und bei Kinderwunsch besteht die Möglichkeit einer operativen Gewinnung von testikulären Spermien (TESE). Ein prädiktiver Marker, der vorhersagen kann, ob sich noch „Inseln“ mit intakter Rest-Spermatogenese in den ehemals maldeszendierten Hoden befinden, ist nicht bekannt. Das operative Verfahren zur Gewinnung von testikulären Spermien ist die (mikrochirurgische) testikuläre Spermienextraktion microTESE. Die Kombination mit einer intracytoplasmatischen Spermieninjektion (ICSI) kann derzeit bei 30–40 % aller Männer mit nicht-obstruktiv bedingter Azoospermie eine biologische Vaterschaft ermöglichen (Vloeberghs et al. 2015). Für Männer mit in der Kindheit unbehandelt gebliebenen maldeszendierten Hoden und Azoospermie, bei denen erst im Erwachsenenalter eine Orchidopexie versucht wird, bestehen nur geringe Chancen für eine Vaterschaft (Muncey et al. 2021).