Publiziert am: 14.01.2022
Bitte beachten Sie v.a. beim therapeutischen Vorgehen das Erscheinungsdatum des Beitrags.
Orchitis
Verfasst von: Hans-Christian Schuppe und Adrian Pilatz
Eine Hodenentzündung kann sowohl akut-symptomatisch als auch chronisch-asymptomatisch verlaufen. Unter den akuten Formen ist die Epididymo-Orchitis infolge lokal aszendierender bakterieller Infektionen am häufigsten, eine isolierte Orchitis im Zusammenhang mit systemischen Virusinfektionen tritt dagegen selten auf. Zu den Komplikationen zählen Obstruktionen der Samenwege, post-infektiöse Entzündungsreaktionen, Hodenatrophie und Infertilität. Darüber hinaus sind sterile Orchitiden bei systemischen Autoimmunkrankheiten möglich. Als geringgradige, chronisch-asymptomatische Hodenentzündung lassen sich Immunzell-Infiltrate auffassen, die häufig in Hodenbiopsien infertiler Männer zu finden sind. Die Ätiopathogenese schließt post-infektiöse bzw. primär erregerunabhängige Autoimmunreaktionen ein. Während für akute bakterielle Epididymo-Orchitiden Therapieleitlinien etabliert wurden, erfolgt die Behandlung post-infektiöser bzw. steriler chronischer testikulärer Entzündungsreaktionen überwiegend empirisch. Bei persistierender Azoospermie verbleiben nur operative Verfahren der Spermiengewinnung.
Gesicherte epidemiologische Daten über die Inzidenz von Hodenentzündungen stehen nicht zur Verfügung. Am häufigsten ist eine Epididymo-Orchitis infolge einer akuten Epididymitis anzutreffen, für die eine Inzidenz von 250–650 Fällen pro 100.000 Männer und Jahr angegeben wird (Nickel et al. 2005; Nicholson et al. 2010) (Kap. „Erkrankungen der ableitenden Samenwege und akzessorischen Geschlechtsdrüsen“). In bis zu 90 % der Fälle führt die akute Epididymitis sekundär zu einer begleitenden Orchitis (Pilatz et al. 2019a). Die isolierte klinisch symptomatischeOrchitis gilt dagegen als selten. Auf Basis der eingesandten Orchiektomie-Präparate eines pathologischen Instituts ergaben frühe Berechnungen eine Inzidenz von 1,5/100.000, neuere Daten aus einer prospektiven klinischen Studie dagegen 14/100.000 Männer und Jahr (Mikuz 1978; Pilatz et al. 2019a). Neben den akuten Orchitiden ist mit einer hohen Rate asymptomatischer bzw. subklinisch verlaufender Hodenentzündungen zu rechnen, sowohl primär chronischen Prozessen als auch Residuen nach akuter Erkrankung (Schuppe et al. 2008).
Obwohl Infektionen und Entzündungen des Genitaltraktes mit einer Prävalenz von 10–15 % zu den häufigsten Ursachen männlicher Fertilitätsstörungen zählen (Tüttelmann und Nieschlag 2010; Olesen et al. 2017), lassen sich aus den verfügbaren Daten keine Rückschlüsse auf das Vorkommen testikulärer Entzündungsreaktionen ziehen. Diese bleiben in den WHO-Kriterien zur Diagnose von „male accessory gland infections“ (MAGI) unberücksichtigt, ebenso fehlt dort eine Differenzierung zwischen infektiös bedingten und primär erregerunabhängigen Prozessen (Kap. „Erkrankungen der ableitenden Samenwege und akzessorischen Geschlechtsdrüsen“). Während anamnestisch nur ca. 2–3 % der Patienten, die wegen Infertilität untersucht werden, eine frühere (Epididymo)-Orchitis angeben, finden sich in Hodenbiopsien von Männern mit einer Azoospermie in ca. 25–30 % der Fälle fokale Entzündungsreaktionen (Olesen et al. 2017; Fijak et al. 2018). Patienten mit asymptomatischen Entzündungsreaktionen in Hoden und/oder Nebenhoden machen wahrscheinlich einen Teil des großen Kollektivs mit sog. idiopathischer Infertilität aus.
Pathophysiologie
Grundlagen der Immunbiologie des Hodens
Der Hoden stellt eine sog. immunologisch privilegierte Region dar, in die Fremdgewebe eingebracht werden kann, ohne dass es zu Abstoßungsreaktionen kommt. Die physiologische Bedeutung liegt in der Vermeidung einer Aktivierung des Immunsystems durch spezifische Antigene, die mit Einsetzen der Pubertät von meiotischen und postmeiotischen Keimzellen im Hoden exprimiert werden (Fijak et al. 2018; Kap. „Erkrankungen der ableitenden Samenwege und akzessorischen Geschlechtsdrüsen“ und „Immunologisch bedingte Infertilität“). Zu den wesentlichen Elementen dieser besonderen Immunregulation gehört die Sequestrierung Keimzell-spezifischer Neoantigene durch „tight junctions“ zwischen benachbarten Sertoli-Zellen, die Blut-Hoden-Schranke (Kap. „Physiologie der Hodenfunktion“). Nach neueren Befunden gelangt dennoch antigenes Material ins Interstitium und somit in Kontakt mit Immunzellen; dies erlaubt die Entwicklung einer systemischen Toleranz (Tung et al. 2017; O’Donnell et al. 2021).
In diesem Zusammenhang spielen professionell antigenpräsentierende dendritische Zellen und regulatorische T-Lymphozyten eine wichtige Rolle, die im normalen menschlichen Hoden allerdings nur in sehr geringer Zahl vorkommen (Duan et al. 2011; Klein et al. 2016). Der häufigste Zelltyp unter den testikulären Immunzellen sind residente Makrophagen, deren Phänotyp wahrscheinlich durch das lokale Mikromilieu geprägt wird (Hedger 2011) (Kap. „Erkrankungen der ableitenden Samenwege und akzessorischen Geschlechtsdrüsen“). Makrophagen sind mit ihren proinflammatorischen Eigenschaften an angeborenen und adaptiven Immunantworten beteiligt, unter physiologischen Bedingungen überwiegt im Hoden jedoch eine Polarisierung in Richtung anti-inflammatorischer Funktionen, einschließlich einer Anergie gegenüber entzündungsauslösenden Stimuli (Bhushan et al. 2020). Das testikuläre Milieu wird von immunregulatorischen und immunsupprimierenden Faktoren bestimmt (z. B. den Zytokinen TGFß und IL-10, Activin, Androgenen u. a.), die sowohl von residenten Immunzellen, aber auch anderen somatischen Zellen des Hodens (Sertoli-, Leydig-, Peritubulär-Zellen) bereitgestellt werden (Fijak et al. 2018; Bhushan et al. 2020). Neben Makrophagen sind Mastzellen die zweithäufigsten residenten Immunzellen im menschlichen Hoden und ebenfalls in Gewebshomöostase sowie Immunantworten involviert (Mayerhofer et al. 2018).
Trotz des immunsuppressiven Milieus können im Hoden Entzündungsreaktionen entstehen, wie Tiermodelle einer bakteriellen Epididymo-Orchitis oder experimentellen Autoimmun-Orchitis (EAO) belegen (Fijak et al. 2018; Klein et al. 2020). Dies gilt auch für den menschlichen Hoden, wobei sowohl lokale und systemische Infektionen als auch andere Faktoren zu Entzündungsprozessen mit nachfolgender Beeinträchtigung der Spermatogenese, seltener auch der Androgenproduktion, führen (Schuppe et al. 2008). Unter den Bedingungen der Inflammation werden nicht-residente Immunzellen rekrutiert und aktiviert, die offenbar nicht den Kontrollmechanismen des Immunprivilegs unterliegen (Bhushan et al. 2020). Im EAO-Modell akkumulieren regulatorische T-Lymphozyten zwar im Zuge des Entzündungsgeschehens, verhindern jedoch nicht die Aktivierung und Proliferation pathogener autoreaktiver T-Effektorzellen (Lustig et al. 2020).
Ätiopathogenese und Klassifikation testikulärer Entzündungsreaktionen
Klinisch werden mit der Bezeichnung „Orchitis“ vor allem die infektiös bedingten, in ihrem akuten Stadium symptomatischen Entzündungen des Hodens assoziiert, eine umfassende Klassifikation testikulärer Entzündungsreaktionen sollte jedoch auch erreger-unabhängige Ursachen einschließen (Tab. 1). Neben ätiologischen Faktoren orientiert sich die Einteilung von Orchitiden an histomorphologischen Kriterien wie Typ, Lokalisation und Ausdehnung entzündlicher Infiltrate oder dem klinischen Verlauf (akut, chronisch, rezidivierend).
Tab. 1
Ätiopathogenese und Klassifikation der Orchitis (modifiziert nach Schuppe et al. 2008; Fijak et al. 2018)
Ätiologische Faktoren
Pathomechanismen
Klinische Manifestation
Mikroorganismen
Bakterien
Sexuell übertragbare Infektionen (Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae u. a.); Uropathogene (E. coli, Enterobacteriaceae spp. u. a.)
intrakanalikulär aszendierende Infektion*
Epididymo-Orchitis
(„bakterielle“ Orchitis, früher auch als „unspezifische“ Orchitis bezeichnet)
Mycobacterium (M.) tuberculosis, M. leprae, Treponema pallidum, Brucella spp.
*vorherrschende Infektionsroute; lokal auch lymphogene Ausbreitung möglich
#abzugrenzen von der primär chronischen, „idiopathischen“ granulomatösen Orchitis
Als Ursache von Entzündungen im männlichen Genitaltrakt spielen Bakterien eine wesentliche Rolle (Tab. 1); dabei muss mit Blick auf die Einwirkung von Erregern oder Erregerbestandteilen sowie Entzündungszellen und ihren Mediatoren insbesondere in Hoden und Nebenhoden mit irreversiblen Schäden gerechnet werden (Schuppe et al. 2017; Kap. „Erkrankungen der ableitenden Samenwege und akzessorischen Geschlechtsdrüsen“). Besonders relevant ist die Aszension bakterieller Erreger von der Urethra über die Prostata und den Ductus deferens bis in den Nebenhoden. Durch den ca. 6 m langen Ductus epididymis können die Erreger schließlich den Hoden erreichen und so zu einer Epididymo-Orchitis führen. Das tierexperimentell belegte Konzept der Aszension wurde klinisch durch eine vergleichende Erregerdiagnostik aus Urin/Urethra und Nebenhodenaspirat/-gewebe bestätigt (Pilatz et al. 2019a). Studien zum Nachweis von Bakterien in humanem Hodengewebe ergaben dagegen widersprüchliche Befunde, z. B. für Chlamydia (C.) trachomatis in Hodenbiopsien infertiler Männer (Bryan et al. 2019; Pilatz et al. 2019b). Bei systemischen bakteriellen Infektionen wie z. B. einer Tuberkulose sind sowohl intrakanalikulär aszendierende als auch hämatogene Ausbreitung möglich (Tab. 1).
Primär den Hoden betreffende Entzündungen werden infolge einer hämatogenen Ausbreitung systemischer, zumeist viraler Infektionen im Sinne einer isolierten Orchitis, oft ohne Beteiligung des Nebenhodens, beobachtet (Tab. 1). Eine besondere Organotropie besteht für das Mumps-Virus, aber auch für eine Vielzahl anderer Viren, die eine Virämie induzieren, stellt der männliche Genitaltrakt ein mögliches Reservoir dar (Le Tortorec et al. 2020). Ebenso können die im Zuge der systemischen Entzündung freigesetzten Zytokine sowie andere proinflammatorische Mediatoren zu einer Beeinträchtigung von Spermatogenese und Steroidogenese führen (Fijak et al. 2018). Kontrollmechanismen des Immunprivilegs werden möglicherweise dauerhaft geschädigt.
Für Krankheitsverlauf und Prognose sind sowohl Erreger- als auch Wirtsfaktoren von Bedeutung. So ist eine Epididymo-Orchitis nach Infektion mit α-Haemolysin-produzierenden E. coli-Stämmen mit einem erhöhten Risiko für eine dauerhafte Oligo- bzw. Azoospermie verbunden (Lang et al. 2013). Erregerpersistenz und lokale adaptive Immunantwort werden als Ursache für chronische Entzündungsprozesse infolge einer C. trachomatis-Infektion diskutiert (Mackern-Oberti et al. 2013). Tierexperimentelle Daten sprechen dafür, dass Uropathogene eine anti-virale anstatt einer antibakteriellen Immunantwort induzieren und so auch nach ihrer Eradikation durch antibiotische Therapie in sterile testikuläre Autoimmunreaktionen mit entsprechender Gewebeschädigung übergehen können (Fijak et al. 2018).
Obwohl eine Autoimmun-Orchitis beim Mann nicht als eigenständige klinische Entität etabliert ist, werden neben den Manifestationen systemischer Autoimmunkrankheiten auch andere erregerunabhängige Entzündungsreaktionen im Hoden auf Autoimmunantworten zurückgeführt (Tab. 1). Histopathologisch weisen die Spätphase der EAO im Tiermodell und persistierende entzündliche Infiltrate sowie assoziierte Tubulusschäden nach durchgemachter akuter Orchitis Ähnlichkeiten auf; dies gilt gleichermaßen für chronische sterile Entzündungsreaktionen (Fijak et al. 2018). Entsprechend ihrer zentralen Rolle bei der Induktion und Regulation spezifischer Immunantworten finden sich in den Infiltraten vorherrschend aktivierte T-Lymphozyten, Im Zusammenhang mit Entzündungsreaktionen und anderen Störungen der Hodenarchitektur wandern auch vermehrt CD68+, inflammatorische Makrophagen in das Hodengewebe ein, darüber hinaus ist die Anzahl der Mastzellen signifikant erhöht. Sowohl bezüglich ihrer zellulären Zusammensetzung als auch der Zytokinprofile sind die mit einer Keimzellneoplasie-in-situ (GCNIS) und Keimzelltumoren (Kap. „Biopsie und Histologie des Hodens“, Kap. „Hodentumoren“) einhergehenden Immunzellinfiltrate hiervon abzugrenzen (Klein et al. 2016).
Ein aus rheumatologischer Sicht vorgeschlagenes Konzept, eine Autoimmun-Orchitis allein auf der Basis von Antispermienantikörpern (ASA) zu diagnostizieren (Silva et al. 2014), erscheint ungeeignet. Die pathophysiologische Bedeutung Spermien-spezifischer Autoimmunantworten ist im Zusammenhang mit testikulären Entzündungsreaktionen als gering einzustufen (Schuppe et al. 2008). In einer neueren Studie war der Nachweis von ASA im Ejakulat mit klinisch-sonographischen Zeichen einer chronischen Epididymitis, nicht jedoch einer positiven Orchitis-Anamnese assoziiert (Lotti et al. 2018) (Kap. „Immunologisch bedingte Infertilität“). Andererseits finden sich sowohl im EAO-Tiermodell als auch im Serum infertiler Männer mit fokalen testikulären Entzündungsreaktionen Antikörper gegen Autoantigene wie z. B. Hitzeschock-Proteine und Enzyme (Fijak et al. 2018).
Klinik und Diagnose
Die Klinik der akuten Orchitis ist durch eine zumeist einseitige, schmerzhafte sowie mit Rötung und Ödem der Skrotalhaut einhergehende Hodenschwellung gekennzeichnet, die nicht selten von Allgemeinsymptomen wie Fieber begleitet wird (Emerson et al. 2007). Aufgrund der engen anatomischen und funktionellen Beziehungen zwischen den betroffenen Strukturen ist eine klinisch-palpatorische Differenzierung zwischen Orchitis, Epididymitis und Epididymo-Orchitis oft nicht möglich. Mit der farbkodierten Duplexsonografie als Goldstandard lässt sich jedoch im akuten Stadium der Orchitis eine ausgeprägte Hyperperfusion darstellen (Abb. 1), während eine fehlende Perfusion die wichtigste Differenzialdiagnose, die Hodentorsion, charakterisiert (Altinkilic et al. 2013; Pilatz et al. 2019a). Eine schmerzlose Schwellung und vermehrte Konsistenz des Hodens kann bei granulomatösen Entzündungen auftreten, differenzialdiagnostisch muss auch ein Hodentumor ausgeschlossen werden (Kap. „Hodentumoren“).
Abb. 1
Duplexsonografie beider Hoden im Querschnitt; Hoden mit isolierter Orchitis und massiver Hyperperfusion (links), verglichen mit der gesunden kontralateralen Seite (rechts); Befund bei Erstvorstellung des Patienten. (Aus Pilatz et al. 2019a)
In der Fertilitätssprechstunde stellen Patienten mit akuten, schmerzhaften Entzündungsreaktionen in Hoden und/oder Nebenhoden allerdings eine Ausnahme dar. Die Mehrzahl der Patienten mit subakuten oder chronischen Verläufen ist vollständig asymptomatisch, geringgradige intermittierende Schmerzen in der Anamnese, Druckdolenz bei Palpation, Verminderung von Volumen und Konsistenz der Hoden sowie ein verdicktes Periorchium können unspezifische klinische Symptome sein (Wesselhoeft 1920; Schuppe et al. 2008).
Die Labordiagnostik schließt Blutbild und CRP ein, bei V.a. Mumps auch die Amylase, bei akuten aszendierenden Infektionen ggf. eine Bestimmung des Serum-PSA (Erfassung einer Begleitprostatitis). Zur Beurteilung der endokrinen Hodenfunktion sollte ein Hormonstatus erhoben werden (basal: FSH, LH, Gesamt-Testosteron). Ist eine Ejakulatgewinnung möglich, sollte die Analyse neben den Basisparametern wie Spermienkonzentration, -motilität und -morphologie Entzündungsindikatoren sowie biochemische Marker der akzessorischen Sekretion einschließen (Schuppe et al. 2017) (Kap. „Untersuchung des Ejakulates“, Kap. „Erkrankungen der ableitenden Samenwege und akzessorischen Geschlechtsdrüsen“). In der akuten Phase einer Mumps-Orchitis lässt sich das Virus auch aus dem Ejakulat isolieren (Jalal et al. 2004). Für den Nachweis lokaler Infektionen ist die mikrobiologische Untersuchung von Urin und Ejakulat geeignet (Abb. 2) (Kap. „Erkrankungen der ableitenden Samenwege und akzessorischen Geschlechtsdrüsen“). Hierbei kommen kulturelle Verfahren und kultur-unabhängige Nukleinsäure-Amplifikationstechniken (NAT) zur Anwendung, bei negativen Ergebnissen kann zusätzlich eine hochsensitive 16S rDNA-Analyse erfolgen (Pilatz et al. 2015). Zur Differenzialdiagnose systemischer Infektionen dienen serologische Tests (z. B. Mumps-Serologie), mit denen sich Erreger-spezifische Antikörper und Antigene erfassen lassen, darüber hinaus werden auch hier NAT eingesetzt. Bei sterilen Hodenentzündungen und Verdacht auf eine Autoimmunerkrankung ist eine entsprechende serologische Autoantikörperdiagnostik erforderlich (Abb. 2). Asymptomatische Entzündungsprozesse lassen sich bisher nur durch eine Hodenbiopsie erfassen; spezifische Marker für eine nicht-invasive Diagnostik stehen bisher noch nicht zur Verfügung (Fijak et al. 2018).
Abb. 2
Diagnostisch-therapeutischer Algorithmus zur Versorgung von Patienten mit Verdacht auf Orchitis bzw. Epididymo-Orchitis. Nicht aufgeführt ist die nur noch sehr selten erforderliche Orchiektomie (z. B. bei idiopathischer granulomatöser Orchitis oder Therapie-refraktärer fulminanter Epididymo-Orchitis). (*Mikrobiologie: Kultur, STI-PCR, 16S-rDNA-Analyse; Entzündungsmarker: Leukozyten, Elastase, Zytokine [IL-6, IL-8 u. a.]; im Verdachtsfall Virus-PCR). (Aus Pilatz et al. 2019a)
Erregerbedingte Orchitis
Bei mildem klinischen Verlauf lokaler bakterieller Infektionen mit intrakanalikulärer Ausbreitung der Erreger ist nur der Nebenhoden betroffen, während sich bei einer ausgeprägten Entzündung eine Epididymo-Orchitis entwickelt. Unter Verwendung moderner molekularbiologischer Diagnostik gelingt bei über 80 % der Antibiotika-naiven Patienten der Nachweis eines Erregers (Pilatz et al. 2015). Bei jüngeren Patienten finden sich häufig sexuell übertragbare Infektionen (C. trachomatis,Mycoplasma hominis/genitalum,Neisseria gonorrhoeae), bei älteren Männern überwiegen Escherichia coli und andere Enterobacteriaceae. Die frühere Differenzierung anhand einer Altersgrenze von 35 Jahren erscheint wenig sinnvoll, da sich auch bei jungen Patienten regelmäßig sowohl Uropathogene als auch sexuell übertragbare Erreger finden lassen (Pilatz et al. 2015).
Zur den Auswirkungen einer Epididymitis/Epididymo-Orchitis auf Ejakulatqualität und Fertilität sind nur sehr begrenzt Daten verfügbar (Rusz et al. 2012) (Kap. „Erkrankungen der ableitenden Samenwege und akzessorischen Geschlechtsdrüsen“). In der akuten Phase zeigte sich eine Leukozytospermie mit erheblich eingeschränkten Spermienparametern (Konzentration, Motilität, Morphologie), welche sich in einem Zeitraum von drei bis sechs Monaten verbesserten. Trotz antibiotischer Behandlung wiesen 10 % der Patienten eine persistierende Azoospermie und weitere 30 % eine Oligozoospermie auf, wobei in der Mehrzahl der älteren Studien keine gegen C. trachomatis wirksame Therapie erfolgte. Als Hinweis auf eine entzündlich bedingte Spermatogenesestörung fanden sich bei einem Teil der Patienten im Verlauf der Erkrankung ansteigende FSH-Spiegel im Serum (Osegbe 1991). Andererseits ließ sich in einer prospektiven Untersuchung drei Monate nach akuter unilateraler Erkrankung und adäquater antimikrobieller Therapie keine Verminderung des Hodenvolumens auf der betroffenen Seite, verglichen mit der gesunden Gegenseite, nachweisen (Pilatz et al. 2013). Als Ursache für die reduzierte Ejakulatqualität sind verschiedene Mechanismen beschrieben worden. So muss auf Ebene des Nebenhodens an eine (partielle) Obstruktion der Samenwege als Erklärung für die quantitative Reduktion der Spermienkonzentration gedacht werden.
Unter den systemischen Infektionen, die infolge einer hämatogenen Ausbreitung primär zu einer Orchitis führen, ist die Infektion mit dem Mumps-Virus am bekanntesten (Pilatz et al. 2019a). Daten aus der Zeit vor der Verfügbarkeit einer Vakzine belegen, dass eine Mumps-Orchitis bei ca. 18 % der während oder nach der Pubertät Infizierten auftritt, üblicherweise ca. 5–10 Tage nach Beginn der Parotitis, in Einzelfällen auch ohne Parotitis (Wesselhoeft 1920). Eine bilaterale Orchitis wurde bei ca. 10 % der Erkrankten beobachtet (Ternavasio-de la Vega et al. 2010). Seit Einführung der Mumps-Masern-Röteln-Impfung hat die Häufigkeit der Mumps-Orchitis drastisch abgenommen. Eine Mumps-Orchitis kann sich jedoch trotz erfolgter Vakzinierung entwickeln, wobei der klinische Verlauf offenbar milder ausgeprägt ist (Patel et al. 2017; Pilatz et al. 2019a). Von andrologischer Relevanz ist die aus der Orchitis resultierende Hodenatrophie bis hin zur Infertilität. Methodisch heterogene Studien aus der Zeit vor Mumps-Vakzinierungen berichteten von einer post-infektiösen Hodenatrophie in 55 % der Fälle (Wesselhoeft 1920). In einer Follow-up-Studie nach experimenteller Therapie mit Interferon-α2B in der Akutphase der Erkrankung wiesen die Hodenbiopsien von 38 % der Patienten eine vollständige Atrophie der Tubuli seminiferi auf, in 16 % der Fälle fand sich eine partielle Atrophie (Yeniyol et al. 2000). In einer Studie aus der Mongolei wurde für Einschränkungen der Ejakulatqualität bis zur Azoospermie nach Mumps-Orchitis eine Odds Ratio von 3,4 angegeben (Bayasgalan et al. 2004); eine breitere epidemiologische Datenbasis zur Häufigkeit einer Infertilität nach Mumps-Orchitis fehlt jedoch.
In Einzelkasuistiken und kleineren Fallserien wurden Orchitiden im Zusammenhang mit zahlreichen anderen Virusinfektionen berichtet (Tab. 1) (Mikuz und Damjanov 1982; Fijak et al. 2018; Le Tortorec et al. 2020). Beobachtungen bei früheren SARS-Epidemien weisen darauf hin, dass auch Coronaviren eine Orchitis verursachen können (Xu et al. 2006). Im Zusammenhang mit SARS-CoV-2-Infektionen gaben einige Betroffene Hodenschmerzen als mögliches Symptom einer Begleitorchitis an; in Autopsiepräparaten fanden sich entzündliche Infiltrate und Schädigungen der Tubuli seminiferi, auch ohne Virusnachweis im Hodengewebe (Pan et al. 2020; Tian und Zhou 2021). In einem Fallbericht wurde eine bilaterale Orchitis als wesentliches Symptom einer COVID-19-Erkrankung beschrieben (Bridwell et al. 2020). Dagegen führt eine Zika-Virusinfektion beim Menschen offenbar nicht zu klinisch-symptomatischen Orchitiden, während im Mausmodell massive Hodenschäden beobachtet wurden (Epelboin et al. 2017). Systematische Untersuchungen an Patienten mit isolierter Orchitis unter Anwendung moderner molekularbiologischer Diagnostik existieren allerdings nicht.
Histologisch findet sich bei einer bakteriell bedingten, akuten Orchitis eine massive Infiltration des Interstitiums und der Tubuli seminiferi mit neutrophilen Granulozyten, die virale Orchitis ist dagegen durch multifokale perivaskuläre sowie peri- bis intratubuläre Infiltrate mit neutrophilen Granulozyten, Lymphozyten, Plasmazellen und Makrophagen geprägt (Schuppe und Bergmann 2013). Der Keimepithelverband betroffener Tubuli seminiferi löst sich auf, oft verbleiben nur einzelne Spermatogonien zwischen erhaltenen Sertoli-Zellen im basalen Kompartiment. Die Lamina propria der Tubuli weist im Verlauf eine zunehmende Verbreiterung und Fibrosierung bis hin zu sog. Tubulusschatten auf (Abb. 3).
Abb. 3
Persistierende testikuläre Entzündungsreaktion nach Mumpsorchitis (asymptomatischer, infertiler Patient, 28 Jahre): a) Fokales lymphozytäres Infiltrat (1; b); Atrophie der Tubuli seminiferi bis zur vollständigen Hyalinisierung (Tubulusschatten, „Narben“; 2, 3), interstitielle Fibrose (3); benachbarte Tubuli seminiferi mit erhaltener, jedoch geschädigter Spermatogenese (Hypospermatogenesis); beachte abgeflachtes Keimepithel bei komplettem Verlust des adluminalen Kompartiments in einigen Tubuli (4; vgl. sog. Aspermatogenese-Tubuli bei experimenteller Autoimmunorchitis) (Hämatoxylin-Eosin-Färbung; ×10). b) Areal (1) bei stärkerer Vergrößerung; dichtes, peritubulär-perivaskulär lokalisiertes Infiltrat aus Lymphozyten, die auch in die verbreiterte, korbgeflechtartig umgestaltete Lamina propria der Tubuli seminiferi eindringen; Auflösung des Keimepithelverbandes mit wenigen verbliebenen Spermatogonien und Sertolizellen. (Hämatoxylin-Eosin-Färbung; ×40). (Aus Schuppe und Bergmann 2013)
In Einzelfällen zeigten ein bis zwei Jahre nach akuter unilateraler bakterieller Epididymo-Orchitis durchgeführte Hodenbiopsien eine erhebliche Schädigung der Spermatogenese sowie persistierende entzündliche Infiltrate, sowohl im ipsi- als auch im kontralateralen Hoden (Osegbe 1991). Allerdings deckte die antibiotische Therapie in dieser Studie Chlamydien nicht adäquat ab. Neben der Chronifizierung einer akuten, durch STI oder Uropathogene ausgelösten Epididymo-Orchitis können vorherrschend granulomatöse, ohne Behandlung chronisch verlaufende Orchitiden im Rahmen einer Tuberkulose, lepromatösenLepra,Syphilis oder Brucellose auftreten und auch auf den Nebenhoden übergreifen (Tab. 1) (Mikuz und Damjanov 1982).
Insgesamt entspricht das histologische Bild chronischer Entzündungsreaktionen wie z. B. nach durchgemachter Mumpsorchitis einer „bunten Atrophie“ (Kap. „Biopsie und Histologie des Hodens“) und weist morphologische Charakteristika der experimentellen Autoimmunorchitis auf (Abb. 3; Fijak et al. 2018). Die Leydig-Zellen werden meistens nicht zerstört, bei ausgedehnten, insbesondere bilateralen Orchitiden ist jedoch auch eine Beeinträchtigung der endokrinen Hodenfunktion mit entsprechendem Testosteronmangel möglich (Ternavasio-de la Vega et al. 2010).
Nicht erregerbedingte Entzündungsreaktionen im Hoden
Bei älteren Männern wurde eine primär chronische, schmerzlose granulomatöse Orchitis beobachtet, die durch eine diffuse Infiltration des Interstitiums und der Tubuli seminiferi mit Makrophagen, Plasmazellen, Lymphozyten und einzelnen Granulozyten gekennzeichnet und wahrscheinlich auf eine Keimzell-spezifische Autoimmunreaktion zurückzuführen ist (Mikuz und Damjanov 1982). Sterile granulomatöse Entzündungsreaktionen können darüber hinaus als seltene Manifestation einer Sarkoidose im Hoden auftreten (Chierigo et al. 2019). Zu den nicht erregerbedingten Prozessen zählen auch systemische Vaskulitiden und Autoimmunkrankheiten wie der systemische Lupus erythematodes, die die Gefäße des Hodens und Nebenhodens betreffen und unter Umständen die einzige klinisch fassbare Manifestation darstellen können (Mikuz und Damjanov 1982). Patienten mit einer Autoimmun-Polyendokrinopathie Typ 1 (APS-1) entwickeln in 30 % der Fälle Hodenfunktionsstörungen sowie Spermien-Autoantikörper (Kisand und Peterson 2011). ‚Post-traumatische‘ testikuläre Entzündungsreaktionen wurden nach Leistenbruchoperationen ipsi- und kontralateral beobachtet und ebenfalls als Autoimmun-Orchitis interpretiert (Suominen 1995). Schließlich können Pharmaka oder andere chemische Substanzen testikuläre Entzündungsreaktionen auslösen (Tab. 1) (Keck et al. 1993; Dasu et al. 2019; Quach et al. 2019).
Asymptomatische testikuläre Entzündungsreaktionen
Bei der Mehrzahl der Patienten in der Fertilitätssprechstunde ist ein primär chronischer, asymptomatischer Verlauf testikulärer Entzündungsreaktionen anzunehmen und die Diagnose nur durch eine Hodenbiopsie zu stellen (Schuppe et al. 2008). Die hohe Prävalenz bei Männern mit Azoospermie lässt vermuten, dass immunpathologische Reaktionen im Hoden nicht nur durch Infektionen, sondern auch durch andere ätiologische Faktoren induziert werden (Tab. 1). Hierbei können testikuläre Entzündungsreaktionen sowohl wesentliche Ursache als auch Co-Faktor oder Folge eines vorbestehenden Organschadens sein (Fijak et al. 2018). In Übereinstimmung mit diesem Konzept fanden sich in nicht deszendierten Hoden erwachsener Männer in 44 % der Fälle fokale lymphozytäre Infiltrate (Nistal et al. 2002). Histologisch finden sich peritubulär-perivaskulär lokalisierte lymphozytäre Infiltrate, die mit charakteristischen Veränderungen der Tubuli seminiferi einhergehen (Abb. 3) (Schuppe und Bergmann 2013). Obwohl die entzündlichen Infiltrate zumeist nur fokal bis multifokal im Hodengewebe nachweisbar sind, zeigt sich eine signifikante Korrelation mit dem Schädigungsgrad der Spermatogenese und entsprechenden klinisch-endokrinologischen Parametern wie Hodenvolumen und Serum-FSH (Fijak et al. 2018).
Therapie
Die Therapie einer akuten bakteriellen Epididymo-Orchitis besteht initial aus einer empirischen Antibiotika-Gabe, die je nach Sexualanamnese und Patientenkollektiv die wahrscheinlichsten Erreger abdecken soll (Pilatz et al. 2015; Bonkat et al. 2021) (Abb. 2; Kap. „Andrologische Verordnungen“). Nach Erregeridentifikation undAntibiogramm ist im Verlauf ggfs. ein Wechsel erforderlich; im Falle einer sexuell übertragbaren Infektion muss eine Mituntersuchung und -behandlung der Partnerin erfolgen. Bei akuten Erkrankungen ist unter einer Leitlinien-gemäßen konservativen Behandlung nur in ca. 2,5 % der Fälle mit einem Therapieversagen zu rechnen (Bonkat et al. 2021).
Wie bereits dargestellt können jedoch trotz adäquater antibiotischer Behandlung bakteriell bedingter Epididymo-Orchitiden persistierende Entzündungsreaktionen und entsprechende Fertilitätsstörungen auftreten. Folglich wurde eine Kombination von Antibiotika und nichtsteroidalen Antiphlogistika zur Behandlung empfohlen (Haidl et al. 2019). Kontrollierte Studien zur antiphlogistischen Therapie einer chronischen testikulären Entzündung stehen allerdings bisher nicht zur Verfügung, gleiches gilt für die Immunsuppression mit Glukokortikosteroiden sowie den Einsatz von Mastzellblockern. Erfahrungen mit neueren Immunmodulatoren liegen nicht vor (Abb. 2). Die Behandlung der Hodenbeteiligung bei systemischen Autoimmunkrankheiten folgt den für diese geltenden Empfehlungen; für die primäre Versorgung werden hoch dosiert Glukokortikosteroide verabreicht.
Der präventive Effekt einer Behandlung der akuten Mumps-Orchitis mit Interferon-α2B ist im Hinblick auf spätere Fertilitätsstörungen offenbar limitiert (Yeniyol et al. 2000). Pilotstudien zum präventiven Effekt einer Down-Regulation der Spermatogenese mit Gonadotropin-releasing-Hormon-Agonisten bei Patienten mit akuter Orchitis bzw. Epididymo-Orchitis wurden nicht weiterverfolgt. Therapiestudien zu anderen Virus-assoziierten Orchitiden sind nicht verfügbar.
Die Therapiebarkeit einer chronischen (Epididymo-)Orchitis hängt vom Schädigungsgrad der Spermatogenese ab. Unter Berücksichtigung des häufig anzutreffenden histologischen Befundes einer „bunten Atrophie“ mit fokal zumindest qualitativ erhaltener Spermatogenese bis zu elongierten Spermatiden verbleibt bei Patienten mit Kinderwunsch, bei denen trotz pharmakologischer Therapie eine Azoospermie persistiert, die Möglichkeit einer operativen Spermiengewinnung (testikuläre Spermienextraktion, TESE) (Kap. „Biopsie und Histologie des Hodens“, Kap. „Operative Therapien in der Andrologie“ und Kap. „Assistierte Reproduktion“).
Zusammenfassung
Häufig: Bakterielle Epididymo-Orchitis infolge einer Keimaszension bei akuter Epididymitis
Selten: Isolierte Orchitis als akut-symptomatische, zumeist viral bedingte Erkrankung
Möglich: Sterile Orchitiden bei systemischen Autoimmunkrankheiten sowie infolge anderer, erregerunabhängiger Faktoren
Unterschätzt: Geringgradige, chronisch-asymptomatische Entzündungsreaktionen im Hoden als Ursache oder Co-Faktor von Fertilitätsstörungen; post-infektiös, nicht infektiös oder autoimmun bedingt; Diagnose bisher nur durch Hodenbiopsie zu stellen
Schwierig: Risiko der dauerhaften Infertilität nach bakterieller Epididymo-Orchitiden trotz adäquater antibiotischer Therapie; fehlende kausale/präventive Therapieansätze für das Akutstadium viral bedingter Orchitiden; medikamentöse Behandlung post-infektiöser bzw. steriler chronischer testikulärer Entzündungsreaktionen überwiegend empirisch
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