Therapie mit Testosteron

Um den „First Pass Effekt“ der Leber nach oraler Applikation zu vermeiden, wurde Testosteron mit Undecansäure in Position 17ß verestert. Durch diese lange aliphatische Seitenkette wird die Resorption des Moleküls in die Lymphbahnen gelenkt, so dass Testosteron durch den Ductus thoracicus und über die Venasubclavia in den Kreislauf gelangt und die Zielorgane vor Metabolisierung in der Leber erreicht. Die Resorption auf diesem Wege wird noch verbessert, wenn es gleichzeitig mit einer Mahlzeit mit Fettanteilen aufgenommen wird.

Testosteronundecanoat wird in Öl gelöst als Kapseln à 40 mg angeboten. Da 63 % des Molekulargewichtes auf Testosteron entfallen, enthält eine Kapsel etwa 25 mg Testosteron. Um eine gute Resorption zu erreichen, hat die Einnahme mit einer Mahlzeit zu erfolgen. Maximale Serumgipfel werden 2–6 Stunden nach Einnahme beobachtet (Behre und Nieschlag 2012). Daher sind zur Substitution 2–4 Kapseln über den Tag verteilt erforderlich. Obwohl somit relativ hohe Testosteronkonzentrationen verabreicht werden, wurden langfristig keine Nebenwirkungen oder toxische Effekte beobachtet (Gooren 1998).

Testosteronundecanoat eignet sich vor allem zur Substitutionstherapie, wenn noch eine gewisse Eigenproduktion an Testosteron vorhanden ist (z. B. Klinefelter-Patient in der Frühphase der Substitutionsnotwendigkeit) oder wenn wegen Koagulopathien (z. B. marcumarisierter Patient) intramuskuläre Injektionen nicht verabreicht werden können oder transdermale Gele nicht erwünscht sind. Der Nachteil dieser Therapie besteht vor allem in den kurzfristigen Schwankungen im Serumtestosteron, die nicht den physiologischen Verhältnissen entsprechen, und der schlechten Vorhersagbarkeit des individuellen Resorptionsmusters (Abb. 4).

Obwohl oral verabreichtes Testosteronundecanoat in einer Dosierung von 40 mg/Kapsel seit 1985 in den meisten Ländern und auch im benachbarten Canada für die klinische Anwendungzugelassen wurde, kam es nicht in den USA auf den Markt. Erst 2019 wurde in den USA Testosteronundecanoat in einer Kapsel mit Dosierungen von 158, 198 und 237 mg Testosteronundecanoatin einer emulgierten Lösung zugelassen. Die Dosierung sieht eine zweimalige tägliche orale Anwendung vor dem Frühstuck und dem Abendessen vor. Eine 237 mg Testosteronundecanoat-Kapsel ist äquivalent zu 150 mg Testosteron. In dieser empfohlenen Initialdosierung ist die applizierte Testosterondosis ca. 3 mal so hoch wie bei dem ursprünglich zugelassenen oralen Testosteronundecanoat, und bei hypogonadalen Patienten werden meist Serumwerte von Testosteron im Normalbereich erreicht (Swerdloff et al. 2020).

Auch Fluoxymesteron enthält zusätzlich zu einem Fluoridatom und einer Hydroxylgruppe eine Methylgruppe in 17α-Position. Dadurch wird Fluoxymesteron zu einem stark wirksamen oralen Testosteronpräparat, die 17α-Methylgruppe führt jedoch auch bei diesem Präparat zu Lebertoxizität. Deshalb ist auch dieses Präparat zunächst als Reinpräparate und dann auch als Mischpräparate in Europa vom Markt verschwunden. Da sie jedoch in anderen Ländern noch auf dem Markt sind, muss vor ihren toxischen Nebenwirkungen gewarnt werden.

Abschließend sei erwähnt, dass die 17α-Methylierung bei allen Androgenen (auch bei anabolen Steroiden) zu Lebertoxizität führt und diese Präparate deshalb grundsätzlich als obsolet zu betrachten sind.

Mesterolon leitet sich vom 5α-reduzierten Testosteronmetaboliten 5α-Dihydrotestosteron (DHT) ab und ist nach oraler Verabreichung ebenfalls vor dem unmittelbaren Metabolismus in der Leber geschützt. Als DHT-Derivat kann es jedoch nur die Funktionen des DHT übernehmen und z. B. nicht die direkten Wirkungen des Testosterons und die Wirkungen nach Aromatisierung zu Estrogenen. Daher entfaltet es nicht das volle Wirkspektrum des Testosterons, wie es zur Substitutionstherapie erforderlich ist und ist für die Substitution des Hypogonadismus nicht geeignet. Seitdem es eine Reihe von Testosteronpräparaten gibt, wird Mesterolon kaum noch verordnet, wird aber weiterhin für Dopingzwecke gehandelt.

Wird natürliches Testosteron intramuskulär verabreicht, hat es eine nur sehr kurze Halbwertszeit. Um die Wirkungsdauer zu verlängern, wurde Testosteron in Position 17β mit aliphatischen Seitenketten verestert. Die Dauer der Halbwertszeiten richtet sich nach der Länge und Struktur der Seitenkette.

Testosteronenantat wurde bereits 1952 zur Substitutionstherapie eingeführt und wird intramuskulär verabreicht. Testosteronenantat hat eine terminale Halbwertszeit von 4,5 Tagen (Tab. 3). Die Standarddosierung beträgt 250 mg Testosteronenantat. Wie die Pharmakokinetik (Abb. 5) zeigt, werden dadurch sehr schnell supraphysiologisch hohe Testosteronserumkonzentrationen erreicht, die für einige Tage bestehen bleiben (Behre und Nieschlag 2012). Danach fallen die Serumspiegel allmählich ab, um etwa am 12. Tag die untere Normalgrenze zu passieren. Bei wiederholten Injektionen, wie es für die Substitutionstherapie erforderlich ist, entsteht somit ein „Sägezahnprofil“, bei dem je nach Injektionsintervall Phasen mit supraphysiologischen, physiologischen und infraphysiologischen Werten aufeinander folgen (Abb. 5).

Während diese Substitutionsform für die Aufrechterhaltung der biologischen Wirkungen des Testosterons ausreichend ist, empfindet der Patient die starken Schwankungen als störend, da das allgemeine Wohlbefinden, die Stimmung und die sexuelle Aktivität diesem Auf und Ab folgen. Dennoch war Testosteronenantat für lange Zeit das am meisten eingesetzte Präparat, da es keine geeigneten Alternativen gab.

2019 wurde in den USA Testosteronenantat zur subkutanen Injektion zugelassen. Das Präparat wird in einem Autoinjektor in Dosen zu 50 oder 100 mg angeboten, die einmal wöchentlich appliziert werden. Die Pharmakokinetik entspricht der von intramuskulär injiziertem Testosteronenantat, die Patienten geben aber mehrheitlich Schmerzen über 24 Stunden an der Injektionsstelle an (Gittelman et al. 2019).

Testosteroncypionat und Testosteroncyclohexancarboxylat, die in einigen Ländern auf dem Markt sind, weisen dieselbe Pharmakokinetik und damit dieselben Vor- und Nachteile wie Testosteronenantat auf (Behre und Nieschlag 2012).

Das in Europa bereits seit den 1970er-Jahren als orales Präparat eingeführte Testosteronundecanoat (siehe 2.1.1) wurde zunächst in China als injizierbares Präparat entwickelt. In China wurde Testosteronundecanoat in Teesamenöl gelöst. Wird Rizinusöl als Vehikel benutzt, kann die Halbwertzeit noch weiter verlängert werden (Behre et al. 1999a; Tab. 3). Neben der längeren Wirkungsdauer ist auch das Fehlen der anfänglichen supraphysiologischen Spitzenwerte gegenüber Testosteronenantat als Vorteil zu betrachten (Nieschlag et al. 1999) (Abb. 6).

Zur Substitution werden 1000 mg Testosteronundecanoatin 4 ml etwa viermal im Jahr intramuskulär injiziert. Um schnell einen Steady State zu Beginn der Substitution zu erreichen, wird die zweite Injektion 6 Wochen nach der ersten gegeben, die weiteren Injektionen dann nach jeweils 10–14 Wochen (Abb. 7). Das individuelle Intervall richtet sich nach den Serumtestosteronwerten, die unmittelbar vor der nächsten Injektion gemessen werden. Diese Messungen werden dann in jährlichen Abständen wiederholt. Zu hohe Werte führen zu einer Verlängerung, zu niedrige zu einer Verkürzung der Injektionsintervalle.

Nachdem 1000 mg Testosteronundecanoat zur intramuskulären Injektion kurz nach 2004 in den meisten Ländern zugelassen wurde, wurde Testosteronundecanoat zur intramuskulären Injektion in den USA erst 2015 zugelassen. Dieses US-amerikanische Präparat enthält 750 mg in 3 ml und muss entsprechend in kürzeren Intervallen injiziert werden (Krakowsky et al. 2017).

Die Injektionen sollten wegen des relativ großen Volumens langsam intragluteal erfolgen. Auch bei langjähriger Anwendung sind bisher keine ernsthaften Nebenwirkungen aufgetreten (Zitzmann und Nieschlag 2007). In seltenen Fällen kann die ölige Lösung in das Venensystem gelangen und in der Lunge Mikroembolien verursachen, die sich in Husten und Hustenreiz manifestieren (Middleton et al. 2015; Pastuszak et al. 2020). Daher ist auf eine korrekte Injektionstechnik zu achten.

Die transdermale Applikation von Pharmaka hat wegen zahlreicher Vorteile gegenüber konventionellen Applikationsformen in den letzten Jahren an Popularität gewonnen. Im endokrinologischen Bereich hat insbesondere die transdermale Applikation von Estrogenen zur Behandlung klimakterischer Ausfallerscheinungen bei der Frau weite Verbreitung gefunden. Die Entwicklung eines transdermalen Systems zur Substitutionstherapie des hypogonadalen Mannes stieß jedoch auf Schwierigkeiten, da beim Mann Dosen im Bereich der normalen Eigenproduktion von Testosteron, d. h. etwa 6 mg pro Tag durch die Haut transportiert werden müssen, während die entsprechende Dosis für Estradiol bei der Frau im Mikrogrammbereich liegt. Unterschiedliche Hautpartien weisen jedoch unterschiedliche Resorptionsfähigkeit auf. Da wegen der physiologischen Aufgabe des Temperaturausgleichs die Skrotalhaut besonders stark und bis in die obersten Epithelschichten durchblutet ist, hat diese Hautpartie ein besonders hohes Resorptionsvermögen (im Vergleich zur Haut des Unterarms etwa 40 x höher). Diese Besonderheit wurde bei der Entwicklung eines transskrotalen Applikationssystems ausgenutzt. Wenn auch dieses Präparat inzwischen kaum mehr verwandt wird, sei es jedoch als erstes transdermales Präparat erwähnt.

Das transskrotale therapeutische System besteht aus 40 oder 60 cm² großen, aus Polymer bestehenden Membranen, die mit 10 bzw. 15 mg reinem natürlichem Testosteron beladen sind. Wenn diese Membranen auf das Skrotum appliziert werden, geben sie genügend Testosteron in den Kreislauf ab, um physiologische Serumtestosteronspiegel für einen Tag zu garantieren. Wenn die Membranen in den Morgenstunden angebracht werden, kann sogar der physiologische Tagesrhythmus des Testosterons imitiert werden (Bals-Pratsch et al. 1986). Bei täglicher Erneuerung ergeben sich konstante Serumtestosteronwerte im Normbereich. Patienten, die zum Teil bis zu 10 Jahren auf diese Weise behandelt wurden, wiesen sehr gute Ergebnisse der Substitutionstherapie auf (Behre et al. 1999b). Da ein „Enhancer“ nicht verwandt werden muss, kommen Hautirritationen selten vor. Um engen Hautkontakt zu garantieren, muss das Skrotum von Zeit zu Zeit von Haaren befreit werden (Schere oder Rasur).

Nach dem transskrotalen wurde auch ein transdermales Testosteronpflaster entwickelt, das auf die nicht-skrotale Haut (z. B. Bauchhaut, Oberarm) appliziert werden kann. Um die erforderliche Testosteronmenge durch die Haut transportieren zu können, sind diese Systeme mit einem „Enhancer“ versehen, was zu Hautirritationen führen kann. Zur Substitution müssen zwei Systeme abends aufgetragen und für 24 Stunden belassen werden. Zur Dauersubstitution ist auch bei diesem Präparat tägliche Erneuerung erforderlich (Abb. 8). Ähnlich wie mit dem transskrotalen System lassen sich Testosteronwerte im Normalbereich und mit physiologischem Tagesprofil erzielen, wobei sich auch DHT und Estradiol im Normalbereich bewegen. Während die bisher genannten Testosteronpflaster kaum mehr benutzt werden, wurde ein weiteres Testosteronpflaster entwickelt, das kaum Hautirritationen auslöst und nur alle zwei Tage gewechselt werden muss, dafür aber müssen zwei Systeme mit entweder 1,8 oder 2,4 mg Resorptionsmenge/Tag angewandt werden (Raynaud et al. 2010). Der Hersteller hat jedoch das Präparat 2015 vom Markt genommen.

Eine dermale Applikationsmöglichkeit besteht in der Anwendung von hydroalkoholischen Testosterongelen, die 1 bis 1,6 % Testosteron enthalten und daher auf größere Hautpartien aufgetragen werden, um genügend Testosteron-Resorption zu garantieren. Diese Gele werden morgens auf die Oberarme, die Schultern oder das Abdomen aufgetragen und dort bis zum Eintrocknen etwa 5 Minuten belassen. In dieser Zeit muss Kontakt mit Frauen und Kindern wegen der Gefahr der Übertragbarkeit vermieden werden. Danach ist die Gefahr der Kontamination gering, insbesondere wenn die Haut nach der Evaporation des Alkohols gewaschen wird (Rolf et al. 2002a). Wenn diese Gele morgens appliziert werden, resultieren physiologische Serumwerte im Normalbereich für mehrere Stunden (Swerdloff et al. 2015) (Abb. 8). Zuletzt wurden Gele mit höherer Testosteronkonzentration von 2 % und 2,5 % eingeführt, ohne dass das Risiko der Hautirritation aufkam (Arver et al. 2018; Kühnert et al. 2005). Da geringere Hautpartien zur Resorption benötigt werden, wird auch eine skrotale Applikation erwogen, bei der insgesamt weniger Gel benötigt wird, da die Skrotalhaut eine viel höhere Resorptionsfähigkeit als das übrige Integument aufweist, wodurch Testosteron sparsamer und umweltfreundlicher verwendet werden kann (Kühnert et al. 2005).

Insgesamt zeigen die verschiedenen Gele bei Langzeitanwendung über mehrere Jahre gute Ergebnisse.

In Frankreich ist ein weiteres transdermales Präparat auf dem Markt, das 5α-Dihydrotestosteronin einer Salbe oder in einem Gel enthält. Das DHT ist in einer Konzentration von 2,5 % in einem hydroalkoholischen Gel inkorporiert, aus dem Dihydrotestosteron in die Haut penetriert, wenn es auf genügend großen Flächen, z. B. Vorderwand des Rumpfes, aufgetragen wird. Im Serum werden supraphysiologische DHT-Werte gemessen. Auf diese Weise behandelte hypogonadale Patienten weisen kurzfristig ein befriedigendes Substitutionsergebnis auf (Schaison und Couzinet 1998). Allerdings trifft für diese Substitutionsform dieselbe Kritik wie für Mesterolon zu, da DHT nicht das volle Wirkspektrum des Testosterons entfalten kann, da die direkten Effekte des Testosterons und die Estradiol-vermittelten nicht zur Entfaltung kommen können. Daher wird dieses Präparat im individuellen Heilversuch zur Behandlung eines Mikropenis bei Jungen bzw. einer Gynäkomastie in der Adoleszenz angewandt. Auf mögliche Übertragbarkeit auf Kontaktpersonen muss wie bei den Testosterongelen geachtet werden.